JPH0578280A - クロル化カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
クロル化カルボン酸エステルの製造方法Info
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- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 一般式I:
(R1 はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、アルアルキル又はアリールであり、R2 は水
素、アルキル又はシクロアルキルである)の新規クロル
化カルボン酸エステルの製造方法に関し、この方法は一
般式II: (R1 とR2 は式Iと同じである)のアシラールを塩化
チオニルと反応させる。 【効果】 収率、反応速度および生成物の純度を損うこ
となく、塩化亜鉛又は三塩化アルミニウムの如き縮合剤
が不必要で、高毒性および/又は取扱いが困難な試剤の
代りにハロゲンドナーとして塩化チオニルが使用でき、
ビス(α−クロロアルキル)エーテルの形成が約1/1
00に減少でき、更に反応は極めて容易に監視でき、副
生成物の形成が少ない。
ルキル、アルアルキル又はアリールであり、R2 は水
素、アルキル又はシクロアルキルである)の新規クロル
化カルボン酸エステルの製造方法に関し、この方法は一
般式II: (R1 とR2 は式Iと同じである)のアシラールを塩化
チオニルと反応させる。 【効果】 収率、反応速度および生成物の純度を損うこ
となく、塩化亜鉛又は三塩化アルミニウムの如き縮合剤
が不必要で、高毒性および/又は取扱いが困難な試剤の
代りにハロゲンドナーとして塩化チオニルが使用でき、
ビス(α−クロロアルキル)エーテルの形成が約1/1
00に減少でき、更に反応は極めて容易に監視でき、副
生成物の形成が少ない。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、クロル化カルボン酸エ
ステルの製造方法に関する。
ステルの製造方法に関する。
【0002】
【発明の構成、作用および効果】本発明は、次式I:
【0003】
【化3】
【0004】(式中、R1 はアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル又はアリール
であり、更にR2 はアルキル又はシクロアルキルであ
る)で表わされるクロル化カルボン酸エステルの新規な
製造方法に関し、この方法は次式II:
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル又はアリール
であり、更にR2 はアルキル又はシクロアルキルであ
る)で表わされるクロル化カルボン酸エステルの新規な
製造方法に関し、この方法は次式II:
【0005】
【化4】
【0006】(式中、R1 およびR2 は式Iで定義した
意味と同じである)で表わされるアシラールを塩化チオ
ニルと反応させることを含んでなる。アルキルは、好ま
しくは低級アルキル、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1 〜
C7 アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチ
ル、フェニル、イソペンチル、第二ペンチル、ネオペン
チル又はヘプチル基であるが、C8 〜C14アルキル基、
例えばオクチル、ノニル又はデシル基であってもよい。
R1 の場合、好ましくはメチル、エチル更に第二直鎖も
しくは分枝鎖のC3 〜C7 アルキル基、例えばイソプロ
ピル、ブト−2−イル、ペント−3−イル、第三ブチル
もしくは2−メチルブト−2−イルであり、R2 の場
合、好ましくは直鎖のC1 〜C4アルキル基、例えばメ
チル、エチル、プロピル、もしくはブチルである。
意味と同じである)で表わされるアシラールを塩化チオ
ニルと反応させることを含んでなる。アルキルは、好ま
しくは低級アルキル、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1 〜
C7 アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチ
ル、フェニル、イソペンチル、第二ペンチル、ネオペン
チル又はヘプチル基であるが、C8 〜C14アルキル基、
例えばオクチル、ノニル又はデシル基であってもよい。
R1 の場合、好ましくはメチル、エチル更に第二直鎖も
しくは分枝鎖のC3 〜C7 アルキル基、例えばイソプロ
ピル、ブト−2−イル、ペント−3−イル、第三ブチル
もしくは2−メチルブト−2−イルであり、R2 の場
合、好ましくは直鎖のC1 〜C4アルキル基、例えばメ
チル、エチル、プロピル、もしくはブチルである。
【0007】アルケニルは、好ましくは直鎖もしくは分
枝のアルケニル、例えばエテニル、プロペニル、例えば
アリル、イソプロペニル、メタリル(クロチル)ブテニ
ル又は2−メチルプロピ−2−エニルである。アルキニ
ルは、例えばC3 〜C7 アルキニル、例えばパロパルギ
ルである。シクロアルキルは、例えば3員〜8員の、例
えば5〜7員のシクロアルキル、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルである。
枝のアルケニル、例えばエテニル、プロペニル、例えば
アリル、イソプロペニル、メタリル(クロチル)ブテニ
ル又は2−メチルプロピ−2−エニルである。アルキニ
ルは、例えばC3 〜C7 アルキニル、例えばパロパルギ
ルである。シクロアルキルは、例えば3員〜8員の、例
えば5〜7員のシクロアルキル、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルである。
【0008】アリールは、例えばフェニル又はナフチル
であり;アルアリールは、例えばモノ−、ジ−もしくは
トリ−フェニル−C1 〜C4 アルキル、例えばベンジ
ル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル又はトリフ
ェニルメチルである。フェニルおよびナフチル並びにモ
ノ−、ジ−もしくはトリ−フェニル−C1 〜C4 アルキ
ルのフェニル部分は未置換であるか、又は通常の置換
基、例えば低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキ
シ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素、
トリフルオロメチルおよび/又はニトロにより、例えば
モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されるが、しかし、好
ましくはそれらは未置換である。
であり;アルアリールは、例えばモノ−、ジ−もしくは
トリ−フェニル−C1 〜C4 アルキル、例えばベンジ
ル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル又はトリフ
ェニルメチルである。フェニルおよびナフチル並びにモ
ノ−、ジ−もしくはトリ−フェニル−C1 〜C4 アルキ
ルのフェニル部分は未置換であるか、又は通常の置換
基、例えば低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキ
シ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素、
トリフルオロメチルおよび/又はニトロにより、例えば
モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されるが、しかし、好
ましくはそれらは未置換である。
【0009】特に言及しない限り、基、例えば低級アル
キルおよび低級アルコキシの定義で用いた語句「低級」
は、該基が7個まで、好ましくは4個までの炭素原子を
有するものを言う。前記式Iの化合物は、特に医薬の有
効成分の調製に対し、有機合成における価値ある中間体
である。該化合物は、次式Ia:
キルおよび低級アルコキシの定義で用いた語句「低級」
は、該基が7個まで、好ましくは4個までの炭素原子を
有するものを言う。前記式Iの化合物は、特に医薬の有
効成分の調製に対し、有機合成における価値ある中間体
である。該化合物は、次式Ia:
【0010】
【化5】
【0011】で表わされる基の導入に関し、アミン、ア
ルコールおよびカルボン酸と反応し、対応する置換アミ
ン、エーテルおよびエステルを形成する。式Iの化合物
は、β−ラクタム抗生物質の対応するアシルオキシアル
キルエステル、例えばペニシリン、例えば6−〔D−
(−)−α−アミノフェニルアセトアミド〕−ペニシラ
ン酸(ピバロイルオキシ)メチルエステル塩酸塩(ピバ
ムピシリン)、およびセセファロスポリンの対応するア
シルオキシアルキルエステル、例えば7−〔(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−(メトキシイミノアセチルアミ
ノ)−3−メチル−8−オキソ〕−5−チア−1−アザ
ビシクロ〔4,2,0〕オクテンカルボン酸(ピバロイ
ル)メチルエステル(セフェタメトピボキシル)等の調
製に対して特に適当である。
ルコールおよびカルボン酸と反応し、対応する置換アミ
ン、エーテルおよびエステルを形成する。式Iの化合物
は、β−ラクタム抗生物質の対応するアシルオキシアル
キルエステル、例えばペニシリン、例えば6−〔D−
(−)−α−アミノフェニルアセトアミド〕−ペニシラ
ン酸(ピバロイルオキシ)メチルエステル塩酸塩(ピバ
ムピシリン)、およびセセファロスポリンの対応するア
シルオキシアルキルエステル、例えば7−〔(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−(メトキシイミノアセチルアミ
ノ)−3−メチル−8−オキソ〕−5−チア−1−アザ
ビシクロ〔4,2,0〕オクテンカルボン酸(ピバロイ
ル)メチルエステル(セフェタメトピボキシル)等の調
製に対して特に適当である。
【0012】本発明は、特に前記式I(式中、R1 はC
1 〜C14アルキル、C2 〜C7 アルケニル、C3 〜C7
アルキニル、又はC3 〜C8 員のシクロアルキルである
か;又はフェニルもしくはナフチル(これらの各々は未
置換であるか、又はC1 〜C 4 アルキル、C1 〜C4 ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび/又は
により、および/又はニトロにより置換されている)、
又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フェニル−C1 〜C
4 アルキル(これは未置換であるか又はC1 〜C4 アル
キル、C1 〜C4 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルによりおよび/又はニトロによりフェニル部分内
で置換されている)であり、R2 はC1 〜C7 アルキル
又はC3 〜C8 員のシクロアルキルである)の化合物の
調製に関する。
1 〜C14アルキル、C2 〜C7 アルケニル、C3 〜C7
アルキニル、又はC3 〜C8 員のシクロアルキルである
か;又はフェニルもしくはナフチル(これらの各々は未
置換であるか、又はC1 〜C 4 アルキル、C1 〜C4 ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび/又は
により、および/又はニトロにより置換されている)、
又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フェニル−C1 〜C
4 アルキル(これは未置換であるか又はC1 〜C4 アル
キル、C1 〜C4 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルによりおよび/又はニトロによりフェニル部分内
で置換されている)であり、R2 はC1 〜C7 アルキル
又はC3 〜C8 員のシクロアルキルである)の化合物の
調製に関する。
【0013】本発明は、極めて特に式I(式中、R1 は
C1 〜C7 アルキル、例えばメチル又は第三ブチルであ
り、R2 は水素又はC1 〜C4 アルキルである)の化合
物の調製に関する。本発明は、好ましくは式I(式中、
R1 はメチル、エチル又は第二直鎖もしくは分枝のC3
〜C7 アルキル、例えばイソプロピルもしくは第三ブチ
ルであり、R2 は水素又は直鎖C1 〜C4 アルキル、例
えばメチルもしくはエチルである)の化合物の調製に関
する。
C1 〜C7 アルキル、例えばメチル又は第三ブチルであ
り、R2 は水素又はC1 〜C4 アルキルである)の化合
物の調製に関する。本発明は、好ましくは式I(式中、
R1 はメチル、エチル又は第二直鎖もしくは分枝のC3
〜C7 アルキル、例えばイソプロピルもしくは第三ブチ
ルであり、R2 は水素又は直鎖C1 〜C4 アルキル、例
えばメチルもしくはエチルである)の化合物の調製に関
する。
【0014】本発明は、最も特に式I(式中、R1 はメ
チル、エチル又は第二直鎖もしくは分枝鎖のC3 〜C7
アルキル、例えばイソプロピル、又は第三ブチルであ
り、R 2 は水素である)の調製に関する。本発明は、特
に実施例で言及される式Iの化合物、特にクロロメチル
ピバレート(式I中、R1 が第三ブチルであり、R2 が
水素である)に関する。
チル、エチル又は第二直鎖もしくは分枝鎖のC3 〜C7
アルキル、例えばイソプロピル、又は第三ブチルであ
り、R 2 は水素である)の調製に関する。本発明は、特
に実施例で言及される式Iの化合物、特にクロロメチル
ピバレート(式I中、R1 が第三ブチルであり、R2 が
水素である)に関する。
【0015】前記式Iの化合物の通常の製造方法は、ハ
ロゲン化亜塩の存在下、次式IV:
ロゲン化亜塩の存在下、次式IV:
【0016】
【化6】
【0017】(式中、R1 はメチル又は第三ブチルであ
る)の酸塩化物と、パラホルムアルデヒドと縮合させる
か、又は次式V:
る)の酸塩化物と、パラホルムアルデヒドと縮合させる
か、又は次式V:
【0018】
【化7】
【0019】の適当なアルデヒドと次式VI:
【0020】
【化8】
【0021】の酸とのほぼ等モル混合物を、塩化亜塩の
存在下過剰の塩化チオニルと反応させることを含んでな
る。このプロセスの二つの変法は不利であると決定し
た。特に、第一の変法に従って得られる生成物は、全て
の場合、対応するビス(α−クロロアルキル)エーテル
のほゞ10モル%により汚染されており、更に相当に多
量の該化合物が比較例により示される如く第二の変法に
従って形成される。しかし、それらの毒性(これは特に
基の低同族体の場合に非常に高い)のために、ビス(α
−クロロアルキル)エーテルは、相当の毒物学的に安定
性の問題を提起する。好ましくない副生成物は、相当の
困難さを伴ってのみ分離可能であり、更に相当の費用を
かけてのみ本質的に完全に除去し得る。更に、二酸化イ
オウおよび塩化水素に加えて、多量の他の副生成物が形
成される;第一の変法によれば、例えば式VII :
存在下過剰の塩化チオニルと反応させることを含んでな
る。このプロセスの二つの変法は不利であると決定し
た。特に、第一の変法に従って得られる生成物は、全て
の場合、対応するビス(α−クロロアルキル)エーテル
のほゞ10モル%により汚染されており、更に相当に多
量の該化合物が比較例により示される如く第二の変法に
従って形成される。しかし、それらの毒性(これは特に
基の低同族体の場合に非常に高い)のために、ビス(α
−クロロアルキル)エーテルは、相当の毒物学的に安定
性の問題を提起する。好ましくない副生成物は、相当の
困難さを伴ってのみ分離可能であり、更に相当の費用を
かけてのみ本質的に完全に除去し得る。更に、二酸化イ
オウおよび塩化水素に加えて、多量の他の副生成物が形
成される;第一の変法によれば、例えば式VII :
【0022】
【化9】
【0023】のアシラールアセタール、次式VIII
【0024】
【化10】
【0025】の無水物および式IIのアシラールが形成さ
れ、更に第二の変法によれば、式IVの酸塩化物が形成す
る。これらの副生成物、並びに過剰の式Vのアルデヒド
は、目的生成物の単離を相当に困難にする。この理由の
ため、前記欠点を排除した式Iの化合物の製法を開発す
る試みはこれまでなされていない。しかし、これまで開
示された提案解決法も又毒物学上許容できないか、又は
産業的応用に対し余りに高価であるか又は余りに複雑で
ある。
れ、更に第二の変法によれば、式IVの酸塩化物が形成す
る。これらの副生成物、並びに過剰の式Vのアルデヒド
は、目的生成物の単離を相当に困難にする。この理由の
ため、前記欠点を排除した式Iの化合物の製法を開発す
る試みはこれまでなされていない。しかし、これまで開
示された提案解決法も又毒物学上許容できないか、又は
産業的応用に対し余りに高価であるか又は余りに複雑で
ある。
【0026】例えば、アルカリ金属塩の形態にある式VI
の酸を、式IX:
の酸を、式IX:
【0027】
【化11】
【0028】の適当なクロロスルホン酸(α−クロロ)
アルキルエステルと反応させることが提案された。しか
し、式IXの試剤は非常に安定性がなく、更にそれらの高
毒性のために、一方では該試剤は相当の毒物学上の安全
性に関する問題をもたらし、このため産業的規模でのこ
のプロセスの使用が防げられている。
アルキルエステルと反応させることが提案された。しか
し、式IXの試剤は非常に安定性がなく、更にそれらの高
毒性のために、一方では該試剤は相当の毒物学上の安全
性に関する問題をもたらし、このため産業的規模でのこ
のプロセスの使用が防げられている。
【0029】他の提案によれば、メチレンジアセテート
もしくはメチレンジベンゾエート(式II中、R1 はメチ
ル又はフェニルであり、R2 は水素である)を、三塩化
アルミニウムの0.2倍モル量の存在下、トリメチルク
ロロシランと120℃で反応させる。しかし、該プロセ
スは、式Iの化合物の調製に対し極めて限定された範囲
でのみ適当である。例えば、メチレンジベンゾエートの
反応において、クロロメチルベンゾエートを収率わずか
約50%で単離する。メチレンジアセテートは出発物質
として用いると、1 H−NMRスペクトルの評価により
決定される如く、反応混合物は約40モル%のクロロメ
チルアセテートを含有するが、しかし、該生成物は単離
できない。更に不利な点は、オリゴ−およびポリ−シラ
ノールの混合物が、好ましくない副生成物として等モル
量、常に形成されることであり、この副生成物は、困難
を伴ってのみ蒸発され、更に多大の費用をかけのみ産業
的規模で処理され得る。特に選択される塩素ドナーとし
ては、高度の毒性の式IXのクロロスルホン酸(α−クロ
ロ)アルキルエステル又はトリメチルクロロシラン試剤
(これは工業的規模で取扱いが困難である)を用いるこ
とは可能であるということは、公知の別の提案に関して
共通の特徴である。加えて、第二の別の提案において
は、必要な劇的反応条件のために、わずかに適度な収率
が得られるのみである。
もしくはメチレンジベンゾエート(式II中、R1 はメチ
ル又はフェニルであり、R2 は水素である)を、三塩化
アルミニウムの0.2倍モル量の存在下、トリメチルク
ロロシランと120℃で反応させる。しかし、該プロセ
スは、式Iの化合物の調製に対し極めて限定された範囲
でのみ適当である。例えば、メチレンジベンゾエートの
反応において、クロロメチルベンゾエートを収率わずか
約50%で単離する。メチレンジアセテートは出発物質
として用いると、1 H−NMRスペクトルの評価により
決定される如く、反応混合物は約40モル%のクロロメ
チルアセテートを含有するが、しかし、該生成物は単離
できない。更に不利な点は、オリゴ−およびポリ−シラ
ノールの混合物が、好ましくない副生成物として等モル
量、常に形成されることであり、この副生成物は、困難
を伴ってのみ蒸発され、更に多大の費用をかけのみ産業
的規模で処理され得る。特に選択される塩素ドナーとし
ては、高度の毒性の式IXのクロロスルホン酸(α−クロ
ロ)アルキルエステル又はトリメチルクロロシラン試剤
(これは工業的規模で取扱いが困難である)を用いるこ
とは可能であるということは、公知の別の提案に関して
共通の特徴である。加えて、第二の別の提案において
は、必要な劇的反応条件のために、わずかに適度な収率
が得られるのみである。
【0030】かくして、本発明は公知方法の欠点を排除
する式Iの製法を開発するのに今日まで解決できなかっ
た問題を基礎にしている。この問題は、本発明に従った
プロセスにより極めて良好に解決される。本発明に係る
プロセスは、驚くべきことに、従来技術に照らして、収
率、反応速度および生成物の純度を損うことなく、例え
ば塩化亜鉛又は三塩化アルミニウムの如き縮合剤が完全
に不必要であること、高毒性および/又は取扱いが困難
である特別な試剤の代りにハロゲンドナーとして塩化チ
オニルが使用できること並びにビス(α−クロロアルキ
ル)エーテルの形成が大きく避けられることの知見に基
づいている。例えば、本発明によれば操作の実施例では
比較例に従い最適の公知方法に比較して約100倍少な
いビス(クロロメチル)エーテルが形成する。更に別の
利点は、反応は極めて容易に監視でき、更に副生成物の
形成が極めて少ないことである。
する式Iの製法を開発するのに今日まで解決できなかっ
た問題を基礎にしている。この問題は、本発明に従った
プロセスにより極めて良好に解決される。本発明に係る
プロセスは、驚くべきことに、従来技術に照らして、収
率、反応速度および生成物の純度を損うことなく、例え
ば塩化亜鉛又は三塩化アルミニウムの如き縮合剤が完全
に不必要であること、高毒性および/又は取扱いが困難
である特別な試剤の代りにハロゲンドナーとして塩化チ
オニルが使用できること並びにビス(α−クロロアルキ
ル)エーテルの形成が大きく避けられることの知見に基
づいている。例えば、本発明によれば操作の実施例では
比較例に従い最適の公知方法に比較して約100倍少な
いビス(クロロメチル)エーテルが形成する。更に別の
利点は、反応は極めて容易に監視でき、更に副生成物の
形成が極めて少ないことである。
【0031】塩化チオニルと式IIの化合物との反応は、
溶剤もしくは希釈剤の存在下もしくは非存在下、一般に
少なくとも等モル量の塩化チオニルを用い好都合には高
温で行なわれ次いで引続き蒸留により処理する。溶剤と
して、例えばハロアルカン又はハロ芳香族化合物、例え
ばジ−、トリ−又はテトラ−クロロ−C1 〜C4 アルカ
ン、例えば塩化メチレン、トリクロロエタン又はクロロ
ベンゼンが考慮される。しかし、好都合には、本発明に
係る反応は溶剤なしで行うことができ、この場合、第II
の化合物のモル量に対し、わずかに過剰の、例えば約
1.05〜約2倍、例えば1.25〜約1.75倍、特
に約1.4〜約1.75倍の塩化チオニルが好都合に用
いられる。
溶剤もしくは希釈剤の存在下もしくは非存在下、一般に
少なくとも等モル量の塩化チオニルを用い好都合には高
温で行なわれ次いで引続き蒸留により処理する。溶剤と
して、例えばハロアルカン又はハロ芳香族化合物、例え
ばジ−、トリ−又はテトラ−クロロ−C1 〜C4 アルカ
ン、例えば塩化メチレン、トリクロロエタン又はクロロ
ベンゼンが考慮される。しかし、好都合には、本発明に
係る反応は溶剤なしで行うことができ、この場合、第II
の化合物のモル量に対し、わずかに過剰の、例えば約
1.05〜約2倍、例えば1.25〜約1.75倍、特
に約1.4〜約1.75倍の塩化チオニルが好都合に用
いられる。
【0032】反応温度は、限定されないが、約0℃〜約
150℃であってよく、好ましくは20℃〜150℃で
ある。しかし、適当な反応速度および2〜12時間、特
に約4〜8時間内における最適変換を達成するために
は、反応は、好都合には高温で、好ましくは40℃〜1
50℃の温度範囲で、例えば約40℃〜約120℃、約
60℃〜約100℃の如く、特に約70℃〜約80℃で
行なわれる。
150℃であってよく、好ましくは20℃〜150℃で
ある。しかし、適当な反応速度および2〜12時間、特
に約4〜8時間内における最適変換を達成するために
は、反応は、好都合には高温で、好ましくは40℃〜1
50℃の温度範囲で、例えば約40℃〜約120℃、約
60℃〜約100℃の如く、特に約70℃〜約80℃で
行なわれる。
【0033】蒸留により反応生成物から副生成物として
形成した式IVの酸塩化物および過剰の塩化チオニルの除
去は、好都合には減圧下、例えば約1ミリバール〜約5
0ミリバール、特に約10ミリバール〜約30ミリバー
ルで行なわれる。本発明に係るプロセスの好ましい形態
において、式IIのアシラールを約70℃〜80℃に加熱
し、約1.25〜約1.75倍モル量の塩化チオニルを
添加し、混合物を約4〜8時間反応せしめ、次いで蒸留
を減圧下、例えば約10ミリバール〜約30ミリバール
のもとで行う。
形成した式IVの酸塩化物および過剰の塩化チオニルの除
去は、好都合には減圧下、例えば約1ミリバール〜約5
0ミリバール、特に約10ミリバール〜約30ミリバー
ルで行なわれる。本発明に係るプロセスの好ましい形態
において、式IIのアシラールを約70℃〜80℃に加熱
し、約1.25〜約1.75倍モル量の塩化チオニルを
添加し、混合物を約4〜8時間反応せしめ、次いで蒸留
を減圧下、例えば約10ミリバール〜約30ミリバール
のもとで行う。
【0034】式IIの出発物質は公知であるか、又は自体
公知の方法で調製される。例えば、式IIのアシラール
(アルデヒドアシラート)は、「Houben-Weyl-Methoden
der organischen Chemie 」、E.メラー等(編集)、
7巻、1部、4版、ゲオルクチーメ ウェルラーク、シ
ュットガルト、442頁に記載される方法の一つに従
い、又はコクハール等(J.Org.Chem.48,
1765(1983)、オハール等、Synthesi
s 962頁(1982)又はミチー等Synthes
is 824頁(1981)に従い調製することができ
る。
公知の方法で調製される。例えば、式IIのアシラール
(アルデヒドアシラート)は、「Houben-Weyl-Methoden
der organischen Chemie 」、E.メラー等(編集)、
7巻、1部、4版、ゲオルクチーメ ウェルラーク、シ
ュットガルト、442頁に記載される方法の一つに従
い、又はコクハール等(J.Org.Chem.48,
1765(1983)、オハール等、Synthesi
s 962頁(1982)又はミチー等Synthes
is 824頁(1981)に従い調製することができ
る。
【0035】次の実施例は、本発明を説明するものであ
る。温度は摂氏で与えられ、圧力はミリバールで与えら
れる。
る。温度は摂氏で与えられ、圧力はミリバールで与えら
れる。
【0036】
【実施例】操作例 169.9gのメチレンジピバレート(式II中、R1 は
第三ブチルであり、R 2 は水素である)を、約75°に
加熱し、次いで160.0gの塩化チオニルを攪拌しな
がら添加する。次いで混合物を75°で5時間攪拌す
る。反応の過程において、合計45.1gの二酸化イオ
ウが遊離にされる。反応混合物の組成を、反応混合物の
アリコートサンプル中で決定する。別個に採取した揮発
成分を考慮し、反応バランスは次の如くである: クロロメチルピバレート 106.5g 二酸化イオウ 45.1g 塩化ピバル酸 85.2g 塩化チオニル 75.8g メチレンジピバレート 17.0g ビス(クロロメチル)エーテル 0.3g 次いで、反応混合物を、少量の水を添加して加水分解し
次いで減圧下(約20ミリバール)で蒸留により分離
し;0.01ppm 未満の毒性ビス(クロロメチル)エー
テルを含んでなる少なくとも99%の純度のクロロメチ
ルピバレートを理論収率の90%の収率で得る。
第三ブチルであり、R 2 は水素である)を、約75°に
加熱し、次いで160.0gの塩化チオニルを攪拌しな
がら添加する。次いで混合物を75°で5時間攪拌す
る。反応の過程において、合計45.1gの二酸化イオ
ウが遊離にされる。反応混合物の組成を、反応混合物の
アリコートサンプル中で決定する。別個に採取した揮発
成分を考慮し、反応バランスは次の如くである: クロロメチルピバレート 106.5g 二酸化イオウ 45.1g 塩化ピバル酸 85.2g 塩化チオニル 75.8g メチレンジピバレート 17.0g ビス(クロロメチル)エーテル 0.3g 次いで、反応混合物を、少量の水を添加して加水分解し
次いで減圧下(約20ミリバール)で蒸留により分離
し;0.01ppm 未満の毒性ビス(クロロメチル)エー
テルを含んでなる少なくとも99%の純度のクロロメチ
ルピバレートを理論収率の90%の収率で得る。
【0037】比較例 1.7gの塩化亜塩を0.8mlの水と共に攪拌し、次い
で180.0gの塩化チオニルを攪拌しながら注意深く
添加する。次いで混合物を室温で1時間攪拌し、次いで
85.0gの溶融ピバリン酸に懸濁させた42.1gの
パラホルムアルデヒドの懸濁液を70°で攪拌しながら
少量ずつ添加する。混合物を攪拌しながら100°で1
時間加熱する。反応に過程において、36.5gの塩化
水素および80gの二酸化イオウの合計量を供給する反
応混合物の組成をアリコートサンプル中で測定する。別
個に採取した揮発性成分を考慮して反応バランスは次の
如くである: クロロメチルピバレート 106.5g 二酸化イオウ 80.0g 塩化ピバル酸 13.0g 塩化チオニル 30.0g ビス(クロロメチル)エーテル 52.0g 塩化水素 36.5g 塩化亜塩 1.7g 反応混合物を減圧下(約20ミリバール)で蒸留により
分離し、約99%の純度のクロロメチルピバレートを理
論収率の85.2%の収率で得る。
で180.0gの塩化チオニルを攪拌しながら注意深く
添加する。次いで混合物を室温で1時間攪拌し、次いで
85.0gの溶融ピバリン酸に懸濁させた42.1gの
パラホルムアルデヒドの懸濁液を70°で攪拌しながら
少量ずつ添加する。混合物を攪拌しながら100°で1
時間加熱する。反応に過程において、36.5gの塩化
水素および80gの二酸化イオウの合計量を供給する反
応混合物の組成をアリコートサンプル中で測定する。別
個に採取した揮発性成分を考慮して反応バランスは次の
如くである: クロロメチルピバレート 106.5g 二酸化イオウ 80.0g 塩化ピバル酸 13.0g 塩化チオニル 30.0g ビス(クロロメチル)エーテル 52.0g 塩化水素 36.5g 塩化亜塩 1.7g 反応混合物を減圧下(約20ミリバール)で蒸留により
分離し、約99%の純度のクロロメチルピバレートを理
論収率の85.2%の収率で得る。
【手続補正書】
【提出日】平成4年6月10日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項1
【補正方法】変更
【補正内容】
【化1】 (式中、R1 はアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アルアルキル又はアリールであり、更に
R2 は水素、アルキル又はシクロアルキルである)で表
わされるクロル化カルボン酸エステルの製造方法であっ
て、次式II:
クロアルキル、アルアルキル又はアリールであり、更に
R2 は水素、アルキル又はシクロアルキルである)で表
わされるクロル化カルボン酸エステルの製造方法であっ
て、次式II:
【化2】 (式中、R1 およびR2 は式Iで定義した意味と同じで
ある)で表わされるアシラールを塩化チオニルと反応さ
せることを含んでなる、前記方法。
ある)で表わされるアシラールを塩化チオニルと反応さ
せることを含んでなる、前記方法。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項7
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0004
【補正方法】変更
【補正内容】
【0004】(式中、R1 はアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル又はアリール
であり、更にR2 は水素、アルキル又はシクロアルキル
である)で表わされるクロル化カルボン酸エステルの新
規な製造方法に関し、この方法は次式II:
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル又はアリール
であり、更にR2 は水素、アルキル又はシクロアルキル
である)で表わされるクロル化カルボン酸エステルの新
規な製造方法に関し、この方法は次式II:
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0012
【補正方法】変更
【補正内容】
【0012】本発明は、特に前記式I(式中、R1 はC
1 〜C14アルキル、C2 〜C7 アルケニル、C3 〜C7
アルキニル、又はC3 〜C8 員のシクロアルキルである
か;又はフェニルもしくはナフチル(これらの各々は未
置換であるか、又はC1 〜C 4 アルキル、C1 〜C4 ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび/又は
により、および/又はニトロにより置換されている)、
又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フェニル−C1 〜C
4 アルキル(これは未置換であるか又はC1 〜C4 アル
キル、C1 〜C4 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルによりおよび/又はニトロによりフェニル部分内
で置換されている)であり、R2 は水素、C1 〜C7 ア
ルキル又はC3 〜C8 員のシクロアルキルである)の化
合物の調製に関する。
1 〜C14アルキル、C2 〜C7 アルケニル、C3 〜C7
アルキニル、又はC3 〜C8 員のシクロアルキルである
か;又はフェニルもしくはナフチル(これらの各々は未
置換であるか、又はC1 〜C 4 アルキル、C1 〜C4 ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび/又は
により、および/又はニトロにより置換されている)、
又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フェニル−C1 〜C
4 アルキル(これは未置換であるか又はC1 〜C4 アル
キル、C1 〜C4 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルによりおよび/又はニトロによりフェニル部分内
で置換されている)であり、R2 は水素、C1 〜C7 ア
ルキル又はC3 〜C8 員のシクロアルキルである)の化
合物の調製に関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 69/76 Z 9279−4H
Claims (10)
- 【請求項1】 次式I: 【化1】 (式中、R1 はアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アルアルキル又はアリールであり、更に
R2 はアルキル又はシクロアルキルである)で表わされ
るクロル化カルボン酸エステルの製造方法であって、次
式II: 【化2】 (式中、R1 およびR2 は式Iで定義した意味と同じで
ある)で表わされるアシラールを塩化チオニルと反応さ
せることを含んでなる、前記方法。 - 【請求項2】 式IIのアシラールを、少なくとも等モル
量の塩化チオニルと反応させる、請求項1の方法。 - 【請求項3】 反応を40℃〜120℃の温度範囲内で
行う、請求項1の方法。 - 【請求項4】 式IIのアシラールよりもより過剰の1.
1倍〜2倍モル量の塩化チオニルを用い、更に反応を4
0℃〜120℃の温度範囲内で行う請求項1の方法。 - 【請求項5】 蒸留による反応生成物の分離を減圧下で
行う請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 - 【請求項6】 式IIのアシラールを70℃〜80℃に加
熱し、1.25〜1.75倍モル量の塩化チオニルを加
熱し、混合物を4〜8時間反応せしめ、次いで反応生成
物を10ミリバール〜30ミリバールの減圧下で蒸留に
より分離する請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 【請求項7】 式I(式中、R1 はC1 〜C14アルキ
ル、C2 〜C7 アルケニル、C3 〜C7 アルキニル、又
は3〜8員のシクロアルキルであるか;又はフェニルも
しくはナフチル(これらの各々は未置換であるか又はC
1 〜C4 アルキル、C1 〜C4 アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチルおよび/又はニトロにより置換され
ている)、又はモノ−、ジ−もしくはトリフェニルC1
〜C4 アルキル(これは未置換であるか、又はフェニル
部分内でC1 〜C4 アルキル、C 1 〜C4 アルコキシ、
ハロゲン、トリフルオロメチルおよび/又はニトロによ
り置換されている)であり、更にR2 はC1 〜C7 アル
キル又は3〜8員のシクロアルキルである)の化合物を
製造する、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。 - 【請求項8】 式I(式中、R1 はC1 〜C7 アルキル
であり、R2 は水素又はC1 〜C4 アルキルである)の
化合物を製造する、請求項1〜6のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項9】 クロロメチルピバレート(式I中、R1
は第三ブチルであり、R2 が水素である)を製造する、
請求項1〜6のいずれかに記載の方法。 - 【請求項10】 メチレンピバレートを約75℃に加熱
し、1.71倍モル過剰の塩化チオニルを添加し、75
℃で5時間攪拌し、次いで水を添加して得られた反応混
合物を加水分解し、次いで20ミリバールの減圧下蒸留
により反応混合物を分離する、請求項1の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH71591 | 1991-03-11 | ||
CH00715/91-0 | 1991-03-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0578280A true JPH0578280A (ja) | 1993-03-30 |
JPH0699366B2 JPH0699366B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=4193478
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4051345A Expired - Lifetime JPH0699366B2 (ja) | 1991-03-11 | 1992-03-10 | クロル化カルボン酸エステルの製造方法 |
Country Status (7)
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---|---|
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EP (1) | EP0504107B1 (ja) |
JP (1) | JPH0699366B2 (ja) |
AT (1) | ATE115114T1 (ja) |
CA (1) | CA2062535C (ja) |
DE (1) | DE59200877D1 (ja) |
DK (1) | DK0504107T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5852208A (en) * | 1996-08-30 | 1998-12-22 | Dixie Chemical Company, Inc. | Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
FR2020209A1 (en) * | 1968-10-09 | 1970-07-10 | Sarath | Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates |
IE34948B1 (en) * | 1970-03-12 | 1975-10-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New penicillin esters |
FR2269508A1 (en) * | 1974-04-30 | 1975-11-28 | Castaigne Sa | Alpha-haloalkyl carboxylates prepn. - by reaction of an acid, an aldehyde and a group II B metal halide catalyst, in presence of a thionyl halide |
US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
SU1313850A1 (ru) * | 1985-12-13 | 1987-05-30 | Институт Токсикологии Минздрава Ссср | Способ получени хлорметилового эфира пивалевой кислоты |
JPH0341052A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Shionogi & Co Ltd | アルカン酸ハロアルキルエステルの製法 |
-
1992
- 1992-03-03 EP EP92810161A patent/EP0504107B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-03 DE DE59200877T patent/DE59200877D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-03 DK DK92810161.7T patent/DK0504107T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-03-03 AT AT92810161T patent/ATE115114T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-09 CA CA002062535A patent/CA2062535C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-10 JP JP4051345A patent/JPH0699366B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-10 US US07/849,572 patent/US5171879A/en not_active Expired - Fee Related
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EP0504107A2 (de) | 1992-09-16 |
EP0504107A3 (en) | 1992-09-30 |
DK0504107T3 (da) | 1995-02-13 |
CA2062535C (en) | 1997-12-23 |
CA2062535A1 (en) | 1992-09-12 |
US5171879A (en) | 1992-12-15 |
EP0504107B1 (de) | 1994-12-07 |
ATE115114T1 (de) | 1994-12-15 |
DE59200877D1 (de) | 1995-01-19 |
JPH0699366B2 (ja) | 1994-12-07 |
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