CN1041416C - N-乙酰基神经氨酸衍生物的合成 - Google Patents
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Abstract
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸的制备方法，它包括在水性介质中将5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-氨基-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸与吡唑-1H-羧酰胺或其衍生物反应。
Description
本发明涉及N-乙酰基神经氨酸衍生物的制备方法。具体地说，本发明涉及5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸(DANA的4-胍基类似物；也称为5-(乙酰氨基)-2，6-脱水-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯酸)及其衍生物的制备方法。
PCT/AU9I/00161(公开号WO91/16320)描述了多种包括DANA的4-胍基类似物在内的5-乙酰氨基-2，3，5-三脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸(2，3-二脱氧-2，3-二脱水-N-乙酰基-神经氨酸；DANA)衍生物。DANA的4-胍基类似物是通过将对应的O-酰基保护的DANA的4-氨基类似物与S-甲基异脲反应，随后去保护而制得的。
我们现在发现了直接从未保护的DANA的4-氨基类似物制备DANA的4-胍基类似物的方法。
DANA的4-氨基和4-胍基类似物结构如下：
DANA的4-氨基类似物 DANA的4-胍基类似物
因此，首先本发明提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸的制备方法，它包括将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸与式(I)化合物反应，式(I)如下：
式中X1，X2，X3和X4至少有一个是C-R，其余为C-R或N；各R可相同或不同并且是H、C1-6烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苯基C1-4烷基或吸电子基团。
在式(I)化合物中，当R是吸电子基团时，可以使用任何这样的基团。这样的基团是本领域技术人员所熟知的，例如羧基、硝基和氰基。
式(I)化合物可以游离碱或酸加成盐的形式使用。适宜的盐包括从下列无机或有机酸衍生而来的盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯对苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。
优选的式(I)化合物是吡唑环上带有一个C1-6烷基的吡唑-1H-羧酰胺。
特别优选的式(I)化合物是游离碱或者最好是酸加成盐形式的吡唑-1H-羧酰胺，例如吡唑-1H-羧酰胺盐酸盐(PCH)。
该反应可方便地在水性介质中进行。所谓水性介质是指包括大量(例如≥50％)水的任何液体介质。优选仅含水的水性介质。
该反应可在室温或高温如30-70℃下进行。该反应最好在约50-55℃进行。
在反应中，DANA的4-氨基类似物与所用的式(I)化合物的摩尔比可以是约1∶1到1∶10，例如1∶1到1∶3，式(I)化合物最好摩尔过量约1.5-2倍，例如约1.8倍。
反应在约pH6-9的范围内进行。在反应过程中pH可在此范围内变化。
当式(I)化合物以酸加成盐的形式使用时，可通过加入一种或多种无机或有机碱而使pH值保持在期望的范围内。这样的碱包括例如碱金属氢氧化物和碳酸盐，例如氢氧化锂、碳酸钠或碳酸氢钠；和胺类，例如三乙胺、咪唑或1，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。保持期望pH所需的碱的量取决于具体所用的碱。控制pH所需的碱的量对于本领域专业人员来说是显而易见的。
可以用任何常规方法从反应混合物中分离所需的DANA的4-胍基类似物，例如用结晶或层析的方法。尤其是可用下述方法分离DANA的4-胍基类似物：即用与水不相溶的并且不能溶解该化合物的有机溶剂处理水性溶液。这样的溶剂包括例如脂肪醇(如甲醇和异丙醇(IPA))和丙酮。
下述实施例仅用来进一步说明本发明，不应该理解为对本发明的限定。
实施例1
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-
甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸
将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸三水合物(58.05g；169mmol)的水(300ml)溶液在33℃下搅拌，再一次加入吡唑-1H-羧酰胺盐酸盐(600mmol，87.95g)，随后加入三乙胺(60ml，pH＝8.4)，搅拌5小时。
将此反应混合物粗品加入高速搅拌的甲醇(900ml)中。继续搅拌过夜，收集沉淀固体，用4∶1甲醇/水(250ml)洗涤，空气干燥，于42℃的真空烘箱干燥2小时。产量＝46.7g。
将如此制得的产物(45.5g)悬浮于水(518ml)中，高速搅拌的同时加热。将所得溶液迅速过滤，自然冷却至室温。将溶液进一步冷却(冰-水浴)至3℃，用1小时的时间向该冷溶液中滴加异丙醇(450ml)，继续搅拌1.5小时以上。滤出沉淀固体，于40℃干燥，得到与真实样本相同的标题化合物(30.49g)。
实施例2
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸
将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸三水合物(15.0g)、吡唑-1H-羧酰胺盐酸盐(7.55g)和咪唑(11.55g)与水(52.5ml)的混合物于50-55℃加热搅拌。18小时后，用丙酮(150ml)处理所得浆液15分钟，同时保持容器内物料温度为50-55℃。然后将混合物冷却至15-20℃，再过3小时，真空滤集产物。滤饼依次用4∶1丙酮/水(2×25ml)和丙酮(25ml)洗涤。产物在室温空气干燥，得标题化合物(10.98g)。PMR(D2O) 2.04(3H，s)，3.67 (2H，m)，3.93(2H，m)，4.23(1H，m)，4.42(2H，m)
5.63(1H，d，J2.5Hz)IR(Nujol) 3428，3338，3253：NH，OH
1692，1666，1646，1619，1575；CO(CH3CONH，CO2)，CN.
Claims (13)
1. 5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸的制备方法，它包括将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸与式(I)化合物反应，式(I)如下：式中X1，X2，X3和X4至少有一个是C-R，其余为C-R或N；各R可相同或不同并且是H、C1-6烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苯基C1-4烷基或吸电子基团。
2.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物是吡唑-1H-羧酰胺或其在吡唑环上带有C1-6烷基的衍生物。
3.根据权利要求2的方法，其中式(I)化合物是吡唑-1H-羧酰胺。
4.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物是酸加成盐的形式。
5.根据权利要求4的方法，其中所述盐是盐酸盐。
6.根据权利要求1的方法，其中反应是在水性介质中进行的。
7.根据权利要求6的方法，其中水性介质是水。
8.根据权利要求1的方法，其中该过程是在30-70℃的温度下进行的。
9.根据权利要求8的方法，其中的温度是50-55℃。
10.根据权利要求1的方法，其中的pH值是在6-9的范围内。
11.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-氨基-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯醇-吡喃糖酸与式(I)化合物的摩尔比是在1∶1到1∶10的范围内。
12.根据权利要求11的方法，其中摩尔比是约1∶1.8。
13.根据权利要求11的方法，其中pH值是在6-9的范围内。
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