JPH0699366B2 - クロル化カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
クロル化カルボン酸エステルの製造方法Info
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- JPH0699366B2 JPH0699366B2 JP4051345A JP5134592A JPH0699366B2 JP H0699366 B2 JPH0699366 B2 JP H0699366B2 JP 4051345 A JP4051345 A JP 4051345A JP 5134592 A JP5134592 A JP 5134592A JP H0699366 B2 JPH0699366 B2 JP H0699366B2
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- alkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、クロル化カルボン酸エ
ステルの製造方法に関する。
ステルの製造方法に関する。
【０００２】
【発明の構成、作用および効果】本発明は、次式Ｉ：
【０００３】
【化３】
【０００４】（式中、Ｒ1 はアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル又はアリール
であり、更にＲ2 は水素、アルキル又はシクロアルキル
である）で表わされるクロル化カルボン酸エステルの新
規な製造方法に関し、この方法は次式II：
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル又はアリール
であり、更にＲ2 は水素、アルキル又はシクロアルキル
である）で表わされるクロル化カルボン酸エステルの新
規な製造方法に関し、この方法は次式II：
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉで定義した
意味と同じである）で表わされるアシラールを塩化チオ
ニルと反応させることを含んでなる。アルキルは、好ま
しくは低級アルキル、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1 〜
Ｃ7 アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチ
ル、フェニル、イソペンチル、第二ペンチル、ネオペン
チル又はヘプチル基であるが、Ｃ8 〜Ｃ14アルキル基、
例えばオクチル、ノニル又はデシル基であってもよい。
Ｒ1 の場合、好ましくはメチル、エチル更に第二直鎖も
しくは分枝鎖のＣ3 〜Ｃ7 アルキル基、例えばイソプロ
ピル、ブト−２−イル、ペント−３−イル、第三ブチル
もしくは２−メチルブト−２−イルであり、Ｒ2 の場
合、好ましくは直鎖のＣ1 〜Ｃ4アルキル基、例えばメ
チル、エチル、プロピル、もしくはブチルである。
意味と同じである）で表わされるアシラールを塩化チオ
ニルと反応させることを含んでなる。アルキルは、好ま
しくは低級アルキル、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1 〜
Ｃ7 アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチ
ル、フェニル、イソペンチル、第二ペンチル、ネオペン
チル又はヘプチル基であるが、Ｃ8 〜Ｃ14アルキル基、
例えばオクチル、ノニル又はデシル基であってもよい。
Ｒ1 の場合、好ましくはメチル、エチル更に第二直鎖も
しくは分枝鎖のＣ3 〜Ｃ7 アルキル基、例えばイソプロ
ピル、ブト−２−イル、ペント−３−イル、第三ブチル
もしくは２−メチルブト−２−イルであり、Ｒ2 の場
合、好ましくは直鎖のＣ1 〜Ｃ4アルキル基、例えばメ
チル、エチル、プロピル、もしくはブチルである。
【０００７】アルケニルは、好ましくは直鎖もしくは分
枝のアルケニル、例えばエテニル、プロペニル、例えば
アリル、イソプロペニル、メタリル（クロチル）ブテニ
ル又は２−メチルプロピ−２−エニルである。アルキニ
ルは、例えばＣ3 〜Ｃ7 アルキニル、例えばパロパルギ
ルである。シクロアルキルは、例えば３員〜８員の、例
えば５〜７員のシクロアルキル、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルである。
枝のアルケニル、例えばエテニル、プロペニル、例えば
アリル、イソプロペニル、メタリル（クロチル）ブテニ
ル又は２−メチルプロピ−２−エニルである。アルキニ
ルは、例えばＣ3 〜Ｃ7 アルキニル、例えばパロパルギ
ルである。シクロアルキルは、例えば３員〜８員の、例
えば５〜７員のシクロアルキル、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルである。
【０００８】アリールは、例えばフェニル又はナフチル
であり；アルアリールは、例えばモノ−、ジ−もしくは
トリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばベンジ
ル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル又はトリフ
ェニルメチルである。フェニルおよびナフチル並びにモ
ノ−、ジ−もしくはトリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ルのフェニル部分は未置換であるか、又は通常の置換
基、例えば低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキ
シ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素、
トリフルオロメチルおよび／又はニトロにより、例えば
モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されるが、しかし、好
ましくはそれらは未置換である。
であり；アルアリールは、例えばモノ−、ジ−もしくは
トリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばベンジ
ル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル又はトリフ
ェニルメチルである。フェニルおよびナフチル並びにモ
ノ−、ジ−もしくはトリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ルのフェニル部分は未置換であるか、又は通常の置換
基、例えば低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキ
シ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素、
トリフルオロメチルおよび／又はニトロにより、例えば
モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されるが、しかし、好
ましくはそれらは未置換である。
【０００９】特に言及しない限り、基、例えば低級アル
キルおよび低級アルコキシの定義で用いた語句「低級」
は、該基が７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を
有するものを言う。前記式Ｉの化合物は、特に医薬の有
効成分の調製に対し、有機合成における価値ある中間体
である。該化合物は、次式Ｉａ：
キルおよび低級アルコキシの定義で用いた語句「低級」
は、該基が７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を
有するものを言う。前記式Ｉの化合物は、特に医薬の有
効成分の調製に対し、有機合成における価値ある中間体
である。該化合物は、次式Ｉａ：
【００１０】
【化５】
【００１１】で表わされる基の導入に関し、アミン、ア
ルコールおよびカルボン酸と反応し、対応する置換アミ
ン、エーテルおよびエステルを形成する。式Ｉの化合物
は、β−ラクタム抗生物質の対応するアシルオキシアル
キルエステル、例えばペニシリン、例えば６−〔Ｄ−
（−）−α−アミノフェニルアセトアミド〕−ペニシラ
ン酸（ピバロイルオキシ）メチルエステル塩酸塩（ピバ
ムピシリン）、およびセセファロスポリンの対応するア
シルオキシアルキルエステル、例えば７−〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノアセチルアミ
ノ）−３−メチル−８−オキソ〕−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクテンカルボン酸（ピバロイ
ル）メチルエステル（セフェタメトピボキシル）等の調
製に対して特に適当である。
ルコールおよびカルボン酸と反応し、対応する置換アミ
ン、エーテルおよびエステルを形成する。式Ｉの化合物
は、β−ラクタム抗生物質の対応するアシルオキシアル
キルエステル、例えばペニシリン、例えば６−〔Ｄ−
（−）−α−アミノフェニルアセトアミド〕−ペニシラ
ン酸（ピバロイルオキシ）メチルエステル塩酸塩（ピバ
ムピシリン）、およびセセファロスポリンの対応するア
シルオキシアルキルエステル、例えば７−〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノアセチルアミ
ノ）−３−メチル−８−オキソ〕−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクテンカルボン酸（ピバロイ
ル）メチルエステル（セフェタメトピボキシル）等の調
製に対して特に適当である。
【００１２】本発明は、特に前記式Ｉ（式中、Ｒ1 はＣ
1 〜Ｃ14アルキル、Ｃ2 〜Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 〜Ｃ7
アルキニル、又はＣ3 〜Ｃ8 員のシクロアルキルである
か；又はフェニルもしくはナフチル（これらの各々は未
置換であるか、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／又は
により、および／又はニトロにより置換されている）、
又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキル（これは未置換であるか又はＣ1 〜Ｃ4 アル
キル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルによりおよび／又はニトロによりフェニル部分内
で置換されている）であり、Ｒ2 は水素、Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルキル又はＣ3 〜Ｃ8 員のシクロアルキルである）の化
合物の調製に関する。
1 〜Ｃ14アルキル、Ｃ2 〜Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 〜Ｃ7
アルキニル、又はＣ3 〜Ｃ8 員のシクロアルキルである
か；又はフェニルもしくはナフチル（これらの各々は未
置換であるか、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／又は
により、および／又はニトロにより置換されている）、
又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキル（これは未置換であるか又はＣ1 〜Ｃ4 アル
キル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルによりおよび／又はニトロによりフェニル部分内
で置換されている）であり、Ｒ2 は水素、Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルキル又はＣ3 〜Ｃ8 員のシクロアルキルである）の化
合物の調製に関する。
【００１３】本発明は、極めて特に式Ｉ（式中、Ｒ1 は
Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、例えばメチル又は第三ブチルであ
り、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）の化合
物の調製に関する。本発明は、好ましくは式Ｉ（式中、
Ｒ1 はメチル、エチル又は第二直鎖もしくは分枝のＣ3
〜Ｃ7 アルキル、例えばイソプロピルもしくは第三ブチ
ルであり、Ｒ2 は水素又は直鎖Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例
えばメチルもしくはエチルである）の化合物の調製に関
する。
Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、例えばメチル又は第三ブチルであ
り、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）の化合
物の調製に関する。本発明は、好ましくは式Ｉ（式中、
Ｒ1 はメチル、エチル又は第二直鎖もしくは分枝のＣ3
〜Ｃ7 アルキル、例えばイソプロピルもしくは第三ブチ
ルであり、Ｒ2 は水素又は直鎖Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例
えばメチルもしくはエチルである）の化合物の調製に関
する。
【００１４】本発明は、最も特に式Ｉ（式中、Ｒ1 はメ
チル、エチル又は第二直鎖もしくは分枝鎖のＣ3 〜Ｃ7
アルキル、例えばイソプロピル、又は第三ブチルであ
り、Ｒ 2 は水素である）の調製に関する。本発明は、特
に実施例で言及される式Ｉの化合物、特にクロロメチル
ピバレート（式Ｉ中、Ｒ1 が第三ブチルであり、Ｒ2 が
水素である）に関する。
チル、エチル又は第二直鎖もしくは分枝鎖のＣ3 〜Ｃ7
アルキル、例えばイソプロピル、又は第三ブチルであ
り、Ｒ 2 は水素である）の調製に関する。本発明は、特
に実施例で言及される式Ｉの化合物、特にクロロメチル
ピバレート（式Ｉ中、Ｒ1 が第三ブチルであり、Ｒ2 が
水素である）に関する。
【００１５】前記式Ｉの化合物の通常の製造方法は、ハ
ロゲン化亜塩の存在下、次式IV：
ロゲン化亜塩の存在下、次式IV：
【００１６】
【化６】
【００１７】（式中、Ｒ1 はメチル又は第三ブチルであ
る）の酸塩化物と、パラホルムアルデヒドと縮合させる
か、又は次式Ｖ：
る）の酸塩化物と、パラホルムアルデヒドと縮合させる
か、又は次式Ｖ：
【００１８】
【化７】
【００１９】の適当なアルデヒドと次式VI：
【００２０】
【化８】
【００２１】の酸とのほぼ等モル混合物を、塩化亜塩の
存在下過剰の塩化チオニルと反応させることを含んでな
る。このプロセスの二つの変法は不利であると決定し
た。特に、第一の変法に従って得られる生成物は、全て
の場合、対応するビス（α−クロロアルキル）エーテル
のほゞ１０モル％により汚染されており、更に相当に多
量の該化合物が比較例により示される如く第二の変法に
従って形成される。しかし、それらの毒性（これは特に
基の低同族体の場合に非常に高い）のために、ビス（α
−クロロアルキル）エーテルは、相当の毒物学的に安定
性の問題を提起する。好ましくない副生成物は、相当の
困難さを伴ってのみ分離可能であり、更に相当の費用を
かけてのみ本質的に完全に除去し得る。更に、二酸化イ
オウおよび塩化水素に加えて、多量の他の副生成物が形
成される；第一の変法によれば、例えば式VII ：
存在下過剰の塩化チオニルと反応させることを含んでな
る。このプロセスの二つの変法は不利であると決定し
た。特に、第一の変法に従って得られる生成物は、全て
の場合、対応するビス（α−クロロアルキル）エーテル
のほゞ１０モル％により汚染されており、更に相当に多
量の該化合物が比較例により示される如く第二の変法に
従って形成される。しかし、それらの毒性（これは特に
基の低同族体の場合に非常に高い）のために、ビス（α
−クロロアルキル）エーテルは、相当の毒物学的に安定
性の問題を提起する。好ましくない副生成物は、相当の
困難さを伴ってのみ分離可能であり、更に相当の費用を
かけてのみ本質的に完全に除去し得る。更に、二酸化イ
オウおよび塩化水素に加えて、多量の他の副生成物が形
成される；第一の変法によれば、例えば式VII ：
【００２２】
【化９】
【００２３】のアシラールアセタール、次式VIII
【００２４】
【化１０】
【００２５】の無水物および式IIのアシラールが形成さ
れ、更に第二の変法によれば、式IVの酸塩化物が形成す
る。これらの副生成物、並びに過剰の式Ｖのアルデヒド
は、目的生成物の単離を相当に困難にする。この理由の
ため、前記欠点を排除した式Ｉの化合物の製法を開発す
る試みはこれまでなされていない。しかし、これまで開
示された提案解決法も又毒物学上許容できないか、又は
産業的応用に対し余りに高価であるか又は余りに複雑で
ある。
れ、更に第二の変法によれば、式IVの酸塩化物が形成す
る。これらの副生成物、並びに過剰の式Ｖのアルデヒド
は、目的生成物の単離を相当に困難にする。この理由の
ため、前記欠点を排除した式Ｉの化合物の製法を開発す
る試みはこれまでなされていない。しかし、これまで開
示された提案解決法も又毒物学上許容できないか、又は
産業的応用に対し余りに高価であるか又は余りに複雑で
ある。
【００２６】例えば、アルカリ金属塩の形態にある式VI
の酸を、式IX：
の酸を、式IX：
【００２７】
【化１１】
【００２８】の適当なクロロスルホン酸（α−クロロ）
アルキルエステルと反応させることが提案された。しか
し、式IXの試剤は非常に安定性がなく、更にそれらの高
毒性のために、一方では該試剤は相当の毒物学上の安全
性に関する問題をもたらし、このため産業的規模でのこ
のプロセスの使用が防げられている。
アルキルエステルと反応させることが提案された。しか
し、式IXの試剤は非常に安定性がなく、更にそれらの高
毒性のために、一方では該試剤は相当の毒物学上の安全
性に関する問題をもたらし、このため産業的規模でのこ
のプロセスの使用が防げられている。
【００２９】他の提案によれば、メチレンジアセテート
もしくはメチレンジベンゾエート（式II中、Ｒ1 はメチ
ル又はフェニルであり、Ｒ2 は水素である）を、三塩化
アルミニウムの０．２倍モル量の存在下、トリメチルク
ロロシランと１２０℃で反応させる。しかし、該プロセ
スは、式Ｉの化合物の調製に対し極めて限定された範囲
でのみ適当である。例えば、メチレンジベンゾエートの
反応において、クロロメチルベンゾエートを収率わずか
約５０％で単離する。メチレンジアセテートは出発物質
として用いると、1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルの評価により
決定される如く、反応混合物は約４０モル％のクロロメ
チルアセテートを含有するが、しかし、該生成物は単離
できない。更に不利な点は、オリゴ−およびポリ−シラ
ノールの混合物が、好ましくない副生成物として等モル
量、常に形成されることであり、この副生成物は、困難
を伴ってのみ蒸発され、更に多大の費用をかけのみ産業
的規模で処理され得る。特に選択される塩素ドナーとし
ては、高度の毒性の式IXのクロロスルホン酸（α−クロ
ロ）アルキルエステル又はトリメチルクロロシラン試剤
（これは工業的規模で取扱いが困難である）を用いるこ
とは可能であるということは、公知の別の提案に関して
共通の特徴である。加えて、第二の別の提案において
は、必要な劇的反応条件のために、わずかに適度な収率
が得られるのみである。
もしくはメチレンジベンゾエート（式II中、Ｒ1 はメチ
ル又はフェニルであり、Ｒ2 は水素である）を、三塩化
アルミニウムの０．２倍モル量の存在下、トリメチルク
ロロシランと１２０℃で反応させる。しかし、該プロセ
スは、式Ｉの化合物の調製に対し極めて限定された範囲
でのみ適当である。例えば、メチレンジベンゾエートの
反応において、クロロメチルベンゾエートを収率わずか
約５０％で単離する。メチレンジアセテートは出発物質
として用いると、1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルの評価により
決定される如く、反応混合物は約４０モル％のクロロメ
チルアセテートを含有するが、しかし、該生成物は単離
できない。更に不利な点は、オリゴ−およびポリ−シラ
ノールの混合物が、好ましくない副生成物として等モル
量、常に形成されることであり、この副生成物は、困難
を伴ってのみ蒸発され、更に多大の費用をかけのみ産業
的規模で処理され得る。特に選択される塩素ドナーとし
ては、高度の毒性の式IXのクロロスルホン酸（α−クロ
ロ）アルキルエステル又はトリメチルクロロシラン試剤
（これは工業的規模で取扱いが困難である）を用いるこ
とは可能であるということは、公知の別の提案に関して
共通の特徴である。加えて、第二の別の提案において
は、必要な劇的反応条件のために、わずかに適度な収率
が得られるのみである。
【００３０】かくして、本発明は公知方法の欠点を排除
する式Ｉの製法を開発するのに今日まで解決できなかっ
た問題を基礎にしている。この問題は、本発明に従った
プロセスにより極めて良好に解決される。本発明に係る
プロセスは、驚くべきことに、従来技術に照らして、収
率、反応速度および生成物の純度を損うことなく、例え
ば塩化亜鉛又は三塩化アルミニウムの如き縮合剤が完全
に不必要であること、高毒性および／又は取扱いが困難
である特別な試剤の代りにハロゲンドナーとして塩化チ
オニルが使用できること並びにビス（α−クロロアルキ
ル）エーテルの形成が大きく避けられることの知見に基
づいている。例えば、本発明によれば操作の実施例では
比較例に従い最適の公知方法に比較して約１００倍少な
いビス（クロロメチル）エーテルが形成する。更に別の
利点は、反応は極めて容易に監視でき、更に副生成物の
形成が極めて少ないことである。
する式Ｉの製法を開発するのに今日まで解決できなかっ
た問題を基礎にしている。この問題は、本発明に従った
プロセスにより極めて良好に解決される。本発明に係る
プロセスは、驚くべきことに、従来技術に照らして、収
率、反応速度および生成物の純度を損うことなく、例え
ば塩化亜鉛又は三塩化アルミニウムの如き縮合剤が完全
に不必要であること、高毒性および／又は取扱いが困難
である特別な試剤の代りにハロゲンドナーとして塩化チ
オニルが使用できること並びにビス（α−クロロアルキ
ル）エーテルの形成が大きく避けられることの知見に基
づいている。例えば、本発明によれば操作の実施例では
比較例に従い最適の公知方法に比較して約１００倍少な
いビス（クロロメチル）エーテルが形成する。更に別の
利点は、反応は極めて容易に監視でき、更に副生成物の
形成が極めて少ないことである。
【００３１】塩化チオニルと式IIの化合物との反応は、
溶剤もしくは希釈剤の存在下もしくは非存在下、一般に
少なくとも等モル量の塩化チオニルを用い好都合には高
温で行なわれ次いで引続き蒸留により処理する。溶剤と
して、例えばハロアルカン又はハロ芳香族化合物、例え
ばジ−、トリ−又はテトラ−クロロ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルカ
ン、例えば塩化メチレン、トリクロロエタン又はクロロ
ベンゼンが考慮される。しかし、好都合には、本発明に
係る反応は溶剤なしで行うことができ、この場合、第II
の化合物のモル量に対し、わずかに過剰の、例えば約
１．０５〜約２倍、例えば１．２５〜約１．７５倍、特
に約１．４〜約１．７５倍の塩化チオニルが好都合に用
いられる。
溶剤もしくは希釈剤の存在下もしくは非存在下、一般に
少なくとも等モル量の塩化チオニルを用い好都合には高
温で行なわれ次いで引続き蒸留により処理する。溶剤と
して、例えばハロアルカン又はハロ芳香族化合物、例え
ばジ−、トリ−又はテトラ−クロロ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルカ
ン、例えば塩化メチレン、トリクロロエタン又はクロロ
ベンゼンが考慮される。しかし、好都合には、本発明に
係る反応は溶剤なしで行うことができ、この場合、第II
の化合物のモル量に対し、わずかに過剰の、例えば約
１．０５〜約２倍、例えば１．２５〜約１．７５倍、特
に約１．４〜約１．７５倍の塩化チオニルが好都合に用
いられる。
【００３２】反応温度は、限定されないが、約０℃〜約
１５０℃であってよく、好ましくは２０℃〜１５０℃で
ある。しかし、適当な反応速度および２〜１２時間、特
に約４〜８時間内における最適変換を達成するために
は、反応は、好都合には高温で、好ましくは４０℃〜１
５０℃の温度範囲で、例えば約４０℃〜約１２０℃、約
６０℃〜約１００℃の如く、特に約７０℃〜約８０℃で
行なわれる。
１５０℃であってよく、好ましくは２０℃〜１５０℃で
ある。しかし、適当な反応速度および２〜１２時間、特
に約４〜８時間内における最適変換を達成するために
は、反応は、好都合には高温で、好ましくは４０℃〜１
５０℃の温度範囲で、例えば約４０℃〜約１２０℃、約
６０℃〜約１００℃の如く、特に約７０℃〜約８０℃で
行なわれる。
【００３３】蒸留により反応生成物から副生成物として
形成した式IVの酸塩化物および過剰の塩化チオニルの除
去は、好都合には減圧下、例えば約１ミリバール〜約５
０ミリバール、特に約１０ミリバール〜約３０ミリバー
ルで行なわれる。本発明に係るプロセスの好ましい形態
において、式IIのアシラールを約７０℃〜８０℃に加熱
し、約１．２５〜約１．７５倍モル量の塩化チオニルを
添加し、混合物を約４〜８時間反応せしめ、次いで蒸留
を減圧下、例えば約１０ミリバール〜約３０ミリバール
のもとで行う。
形成した式IVの酸塩化物および過剰の塩化チオニルの除
去は、好都合には減圧下、例えば約１ミリバール〜約５
０ミリバール、特に約１０ミリバール〜約３０ミリバー
ルで行なわれる。本発明に係るプロセスの好ましい形態
において、式IIのアシラールを約７０℃〜８０℃に加熱
し、約１．２５〜約１．７５倍モル量の塩化チオニルを
添加し、混合物を約４〜８時間反応せしめ、次いで蒸留
を減圧下、例えば約１０ミリバール〜約３０ミリバール
のもとで行う。
【００３４】式IIの出発物質は公知であるか、又は自体
公知の方法で調製される。例えば、式IIのアシラール
（アルデヒドアシラート）は、「Houben-Weyl-Methoden
der organischen Chemie 」、Ｅ．メラー等（編集）、
７巻、１部、４版、ゲオルクチーメ ウェルラーク、シ
ュットガルト、４４２頁に記載される方法の一つに従
い、又はコクハール等（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，
１７６５（１９８３）、オハール等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ９６２頁（１９８２）又はミチー等Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ ８２４頁（１９８１）に従い調製することができ
る。
公知の方法で調製される。例えば、式IIのアシラール
（アルデヒドアシラート）は、「Houben-Weyl-Methoden
der organischen Chemie 」、Ｅ．メラー等（編集）、
７巻、１部、４版、ゲオルクチーメ ウェルラーク、シ
ュットガルト、４４２頁に記載される方法の一つに従
い、又はコクハール等（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，
１７６５（１９８３）、オハール等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ９６２頁（１９８２）又はミチー等Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ ８２４頁（１９８１）に従い調製することができ
る。
【００３５】次の実施例は、本発明を説明するものであ
る。温度は摂氏で与えられ、圧力はミリバールで与えら
れる。
る。温度は摂氏で与えられ、圧力はミリバールで与えら
れる。
【００３６】
【実施例】操作例 １６９．９ｇのメチレンジピバレート（式II中、Ｒ1 は
第三ブチルであり、Ｒ 2 は水素である）を、約７５°に
加熱し、次いで１６０．０ｇの塩化チオニルを攪拌しな
がら添加する。次いで混合物を７５°で５時間攪拌す
る。反応の過程において、合計４５．１ｇの二酸化イオ
ウが遊離にされる。反応混合物の組成を、反応混合物の
アリコートサンプル中で決定する。別個に採取した揮発
成分を考慮し、反応バランスは次の如くである： クロロメチルピバレート １０６．５ｇ 二酸化イオウ ４５．１ｇ 塩化ピバル酸 ８５．２ｇ 塩化チオニル ７５．８ｇ メチレンジピバレート １７．０ｇ ビス（クロロメチル）エーテル ０．３ｇ 次いで、反応混合物を、少量の水を添加して加水分解し
次いで減圧下（約２０ミリバール）で蒸留により分離
し；０．０１ppm 未満の毒性ビス（クロロメチル）エー
テルを含んでなる少なくとも９９％の純度のクロロメチ
ルピバレートを理論収率の９０％の収率で得る。
第三ブチルであり、Ｒ 2 は水素である）を、約７５°に
加熱し、次いで１６０．０ｇの塩化チオニルを攪拌しな
がら添加する。次いで混合物を７５°で５時間攪拌す
る。反応の過程において、合計４５．１ｇの二酸化イオ
ウが遊離にされる。反応混合物の組成を、反応混合物の
アリコートサンプル中で決定する。別個に採取した揮発
成分を考慮し、反応バランスは次の如くである： クロロメチルピバレート １０６．５ｇ 二酸化イオウ ４５．１ｇ 塩化ピバル酸 ８５．２ｇ 塩化チオニル ７５．８ｇ メチレンジピバレート １７．０ｇ ビス（クロロメチル）エーテル ０．３ｇ 次いで、反応混合物を、少量の水を添加して加水分解し
次いで減圧下（約２０ミリバール）で蒸留により分離
し；０．０１ppm 未満の毒性ビス（クロロメチル）エー
テルを含んでなる少なくとも９９％の純度のクロロメチ
ルピバレートを理論収率の９０％の収率で得る。
【００３７】比較例 １．７ｇの塩化亜塩を０．８mlの水と共に攪拌し、次い
で１８０．０ｇの塩化チオニルを攪拌しながら注意深く
添加する。次いで混合物を室温で１時間攪拌し、次いで
８５．０ｇの溶融ピバリン酸に懸濁させた４２．１ｇの
パラホルムアルデヒドの懸濁液を７０°で攪拌しながら
少量ずつ添加する。混合物を攪拌しながら１００°で１
時間加熱する。反応に過程において、３６．５ｇの塩化
水素および８０ｇの二酸化イオウの合計量を供給する反
応混合物の組成をアリコートサンプル中で測定する。別
個に採取した揮発性成分を考慮して反応バランスは次の
如くである： クロロメチルピバレート １０６．５ｇ 二酸化イオウ ８０．０ｇ 塩化ピバル酸 １３．０ｇ 塩化チオニル ３０．０ｇ ビス（クロロメチル）エーテル ５２．０ｇ 塩化水素 ３６．５ｇ 塩化亜塩 １．７ｇ 反応混合物を減圧下（約２０ミリバール）で蒸留により
分離し、約９９％の純度のクロロメチルピバレートを理
論収率の８５．２％の収率で得る。
で１８０．０ｇの塩化チオニルを攪拌しながら注意深く
添加する。次いで混合物を室温で１時間攪拌し、次いで
８５．０ｇの溶融ピバリン酸に懸濁させた４２．１ｇの
パラホルムアルデヒドの懸濁液を７０°で攪拌しながら
少量ずつ添加する。混合物を攪拌しながら１００°で１
時間加熱する。反応に過程において、３６．５ｇの塩化
水素および８０ｇの二酸化イオウの合計量を供給する反
応混合物の組成をアリコートサンプル中で測定する。別
個に採取した揮発性成分を考慮して反応バランスは次の
如くである： クロロメチルピバレート １０６．５ｇ 二酸化イオウ ８０．０ｇ 塩化ピバル酸 １３．０ｇ 塩化チオニル ３０．０ｇ ビス（クロロメチル）エーテル ５２．０ｇ 塩化水素 ３６．５ｇ 塩化亜塩 １．７ｇ 反応混合物を減圧下（約２０ミリバール）で蒸留により
分離し、約９９％の純度のクロロメチルピバレートを理
論収率の８５．２％の収率で得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/76 Ｚ 9279−4Ｈ
Claims (10)
- 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1 はアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アルアルキル又はアリールであり、更に
Ｒ2 は水素、アルキル又はシクロアルキルである）で表
わされるクロル化カルボン酸エステルの製造方法であっ
て、次式II： 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉで定義した意味と同じで
ある）で表わされるアシラールを塩化チオニルと反応さ
せることを含んでなる、前記方法。 - 【請求項２】 式IIのアシラールを、少なくとも等モル
量の塩化チオニルと反応させる、請求項１の方法。 - 【請求項３】 反応を４０℃〜１２０℃の温度範囲内で
行う、請求項１の方法。 - 【請求項４】 式IIのアシラールよりもより過剰の１．
１倍〜２倍モル量の塩化チオニルを用い、更に反応を４
０℃〜１２０℃の温度範囲内で行う請求項１の方法。 - 【請求項５】 蒸留による反応生成物の分離を減圧下で
行う請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 式IIのアシラールを７０℃〜８０℃に加
熱し、１．２５〜１．７５倍モル量の塩化チオニルを加
熱し、混合物を４〜８時間反応せしめ、次いで反応生成
物を１０ミリバール〜３０ミリバールの減圧下で蒸留に
より分離する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 式Ｉ（式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ14アルキ
ル、Ｃ2 〜Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 〜Ｃ7 アルキニル、又
は３〜８員のシクロアルキルであるか；又はフェニルも
しくはナフチル（これらの各々は未置換であるか又はＣ
1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチルおよび／又はニトロにより置換され
ている）、又はモノ−、ジ−もしくはトリフェニルＣ1
〜Ｃ4 アルキル（これは未置換であるか、又はフェニル
部分内でＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、
ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／又はニトロによ
り置換されている）であり、更にＲ2 は水素、Ｃ1 〜Ｃ
7 アルキル又は３〜８員のシクロアルキルである）の化
合物を製造する、請求項１〜６のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項８】 式Ｉ（式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ7 アルキル
であり、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）の
化合物を製造する、請求項１〜６のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項９】 クロロメチルピバレート（式Ｉ中、Ｒ1
は第三ブチルであり、Ｒ2 が水素である）を製造する、
請求項１〜６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】 メチレンピバレートを約７５℃に加熱
し、１．７１倍モル過剰の塩化チオニルを添加し、７５
℃で５時間攪拌し、次いで水を添加して得られた反応混
合物を加水分解し、次いで２０ミリバールの減圧下蒸留
により反応混合物を分離する、請求項１の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH00715/91-0 | 1991-03-11 | ||
| CH71591 | 1991-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0578280A JPH0578280A (ja) | 1993-03-30 |
| JPH0699366B2 true JPH0699366B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=4193478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4051345A Expired - Lifetime JPH0699366B2 (ja) | 1991-03-11 | 1992-03-10 | クロル化カルボン酸エステルの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5171879A (ja) |
| EP (1) | EP0504107B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0699366B2 (ja) |
| AT (1) | ATE115114T1 (ja) |
| CA (1) | CA2062535C (ja) |
| DE (1) | DE59200877D1 (ja) |
| DK (1) | DK0504107T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5852208A (en) * | 1996-08-30 | 1998-12-22 | Dixie Chemical Company, Inc. | Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
| FR2020209A1 (en) * | 1968-10-09 | 1970-07-10 | Sarath | Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates |
| IE34948B1 (en) * | 1970-03-12 | 1975-10-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New penicillin esters |
| FR2269508A1 (en) * | 1974-04-30 | 1975-11-28 | Castaigne Sa | Alpha-haloalkyl carboxylates prepn. - by reaction of an acid, an aldehyde and a group II B metal halide catalyst, in presence of a thionyl halide |
| US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
| GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| SU1313850A1 (ru) * | 1985-12-13 | 1987-05-30 | Институт Токсикологии Минздрава Ссср | Способ получени хлорметилового эфира пивалевой кислоты |
| JPH0341052A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Shionogi & Co Ltd | アルカン酸ハロアルキルエステルの製法 |
-
1992
- 1992-03-03 DK DK92810161.7T patent/DK0504107T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-03-03 EP EP92810161A patent/EP0504107B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-03 DE DE59200877T patent/DE59200877D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-03 AT AT92810161T patent/ATE115114T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-09 CA CA002062535A patent/CA2062535C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-10 US US07/849,572 patent/US5171879A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-10 JP JP4051345A patent/JPH0699366B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0578280A (ja) | 1993-03-30 |
| DK0504107T3 (da) | 1995-02-13 |
| EP0504107B1 (de) | 1994-12-07 |
| EP0504107A3 (en) | 1992-09-30 |
| US5171879A (en) | 1992-12-15 |
| CA2062535C (en) | 1997-12-23 |
| CA2062535A1 (en) | 1992-09-12 |
| EP0504107A2 (de) | 1992-09-16 |
| ATE115114T1 (de) | 1994-12-15 |
| DE59200877D1 (de) | 1995-01-19 |
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