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3-Azabicyclo [3.1.0] hexan-Derivate und ein Verfahren zu ihrer
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Herstellung Die Erfindung betrifft neue 3-Azabicyclo C3.1.0 hexan-Derivate
und ein Verfahren zu deren Herstellung.
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Die erfindungsgemäßen 3-Azabicyclo .i.n1 hexan-Derivate haben die
Formel
worin die Reste R1, R2 und R3 Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen und R4 Wasserstoff,
Alkylreste oder Arylreste, die substituiert sein können, bedeuten.
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Die Alkylreste R4 können von beliebiger Kettenlänge sein; bevorzugt
enthalten sie 1 bis 12, mehr bevorzugt 1 bis 8 C-Atome.
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Geradkettige und verzweigte Alkylreste sind möglich. Die Alkylreste
können auch substituiert sein; als Substituenten kommen hauptsächlich Arylreste,
bzw. der Phenylrest, der ggf. durch z.B Alkylgruppen oder Halogen substituiert sein
kann, oder ein Carbonsäureesterrest in Frage.
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Als Arylreste kommen hauptsächlich Phenyl- und Naphthylreste in Betracht.
Die Reste können auch durch Halogen oder durch C1 bis C4-Alkylreste substituiert
sein.
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Bevorzugte Reste R4 sind H, Ethyl, Methyl und Phenyl sowie Reste mit
optisch aktiven Zentren.
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Optisch aktive Zentren weisen vier verschiedene Substituenten an einem
Kohlenstoffatom einer Alkylkette auf. Der Begriff optis h aktive Zentren beinhaltet
auch Strukturen mit Dissymmetrie wie z.B. die Atropisomerie. Optisch aktive Verbindungen
der Formel (I) sind unter bestimmten Aspekten sehr bevorzugt.
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3 Der Rest R ist bevorzugt Methyl oder Ethyl; er ist im allgemeinen
mit den Resten R3 der Formeln (III) bzw. (IV) in Ubereinstimmung.
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Die erfindungsgemäBen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind
durch Umsetzung von Pyridonen der Formel
worin R1, R2 und R4 die obige Bedeutung haben in einem Alkohol der Formel R3-OH
(III) worin R3 die obige Bedeutung hat, mit Brom oder Chlor und einem Alkalialkoholat
der Formel M-OR (IV)
wobei R3-die obige Bedeutung hat, und M Kalium
oder Natrium bedeutet, erhältlich.
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Die Verbindungen der Formel (II) und die Halogene Chlor bzw.
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Brom setzen sich im Molverhältnis 1:1, das Alkoholat im Molverhältnis
1:2 um. Überschüsse bzw. Unterschüsse bis 20 %, vorzugsweise bis 10 %, sind möglich.
Der Alkohol der Formel R3-OH wird als Lösungsmittel in überstöchiometischen Mengen
eingesetzt Die Verwendung von zusätzlichen Lösungsmitteln mit inertem Charakter,
z.B. Benzol oder Toluol ist möglich.
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Der Temperaturbereich der Gesamtreaktion liegt zwischen -30°C und
2OO0C, wobei jedoch während verschiedener Reaktionsstadien unterschiedliche Temperaturen
angestrebt werden. Der Alkohol R3-OH und die Verbindung (II) werden vorgelegt und
bei -300C bis 0°C das Halogen eingetropft bzw. eingeleitet, das Alkoholat wird bei
Oo bis 20°C zudosiert und anschließend im Bereich von 20 bis 2000C die Reaktion
vervollständigt.
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Die Aufarbeitung erfolgt durch Destillation, nach dem das entsprechende
Salz entfernt wurde.
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Verbindungen der Formel (I) sind Zwischenprodukte zur Herstellung
von Insektiziden und Pharmaka. Beispielsweise können die 3-Azabicyclo-hexan-Derivate,
in Stoffe von Pyrethoridstruktur umgewandelt werden.
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Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind durch Umsetzung von Dihydro-
oC-Pyronen der Formel
worin R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, mit Aminen der 4 4 Formel H2N-R ,
worin der Rest R4 die genannte Ledeutung hat, erhältlich. Soweit optisch aktive
Amine verwendet werden, erhält man optisch aktive Pyridone. Die Dihydro-OL-Pyrone
sind nach der DE-OS 29 52 068 herstellbar. Die Umsetzung zu den Pyridonen der Formel
II ist in einer gleichzeitigen deutschen Patentanmeldung beschrieben und wird hier
nicht heansprucht.
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Die Ct-Pyrone und die Amine können in jedem Verhältnis zueinander
eingesetzt werden; vorzugsweise wird die Verhindung (V) im überschub von 0,5 bis
100 Mol-% eingesetzt. Die überschüssige Menge kann durch Destillation wiedergewonnen
werden und geht nicht verloren.
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Die Reaktion wird durch sauer wirkende Katalysatoren gefördert.
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Als Katalysatoren können eingesetzt werden: anorganische und organische
Säuren vom Lewis- wie auch Brönsted-Typ, z. B.
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p-Toluolsulfonsäure, H3P04, Fell3.
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Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20 und 2500C.
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Lösungsmittel können abwesend sein oder es werden mit dem entstehenden
Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wie Ether, Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder
Alkane verwendet.
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Beispiel 1 40 g N-Phenyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-« -pyridon werden
in 366 g Methanol gelöst. Bei -100C werden unter Rühren 29,5 g Brom zugetropft.
Danach werden bei +5 bis +10°C 21,1 g NaOCH3 zudosiert. Nach 5 Stunden Rührzeit
bei 500C wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in
Toluol aufgenommen. Dabei fällt das NaBr aus, welches abfiltriert wird.
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Das Filtrat wird destilliert. Bei 148 bis 154°C/0,1 Torr destillieren
37,5 g Zielprodukt (2-Methuxt-6,6-dimethyl-3-aza (N-Phenyl)-[3.1.0] hexan-4-on)
über.
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NMR-Spektrum (90 MHZ, CDCl3) tppm: 1,10 (3 H); 1,14 (3 H); 1,73 Cl
H); Z,OZ (1 H); 3,Z8 (3 H); 5,15 (1 H); 7,11 - 7,-62 (5 H).
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Beispiel 2 4 g N-Phenyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-α-pyridon werden
in 20 g Methanol gelöst. In diese Lösung wird bei OOC 1,3 g Chlor eingeleitet. Danach
werden 2,1 g NaOCH3 zudosiert und anschließend 25 Stunden bei 500C gerührt. Die
Aufarbeitung erfolgt analog zu Beispiel 1. Man erhält 0,6 g 2-Methoxy-6,6-dimethyl-3-aza-(N-phenyl)
L3.1.09 hexan-4on.
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Beispiel 3 42,4 g N-(ct-Phenylethyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-« -pyridon
(spezifischer Drehwert - 3,6) werden in 274 g Methanol gelöst.
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Zu dieser Lösung werden unter Rühren bei 10°C 29,6 g Brom zugetropft.
Anschließend wird eine Lösung von 15,6 g NaOCH3 in 92 g Methanol zugetropft. Bei
500C wird dann 5 Stunden gerührt.
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Das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Toluol aufgenommen.
Das ausfallende NaBr wird abfiltriert und das Filtrat destilliert. Bei 136 bis 1400C/91
Torr destilliert das Zielprodukt 2-Methuxy-6,6-dimethyl-3-aza(α-phenylethyl-)
E.1.0]hexan-4-on (Ausbeute: 45,7 g).
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NMR-Spektrum (90 MHZ, CDCl3): # ppm: 0,56; 0,62; 0,67; 0,73 (6 H);
1,12; 1,15; 1,63 - 1,76 (2 H); 4,28; 4,71 (1 H); 1,45; 1,61 (3 H); 5,10; 5,37 (1
H);,2,66; 9,91 (3 H); 7,03 - 7,67 (5 H).
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Herstellung von i-Pyridonen als Ausgangsstoffe Beispiel A Eine Mischung
von 117 g Anilin, 316 g 4,4-DimethVl-3,4-dihVdroaC-pyron und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure
wird 18 Stunden auf ° 80 C: erwärmt. Dann wird im Vakuum das Reaktionsgemisch destilliert.
Bei 40 bis 500C (0,1 Torr) gehen 112 g nicht umgesetztes 4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-
6-pyron über. Nach einer Zwischenfraktion destilliert bei 120 bis 125°C (0,1 Torr)
das N-Phenyl-4,4-dimethyl-3, 4-dihydro- al-pyridon. Ausbeute 193 g (80,16 %).
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NMR-Spektrum (90 MHz, CDCl3): g (ppm) = 1,14 (6 H); 2,52 (2 H); 5,10,
6,14 (2 H); 7,16 - 7,40 (5 H).
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Beispiel B In eine Mischung aus 76 g 4,4-Dimethyl-3,4-dShydro-α-pyron,
0,5 g p-Toluolsulfonsäure und 155 g Toluol werden 4 g gasförmiges NH3 eingeleitet.
Danach wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend der Ansatz
destillativ aufgearbeitet. Bei 118 bis 1250C/1 Torr gehen 22,1 g 4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-OC-pyridon
über, die nach Abkühlung auf Zimmertemperatur kristallin werden (Fp.: 55 bis 56°C).
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NMR-Spektrum (90 MHz, CDCl3):#(ppm): 1,08 (6 H); 2,31 (2 H); 4,91
(1 H); 5,99 (1 H); 8,84 (1 H).
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Beispiel C Eine Mischung von 463 g d (+)- Q-Phenylethylamin, 964 g
4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-CC-pyron und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure werden 12 Stunden
auf BOOC erhitzt. Anschließend wird destillativ aufgearbeitet; nach einem Vorlauf
geht das N-(oC-Phenylethyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-6C-pyridon bei 150°C/1 Torr
über.
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(Ausbeute 760 g) NMR-Spektrum (90 MHz, CDCl3): #(ppm): 1,01 (3 H);
1,04 (3 H); 1,51 (3 H); 6,01 (1 H); 2,40 (2 H); 4,93 u. 5,75 (2 H); 7,27 (5 H).
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Spez. Drehwert: # αD20 = -3,6