JPH07584B2 - ハロゲン化カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
ハロゲン化カルボン酸エステルの製造方法Info
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- JPH07584B2 JPH07584B2 JP4051344A JP5134492A JPH07584B2 JP H07584 B2 JPH07584 B2 JP H07584B2 JP 4051344 A JP4051344 A JP 4051344A JP 5134492 A JP5134492 A JP 5134492A JP H07584 B2 JPH07584 B2 JP H07584B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
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Description
【０００１】
【従来の技術】本発明は、ハロゲン化カルボン酸エステ
ルの製法に関する。
ルの製法に関する。
【０００２】
【発明の構成、作用および効果】本発明は、次式Ｉ：
【０００３】
【化３】
【０００４】（式中、Ｒ1 はアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル又はアリール
であり、Ｒ2 は水素、アルキル又はシクロアルキルであ
り、更にＲ3 は９から５３までの原子番号を有するハロ
ゲンである）で表わされるハロゲン化カルボン酸エステ
ルの製造方法に関し、この方法は次式II：
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル又はアリール
であり、Ｒ2 は水素、アルキル又はシクロアルキルであ
り、更にＲ3 は９から５３までの原子番号を有するハロ
ゲンである）で表わされるハロゲン化カルボン酸エステ
ルの製造方法に関し、この方法は次式II：
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、Ｒ1 、およびＲ2 は先に定義した
意味である）で表わされるアシラールを、次式III ： Ｈ−Ｒ3 （III) （式中、Ｒ3 は先に定義した意味である）で表わされる
ハロゲン化水素と反応させることを含んでなる。
意味である）で表わされるアシラールを、次式III ： Ｈ−Ｒ3 （III) （式中、Ｒ3 は先に定義した意味である）で表わされる
ハロゲン化水素と反応させることを含んでなる。
【０００７】アルキルは、好ましくは低級アルキル、例
えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第二ブチル、第三ブチル、フェニル、イソペン
チル、第二ペンチル、ネオペンチル又はヘプチル基であ
るが、Ｃ8 〜Ｃ14アルキル基、例えばオクチル、ノニル
又はデシル基であってもよい。Ｒ1 の場合、好ましくは
メチル、エチル更に第二直鎖もしくは分枝鎖のＣ3 〜Ｃ
7 アルキル基、例えばイソプロピル、ブト−２−イル、
ペント−３−イル、第三ブチルもしくは２−メチルブト
−２−イルであり、Ｒ2 の場合、好ましくは直鎖のＣ1
〜Ｃ4 アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
もしくはブチルである。
えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第二ブチル、第三ブチル、フェニル、イソペン
チル、第二ペンチル、ネオペンチル又はヘプチル基であ
るが、Ｃ8 〜Ｃ14アルキル基、例えばオクチル、ノニル
又はデシル基であってもよい。Ｒ1 の場合、好ましくは
メチル、エチル更に第二直鎖もしくは分枝鎖のＣ3 〜Ｃ
7 アルキル基、例えばイソプロピル、ブト−２−イル、
ペント−３−イル、第三ブチルもしくは２−メチルブト
−２−イルであり、Ｒ2 の場合、好ましくは直鎖のＣ1
〜Ｃ4 アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
もしくはブチルである。
【０００８】アルケニルは、好ましくは直鎖もしくは分
枝のアルケニル、例えばエテニル、プロペニル、例えば
アリル、イソプロペニル、メタリル（クロチル）、ブテ
ニル又は２−メチルプロプ−２−エニルである。アルキ
ニルは、例えばＣ3 〜Ｃ7 アルキニル、例えばパロパル
ギルである。シクロアルキルは、例えば３員〜８員の、
例えば５〜７員のシクロアルキル、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルである。
枝のアルケニル、例えばエテニル、プロペニル、例えば
アリル、イソプロペニル、メタリル（クロチル）、ブテ
ニル又は２−メチルプロプ−２−エニルである。アルキ
ニルは、例えばＣ3 〜Ｃ7 アルキニル、例えばパロパル
ギルである。シクロアルキルは、例えば３員〜８員の、
例えば５〜７員のシクロアルキル、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルである。
【０００９】アリールは、例えばフェニル又はナフチル
であり；アルアリールは、例えばモノ−、ジ−もしくは
トリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばベンジ
ル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル又はトリフ
ェニルメチルである。フェニルおよびナフチル並びにモ
ノ−、ジ−もしくはトリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ルのフェニル部分は未置換であるか、又は通常の置換
基、例えば低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキ
シ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素、
トリフルオロメチルおよび／又はニトロにより、例えば
モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されるが、しかし、好
ましくはそれらは未置換である。
であり；アルアリールは、例えばモノ−、ジ−もしくは
トリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばベンジ
ル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル又はトリフ
ェニルメチルである。フェニルおよびナフチル並びにモ
ノ−、ジ−もしくはトリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ルのフェニル部分は未置換であるか、又は通常の置換
基、例えば低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキ
シ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素、
トリフルオロメチルおよび／又はニトロにより、例えば
モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されるが、しかし、好
ましくはそれらは未置換である。
【００１０】９から３５までの原子番号を有するハロゲ
ンは、例えば塩素又は臭素であるが、第二義的にはヨウ
素であってもよい。特に言及しない限り、基、例えば低
級アルキルおよひ低級アルコキシの定義で用いた語句
「低級」は、該基が、７個まで、好ましくは４個までの
炭素原子を有するものを言う。
ンは、例えば塩素又は臭素であるが、第二義的にはヨウ
素であってもよい。特に言及しない限り、基、例えば低
級アルキルおよひ低級アルコキシの定義で用いた語句
「低級」は、該基が、７個まで、好ましくは４個までの
炭素原子を有するものを言う。
【００１１】前記式Ｉの化合物は、特に医薬の有効成分
の調製に対し、有機合成における価値ある中間体であ
る。該化合物は次式Ｉａ：
の調製に対し、有機合成における価値ある中間体であ
る。該化合物は次式Ｉａ：
【００１２】
【化５】
【００１３】で表わされる基の導入に関し、アミン、ア
ルコールおよびカルボン酸と反応し、対応する置換アミ
ン、エーテルおよびエステルを形成する。式Ｉの化合物
は、β−ラクタム抗生物質の対応するアシルオキシアル
キルエステル、例えばペニシリン、例えば６−〔Ｄ−
（−）−α−アミノフェニルアセトアミド〕−ペニシラ
ン酸（ピバロイルオキシ）メチルエステル塩酸塩（ピバ
ムピシリン）、およびセセファロスポリンの対応するア
シルオキシアルキルエステル、例えば７−〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノアセチルアミ
ノ）−３−メチル−８−オキソ〕−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクテンカルボン酸（ピバロイ
ル）メチルエステル（セフェタイトピボキシル）等の調
製に対して特に適当である。
ルコールおよびカルボン酸と反応し、対応する置換アミ
ン、エーテルおよびエステルを形成する。式Ｉの化合物
は、β−ラクタム抗生物質の対応するアシルオキシアル
キルエステル、例えばペニシリン、例えば６−〔Ｄ−
（−）−α−アミノフェニルアセトアミド〕−ペニシラ
ン酸（ピバロイルオキシ）メチルエステル塩酸塩（ピバ
ムピシリン）、およびセセファロスポリンの対応するア
シルオキシアルキルエステル、例えば７−〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノアセチルアミ
ノ）−３−メチル−８−オキソ〕−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクテンカルボン酸（ピバロイ
ル）メチルエステル（セフェタイトピボキシル）等の調
製に対して特に適当である。
【００１４】本発明は、特に前記式Ｉ（式中、Ｒ1 はＣ
1 〜Ｃ14アルキル、Ｃ2 〜Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 〜Ｃ7
アルキニル、又はＣ3 〜Ｃ8 員のシクロアルキルである
か；又はフェニルもしくはナフチル（これらの各々は未
置換であるか、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／又は
により、および／又はニトロにより置換されている、又
はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4
アルキル（これは未置換であるか又はＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チルによりおよび／又はニトロによりフェニル部分内で
置換されている）であり、Ｒ2 は水素、Ｃ1 〜Ｃ7 アル
キル又はＣ3 〜Ｃ8 員のシクロアルキルであり、更にＲ
3 は９から５３までの原子番号を有するハロゲンであ
る）の化合物の調製に関する。
1 〜Ｃ14アルキル、Ｃ2 〜Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 〜Ｃ7
アルキニル、又はＣ3 〜Ｃ8 員のシクロアルキルである
か；又はフェニルもしくはナフチル（これらの各々は未
置換であるか、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／又は
により、および／又はニトロにより置換されている、又
はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4
アルキル（これは未置換であるか又はＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チルによりおよび／又はニトロによりフェニル部分内で
置換されている）であり、Ｒ2 は水素、Ｃ1 〜Ｃ7 アル
キル又はＣ3 〜Ｃ8 員のシクロアルキルであり、更にＲ
3 は９から５３までの原子番号を有するハロゲンであ
る）の化合物の調製に関する。
【００１５】本発明は、極めて特に式Ｉ（式中、Ｒ1 は
Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、例えばメチル又は第三ブチルであ
り、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 は
塩素又は臭素である）の化合物の調製に関する。本発明
は好ましくは式Ｉ（式中、Ｒ1 はメチル、エチル又は第
二直鎖もしくは分枝のＣ3 〜Ｃ7 アルキル、例えばイソ
プロピルもしくは第三ブチルであり、Ｒ 2 は水素又は第
二義的には、直鎖Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばメチルも
しくはエチルであり、更にＲ3 は塩素又は第二義的には
臭素である）の化合物の調製に関する。
Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、例えばメチル又は第三ブチルであ
り、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 は
塩素又は臭素である）の化合物の調製に関する。本発明
は好ましくは式Ｉ（式中、Ｒ1 はメチル、エチル又は第
二直鎖もしくは分枝のＣ3 〜Ｃ7 アルキル、例えばイソ
プロピルもしくは第三ブチルであり、Ｒ 2 は水素又は第
二義的には、直鎖Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばメチルも
しくはエチルであり、更にＲ3 は塩素又は第二義的には
臭素である）の化合物の調製に関する。
【００１６】本発明は、最も特に式Ｉ（式中、Ｒ1 はメ
チル、エチル又は第二直鎖もしくは分枝鎖のＣ3 〜Ｃ7
アルキル、例えばイソプロピル、又は第三ブチルであ
り、Ｒ 2 は水素であり、Ｒ3 は塩素である）の調製に関
する。本発明は、特に実施例で言及される式Ｉの化合
物、特にクロロメチルピバレート（式Ｉ中、Ｒ1 が第三
ブチルであり、Ｒ2 が水素である）に関する。
チル、エチル又は第二直鎖もしくは分枝鎖のＣ3 〜Ｃ7
アルキル、例えばイソプロピル、又は第三ブチルであ
り、Ｒ 2 は水素であり、Ｒ3 は塩素である）の調製に関
する。本発明は、特に実施例で言及される式Ｉの化合
物、特にクロロメチルピバレート（式Ｉ中、Ｒ1 が第三
ブチルであり、Ｒ2 が水素である）に関する。
【００１７】前記式Ｉの化合物の通常の製造方法は、適
当なハロゲン化亜鉛の存在下、次式IV：
当なハロゲン化亜鉛の存在下、次式IV：
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中、Ｒ1 はメチル又は第三ブチルであ
り、Ｒ3は塩素又は臭素である）のハロゲン化物と、パ
ラホルムアルデヒドと縮合させるか、又は次式Ｖ：
り、Ｒ3は塩素又は臭素である）のハロゲン化物と、パ
ラホルムアルデヒドと縮合させるか、又は次式Ｖ：
【００２０】
【化７】 Ｒ２−ＣＨ＝Ｏ （Ｖ）
【００２１】の適当なアルデヒドと次式VI：
【００２２】
【化８】
【００２３】の酸とのほぼ等モル混合物を、過剰の式Ｓ
Ｏ2(Ｒ3)2 のハロゲン化チオニルと反応させることを含
んでなる。このプロセスの二つの変法は不利であると決
定した。特に、第一の変法に従って得られる生成物は、
全ての場合、対応するビス（α−ハロアルキル）エーテ
ルのほゞ１０モル％により汚染されており、更に相当に
多量の化合物が比較例により示される如く第二の変法に
従って形成される。しかし、それらの毒性（これは特に
基の低同族体の場合に非常に高い）のために、ビス（α
−ハロアルキル）エーテルは、相当の毒物学的に安定性
の問題を提起する。好ましくない副生成物は、相当の困
難さを伴ってのみ分離可能であり、更に相当の費用をか
けてのみ本質的に完全に除去し得る。更に、二酸化イオ
ウおよび塩化水素に加えて、多量の他の副生成物が形成
される；第一の変法によれば、例えば式VII ：
Ｏ2(Ｒ3)2 のハロゲン化チオニルと反応させることを含
んでなる。このプロセスの二つの変法は不利であると決
定した。特に、第一の変法に従って得られる生成物は、
全ての場合、対応するビス（α−ハロアルキル）エーテ
ルのほゞ１０モル％により汚染されており、更に相当に
多量の化合物が比較例により示される如く第二の変法に
従って形成される。しかし、それらの毒性（これは特に
基の低同族体の場合に非常に高い）のために、ビス（α
−ハロアルキル）エーテルは、相当の毒物学的に安定性
の問題を提起する。好ましくない副生成物は、相当の困
難さを伴ってのみ分離可能であり、更に相当の費用をか
けてのみ本質的に完全に除去し得る。更に、二酸化イオ
ウおよび塩化水素に加えて、多量の他の副生成物が形成
される；第一の変法によれば、例えば式VII ：
【００２４】
【化９】
【００２５】のアシラールアセタール、次式VIII
【００２６】
【化１０】
【００２７】の無水物および式IIのアシラールが形成さ
れ、更に、第二の変法によれば、式IVの酸塩化物が形成
する。これらの副生成物、並びに過剰の式Ｖのアルデヒ
ドは、目的生成物の単離を相当に困難にする。この理由
のため、前記欠点を排除した式Ｉの化合物の製法を開発
する試みは、これまでなされていない。しかし、これま
で開示された提案解法も又毒物学上許容できないか、又
は産業的応用に対し余りに高価であるか又は余りに複雑
である。
れ、更に、第二の変法によれば、式IVの酸塩化物が形成
する。これらの副生成物、並びに過剰の式Ｖのアルデヒ
ドは、目的生成物の単離を相当に困難にする。この理由
のため、前記欠点を排除した式Ｉの化合物の製法を開発
する試みは、これまでなされていない。しかし、これま
で開示された提案解法も又毒物学上許容できないか、又
は産業的応用に対し余りに高価であるか又は余りに複雑
である。
【００２８】例えば、アルカリ金属塩の形態にある式VI
の酸を、式IX：
の酸を、式IX：
【００２９】
【化１１】
【００３０】の適当なクロロスルホン酸（α−クロロ）
アルキルエステルと反応させることが提案された。しか
し、式IXの試剤は非常に安定性がなく、更にそれらの高
毒性のために、一方では該試剤は相当の毒物学上の安全
性に関する問題をもたらし、このため産業的規模でのこ
のプロセスの使用が防げられている。
アルキルエステルと反応させることが提案された。しか
し、式IXの試剤は非常に安定性がなく、更にそれらの高
毒性のために、一方では該試剤は相当の毒物学上の安全
性に関する問題をもたらし、このため産業的規模でのこ
のプロセスの使用が防げられている。
【００３１】他の提案によれば、メチレンジアセテート
もしくはメチレンジベンゾエート（式II中、Ｒ1 はメチ
ル又はフェニルであり、Ｒ2 は水素である）を、ハロゲ
ン化亜鉛の０．０５〜０．１倍モル量の存在下、トリメ
チルブロモシランと反応させるか、又は三塩化アルミニ
ウムの０．２倍モル量の存在下、１２０℃でトリメチル
クロロシランと反応させる。しかし、該プロセスは、式
Ｉ（式中、Ｒ3 は塩素である）の化合物の調製に対し極
めて限定された範囲でのみ適当である。例えば、メチレ
ンジベンゾエートの場合、クロロメチルベンゾエートを
収率わずか約５０％で単離する。メチレンジアセテート
は出発物質として用いると、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの
評価により決定される如く、反応混合物は約４０モル％
のクロロメチルアセテートを含有するが、しかし、該生
成物は単離できない。更に不利な点は、オリゴ−および
ポリ−シラノールの混合物が、好ましくない副生成物と
して等モル量、常に形成されることであり、この副生成
物は、困難を伴ってのみ蒸発され、更に多大の費用をか
けのみ産業的規模で処理される。
もしくはメチレンジベンゾエート（式II中、Ｒ1 はメチ
ル又はフェニルであり、Ｒ2 は水素である）を、ハロゲ
ン化亜鉛の０．０５〜０．１倍モル量の存在下、トリメ
チルブロモシランと反応させるか、又は三塩化アルミニ
ウムの０．２倍モル量の存在下、１２０℃でトリメチル
クロロシランと反応させる。しかし、該プロセスは、式
Ｉ（式中、Ｒ3 は塩素である）の化合物の調製に対し極
めて限定された範囲でのみ適当である。例えば、メチレ
ンジベンゾエートの場合、クロロメチルベンゾエートを
収率わずか約５０％で単離する。メチレンジアセテート
は出発物質として用いると、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの
評価により決定される如く、反応混合物は約４０モル％
のクロロメチルアセテートを含有するが、しかし、該生
成物は単離できない。更に不利な点は、オリゴ−および
ポリ−シラノールの混合物が、好ましくない副生成物と
して等モル量、常に形成されることであり、この副生成
物は、困難を伴ってのみ蒸発され、更に多大の費用をか
けのみ産業的規模で処理される。
【００３２】かくして、本発明は、公知方法の欠点を排
除する式Ｉの製法を開発するのに今日まで解決できなか
った問題を基礎にしている。この問題は、本発明に従っ
たプロセスにより極めて良好に解決される。本発明に係
るプロセスは、驚くべきことに、従来技術に照らして、
ハロゲントナーとして高毒性および／又は取扱い困難性
の特別な試剤を用いる代りに、収率、反応速度および生
成物純度を損うことなく式III のハロゲン化水素を用い
ることが可能であり、更にビス（α−ハロアルキル）エ
ーテルの形成が該方法では極めて多量に避けることがで
きると言う知見に基づいている。例え、本発明によれば
操作の実施例では比較例に従い最適の公知方法に比較し
て約１００倍少ないビス（クロロメチル）エーテルが形
成する。更に別の利点は、反応は極めて容易に監視で
き、更に副生成物の形成が極めて少ないことである。
除する式Ｉの製法を開発するのに今日まで解決できなか
った問題を基礎にしている。この問題は、本発明に従っ
たプロセスにより極めて良好に解決される。本発明に係
るプロセスは、驚くべきことに、従来技術に照らして、
ハロゲントナーとして高毒性および／又は取扱い困難性
の特別な試剤を用いる代りに、収率、反応速度および生
成物純度を損うことなく式III のハロゲン化水素を用い
ることが可能であり、更にビス（α−ハロアルキル）エ
ーテルの形成が該方法では極めて多量に避けることがで
きると言う知見に基づいている。例え、本発明によれば
操作の実施例では比較例に従い最適の公知方法に比較し
て約１００倍少ないビス（クロロメチル）エーテルが形
成する。更に別の利点は、反応は極めて容易に監視で
き、更に副生成物の形成が極めて少ないことである。
【００３３】反応は、一般に（式IIの化合物のモル量に
対し）式IIIのハロゲン化水素の少なくとも等モル量を
用い、溶剤もしくは希釈剤の存在下もしくは非存在下、
好都合には高温で行なわれ次いで引続き蒸留により処理
する。反応は、好ましくは大気圧下もしくは高圧下で触
媒としてルイス酸の存在下、又は大気圧下ルイス触媒の
非存在下、又は好都合には高圧下で行なわれる。圧力
は、特に２５０バールまで、極めて特に５０バールま
で、例えば１０バールまでである。
対し）式IIIのハロゲン化水素の少なくとも等モル量を
用い、溶剤もしくは希釈剤の存在下もしくは非存在下、
好都合には高温で行なわれ次いで引続き蒸留により処理
する。反応は、好ましくは大気圧下もしくは高圧下で触
媒としてルイス酸の存在下、又は大気圧下ルイス触媒の
非存在下、又は好都合には高圧下で行なわれる。圧力
は、特に２５０バールまで、極めて特に５０バールま
で、例えば１０バールまでである。
【００３４】更に好ましくは、ルイス酸の存在下で反応
は行なわれ、これは必要によりわずかに過剰の圧力下で
行なわれる。本発明によれば、ルイス酸として、例えば
式IIの化合物のモル量に対し、元素の周期律表のIIｂ
族、IIIｂ族およびIVｂ族の金属のハロゲン化物、例え
ばハロゲン化亜鉛、スズ、ジルコニウムおよびアルミニ
ウム、特に式Ｚｎ（Ｒ3)2(Ｘ）のハロゲン化亜鉛の例え
ば約０．０１〜約０．１倍、例えば約０．０２〜約０．
０５倍の触媒量が用いられる。
は行なわれ、これは必要によりわずかに過剰の圧力下で
行なわれる。本発明によれば、ルイス酸として、例えば
式IIの化合物のモル量に対し、元素の周期律表のIIｂ
族、IIIｂ族およびIVｂ族の金属のハロゲン化物、例え
ばハロゲン化亜鉛、スズ、ジルコニウムおよびアルミニ
ウム、特に式Ｚｎ（Ｒ3)2(Ｘ）のハロゲン化亜鉛の例え
ば約０．０１〜約０．１倍、例えば約０．０２〜約０．
０５倍の触媒量が用いられる。
【００３５】溶剤として、例えばハロアルカン又はハロ
芳香族化合物、例えばジ−、トリ−又はテトラ−クロロ
−Ｃ1 〜Ｃ4 アルカン、例えば塩化メチレン、トリクロ
ロエタン又はクロロベンゼンが考慮される。しかし、好
都合には、本発明に係る反応は溶剤なしで行うことがで
き、この場合式III のハロゲン化水素を所望により、わ
ずかに加圧下のもと、例えば約１０〜１００ミリバー
ル、特に約１０〜約３０ミリバールの加圧下、集合体の
ガス状状態で導入する。
芳香族化合物、例えばジ−、トリ−又はテトラ−クロロ
−Ｃ1 〜Ｃ4 アルカン、例えば塩化メチレン、トリクロ
ロエタン又はクロロベンゼンが考慮される。しかし、好
都合には、本発明に係る反応は溶剤なしで行うことがで
き、この場合式III のハロゲン化水素を所望により、わ
ずかに加圧下のもと、例えば約１０〜１００ミリバー
ル、特に約１０〜約３０ミリバールの加圧下、集合体の
ガス状状態で導入する。
【００３６】好都合には、第IIの化合物のモル量に対
し、わずかに過剰の、例えば約１．０５〜約１．７５
倍、例えば１．０５〜約１．５倍、特に約１．０５〜約
１．１５倍のハロゲン化水素が用いられる。反応は、好
都合には高温で、好ましくは０℃〜１５０℃の温度範囲
で、例えば約４０℃〜約１２０℃、約５０℃〜約１００
℃の如く、例えば約５０℃〜１００℃、特に５０℃〜８
０℃の温度で行なわれ、特に約６０℃の温度が好まし
い。
し、わずかに過剰の、例えば約１．０５〜約１．７５
倍、例えば１．０５〜約１．５倍、特に約１．０５〜約
１．１５倍のハロゲン化水素が用いられる。反応は、好
都合には高温で、好ましくは０℃〜１５０℃の温度範囲
で、例えば約４０℃〜約１２０℃、約５０℃〜約１００
℃の如く、例えば約５０℃〜１００℃、特に５０℃〜８
０℃の温度で行なわれ、特に約６０℃の温度が好まし
い。
【００３７】蒸留による反応生成物の分離は、好都合に
は減圧下、例えば約１ミリバール〜約５０ミリバール、
特に約１０ミリバール〜約３０ミリバールで行なわれ
る。本発明に係るプロセスの好ましい形態において、式
IIのアシラールおよび式IXのハロゲン化亜鉛のモル量の
約０．０２〜０．０５倍の混合物が、約５０℃〜７０℃
に加熱され、ハロゲン化水素の約１．０５〜約１．５
倍、特に約１．０５〜約１．１５倍の過剰量、モル量が
約２〜１０時間、特に約４〜６時間にわたって導入さ
れ、次いで反応混合物を減圧下、例えば約１０ミリバー
ル〜約３０ミリバールで蒸留する。
は減圧下、例えば約１ミリバール〜約５０ミリバール、
特に約１０ミリバール〜約３０ミリバールで行なわれ
る。本発明に係るプロセスの好ましい形態において、式
IIのアシラールおよび式IXのハロゲン化亜鉛のモル量の
約０．０２〜０．０５倍の混合物が、約５０℃〜７０℃
に加熱され、ハロゲン化水素の約１．０５〜約１．５
倍、特に約１．０５〜約１．１５倍の過剰量、モル量が
約２〜１０時間、特に約４〜６時間にわたって導入さ
れ、次いで反応混合物を減圧下、例えば約１０ミリバー
ル〜約３０ミリバールで蒸留する。
【００３８】式IIの出発物質は公知であるか、又は自体
公知の方法で調製される。例えば、式IIのアシラール
（アルデヒドアシラート）は、〔Houben-Weyl-Methoden
der organischen Chemie 」、Ｅ．メラー等（編集）、
７巻、１部、４版、ゲオルクチーメ ウェルラーク、シ
ュッットガルト、４４２頁に記載された方法の一つに従
い、又はコクハール等（J.Org.Chem. ４８，１７６５
（１９８３）、オハール等、Synthesis ９６２頁（１９
８２）又はミチー等Synthesis ８２４頁（１９８１）に
従い調製することができる。
公知の方法で調製される。例えば、式IIのアシラール
（アルデヒドアシラート）は、〔Houben-Weyl-Methoden
der organischen Chemie 」、Ｅ．メラー等（編集）、
７巻、１部、４版、ゲオルクチーメ ウェルラーク、シ
ュッットガルト、４４２頁に記載された方法の一つに従
い、又はコクハール等（J.Org.Chem. ４８，１７６５
（１９８３）、オハール等、Synthesis ９６２頁（１９
８２）又はミチー等Synthesis ８２４頁（１９８１）に
従い調製することができる。
【００３９】次の実施例は、本発明を説明するものであ
る。温度は摂氏で与えられ、圧力はミリバールで与えら
れる。
る。温度は摂氏で与えられ、圧力はミリバールで与えら
れる。
【００４０】
【実施例】操作例 ２１６ｇのメチレンジピバレート（式II中、Ｒ1 は第三
ブチルであり、Ｒ2 は水素である）を、約６０°に加熱
し、次いで４．５ｇの塩化亜鉛を添加する。次いで合計
３８．５ｇの塩素化水素を攪拌しながら５時間内で導入
する。反応混合物の組成をアリコートサンプル中で測定
する。反応バランスは次の如くである： クロロメチルピバレート １４３．０ｇ 塩化亜鉛 ４．５ｇ ピバル酸 ９６．９ｇ ビス（クロロメチル）エーテル ０．４ｇ メチレンジピバレート １０．０ｇ 次いで、反応混合物を、少量の水を添加して加水分解し
次いで減圧下（約２０ミリバール）で蒸留により分離
し；０．０１ppm 未満の毒性ビス（クロロメチル）エー
テルを含んでなる少なくとも９９％の純度のクロロメチ
ルピバレートを理論収率の９５％の収率で得る。
ブチルであり、Ｒ2 は水素である）を、約６０°に加熱
し、次いで４．５ｇの塩化亜鉛を添加する。次いで合計
３８．５ｇの塩素化水素を攪拌しながら５時間内で導入
する。反応混合物の組成をアリコートサンプル中で測定
する。反応バランスは次の如くである： クロロメチルピバレート １４３．０ｇ 塩化亜鉛 ４．５ｇ ピバル酸 ９６．９ｇ ビス（クロロメチル）エーテル ０．４ｇ メチレンジピバレート １０．０ｇ 次いで、反応混合物を、少量の水を添加して加水分解し
次いで減圧下（約２０ミリバール）で蒸留により分離
し；０．０１ppm 未満の毒性ビス（クロロメチル）エー
テルを含んでなる少なくとも９９％の純度のクロロメチ
ルピバレートを理論収率の９５％の収率で得る。
【００４１】比較例 １．７ｇの塩化亜鉛を０．８mlの水と共に攪拌し、次い
で１８０．０ｇの塩化チオニルを攪拌しながら注意深く
添加する。次いで混合物を室温で１時間攪拌し、次いで
８５．０ｇの溶融ピバリン酸に懸濁させた４２．１ｇの
パラホルムアルデヒドの懸濁液を７０°で攪拌しながら
少量ずつ添加する。混合物を攪拌しながら１００°で１
時間加熱する。反応に過程において、３６．５ｇの塩化
水素および８０ｇの二酸化イオウの合計量を供給する反
応混合物の組成をアリコートサンプル中で測定する。別
個に採取した揮発性成分を考慮して反応バランスは次の
如くである： クロロメチルピバレート １０６．５ｇ 二酸化イオウ ８０．０ｇ 塩化ピバル酸 １３．０ｇ 塩化チオニル ３０．０ｇ ビス（クロロメチル）エーテル ５２．０ｇ 塩化水素 ３６．５ｇ 塩化亜鉛 １．７ｇ 反応混合物を減圧下（約２０ミリバール）で蒸留により
分離し、約９９％の純度のクロロメチルピバレートを理
論収率の８５．２％の収率で得る。
で１８０．０ｇの塩化チオニルを攪拌しながら注意深く
添加する。次いで混合物を室温で１時間攪拌し、次いで
８５．０ｇの溶融ピバリン酸に懸濁させた４２．１ｇの
パラホルムアルデヒドの懸濁液を７０°で攪拌しながら
少量ずつ添加する。混合物を攪拌しながら１００°で１
時間加熱する。反応に過程において、３６．５ｇの塩化
水素および８０ｇの二酸化イオウの合計量を供給する反
応混合物の組成をアリコートサンプル中で測定する。別
個に採取した揮発性成分を考慮して反応バランスは次の
如くである： クロロメチルピバレート １０６．５ｇ 二酸化イオウ ８０．０ｇ 塩化ピバル酸 １３．０ｇ 塩化チオニル ３０．０ｇ ビス（クロロメチル）エーテル ５２．０ｇ 塩化水素 ３６．５ｇ 塩化亜鉛 １．７ｇ 反応混合物を減圧下（約２０ミリバール）で蒸留により
分離し、約９９％の純度のクロロメチルピバレートを理
論収率の８５．２％の収率で得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/76 Ｚ 9279−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (10)
- 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1 はアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アルアルキル又はアリールであり、Ｒ2
は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、更にＲ3
は９から５３までの原子番号を有するハロゲンである）
で表わされるハロゲン化カルボン酸エステルの製造方法
であって、次式II： 【化２】 （式中、Ｒ1 、およびＲ2 は先に定義した意味である）
で表わされるアシラールを、次式III ： Ｈ−Ｒ3 （III) （式中、Ｒ3 は先に定義した意味である）で表わされる
ハロゲン化水素と反応させることを含んでなる、前記方
法。 - 【請求項２】 反応をルイス酸の存在下で行う請求項１
の方法。 - 【請求項３】 式IIのアシラールを式III のハロゲン化
水素の少なくとも等モル量と反応させる、請求項１又は
２の方法。 - 【請求項４】 式IIのアシラールの１モル量に対し、
１．０５〜１．７５倍の過剰モルの式III のハロゲン化
水素を用い、ルイス酸として元素の周期律表のIIｂ族、
IIIｂ族およびIVｂ族の金属のハロゲン化物の０．０１
〜０．１倍の触媒的モル量を用い、更に反応を０℃〜１
５０℃の温度範囲で行う、請求項１又は２の方法。 - 【請求項５】 蒸留による反応生成物の分離を１ミリバ
ール〜５０ミリバールの減圧下で行う、請求項１〜４の
いずれかの方法。 - 【請求項６】 出発物質を式Ｉ（式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ
14アルキル、Ｃ2 〜Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 〜Ｃ7 アルキ
ニル、又はＣ3 〜Ｃ8 員シクロアルキルであるか；又は
フェニル又はナフチルであり、これらの各々は未置換又
はＣ1 〜Ｃ4アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルおよび／又はニトロにより置換
され、および／又はニトロ、又はモノー、ジーもしくは
トリーフェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル（これは未置換で
あるか、又はフェニル部分においてＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チルによりおよび／又はニトロにより置換されている）
により置換されており、Ｒ 2 は水素、Ｃ 1 〜Ｃ 7 アルキ
ル又は３〜８員のシクロアルキルであり更にＲ3 は９か
ら５３までの原子番号を有するハロゲンである）の化合
物を製造するように選ぶ、請求項１〜５のいずれかの方
法。 - 【請求項７】 出発物質を、式Ｉ（式中、Ｒ1 はＣ1 〜
Ｃ7 アルキルであり、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ルであり、Ｒ3 は塩素又は臭素である）の化合物を製造
するように選ぶ、請求項１〜５のいずれかの方法。 - 【請求項８】 出発物質を、式Ｉ（式中、Ｒ1 はメチ
ル、エチル又は第二の直鎖もしくは分枝のＣ3 〜Ｃ7 ア
ルキルであり、Ｒ2 は水素であり、Ｒ3 は塩素である）
の化合物を製造するように選ぶ、請求項１〜５のいずれ
かの方法。 - 【請求項９】 クロロメチルピバレート（式Ｉ中、Ｒ1
が第三ブチルであり、Ｒ2 は水素であり、Ｒ3 は塩素で
ある）を製造するように出発物質を選ぶ、請求項１〜５
のいずれかの方法。 - 【請求項１０】 メチレンジピバレート（式II中、Ｒ1
は第三ブチルであり、Ｒ2 は水素である）を約６０℃に
加熱し、メチレンジピバレートの１モル当たり０．０３
３モルの塩化亜鉛を添加し、メチレンジピバレートの１
モル当たり１．０５７モルの塩化水素を５時間にわたっ
て導入し、次いで少量の水を添加して反応混合物を加水
分解し、更に約２０ミリバールで蒸留により反応混合物
を分離することにより、クロロメチルピバレート（式Ｉ
中、Ｒ1 は第三ブチルであり、Ｒ2 は水素である）を製
造する請求項１の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH71691 | 1991-03-11 | ||
| CH00716/91-2 | 1991-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05999A JPH05999A (ja) | 1993-01-08 |
| JPH07584B2 true JPH07584B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=4193508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4051344A Expired - Lifetime JPH07584B2 (ja) | 1991-03-11 | 1992-03-10 | ハロゲン化カルボン酸エステルの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5175348A (ja) |
| EP (1) | EP0508943B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07584B2 (ja) |
| AT (1) | ATE115538T1 (ja) |
| CA (1) | CA2062536C (ja) |
| DE (1) | DE59200935D1 (ja) |
| DK (1) | DK0508943T3 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4444669A1 (de) * | 1994-12-15 | 1996-06-20 | Hoechst Ag | Strahlungsempfindliches Gemisch |
| US5852208A (en) * | 1996-08-30 | 1998-12-22 | Dixie Chemical Company, Inc. | Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols |
| KR100403143B1 (ko) * | 2000-12-14 | 2003-10-30 | 씨제이 주식회사 | 1-브로모에틸 아세테이트의 제조방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
| FR2020209A1 (en) * | 1968-10-09 | 1970-07-10 | Sarath | Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates |
| IE34948B1 (en) * | 1970-03-12 | 1975-10-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New penicillin esters |
| FR2269508A1 (en) * | 1974-04-30 | 1975-11-28 | Castaigne Sa | Alpha-haloalkyl carboxylates prepn. - by reaction of an acid, an aldehyde and a group II B metal halide catalyst, in presence of a thionyl halide |
| US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
| GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| SU1313850A1 (ru) * | 1985-12-13 | 1987-05-30 | Институт Токсикологии Минздрава Ссср | Способ получени хлорметилового эфира пивалевой кислоты |
| JPH0341052A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Shionogi & Co Ltd | アルカン酸ハロアルキルエステルの製法 |
-
1992
- 1992-03-03 DK DK92810160.9T patent/DK0508943T3/da active
- 1992-03-03 AT AT92810160T patent/ATE115538T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1992-03-03 DE DE59200935T patent/DE59200935D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-09 CA CA002062536A patent/CA2062536C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-10 JP JP4051344A patent/JPH07584B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-10 US US07/849,573 patent/US5175348A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2062536C (en) | 1997-12-23 |
| EP0508943B1 (de) | 1994-12-14 |
| US5175348A (en) | 1992-12-29 |
| CA2062536A1 (en) | 1992-09-12 |
| EP0508943A1 (de) | 1992-10-14 |
| DK0508943T3 (da) | 1995-01-30 |
| DE59200935D1 (de) | 1995-01-26 |
| ATE115538T1 (de) | 1994-12-15 |
| JPH05999A (ja) | 1993-01-08 |
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