DE2348381A1

DE2348381A1 - Anthelmintica

Info

Publication number: DE2348381A1
Application number: DE19732348381
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Daum; Hans-Peter Dr Schulz; Herbert Dr Thomas
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-09-26
Filing date: 1973-09-26
Publication date: 1975-03-27
Also published as: ZA746088B; AR200552A1; BE820212A; FR2244505A1; IL45701A0; JPS5058212A; NL7412543A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentraibereich Patente, Marken und Lizenzen

509 Leverkusen, Bayerwerk i/As

Ii (Pha) 2 5. SEP. 1973

Anthelmintica

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung teilweise bekannter 1-^-Cyanalkylcarbamoyl^-acylamino-benzimidazole als Anthelmintica.

Wurminfektionen bei Mensch und Tier sind eine weltweit verbreitete und sehr ernst zu nehmende parasitäre Erkrankung. Ihre Bekämpfung ist besonders bei Nutztieren von wirtschaftlicher Bedeutung. Auch ist die Bekämpfung bestimmter Wurminfektionen bei Tieren notwendig, um die Übertragung dieaer medizinisch wichtigen Parasiten auf den Menschen zu verhindern. Schließlich sind die verschiedenartigen Wurminfektionen des Menschen ein besonders wichtiges medizinisches und hygienisches Problem.

Bei der Behandlung von Wurmerkrankungen sind Art und Rasse der befallenen Tiere, die verschiedenen Nematodenarten mit ihren unterschiedlichen Befallscyclen und -Stadien zu berücksichtigen, außerdem der Einfluß geographischer und klimatologischer Paktoren. Dies bedingt unterschiedliche Applikationsformen sowie differenzierte Anforderungen an die Toxikologie von Heilmitteln. So spielt z.B. die Verträglichkeit eine große Rolle.

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Es sind daher schon viele Vorschläge zur Chemotherapie von Wurminfektionen gemacht worden.

Es ist bereits bekannt geworden, daß man mit Benzimidazol-Derivaten Nematodeninfektionen in Warmblütern bekämpfen kann. Pur diese Anwendung werden beispielsweise 2-(4'-Thiozolyl)-benzimidazol oder 2-Acylamino-benzimidazole, wie Benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester, Benzimidazol-2-yl-carbaminsäure-äthylester belgische Patentschrift 666 795/ bzw. 5-Butyl-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester /Deutsche Offenlegungsschrift 1 620 439.7 empfohlen.

Aus der Reihe der N-Benzimidazol-carbaminsäureester können auch Verbindungen, die an den heterocyclischen Stickstoffatomen weitersubstituiert sind, - der bekannteste Wirkstoff aus dieser Reihe ist der i-Butylcarbamoyl-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester - als Anthelmintica eingesetzt werden /ÜS-Patent 3 626 070} Deutsche Offenlegungsschrift 1 945 22Q7.

Es ist außerdem bereits bekanntgeworden, daß 1 -^-Cyanalkyl-

carbamoylbenzimidazole fungitoxische und antibakterielle

Eigenschaften aufweisen /ÜS-Patent 3 673 210; Deutsche Offenlegungaschrift 1 812 0057·

Es wurde nun gefunden, daß die teilweise bekannten i-^- alkylcarbamoyl-2-acylaminobenzimidazole der Formel

CO-NH-(GH₂)_X-CN

,1 Ia

>-NH-CO-R'

entsprechend auch der tautomeren Formel

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Ib

in welcher

R¹ für Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen' oder Alkoxy mit 1-8 C-Atomen,

R² für Alkyl-mit 1 - 4 C-Atomen oder Wasserstoff und

χ für 1.-11 steht,

hervorragende Wirkung gegen Helminthen und ihre unterschiedlichen Entwicklungsatadien in Tieren haben.

Die erfindungsgemäßen Stoffe liegen in einem tautomeren Gleichgewicht vor und entsprechen deshalb sowohl Formel (Ia) wie auch Formel (Ib). Aus Gründen der Einfachheit wird im folgenden auf die Wiedergabe der Formeln gemäß tautomerem Grenzzustand der Formel (Ib) verzichtet; für die Zwecke der vorliegenden Anmeldung sollen die angegebenen Formeln entsprechend des tautomeren Grenzzustandes der Formel (Ia) in jedem einzelnen Fall auch die entsprechenden Formeln gemäß tautomerem Grenzzustand der Formel (Ib) mit umfassen.

überraschenderweise zeigen die i-tJ-Cyanalkylcarbmoyl-2-acylamino-benzimidazole eine teilweise höhere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Benzimidazolderivate gegen Helminthen und ihre Entwicklungsstadien in Tieren. Außerdem wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei untersuchten Tierarten besser vertragen werden als bekannte Präparate. Weiter wurde gefunden, daß die erfindungs-

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gemäßen Verbindungen eine höhere Wasserlöslichkeit als nach dem Stand der Technik vergleichbare Verbindungen aufweisen. Dies ist für manche Applikationsformen, wie beispielsweise bei der subkutanen Behandlung von Rindern, von Vorteil. Die erfindungagemäßen Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Technik dar.

In der Formel I steht R vorzugsweise für Methoxy oder Äthoxy,

2
R vorzugsweise für Wasserstoff oder

Butyl und χ vorzugsweise für 2 oder 5·

Als Beispiele für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien genannt*

1- u)-Cyanäthylcarbamoyl-benzimidazol-2-yl-carbaminsäure-

methyIester " ^M " " " carbaminsäure-

äthylester ^{H w} ·' " " carbaminsäure-

isopropylester 1_ tO_Cyanäthylcarbamoyl-5-butyl-benzimidazol-2-yl-carbamin—

säure-methylester ^{H M} Η« carbaminsäure-

äthylester 1- U)-Gyanpentylcarbamoyl-benzimidazol-2-yl-carbaminsäure-

methylester « ^H " " carbaminsäure-

äthylester ·' " " " carbaminsäure-2¹-

äthylhexylester ¹¹ " " " carbaminsäure-

octylester

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1 _ u) -Cyanpentylcarbamoyl-^-butyl-benzimidazol-i?—yl-carbaminsäu-

re-methylester

" " " " 2-yl-carbaminsäu»

re-äthylester

1 -Cj-Cyanpentylcarbamoyl-2-propionylamino-benzimidazol.

Einige der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind neu; sie können jedoch nach bekannten Verfahren in einfacher Weise hergestellt werden: Man erhält sie nämlich, wenn man 2-Alkoxycarbonylamino- bzw. 2-Alkylcarbonylamino-benzimidazole mit Isocyanaten in Toluol oder Toluol-Benzonitril-Gremischen oder in Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer
Mengen von Pyridinbasen, bei ca. 0 bis +7O⁰C umsetzt. In der Mehrzahl der Fälle entstehen kristalline Stoffe, die leicht
abgetrennt werden können.

Beispiel 1

-NH-CO-O-CH,

129 g Benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester (0.675 Mol), 180 ml wasserfreies Toluol sowie eine Mischung aus 71.3 g
(0.743 Mol) Isocyanatpropionitril und 195.2 g Benzonitril "
werden zusammengegeben und 9 Stunden gerührt. 1-^-Cyanäthylcarbamoyl-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester wird
abgetrennt, mit Toluol gewaschen und bei 65°C/0.1 Torr Vakuum getrocknet. Ausbeute 188 g.

IR-Spektrum in CHCl,, Banden: NH 3320 cm"¹;

—1
CN 2240; CO (des Cyanalkylcarbamoylsubstuenten) 1728 cm

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In analoger Weise werden die Verbindungen der folgenden Beispiele hergestellt:

Beispiel 2

C O-NH-C H₀-CHo-CN

NH-CO-O-C₀H,

F. 142-146 C Zers.

IR-Spektrum in KBr, Banden:

NH 3290 cm"¹} CN 2240 cm"¹; CO 1730 cm ~¹

Verbindung wird hergestellt in Toluol, Kristalle werden abgetrennt.

Beispiel 3

CO-NH-CH₂-CH₂-CN

NH-CO-O-CH'

,CH, -CH, Pp 115 - 118⁰C
Verbindung wird hergestellt in Toluol, die Kristalle werden abgetrennt.

Beispiel 4

CO-NH-(CH₂)₅-CN

P. 91-93 C Zers.

IR-Spektrum in KBr, Banden»

'-1

CN 2236 cm"¹;

NH 3250-3280 cm
CO 1718 u. 1732 cm Verbindung wird hergestellt in Toluol, Kristalle werden abgetrennt.

Le A15256

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Beispiel 5

CO-NH-(CH₂)₅-CN

NH-CO-O-C

C₂H₅

CH

F. 56,5-59^uC
IR-Spektrum in KBr, Banden: NH 3280 cm"¹; CN 2240 cm"¹; CO 1730 cm"¹ Verbindung wird hergestellt in Dimethylformamid und mit Wasser aus der Lösung gefällt.

Beispiel 6

CO-NH-(CH₂)₅-CN |T N-NH-CO-O-

"N

4^H9

F. 107-108,5 C Zers. IR-Spektrum in KBr, Banden: NH 3230 cm'

-1

CN

2238 cm"¹; CO 1730 cm"¹ Verbindung wird hergestellt in Dimethylformamid und mit Wasser aus der Lösung gefällt.

Beispiel 7

CO-NH-(CH₂)₅-CN

.NH-CO-O-CH₂-CH^

,CH, CH,

F. 119-12O,5°C Zers. IR-Spektrum in KBr, Banden: NH 3250 cm"¹; CN 2240 cm"¹; CO 1735 cm"

Verbindung wird hergestellt in Dimethylformamid und mit Wasser aus der Lösung gefällt.

Beispiel 8

CO-NH-(CH₂)₅-CN

N-NH-CO-O-CH₂-CH-C₄H₉ C₂H₅

Le A 15

F. 81-82⁰C aus Aceton-Wasser

IR-Spektrum in CHCl,, Banden: NH 3310 cm CN 2240 cm"¹; CO 1720 cm"¹ Die Verbindung wird in Toluol hergestellt, die Kristalle werden abgetrennt.

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Das Ausgangsprodukt, Benzimidazol-2-yl-carbaminsäure-2'-äthyl hexylester, wurde analog US-Patent 3 010 968 erhalten. F. 121.5 - 122.5°C.

Beispiel 9

CO-NH-(CH₂)₅-CN

P. 78 - 79.5 C

Die Verbindung wird in Toluol hergestellt, die Kristalle durch Zugabe von Petroläther ausgefällt.

Das Ausgangsprodukt, Benzimidazol-2-yl-carbaminsäure-octylester, wurde analog US-Patent 3 010 968 erhalten.

CO-NH-(CH₂)₅-CH

H-C0-0-C2HC

P. 95-98^uC Zers.

IR-Spektrum in KBr, Banden:

NH 3130-3200 cm"¹; CN 2236 cm"¹;

CO 1710 cm"¹

Verbindung wird hergestellt in Dimethylformamid und mit Y»'a3ser aus der Lösung gefällt.

Beispiel 11

GO-NH-

Sehr schwer löslich in Toluol. Verbindung wird hergestellt in Dimethylformamid und mit Wasser aus der Lösung gefällt.

Le A 15 256

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Beispiel 12

CO-NH-(CH₂)₅-0N

P. 110⁰C Zers.
IR-Spektrum.in KBr, Banden: NH 3290 cm"¹; CN 2240 cm"¹; CO 1725 cm"¹

Beispiel 13

CO-NH-(CH₂)₅-CN

P. 105-1'06,5 °C Zers. IR-Spektrum in KBr, Banden: NH 3220-3300 cm"¹; CN 2235 cm"¹; CO 1723 cm"¹ Verbindung wird hergestellt in Dimethylformamid und mit Wasser aus der Lösung gefällt.

Beispiel 14

CO-NH-(CHg)₁ .,-CN

'Ns

^-NH-CO-O-CH₃

F. 120,5-121⁰C Zers.

IR-Spektrum in KBr, Banden:

NH 3210 cm"¹; CN 2235 cm"¹;

CO 1720 cm"¹

Verbindung wird hergestellt in Toluol, Kristalle werden abgetrennt.

Beispiel 15

0-NH-(CH₂).,.,-CN

H-CO-O-C₂H₅ Schwer löslich in Aceton oder Toluol.

Verbindung wird hergestellt in Aceton, die Kristalle werden abgetrennt.

Le A 15- 256

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Beispiel 16

GO-NH-

Ν·

N-NH-CO-GH,

F. 124-127°C Zers.
IR-Spektrum in KBr, Banden: NH 3260 cm"¹; GN 2236 cm"¹; GO 1718 cm"¹

Verbindung wird hergestellt in Dimethylformamid und mit Wa3ser. aus der Lösung gefällt.

Ie A 15 256

- 10 -

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei zahlreichen Tierarten zur Bekämpfung von Helminthen herangezogen werden. Dabei kommen beispielsweise folgende Wirte in Betrachts

der Mensch, Affenarten, Haus- und Nutztiere, z.B. Wiederkäuer, Pferde, Schweine, Hunde, Katzen, Geflügel, Nagetiere, Vögel, Reptilien, Fische usw.

Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei-Si-; ielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematoden und Gestoden:

1. Hakenwürmer (z.B. Bunostomum trigonocephalum, Uncinaria stenocephala)

2. Trichostrongyliden (z.B. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nippostrongylus muris, Cooperia curticei)

3. Strongyliden (z.B. Oesophagostomum columbianum)

4. Rhabditiden (z.B. Strongyloides ratti)

5. Spulwürmer (z.B. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum)

6. Madenwürmer (z.B. Aspiculuris tetraptera)

7. Heterakiden (z.B. Heterakis spumosa)

8. Peitschenwürmer (z.B. Trichuris muris)

9. Filarien (z.B. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei) 10. Bandwürmer (z.B. Hymenolepis nana)

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Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosen wurden sehr gut von den Versuchstieren, wie z.B. Maus, Ratte, Schaf, vertragen.

Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformeη in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-#.der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenen-

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falls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser\ feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methy!cellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsülfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsülfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

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Für den Pall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungaeinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Pail der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, die-

Le A 15 256 -H-

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se in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Pur· die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch
die weiteren obigen Ausführungen.

Die anthelmintiache Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.

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Beispiel A Magen- und Darmwurm-Teat / Schaf

Experimentell mit Haemonchus contortus oder Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva).

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Tabelle 1 (zu	Beispiel A)	Dosis effective minima (Red.> 90$) in mg/kg
	Parasit	50 . 5
Erfindungsgemäßer Wirkstoff	Haemonchus Trichostrongylus	50 10
Y RIO I ^J y- iT V-NH-CO-OCH,	Haemonchus Trichostrongylus
r Ij V-NH-CO-OC₂H₅

Bekanntes Präparat zum Vergleich

'^v Haemonchus 50

s> iJL _w/ Γ^Ι Trichostrongylus 25

Le A 15 256 - 17 -

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Beispiel B Knötchenwurm-Test / Schaf

Experimentell mit Oesophagostomum columbianum infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkatoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln per os appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

Le A 15 256 - 18 -

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Tabelle 2; (zu Beispiel B)

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

Dosis effectiva minima (Red. ^ 90 fr) in mg/kg

CO-NH-C₅H₁₀-CN

•Ν >-NH-C0-0CH,

Bekanntes Präparat zum Vergleich

Le A 15

- 19 -

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Beispiel C Strongyloides ratti/Ratte

Experimentell mit Strongyloides ratti infizierte Hatten wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach dektion die im Versuchtstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

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Tabelle 3

94

(zu Beispiel C)

Erfindungsgemäßer «irkstoff

Dosis effectiva minima (Red.> in mg/kg

GO-NH-C₅H₁₀-GN.

N-NH-CO-OCH₃ N

10

!Q-NH-C₅H₁₀-CN

25

0-NH-C₅H₁₀-CN

N-NH-CO-OCH₃ 25

Bekanntes Präparat zum Vergleich

25

Le A 15 256

- 21 -

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Beispiel D Nematospiroides dibius/Maus

Experimentell mit Nematospiroides dibiue infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appli— ziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90 # reduziert, im Vergleich zu Handelspräparaten aufgeführt.

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«3

Tabelle 4 (zu Beispiel D)

Erfindungsgemäßer Wirkstoff Dosis effective minima" (Red. >

in mg/kg

^-NH-CO-N

OC₂H₅ 250

CO-NH-C₅H₁₀-CN

250

Bekanntes Präparat zum Vergleich

^N k^J H 500

Le A 15

- 23 -

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Beispiel E Hymenolepis nana/Maus

Experimentell mit Hymenolepis nana infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Prapatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer
im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen zählt und danach
den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

Le A 15 25g - 24 -

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Tabelle 5 (zu Beispiel E)

Erfindungsgemäßer
Wirkstoff

Dosis effective minima (Red.> 90 fo) in mg/kg

1000

NH-GO-OCH, 1000

GO-NH-G₅H₁₀-GN

1000

i-G 0-OC₂H₅ 1000

Bekanntes Präparat zum Vergleich

unwirksam

Le A 15 256

- 25 -

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Beispiel F Knötchenwurmte3t/Schaf

Experimentell mit Oesophagoatomum columbianum infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt. Lie Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren überlebenden Würmer nach Sektion zählt und den Prozentyatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und Wirkung sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich. In der. nachfolgenden Tabelle sind die Airkstoffe und die geringste Dosierung in mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Versuchstieres, die den Wurmbefall des Versuchstieres um mehr als 90 $ reduziert, aufgeführt.

Le A 15 256

- 26 -

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Tabelle 6

(zu Beispiel P)

Krfindungsgemäßer Wirkstoff Dosis effectiva minima (Red.> 90$)

in mg/kg

CO-NH-C₅H₁₀-CN

H-CÖ-OCH, 2,5

bekanntes Präparat zum Vergleich

Le A 15 - 27 -

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Beispiel G Aspiculuris tetraptera/Maus

Experimentell mit Aspiculuris tctraptera infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Le A 15 256 - 28 -

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Ta be 1-1 e 8

S3

(zu Beispiel G)

Erfindungsgemäßer Wirkstoff Dosis effectiva minima Cfied. >90 jo)

in mg/kg

CO-EH-C₅H₁₀-CN

NH-CO-OCH^ 2,5

Bekanntes Präparat zum Vergleich

NH-CO-OCH,

Le A 15 256 - 29 -

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Beispiel H Hymenolepis nana/Maus

Experimentell mit Hymenolepia nana infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

A 15 256 - 30 -

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Tabelle 9

(zu Beispiel H)

ErfindungsgemäfBer Wirkstoff

Dosis effectiva minima (Red.> 90 #)

in mg/kg

CO-IIH-O₅H₁₀-CN

NH-CÖ-OCH3 250

!0-NH-C₅H₁₀-CN NH-CO-OC₂H₅

500

Bekanntes Präparat zum Vergleich

H-CO-OCH, 500

Le A 15 256

- 31 -

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Claims

Patentansprüche

1. Anthelmintisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem !-(jJ-Cyanalkylcarbamoyl-S-acylaminobenzimidazol der Formel

CO-NH-(CH₀) -CK

N>
Ij "ρ-NIIC OR

■Ν

in welcher

R für Alkyl mit 1-3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 - 8 C-Atomen,

R für Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Wasserstoff und

χ für 1-11 steht.

2. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

CO-NH-CH₂-CH₂-CN

NH-CO-O-OH,

3. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

CO-NH-CH₂-CH₂-CN ^>- NH-CO-O-C₂H₅

Le A 15 256 - 32 -

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4. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen behalt an der Verbindung der Formel

GO-UH-(GH

-GH

-NH-CO-O-GH-:

5. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

NH-CO-O-GH

6. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

GO-NH-(CH₂)₅-CN

7. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

O-NH-(CH

NH-C 0-0-GH₉-GH

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8. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

N-NH-CO-O-C₂H₅

9. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung, der Formel

pO-NH-(CH₂)₅-CN

10. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

CO-NH-(CH₂)₅-CN

Jj N-NH-CO-O-Ch₅

11. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

CO-NH-(CH₂)₅-CN

^>-NH-G0-0-C₂H

Le A-15256

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12. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

CO-NH-(CH₂)^-CN

^-NH-CO-O-CH,

13. Anthelmintisches. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der -Verbindung der Formel

CO-NH- (CH₂) ₁ ,,-ON

14. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

CO-NH-

■NH-CO-CH

15. Anthelmintisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel

CO-NH-CH₂-CH₂-CN

•nh-co-0-ch:

*3

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16. Verfahren zur Herstellung eines anthelmintischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 1- tJ-0yanalkylcarbamoyl-2-acylamino-benzimidazole gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

17. Verfahren zur Bekämpfung von Helminten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1- ^-Cyanalkylcarbamoyl-2-acylaminobenzimidazole gemäß der Formel in Anspruch 1 Menschen oder
Tieren appliziert, die von Helminten befallen sind.

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