KR102358040B1 - 촉진가능한 마커 조성물 - Google Patents

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테크니칼 유니버시티 오브 덴마크
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Abstract

본 발명은 비-수용성 탄수화물을 포함하는 촉진가능한 마커 조성물에 관한 것이고, 여기서 여기서 비-수용성 탄수화물의 적어도 50%는 락토오스, 말토오스, 트레할로스, 라피노오스, 글루코사민, 갈락토사민, 락토사민의 유도체, 또는 적어도 2개의 피라노오스 당류 단위를 가진 이당류, 삼당류, 사당류의 유도체, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 탄수화물이고, 여기서 조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여 전에는 액체이고 촉진가능하지 않은 종양을 확인하고/하거나 정확한 위치를 찾아내는데 사용하기 위한 투여 후에는 점도가 50,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가한다. 일 구현예에서, 조성물은 인간 또는 동물 신체 내로 투여 전에는 액체이고 인간 또는 동물 신체 내로 투여 후에는 점도가 500,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가한다. 다른 구현예에서, 조성물은 투여 전에는 액체이고 투여 후에는 결정성 또는 무정형 고체로 전환하는 능력을 가진다.

Description

촉진가능한 마커 조성물
본 발명은 작은 촉진이 불가능한 수술 대상(non-palpable surgical target)의 수술을 안내하는데 사용하기 위한 촉진가능한 마커 조성물(palpable marker composition)을 제공한다.
생물학적 시스템에서 생물재료(biomaterial)를 사용하는 것에 대한 관심이 증가하고 있으며 인간 및 동물에서 통증, 염증, 감염, 알레르기 및 암과 같은 다수의 질환 및 상태의 치료를 위한 폭넓은 관심이 발견되어 왔다. 진전된 영상 기술은 또한 환자를 진단하고 수술 및 방사선치료요법과 같은 진전된 치료를 안내하는데 중요하며 이러한 절차를 안내하기 위한 새로운 조영 마커(contrast marker) 및 생물재료가 매우 중요하다. 본 발명은 인간 또는 동물 신체 내에 투여 후 겔화되거나 고화되어 이것이 안내된 수술을 위한 조직 마커로서 작용하고/하거나 1개 또는 다수의 영상 기법에 의해 영상화하는 시스템을 제공하는 주사가능한 액체를 제공한다.
매년 1,200만명이 넘는 사람들이 전세계적으로 암으로 진단되며 매년 750만명이 넘는 사람들이 암으로 사망하고 있다. 이들 수치는 인구의 증가 및 서구화된 생활방식으로 인하여 증가할 것으로 예상된다. 4가지의 표준 암 치료가 존재하며; 수술, 화학치료요법, 방사선치료요법 및 면역치료요법, 이는 환자에 대해 유리한 치료를 제공하기 위해 조합될 수 있다.
폐암은 전세계에 걸쳐 가장 일반적인 유형의 암이다. 폐암의 세계적인 발생률은 2008년에 1,608,055명이었으며 개발도상국에서 주요 점유율을 차지하고 있고(55%); 2010년에 1,694,277명의 새로운 사례가 기록되었으며 2015년, 2020년, 및 2025년의 경우 새로운 사례로서 각각 1,934,467명, 2,213,561명, 및 2,530,820명이 예측되고 있다.
이러한 제품을 위한 사용의 예로서 비디오 지원 흉강경 수술(Video Assisted Thoracic Surgery: VATS) 절차를 위한 현재의 징후는 비-소세포폐암-형(NSCLC)의 폐암이며, 이는 미국 및 유럽에서 가장 흔히 발생하는 암중 하나로서, 2015년에 미국에서 >220,000명의 암의 새로운 사례 및 2008년 유럽에서 >380,000명의 사례가 발생하였다.
미국에서 VATS 절차의 사용은 2005년에 연간 26,000건의 추정치로부터 2014년에 연간 43,000건의 추정치로 매년 대략 5%씩 계속 증가하고 있는 중이다.
제I 단계 원발암은 흔히 너무 작아서 촉진할 수 없을 뿐 아니라 폐로의 전이가 일찍 발견된다. 폐 종양에 대한 조기 스크리닝 프로그램의 사용은 증가하여 더욱더 작은 병변을 발견하도록 하고 있다. 대부분의 이러한 수술 대상은 절제하여야 할 악성 병변이다. 예를 들면, 폐에서, 이는 직경이 5 내지 10 mm 미만인 작은 원발 종양 또는 전이이다. 보다 큰 병변은 흔히 촉진에 의해 정확한 위치를 찾아내기가 보다 더 용이하며 흔히 개복 수술을 필요로 한다. 따라서, 외과의가 종종 촉진 기술을 사용하여 수술 대상을 확인하는 경우 및 표적이 너무 작아서 확인할 수 없는 모든 임상 상황에서 사용할 수 있는 마커에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 비-수용성 탄수화물 및 이의 유도체를 포함하는 촉진가능한 마커 조성물에 관한 것이며, 여기서 비-수용성 탄수화물의 적어도 50%는 적어도 하나의 피라노오스 또는 푸라노오스 당류 단위를 가진 당류의 유도체, 예컨대 글루코오스 또는 갈락토오스의 유도체, 또는 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로스, 라피노오스, 글루코사민, 갈락토사민, 락토사민의 유도체, 또는 적어도 하나의 피라노오스 당류 단위를 가진 이당류 또는 적어도 두 개의 피라노오스 당류 단위를 가진 이당류, 삼당류, 사당류의 유도체, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 탄수화물이고, 여기서 조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여하기 전에는 액체이고 표적 조직을 확인하고/하거나 정확한 위치를 찾아내는데 사용하기 위한 투여 후에는 점도가 50,000 센티포이즈(centipoise: cP) 초과까지 증가하거나 표적 조직을 표시하고/하거나 확인하고/하거나 정확한 위치를 찾아내기 위한 투여 후 반-결정성, 결정성 또는 무정형 고체가 된다. 일 구현예에서, 비-수용성 탄수화물은 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로스, 라피노오스 또는 적어도 하나의 피라노오스 당류 단위를 가진 이당류의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물은 비-수용성 탄수화물을 포함하고, 여기서 비-수용성 탄수화물의 적어도 50%는 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로스, 라피노오스로부터 선택된 탄수화물이다. 일 구현예에서, 조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여한 후에는 점도가 500,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가하는 인간 또는 동물 신체 내에 투여하기 전에는 액체이다.
다른 구현예에서, 조성물은 투여 전에는 액체이고 투여 후에는 겔-유사 물질로 전환하는 능력을 가진다.
다른 구현예에서, 조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여 전에는 액체이고 투여 후에는 고체로 침전되며, 여기서 고체는 반-결정성, 결정성 또는 무정형 고체이다.
일 구현예에서, 인간 또는 동물 신체 내로 투여 후 고체의 점도 또는 침전의 증가는 투여된 물질로부터 주변 조직으로의 분자의 확산에 기인한다.
일 구현예에서, 인간 또는 동물 신체 내로 투여 후 고체 내로의 점도 또는 침전의 증가는 투여된 물질로부터 주변 조직으로의 용매 분자의 확산에 기인한다.
일 구현예에서, 비-수용성 탄수화물은 다음으로부터 선택된 구조를 가진 이당류이다:
Figure 112018123141544-pct00001
여기서,
화학식 I, II 및 III 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8의 모든 그룹은 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 순수한 아노머(anomer) 및 상기 언급한 구조적 변이의 α- 및 β-아노머의 혼합물 둘 다가 청구된다. 다른 구현예에서 비-수용성 탄수화물은 다음으로부터 선택된 구조를 가진 삼당류이다:
Figure 112018123141544-pct00002
여기서, 화학식 IV 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11의 모든 그룹은 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 순수한 아노머 및 상기 언급한 구조적 변이의 α- 및 β-아노머의 혼합물 둘 다가 청구된다.
일 구현예에서, 비-수용성 탄수화물의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 당 단위를 함유하는 단당류 또는 올리고당류이다.
본 발명의 일 구현예에서, 아미노 당은 다음 구조를 가진다:
Figure 112018123141544-pct00003
여기서, 화학식 V 중 R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일, 및 단당류, 이당류, 삼당류 또는 사당류 유도체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5의 모든 그룹은 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 순수한 아노머 및 상기 언급한 구조적 변이의 α- 및 β-아노머 중심과 같은 아노머의 혼합물 둘 다가 청구된다.
본 발명은 다양한 영상 기법과 양립가능함을 내포한다. 일 구현예에서, 조성물은 PET 영상, SPECT 영상, 초음파 영상, x-선 영상, 형광 영상, 또는 광간섭단층촬영(OCT) 영상에 의해 조성물을 볼 수 있게 하는 조영제를 포함한다. 일 구현예에서 x-선은 CT 영상 및 형광투시 영상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 조성물은 근접치료와 같은 내부 방사선치료요법 또는 인간 또는 동물에서 조직의 영상으로서 사용하기 위한 유기 방사성동위원소 또는 무기 방사성 핵종을 포함한다.
다양한 투여 형이 고려될 수 있다. 일 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물은 인간 또는 동물 신체에 주사기, 내시경, 기관지경 또는 생검 장비를 통해 바람직하게는 표적 조직으로 투여되며 여기서 조성물은 인간 또는 동물 신체 내로 삽입 후 반-결정성, 결정성 또는 무정형 고체 마커가 된다.
일 구현예에서, 본 발명은 촉진가능한 마커 조성물이며, 일단 촉진가능한 마커 조성물은 표적 조직에 투여되면, 이러한 촉진가능한 마커 조성물은 움직이지 않는다. 일 구현예에서, 본 발명은 국소 투여용의 촉진가능한 마커 조성물이며, 여기서 상기 촉진가능한 마커 조성물의 투여된 양의 적어도 60%는 촉진가능한 마커 조성물이 인간 또는 동물 신체에 투여되는 경우 주사 지점으로부터 10 cm 이내에 24 시간 초과 잔류한다. 일 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물이 인간 또는 동물 신체 내에 투여된 경우 상기 촉진가능한 마커 조성물의 투여된 양의 바람직하게는 적어도 50%, 예를 들면, 적어도 55%, 예를 들면, 적어도 60%, 예를 들면, 적어도 65%, 예를 들면, 적어도 70%, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 99%는 주사 지점으로부터 최대 10 cm, 예를 들면, 8 cm 이내, 예를 들면, 6 cm 이내, 예를 들면, 5 cm 이내, 예를 들면, 3 cm 이내, 예를 들면, 2 cm 이내, 예를 들면, 1 cm 이내, 예를 들면, 0.5 cm 이내에 24 시간 초과, 예를 들면, 36 시간 초과, 예를 들면, 48 시간 초과, 예를 들면, 3 일 초과, 예를 들면, 4 일 초과, 예를 들면, 5 일 초과, 예를 들면, 6 일 초과, 예를 들면, 적어도 1 주, 예를 들면, 적어도 2 주, 예를 들면, 적어도 3 주, 예를 들면, 적어도 1 개월, 예를 들면, 적어도 6 주, 예를 들면, 적어도 2 개월, 예를 들면, 적어도 3 개월, 예를 들면, 적어도 6 개월 잔류한다. 예를 들면, 관찰용 기구(scope)(기관지경, 위내시경, 또는 신체 내부를 탐색하는데 사용된 임의의 다른 구부릴 수 있는 유선 시스템(flexible wired system))을 사용하는 경피 주사, 다른 이러한 시스템에 부착된, 개방된 상처에 대한 분무 또는 단지 첨가(just adding), 두개 내 주사, 내부 공기 및 유동물(fluent) 충전된 기관 또는 강(cavity)(예컨대, 방광, 위), 또는 내부의 비 천연적으로 또는 의학적으로 생성된 강과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 가능한 다양한 형태의 주사형 및 경로가 존재한다.
본 발명의 다른 측면은 촉진가능한 마커 조성물의 주사에 의해 촉진가능하지 않은 종양, 보다 높은 정확성으로 촉진가능한 종양 및/또는 표적 조직을 확인하고/하거나 정확한 위치를 찾아내기 위한 방법에 관한 것이며, 여기서, 바늘 수단(needle means)을 연 조직 내로 삽입하는 단계, 상기 연 조직 내에서 상기 바늘 수단의 위치를 확인하는 단계, 상기 바늘 수단을 이의 한쪽 끝(tip)이 상기 촉진가능하지 않은 종양에 이를 때까지 연 조직 내로 추가로 삽입하는 단계, 촉진가능한 마커 조성물을 주사하는 단계를 포함하여, 촉진가능한 마커 조성물은 연 조직 내에 주사되고, 여기서 촉진가능한 마커 조성물은 비-수용성 탄수화물을 포함하며, 여기서 비-수용성 탄수화물의 적어도 50%는 단당류, 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로스, 라피노오스, 글루코사민, 갈락토사민, 락토사민의 유도체, 또는 적어도 하나의 피라노오스 당류 단위를 가진 이당류의 유도체 또는 적어도 2개의 피라노오스 당류 단위를 가진 이당류, 삼당류, 사당류의 유도체, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 탄수화물이고, 여기서 조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여 전에는 액체이고 투여 후에는 점도가 50,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가하거나 투여 후에는 고체로 되며, 여기서 촉진가능한 마커 조성물은 촉진에 의해 검출가능하다.
일 구현예에서, 일단 촉진가능한 마커 조성물은 포유동물 신체의 연 조직 내로 투여되면 수 일 동안 바람직하게는 수 주 동안 실질적으로 동일한 위치에서 머문다.
일 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물은 X-선 영상, 컴퓨터단층촬영(CT) 영상, 자기 공명 영상(MRI), 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상, 단일광자방출컴퓨터단층촬영(SPECT) 영상, 핵 신티그램촬영 영상(nuclear scintigraphy imaging), 초음파검사 영상, 초음파 영상, 근적외선 영상 및/또는 형광 영상에 의해 검출가능하다.
일 구현예에서 촉진가능한 마커 조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여 전에는 액체이고 인간 또는 동물 신체 내로 투여 후에는 점도가 500,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가한다.
일 구현예에서 촉진가능한 마커 조성물은 투여 전에는 액체이고 투여 후에는 겔-유사 물질로 전환하는 능력을 가진다.
일 구현예에서 촉진가능한 마커 조성물은 침전으로 인하여 투여 후에는 고체, 반-결정성, 결정성 또는 무정형 고체가 된다.
일 구현예에서 인간 또는 동물 신체 내에 투여 후 촉진가능한 마커 조성물의 고체의 점도 또는 침전의 증가는 투여된 물질로부터 주변 조직으로의 분자의 확산에 기인한다.
일 구현예에서, 인간 또는 동물 신체 내에 투여 후 촉진가능한 마커 조성물의 고체의 점도 또는 침전의 증가는 투여된 물질로부터 주변 조직으로의 용매 분자의 확산에 기인한다. 일 구현예에서, 일단 촉진가능한 마커 조성물은 포유동물 또는 인간 신체의 연 조직 내에 투여되면 수 일 동안 바람직하게는 수 주 동안 주사 부위로부터 10 cm 이내에 머문다. 일 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물은 X-선 영상, 컴퓨터단층촬영(CT) 영상, 자기 공명 영상(MRI), 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상, 단일광자방출컴퓨터단층촬영(SPECT) 영상, 핵 신티그램촬영 영상, 초음파검사 영상, 초음파 영상, 근적외선 영상 및/또는 형광 영상에 의해 검출가능하다. 일 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여 전에는 액체이고 인간 또는 동물 신체 내에 투여 후에는 점도가 10,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가한다.
일 구현예에서 촉진가능한 마커 조성물은 투여 전에는 액체이고 투여 후에는 투여된 물질로부터 주변 조직으로의 분자의 확산으로 인하여 겔-유사 물질로 전환하는 능력을 가진다. 일 구현예에서 촉진가능한 마커 조성물은 투여된 물질로부터 주변 조직으로의 분자의 확산으로 인하여 투여 후에는 침전에 의해 고체, 예를 들면, 반-결정성, 결정성 또는 무정형 고체가 된다. 일 구현예에서, 인간 또는 동물 신체 내에 투여 후 촉진가능한 마커 조성물의 점도 또는 침전의 증가는 투여된 물질로부터 주변 조직으로의 용매 분자의 확산에 기인한다.
본 발명의 다른 측면은 촉진가능하지 않은 종양, 또는 보다 높은 정확성 또는 보장성으로 촉진가능한 종양 및/또는 수술적 제거 또는 파괴시킬 필요가 있는 표적 조직을 확인하고/하거나 정확한 위치를 찾아내기 위한, 본 발명에 따른 촉진가능한 마커 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 촉진가능하지 않은 종양, 또는 보다 높은 정확성으로 촉진가능한 종양 및/또는 수술적 제거 또는 파괴시킬 필요가 있는 표적 조직을 확인하고 정확한 위치를 찾아내기 위한 부분 키트(kit of parts)에 관한 것이다. 일 구현예는 상기 연 조직 내로 삽입되어 촉진가능한 마커 조성물의 투여를 가능하도록 하는데 적합한 주사 수단을 포함한다. 다른 구현예는 중공 실린더 본체(hollow cylindrical body) 및 상기 실린더 본체의 한쪽 말단에 대한 방출가능한 고정된 끝을 포함하는 바늘 수단을 포함하며, 고정된 끝은 상기 연 조직 내로 고정시키기 위한 고정 수단을 더 포함한다.
일 구현예에서, 상기 끝에는 상기 본체의 강 내로 삽입가능한 생크(shank)가 제공되며, 상기 생크에 세로방향 관통 강(longitudinal through cavity)이 더 제공된다.
일 구현예에서, 끝은 내부 강을 포함하며, 내부 강은 생크의 세로방향 관통 강과 연통하도록 조정되어 있다.
일 구현예에서, 끝은 끝의 내부 강과 연통하도록 조정된 구멍(hole)을 포함한다. 그러나, 신체에서 생검을 취하거나 신체 내에 임의의 유동물을 주사하는데 필요한 임의의 다른 표준 장비가 일반적으로 사용될 수 있다.
도 1. 동물 투여 및 희생에 대한 스케쥴.
도 2. 퀴니자린 블루(Quinizarin Blue)의 첨가 전/후 액체 겔 가시화.
도 3: 희생된 마우스(n=3)가 나타나 있다; 연 조직을 촉진가능하도록 하기 위한 촉진가능한 마커 조성물의 주사 후 20 시간째.
도 4: PBS 완충액내로 주사 후 대표적인 탄수화물 에스테르 물질(본원에서: 락토오스 옥타이소부티레이트)의 육안검사.
도 5: MQ-H2O 내에서 형성된 대략 50 μL의 마커 용액(바이알 번호(Vial#) 1 내지 3) 마커
도 6. 흉곽 팬텀(thorax phantom)에서 젤라틴 내로 캐스팅된 촉진가능한 마커의 CT-스캔. 마커는 200 HU의 더 낮은 역치를 사용하여 Eclipse 내의 반-자동화된 윤곽형성 소프트웨어(semi-automated contouring software)를 사용하여 분석하였다.
도 7. 마우스에서 피하주사한 지 3, 6 및 24 시간 후 마커를 파괴하는데 필요한 최대 힘과 함께 마우스에서 24 시간 후 마커를 파괴하는데 필요한 일량(work)을 나타내는 락토오스 이소부티레이트(LOIB), 트레할로스 이소부티레이트(TI) 및 라피노오스 이소부티레이트(RI)의 마커의 텍스쳐(texture) 분석(N=3, 평균 ± SD). 24 시간 후 LI 마커의 영상은 피하 구획으로부터 제거될 때 용이하게 촉진가능하며 온전한 명확한 완전히 단단한 마커를 나타낸다. 염료는 또한 마커 내에 머물러서 수술 절차동안에 가시적인 안내가 가능하도록 한다.
도 8. 20℃ 및 37℃에서 EtOH의 함량의 함수로서 촉진가능한 마커 제형의 점도 사이의 관계.
도 9. 촉진가능한 마커 제형의 밀도 대 에탄올 백분율.
도 10. 상이한 제형(LOIB + 16, 18 및 20% EtOH)의 21 G 바늘을 통한 1 mL의 주사기로부터의 주사의 힘-연장 곡선(force-extension curve). 곡선의 제1 부분에서, 용액은 일정한 유동이 수득될 때까지 약한 탄성 반응을 나타내었다. EtOH의 중량%(w/w%)가 작을 수록, 점도가 커지므로, 주사기로부터 용액의 안정한 유동을 수득하는데 필수적인 원력(plateau-force)은 더 커진다.
도 11. 참고 대조군으로서 순수한 SAIB 및 락토즈 옥타이소부티레이트(LOIB)와 함께 10 내지 30%의 x-SAIB를 함유하는 촉진가능한 마커 조성물의 X-선 결정학. 모든 물질은 무정형 구조의 명확한 증거(넓은 회절 피크)를 나타낸다.
도 12. F1(ε) 및 F2(ε)에 대해 핏팅(fitting)함으로써 분석된 인스트론 압축 데이타(Instron compression data)의 예 및 압축 주기 전 및 후의 마커의 상응하는 사진. 나타낸 마커는 1 mm/분의 시험 속도를 사용하여 기계적 시험 전에 milliQ 물 내에서 7 일 동안 배양하였다.
도 13. EtOH 유출의 4, 7 및 14일 후 수행된 마커 압축의 데이타 편집본(N=6, 평균 ± SD). 압축 데이타(도 11에 나타낸 예)를 표현 F1, 및 F2 핏팅을 사용하여 분석하였다. 압축 속도는 압축은 2 mm/분인 7일_2mm 데이타의 경우를 제외하고는 1 mm/분이었다. a1: 영 모듈러스(young's modulus)(딱딱함), a2(Fmax): 단단함, b2 및 c2: 지수의 반응 계수, d2: 정체기 반응으로부터 지수의 성장까지의 교차점.
도 14. 실시간 형광투시를 사용하여 가시화된 마커 배치. 모든 주사된 마커 제형은 배치 동안 형광투시에서 가시적이었다.
도 15. A) 좌측 폐의 주변에서 가시성인 촉진가능한 마커를 가진 폐 분절. B) 수술 동안 단일 조각으로 제거된 촉진가능한 마커. C) 수술 동안 동물 둘 다로부터 수집된 조합된 마커.
도 16. 유방 등가 팬텀(breast equivalent phantom)에서 촉진가능한 마커의 초음파 영상. A; 대략 3 cm까지 분리된 2개의 마커; B) V = 100 μL 및 C) V = 300 μL.
도 17. 37℃에서 pH 4, 5, 6, 7 및 8에서 촉진가능한 마커의 분해.
본 발명은 비-수용성 탄수화물을 포함하는 촉진가능한 마커 조성물을 개시하며, 여기서 비-수용성 탄수화물의 적어도 50%는 단당류, 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로스, 라피노오스, 글루코사민, 갈락토사민, 락토사민의 유도체, 또는 적어도 하나의 피라노오스 당류 단위를 가진 이당류의 유도체 또는 적어도 두 개의 피라노오스 당류 단위를 가진 이당류, 삼당류, 사당류의 유도체, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 탄수화물로부터 선택된 탄수화물이고, 여기서 조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여 전에는 액체이고 투여 후에는 점도가 50,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가하거나, 투여 후 고체가 되며, 여기서 촉진가능한 마커 조성물은 촉진가능하지 않은 종양을 확인하고/하거나 정확한 위치를 찾아내는데 사용하기 위한, 촉진으로 검출가능하다.
정의
"비-수용성 탄수화물"은 25℃에서 농도가 0.025 M을 초과하는 경우 침전하는 탄수화물로서 정의되는, 물에 대한 낮은 용해도를 가진 탄수화물을 지칭한다.
본 발명에서 사용된 바와 같은 용어 "겔"은 인간 또는 동물 내로 주사되는 경우 점도를 증가시키고, 여기서 조성물은 이의 외형이 액체와 유사한 것으로부터 겔과 유사한 것으로 변화하는, 시스템, 예를 들면, 겔을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "침전" 또는 "침전물"은 액체 조성물을 연 조직 내로 주사한 후, 고체를 형성함을 포함하며, 여기서 고체는 반-결정성, 결정성 또는 무정형 고체가 될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "마커" 또는 "조직 마커"는 동일한 위치에서 움직이지 않거나, 실질적으로 머물러있는 검출가능한 제제 또는 조성물이며, 이는 일단 포유동물 신체의 특정 부위 또는 조직 내에 투여되거나 이식되면 주사 부위의 10 cm 이내에서 수 일 또는 수 주 동안 잔류한다. 조직 마커는 예를 들면, 하나 이상의 X-선 조영제, 방사활성 화합물, 상자성 화합물, 형광 제제, 초음파 조영제, PET 영상으로 가시적인 제제, 또는 다른 검출가능한 제제일 수 있다.
"영상화가능한 조직 마커" 또는 "영상화가능한 마커"는 포유동물 신체 내에 투여되거나 이식되는 경우 외부 영상 기법에 의해 조직 마커를 검출하도록 하는 형태 및/또는 충분한 양의 검출가능한 제제를 포함한다. 예시적인 외부 영상 기법은 X-선 영상, 예를 들면, CT 영상, MRI, PET 영상, 단일광자방출컴퓨터단층촬영(SPECT) 영상, 핵 신티그램촬영 영상, 초음파검사 영상, 초음파 영상, 근적외선 영상 및/또는 형광 영상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "탄수화물"과 관련하여, 본 발명자는 아미노 당을 포함하는 단당류, 이당류 및 삼당류 또는 올리고당류를 지칭한다.
용어 "소수성(hydrofobicity)"과 관련하여, 본 발명자는 분자가 물로부터 외견상 반발되는 효과를 지칭하며, 이는 물에 대한 매우 낮은 용해도를 가짐을 의미한다.
용어 "점도"와 관련하여 본 발명자는 유체의 점도는 전단 응력 또는 인장 응력에 의한 점진적인 변형에 대한 이의 저항의 척도를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "겔" 화합물 또는 물질과 관련하여, 본 발명자는 겔의 특성 중 일부를 포함하는 임의의 화합물, 즉, 정상 상태에 있을 때 제한된 유동을 나타내는 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는", "치료" 및 "치료요법"은 동등하게 치유적 치료요법, 예방적 또는 방지적 치료요법 및 완화 치료요법을 지칭한다. 이러한 용어는 임상적으로 확립될 수 있는 유리하거나 바람직한 생리학적 결과를 수득하기 위한 시도를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 유리하거나 바람직한 임상 결과는 검출가능하거나 검출가능하지 않는 것에 상관없이, 증상의 완화, 질환의 정도의 축소, 안정화된(즉, 악화되지않는) 상태, 상태/증상의 진행 또는 악화의 지체 또는 지연, 상태 또는 증상의 완화 또는 경감, 및 차도(부분적 또는 전체적 여부와 상관없이)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "경감" 및 이의 변형은 본 발명의 조성물을 투여하지 않는 것과 비교하여 생리학적 상태 또는 증상의 정도 및/또는 바람직하지 않은 징후가 저하되고/되거나 진행의 경과가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다.
촉진가능한은 이것이 양호한 예측성, 정확성 및 재현성으로 손가락으로 물리적인 시험을 사용하여 느껴질 수 있음을 의미한다.
제형은 바람직하게는 비경구 투여용 및/또는 국소 경로를 사용한 투여용, 및/또는 강내 경로, 예를 들면, 방광, 자궁, 및 질을 사용한 투여용으로 조정된 형태이며, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 성분으로 이루어져야 한다. 이와 같이 비교가능하게 낮은 점도를 가진 제형이 인간 또는 동물의 신체 내 주사용으로 의도되며, 여기서 제형은 이후 보다 점성이 되거나 고체로 된다. 인간 또는 동물의 신체 내에 주사 후 제형의 점도는 적어도 50%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 100%, 또는 적어도 150%, 또는 적어도 200%, 또는 적어도 300%, 또는 적어도 500%, 또는 적어도 750%, 또는 적어도 1000%, 또는 적어도 10,000%까지 증가하거나, 제형은 필수적으로 고체(비-점성)가 되는 것이 바람직하다.
제형은 바람직하게는 신체 내로의 주사 또는 예를 들면, 생검을 포함하나 이에 한정되지 않는, 수술 관련 절차를 위해 사용된 얇은 바늘을 통한 주사용으로 조정된다. 주사 전 겔-형성 제형의 점도는 이러한 제형이 환자에게 비경구적으로 투여될 수 있도록 하는 임의의 적합한 점도일 수 있다.
예시적인 제형은 20℃에서 10,000 센티포이즈(cP) 미만, 예컨대, 2,000 cP 미만, 예를 들면, 10 내지 2,000 cP, 예를 들면, 20 내지 1,000 cP, 예를 들면, 150 내지 350 cP, 예를 들면, 400 내지 600 cP, 예를 들면, 600 내지 1,200 cP 또는 예를 들면, 1,000 내지 2,000 cP, 또는 10 내지 600 cP, 또는 20 내지 350 cP의 점도(투여/주사 전)를 가진 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 대안적 제형은 5℃에서 10,000 센티포이즈(cP) 미만, 예컨대, 2,000 cP 미만, 예를 들면, 10 내지 2,000 cP, 예를 들면, 20 내지 1,000 cP, 예를 들면, 150 내지 350 cP, 예를 들면, 400 내지 600 cP, 예를 들면, 600 내지 1,200 cP 또는 예를 들면, 1,000 내지 2,000 cP, 또는 10 내지 600 cP, 또는 20 내지 350 cP의 점도(투여/주사 전)를 가진 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 언급된 경우, (동적) 점도는 특정 온도에서 ASTM D7483에 기술된 방법에 따라 측정된다. 본 발명에서 겔은 소수성 상호작용에 의해 및/또는 착체화, 수소 결합, 탈용매화. 반-데르 바알스 상호작용(Van der Waals interaction), 이온 결합, 이의 조합 등에 의한 물리적(비-공유결합성) 가교결합에 의해 형성되며 원 위치에서(in situ) 조합될 때까지, 또는 생리학적 환경에서 우세한 상태의 결과로서 물리적으로 분리된 2개의 전구체의 혼합에 의해 개시될 수 있다. 화학적(공유결합성) 가교결합은 유리 라디칼 중합, 축합 중합, 음이온성 또는 양이온성 중합, 단계 성장 중합, 친전자체-친핵체 반응, 이의 조합 등을 포함하는, 다수의 메카니즘 중 임의의 것에 의해서도 달성될 수 있다.
겔 또는 고체 형성 조성물은 겔이 액체 상태로 있거나 예컨대, 겔 조성물 내로의 확산에 의해 겔-상태로 전이하는 경우와 같이, 겔 형성 전에 또는 동안에 유기 x-선 제제, 예를 들면, 요오드화된 중합체 또는 당 및 나노입자 또는 서브마이크론 입자와 함께 로딩(loading)될 수 있다. 이러한 x-선 제제 또는 입자는 어떠한 화학적 결합없이 하이드로겔 매트릭스 내에 가둘 수 있거나, 이들을 겔 조성물에 비-공유결합적으로 또는 공유결합적으로 결합시킬 수 있다. 유기 x-선 제제는 겔 내의 하나의 성분 및 입자의 다른 성분일 수 있으며, 여기서 입자는 x-선, MRI, PET, SPECT, 형광, 양성자 방사선 또는 HIFU를 포함하는 초음파에 의한 영상용 조영제이고/이거나 약제학적 제제를 함유한다. 약제학적 제제는 방사선증감제(radiosensitizer), 화학치료제, 면역조절제, 마취제 또는 호르몬일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. MRI 제제, 예를 들어, 가돌리늄은 겔 형성 시스템 내의 성분일 수 있다. 약제학적 제제는 또한 겔 내에 공유결합으로 또는 비-공유결합으로 포매(embedding)될 수 있다. 주사 후, 겔화되거나 고화된 제형은 전형적으로 수 일, 수 주 또는 수 개월 동안 주사 부위에 잔류하는 명확한 마커를 제공하며 예컨대, X-선 영상에서 콘트라스트(contrast)를 제공하고, 조직 마커로서 제공될 수 있는 영상 조영제의 조립체를 함유할 수 있으므로, 예컨대, 방사선치료요법 또는 수술 절차 동안에 조직 또는 종양 이동의 추적을 가능하게 한다.
겔 또는 고체 형성 시스템은 하나 이상의 외부 또는 내부 자극(또는 이들 둘 다의 조합)의 보조 또는 안내에 사용될 수 있다. 이는 또한 외부 또는 내부 자극과 함께 사용되어 자극의 치료학적 효과를 향상시킬 수 있다. 하나의 흥미로운 구현예에서, 겔 형성 시스템을 암 세포를 죽이는 특정 유형의 광을 가진 약물(광감작화제 또는 광감작화 제제)과 조합된 광역학적 치료요법(PDT)과 조합하여 사용할 수 있다. 다른 구현예에서, 겔 형성 시스템은 이상고열을 기반으로 한 치료, 예를 들면, 고-강도 초점화된 초음파(high-intensity focused ultrasound: HIFU), 고주파 열 치료(radiofrequency thermal ablation: RFA) 및 유도 레이저 침입형 열치료(laser-induced interstitial thermotherapy: LITT)와 조합하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 고-강도 초점화된 초음파(HIFU)에서, 겔 형성 시스템은 목적한 조직 내로 음향 에너지의 전달을 지시하거나 보조하기 위해 사용될 수 있으며, 이에 의해 열치료(thermal ablation)(응고 괴사)에 의해 병이 걸린 조직을 파괴시킨다. 다른 구현예에서, 겔 형성 시스템을 사용하여 고주파 열 치료(RFA)에서 사용하기 위해 표적 부위 내로 바늘 전극의 삽입하는 것을 지시하거나 보조할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 겔 형성 시스템은 유도 레이저 침입형 열치료(Laser-induced interstitial thermotherapy: LITT)를 지시하거나 보조하는데 사용되어 표적 조직의 레이저 조사를 보장할 수 있다.
겔 또는 고체 형성 성분
적합한 겔-형성 성분은 유기 성분 예를 들면, 유도체화된 당류, 예를 들면, 에스테르화된 당류, 유도체화된 폴리올, 예를 들면, 에스테르화된 폴리올, 중합체, 지질, 펩타이드, 단백질, 저 분자량 겔화제(gelator) 및 비-수용성 고-점도 액체 담체 물질 및 또한 이의 조합으로 구성된 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 특정 구현예에서, 수화 민감성 겔 또는 고체 형성 성분은 소수성 당류이다. 바람직한 스캐폴드(scaffold)는 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 올리고당류이다. 다른 적합한 알코올 모이어티(moiety)는 다음으로부터 하나 이상의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 것을 포함한다: 단일작용기 C1-C20 알코올, 이작용기 C1-C20 알코올, 삼작용기 알코올, 하이드록시-함유 카복실산, 하이드록시-함유 아미노산, 포스페이트-함유 알코올, 사작용기 알코올, 당 알코올, 단당류, 및 이당류, 당 산, 및 폴리에테르 폴리올. 보다 구체적으로, 알코올 모이어티는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 도데칸올, 헥산디올, 보다 특히, 1,6-헥산디올, 글리세롤, 글리콜산, 락트산, 하이드록시부티르산, 하이드록시발레르산, 하이드록시카프로산, 세린, ATP, 펜타에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 말토오스, 락토오스, 글루쿠론산, 1 내지 약 10개의 글리세롤 단위를 함유하는 폴리글리세롤 에테르, 1 내지 약 20개의 에틸렌 글리콜 단위를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜. 또한, 3 내지 약 6개의 단당류를 함유하는 임의의 올리고당류도 본 발명에서 스캐폴드(scaffold)로서 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 스캐폴드 에스테르는 하나 이상의 알코올, 특히 수득되는 에스테르의 알코올 모이어티를 형성할, 하나 이상의 폴리올을, 하나 이상의 카복실산, 락톤, 락탐, 카보네이트, 또는 수득되는 에스테르의 산 모이어티를 형성할 카복실산의 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 에스테르화 반응은 일부 예에서 강산 또는 강염기 에스테르화 촉매의 첨가가 사용될 수 있지만, 가열에 의해 간단하게 수행될 수 있다. 대안적으로, 에스테르화 촉매, 예를 들면, 주석 2-에틸헥사노에이트 또는 활성화 시약, 예를 들면, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 아실옥시 치환체를 형성하는 아실기는 카복실산으부터 유도된 임의의 모이어티일 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 조성물의 아실기는 RCO-(여기서 R은 쇄 내에 존재하는 하나 이상의 작용기를 가진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소일 수 있는 2 내지 10개의 탄소 원자의 임의로 옥시-치환된 알킬이다)일 수 있다. 상이한 쇄 길이의 카복실산 및/또는 폴리올을 사용하고 옥시-치환을 가진 카복실산을 사용하는 것은 수득되는 에스테르의 친수성 및 용해도의 정도를 제어하도록 한다. 이러한 물질은 생체 내에서 용해에 대해 충분히 내성이어서 이들은 본 발명의 활성의 약제학적 성분 및/또는 조영제를 캡슐화할 수 있는, 안정한 소수성 겔을 형성할 수 있다.
D-형 또는 L-형의 적합한 단당류는 다음 구조를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 임의의 비율의 α,β 아노머 혼합물도 존재할 수 있다: 글루코사민, 갈락토사민, 만노오스아민, 만노오스, 람노오스, 람노사민, 갈락토오스, 알로오스, 알로사민, 알트로오스, 알트로사민, 굴로스, 굴로사민, 이도오스, 이도사민, 탈로스 및 탈로사민.
적합한 이당류는 다음 구조를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 임의의 비율의 α,β 아노머 혼합물도 존재할 수 있고, 여기서 개별적인 당(sugar)은 α 또는 β 글리코시드 결합에 의해 연결될 수 있고 개별적인 당은 D 또는 L일 수 있다: Galp-(1→2)-Glc, Galp-(1→3)-GlcN, Galp-(1→4)-Glc, Glcp-(1→4)-Glc, Glcp-(1→6)-Glc, Glcp-(1→2)-GlcN, Galp-(1→4)-ManN, Glcp-(1→4)-GalN, Manp-(1→3)-Glc, ManNp-(1→4)-Gal, GalNp-(1→3)-ManN, GlcNp-(1→6)-GalN, Rhamnp-(1→6)-Glc, Glcp-(1↔1)-Glcp, Talp-(1→4)-Glu, Glup(1→3)-Ido, GlcNp-(1→4)-GlcN, GlcNp-(1→6)-GlcN.
적합한 삼당류는 다음의 구조를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 임의의 비율의 α,β 아노머 혼합물도 존재할 수 있고, 여기서 개별적인 당은 α 또는 β 글리코시드 결합에 의해 연결될 수 있으며 개별적인 당은 D 또는 L일 수 있다: Galp-(1→2)-Glcp-(1→3)-Galp, Galp-(1→4)-Glcp-(1→6)-GlcN, Galp-(1→4)-Glcp-(1→6)-Gal, Glcp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Glcp , Glcp-(1→6)-Glcp-(1→6)-Glc, Galp-(1→6)-Glcp(1↔2)-Fruf, Glcp-(1→3)- Fruf-(2↔1)-Glcp, Galp-(1→4)-ManNp-(1→3)-Glu, Glcp-(1→4)-GalN-(1→2)-Man, Manp-(1→3)-Glcp-(1→4)-GlcN, ManNp-(1→4)-Galp-(1→3)-Glc, GalNp-(1→3)-ManNp-(1→6)-GlcN. Rhamnp-(1→6)-Glcp -(1→4)-GlcN, Galp-(1→6)-Glcp-(1↔1)-Glcp, Talp-(1→4)-Glup-(1→2)-Man, Glup(1→3)-Idop-(1→6)-Glu, GlcNp-(1→6)-GlcNp(1→4)-GlcN.
적합한 사당류는 다음의 구조를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 임의의 비율의 α,β 아노머 혼합물도 존재할 수 있고, 여기서 개별적인 당은 α 또는 β 글리코시드 결합에 의해 연결될 수 있으며 개별적인 당은 D 또는 L일 수 있다: Galp-(1→4)-Glcp-(1→6)-glcp-(1→4)-Glc, Galp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Glc, Galp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Galp-(1→4)-Glc, Glcp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Glc, Galp-(1→6)-Glcp-(1→6)-Galp-(1→6)-Glc, Galp-(1→6)-Glcp-(1→6)-Galp-(1→4)-Glc, Galp-(1→6)-Glcp-(1→6)-Glcp-(1→4)-Glc, GlcNp-(1→4)-GlcNp-(1→6)-GlcNp-(1→4)-GlcN, GlcNp-(1→6)-Galp-(1→6)-Glcp-(1↔2)-Fruf, Galp-(1→4)- Glcp-(1→3)- Fruf-(2↔1)-Glcp, Talp-(1→4)-Glup-(1→2)-Man-(1-3)-Glu, Glup(1→3)-Idop-(1→6)-Glup-(1→2)-Gal.
용매
용매(분산 매질)의 조성물은 특별히 한정되지 않으며, 예는 생체적합성 유기 용매, 예를 들면, 에탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 카보네이트, 글리코푸롤, N-메틸피롤리돈, 2-피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 벤질 알코올, 트리아세틴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 카프로락탐, 데실메틸설폭사이드, 이에 한정되지 않으나 예를 들면, N-메틸-2-피롤리돈, 글리코푸롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 벤질 벤조에이트, 트리글리세라이드, 아세톤, 벤질 알코올, N-(베타하이드로메틸)락타미드, 부틸렌 글리콜, 카프로락탐, 카프로락톤, 옥수수 오일, 데실메틸설폭사이드, 디메틸 에테르, 디메틸 설폭사이드, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 올레에이트, 글리세롤, 글리코푸롤(테트라글리콜), 이소프로필 미리스테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 카프릴산 및/또는 카프르산과 글리세롤 또는 알킬렌 글리콜의 에스테르, 올레산, 땅콩 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 2-피롤리돈, 참깨 오일, [±]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 테트라하이드로푸란, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카르비톨, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 및 이의 조합물; 또는 바람직하게는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로플루오로메탄, 테트라플루오로에탄(R-134a), 디메틸 에테르, 프로판, 부탄, 및 이의 조합물로부터; 또는 구체적으로 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 올레산, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 등으로부터 포함한다. 제형이 이러한 용매(분산 매질) 내에 안정하게 분산될 수 있다고 해도, 용매는 또한 예를 들면, 트리글리세라이드, 예를 들면, 트리-펜타노일 글리세롤, 트리-옥타노일 글리세롤, 트리-도데카노일 글리세롤의 당류 유도체, 단당류, 예를 들면, 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 프럭토오스, 이노시톨, 리보오스 및 크실로오스, 이당류, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 셀로비오즈, 트레할로스 및 말토오스, 삼당류, 예를 들면, 라피노오스 및 멜레지토스, 및 다당류, 예를 들면, α-, β-, 또는 γ-사이클로덱스트린, 당 알코올, 예를 들면, 에리트리톨, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨, 및 말티톨, 또는 다가 알코올, 예를 들면, 글리세린, 디글리세린, 폴리글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노-알킬 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노-알킬 에테르 및 1,3-부틸렌 글리콜을 더 첨가할 수 있다. 첨가제는 생체이용가능한 물질, 예를 들면, 아밀로라이드, 프로카인아미드, 아세틸-베타-메틸콜린, 스페르민, 스페르미딘, 라이소자임, 피브로인, 알부민, 콜라겐, 형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타), 골 형성 단백질(BMP), 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 덱사메타손, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 피브로넥틴, 피브리노겐, 트롬빈, 단백질, 덱스라족산, 류코보린, 리시놀산, 인지질, 소장 점막하 조직, 비타민 E, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 라브라필(Labrafil), 라브라필 M1944CS, 시트르산, 글루탐산, 하이드록시프로필, 이소프로필 미리스테이트, 유드라짓(Eudragit), 테고 베타인(tego betain), 디미리스토일포스파티딜-콜린, 스클레로글루칸 등; 유기 용매, 예를 들면, 크레모포르 EL, 에탄올, 디메틸 설폭사이드 등; 방부제, 예를 들면, 메틸파라벤 등; 당, 예를 들면, 전분 및 이의 유도체, 당-함유 폴리올, 예를 들면, 수크로오스-만니톨, 글루코오스-만니톨 등; 아미노산, 예를 들면, 알라닌, 아르기닌, 글리신 등; 중합체-함유 폴리올, 예를 들면, 트레할로스-PEG; 수크로오스-PEG, 수크로오스-덱스트란 등; 당-함유 아미노산, 예를 들면, 소르비톨-글리신, 수크로오스-글리신 등; 표면활성제, 예를 들면, 다양한 분자량의 폴록사머, 트윈 20, 트윈 80, 트리톤 X-100, 나트륨 도데실 설페이트(SDS), Brij 등; 당-함유 이온, 예를 들면, 트레할로스-ZnS04, 말토오스-ZnS04 등; 및 생물-허용가능한 염, 예를 들면, 실리케이트, NaCl, KCl, NaBr, NaI, LiCl, n-Bu4NBr, n-Pr4NBr, Et4NBr, Mg(OH)2, Ca(OH)2, ZnC03, Ca3(P04)2, ZnCl2,(C2H302)2Zn, ZnC03, CdCl2, HgCl2, CaCl2,(CaN03)2, BaCl2, MgCl2, PbCl2, AlCl2, FeCl2, FeCl3, NiCl2, AgCl, AuCl, CuCl2, 나트륨 테트라데실 설페이트, 도데실트리메틸-암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 클로라이드, 테트라데실트리메틸-암모늄 브로마이드 등으로 이루어진 그룹으로부터 더 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 첨가제의 함량은 겔 형성 성분(들)의 총 중량을 기준으로 하여, 1Х10-6-50 중량%(wt%), 바람직하게는 1Х10-3 내지 30 중량%(wt%)이다.
조영제
콘트라스트는 유기 x-선 조영제, 예를 들면, 방사선비투과성 제제(radiopaque agent), 예를 들면, 요오드화된 화합물을 사용하여 달성할 수 있으며, 이는 MRI 제제의 킬레이터, 예를 들면, 가돌리늄과 조합될 수 있고/될 수 있거나, PET 영상제의 키레이터, 예를 들면, 구리-64와 조합될 수 있고, 이는 고체 무기 입자와 더 조합될 수 있다. 킬레이터는 DOTA, EDTA, 또는 DTPA일 수 있고 킬레이터는 겔-형성 성분에 비-공유결합으로 포매되거나 공유결합으로 결합(conjungation)될 것이다. 조합된 조영제는 바람직하게는 적어도 x-선 영상에 의해 가시성이어야 한다. 일 구현예에서, 조합된 조영제는 CT에 의해 가시성이다. 바람직한 조영제는 요오드화된 화합물, 예를 들면, 중합체 또는 당 분자, 예를 들면, 글루코오스 또는 수크로오스의 유도체 또는 다른 올리고당류이다. 고체 입자는 하나 이상의 X-선 조영제, 즉 X-선 방사선을 차단하거나 약화시킬 수 있는 화합물을 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있다. 이러한 화합물은 전이 금속, 희토류 금속, 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 주기율 표에 의해 정의된 바와 같은 다른 금속을 포함한다. 금속 또는 알칼리 금속은 금속에 대해 비-산화된 상태 또는 임의의 기존의 산화 상태(existing oxidation state)로 존재할 수 있다. 이들 산화 상태는 1가 양이온, 2가 양이온, 3가 양이온, 4가 양이온, 5가 양이온, 6가 양이온 및 7가 양이온을 포함한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 X-선 조영제는 요도드(I), 금(Au), 비스무트(Bi), 가돌리늄(Gd), 철(Fe), 바륨(Ba), 칼슘(Ca) 및 마그네슘(Mg)으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 검출가능한 화합물은 금(Au) 및 비스무트(Bi)의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 하나 이상의 X-선 조영제는 전형적으로 금속 형태, 합금 형태, 산화 형태 또는 염 형태로 존재한다.
X-선 영상용의 유용한 콘트라스트를 제공하는 요오드화된 화합물 외에도, 제형은 또한 X-선 영상 또는 또는 X-선 영상 이외의 다른 영상 기법에 의해 가시성인 고체 입자를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 일 구현예에서, 고체-입자는 또한 MR 및/또는 PET 영상에 의해, 또는 다른 영상 기법에 의해 가시성이다.
특정 구현예에서, 겔-형성 조성물은 하나 이상의 영상 기법, 예를 들면, MRI, PET 영상, SPECT 영상, 핵 신티그램 영상(nuclear scintigraphy imaging), 초음파검사 영상, 초음파 영상, 근-적외선 영상 및/또는 형광 영상을 위한 방사활성 또는 상자성 화합물을 더 포함할 수 있다.
일부 흥미로운 구현예에서, 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 따른 제형은 하나 이상의 방사활성, 상자성 또는 강자성 입자를 포함하는 고체 입자를 함유한다.
또한, 개별적인 입자는 상이한 영상 기법에서 가시성인 2개 이상의 유형의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 방사활성 화합물은 구리(61Cu, 64Cu, 및 67Cu), 요오드화물(123I,124I,125I,131I), 인듐(111In), 테크네튬(99mTc), 레늄(186Re, 188Re), 갈륨(67Ga, 68Ga), 스트론튬(89Sr), 사마륨(153Sm), 이테르븀(169Yb), 탈륨(201Tl), 아스타틴(211At), 루테튬(177Lu), 악티늄(225Ac), 이트륨(90Y), 안티몬(119Sb), 주석(117Sn, 113Sn), 디스프로슘(159Dy), 코발트(56Co), 철(59Fe), 루테늄(97Ru, 103Ru), 팔라듐(103Pd), 카드뮴(115Cd), 텔륨(118Te, 123Te), 바륨(131Ba, 140Ba), 가돌리늄(149Gd, 151Gd), 테르븀(160Tb), 금(198Au, 199Au), 란탄(140La), 지르코늄(89Zr), 티탄(45Ti) 및 라듐(223Ra, 224Ra)의 동위원소를 포함할 수 있으며, 여기서 금속 방사성 핵종의 상기 동위원소는 금속에 대해 임의의 기존의 산화 상태로 존재할 수 있다. 이러한 산화 상태는 1가 양이온, 2가 양이온, 3가 양이온, 4가 양이온, 5가 양이온, 6가 양이온 및 7가 양이온을 포함한다.
상기 상자성 또는 강자성 화합물은 또한 스칸듐(Sc), 이트륨(Y), 란탄(La), 티탄(Ti), 지르코늄(Zr), 하프늄(Hf), 반듐(V), 니오븀(Nb), 탄탈(Ta); 크롬(Cr), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W), 망간(Mn), 테크네튬(Tc), 레늄(Re), 철(Fe), 루테늄(Ru), 오스뮴(Os), 코발트(Co), 로듐(Rh), 이리듐(Ir), 니켈(Ni), 팔라듐(Pd), 백금(Pt), 구리(Cu), 은(Ag), 금(Au), 아연(Zn), 카드뮴(Cd), 수은(Hg), 란탄계열 원소, 예를 들면, 란탄(La), 세륨(Ce), 프라세오디뮴(Pr), 네오디뮴(Nd), 프로메튬(Pm), 사마륨(Sm), 유로퓸(Eu), 가돌리늄(Gd), 테르븀(Tb), 디스프로슘(Dy), 홀뮴(Ho), 에르븀(Er), 툴륨(Tm), 이테르븀(Yb), 루테튬(Lu)) 및 악티늄원소, 예를 들면, 악티늄(Ac), 토륨(Th), 프로트악티늄(Pa), 우라늄(U), 넵투늄(Np), 플라토늄(Pu), 아메리슘(Am), 퀴륨(Cm), 버클륨(Bk), 칼리포르늄(Cf), 아인시타이늄(Es), 페르뮴(Fm), 멘델레븀(Md), 노벨륨(No) 및 로렌슘(Lr)의 그룹으로부터 선택될 수 있고, 여기서 상기 상자성 또는 강자성 화합물은 금속에 대해 임의의 기존의 산화 상태로 존재할 수 있다. 이러한 산화 상태는 1가 양이온, 2가 양이온, 3가 양이온, 4가 양이온, 5가 양이온, 6가 양이온 및 7가 양이온을 포함한다.
상기 하나 이상의 방사활성, 상자성 또는 강자성 화합물은 겔-형성 성분 또는 나노-크기 입자에 공유결합으로 연결될 수 있거나 겔-형성 성분 또는 나노-크기 입자와 비-공유결합으로 결합될 수 있다.
일 구현예에서, 겔-형성 성분 또는 나노-크기 입자는 근적외선 형광 영상용의 하나 이상의 형광단 화합물을 더 포함한다. 상기 화합물은 형광 단백질, 펩타이드, 또는 형광 염료 분자를 포함할 수 있다. 일반적인 부류의 형광 염료는 크산텐, 예를 들면, 로다민, 로돌 및 플루오레세인, 및 이들의 유도체; 바이만(bimane); 쿠마린 및 이들의 유도체, 예를 들면, 움벨리페론 및 아미노메틸 쿠마린; 방향족 아민, 예를 들면, 단실; 스쿠아레이트 염료; 벤조푸란; 형광 시아닌; 카르바졸; 디시아노메틸렌 피란, 폴리메틴, 옥사벤잔트란, 크산텐, 피릴륨, 카르보스틸, 페릴렌, 아크리돈, 퀴나크리돈, 루브렌, 안트라센, 코로넨, 페난트레센, 피렌, 부타디엔, 스틸벤, 란탄계열 금속 킬레이트 복합체, 희토류 금속 킬레이트 복합체, 및 이러한 염료의 유도체를 포함한다. 전형적인 플루오레세인 염료는 5-카복시플루오레세인, 플루오레세인-5-이소티오시아네이트 및 6-카복시플루오레세인을 포함하고; 다른 플루오레세인 염료의 예는 예를 들면, US　6,008,379, US 5,750,409, US 5,066,580, 및 US 4,439,356에서 찾을 수 있다. 종은 또한 예를 들면, 테트라메틸로다민-6-이소티오시아네이트, 5-카복시테트라메틸-로다민, 5-카복시 로돌 유도체, 테트라메틸 및 테트라에틸 로다민, 디페닐디메틸 및 디페닐디에틸 로다민, 디나프틸 로다민, 로다민 101 설포닐 클로라이드(TEXAS RED의 상표명 하에 시판됨)와 같은 로다민 염료, 및 다른 로다민 염료를 포함할 수 있다. 종은 대안적으로, 예를 들면, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy. 또는 IRDye 800CW, IRDye 680LT, Qdot 800 나노결정, Qdot 705 나노결정 또는 포르피라진 화합물과 같은 시아닌 염료를 포함한다.
다른 구현예에서, 나노-크기 입자는 초음파검사 영상용의 지질, 중합체 또는 무기계 입자 내에 캡슐화된 하나 이상의 가스를 더 포함하거나 이로 이루어진다. 상기 가스는 공기, 할로겐화황, 예를 들면, 황 헥사플루오라이드 또는 이황 데카플루오라이드; 플루오로카본, 예를 들면, 퍼플루오로카본; 불소화된(fluorinated)(예컨대, 과불소화된) 케톤, 예를 들면, 퍼플루오로아세톤; 및 불소화된(예컨대, 과불소화된) 에테르, 예를 들면, 퍼플루오로디에틸 에테르를 포함할 수 있다. 예를 들면, 7개까지의 탄소원자를 함유할 수 있는 대표적인 퍼플루오로카본은 퍼플루오로알칸, 예를 들면, 퍼플루오로메탄, 퍼플루오로에탄, 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄(예컨대, 퍼플루오로-n-부탄, 임의로 다른 이성질체, 예를 들면, 퍼플루오로-이소-부탄과 같은 기타 이성질체와의 혼합물), 퍼플루오로펜탄, 퍼플루오로헥산 및 퍼플루오로헵탄; 퍼플루오로알켄, 예를 들면, 퍼플루오로프로펜, 퍼플루오로부텐(예컨대, 퍼플루오로부트-2-엔) 및 퍼플루오로부타디엔; 퍼플루오로알킨, 예를 들면, 퍼플루오로부트-2-인; 퍼플루오로사이클로알칸, 예를 들면, 퍼플루오로사이클로부탄, 퍼플루오로메틸사이클로부탄, 퍼플루오로디메틸사이클로부탄, 퍼플루오로트리메틸사이클로부탄, 퍼플루오로사이클로펜탄, 퍼플루오로메틸사이클로펜탄, 퍼플루오로디메틸사이클로펜탄, 퍼플루오로사이클로헥산, 퍼플루오로메틸사이클로헥산 및 퍼플루오로사이클로헵탄; 및 가스, 예를 들면, 질소, 이산화탄소, 산소 등과의 혼합물을 포함하는, 앞서의 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구현예에서, x-선 콘트라스트는 작은 유기 요오드 함유 화합물을 사용하여 달성된다. 상기 작은 유기 요오드 함유 화합물은 시판되는 요오드화된 조영제, 예를 들면, 디아트리조에이트(예컨대, 상표명 GastrografenTM 하에 시판됨), 이온성 이량체, 예를 들면, 이옥사글레이트(예컨대, 상표명 HexabrixTM 하에 시판됨), 비이온성 단량체, 예를 들면, 이오헥솔(iohexol)(예컨대, 상표명 OmnipaqueTM 하에 시판됨), 이오파미돌(상표명 IsovueTM 하에 시판됨), 이오메프롤(예컨대, 상표명 lomeronTM 하에 시판됨), 및 비-이온성 이량체 이오딕사놀(상표명 VisipaqueTM 하에 시판됨)을 포함한다. 작은 유기 요오드 함유 화합물의 추가의 예는 WO2009/071605, EP1186305, EP686046, EP108638, EP0049745, EP0023992, WO2003080554, W02000026179, WO1997000240, WO9208691, US3804892, US4239747, US3763226, US3763227 및 US3678152에 개시된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 흥미있는 구현예에서, 상기 작은 유기 요오드 함유 화합물은 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)의 요오드화된 유도체를 포함한다. 예를 들면, 물질의 제어된 방출을 위한 조성물이 SAIB를 포함하는 조성물이 개시된 EP1006935에 개시된 것과는 대조적으로, 본 발명에 따른 특정 구현예는 이러한 매트릭스 내에 포매된 안정한 조영제를 제공하는 것을 목표로 한다. 이러한 화합물은 단독으로 또는 고체 입자와 조합되어 사용되어 적어도 CT 영상에 의해 가시성인 주사가능한 겔을 달성할 수 있다. 본 발명의 하나의 특정 구현예에서, 수화 민감성 겔 형성 성분은 이소부티레이트 및 아세테이트로 아실화된 수크로오스(스캐폴드)로 구성된 소수성 성분인, 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)이다. 본 발명의 바람직한 스캐폴드는 단당류, 이당류 또는 삼당류이다. 특히 바람직한 이당류 스캐폴드는 수크로오스 및 락토오스이지만, 알코올 함유 스캐폴드가 약 2 내지 약 20개의 하이드록시기를 가진 폴리하이드록시 알코올로부터 유도될 수 있고 1 내지 20개의 폴리올 분자를 에스테르화함으로써 형성될 수 있다. 적합한 알코올 모이어티(moiety)는 다음으로부터 하나 이상의 수소를 제거함으로써 유도된 것을 포함한다: 단일작용기 C1-C20 알코올, 이작용기 C1-C20 알코올, 삼작용기 알코올, 하이드록시-함유 카복실산, 하이드록시-함유 아미노산, 포스페이트-함유 알코올, 사작용기 알코올, 당 알코올, 단당류, 및 이당류, 당 산, 및 폴리에테르 폴리올. 보다 구체적으로, 알코올 모이어티는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 도데칸올, 헥산디올, 보다 특히, 1,6-헥산디올, 글리세롤, 글리콜산, 락트산, 하이드록시부티르산, 하이드록시발레르산, 하이드록시카프로산, 세린, ATP, 펜타에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 말토오스, 락토오스, 글루쿠론산, 1 내지 약 10개의 글리세롤 단위를 함유하는 폴리글리세롤 에테르, 1 내지 약 20개의 에틸렌 글리콜 단위를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜. 추가로, 3 내지 약 6개의 단당류를 함유하는 임의의 올리고당류도 본 발명에서 스캐폴드로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 스캐폴드 에스테르는 하나 이상의 알코올, 특히 수득되는 에스테르의 알코올 모이어티를 형성할, 하나 이상의 폴리올을, 하나 이상의 카복실산, 락톤, 락탐, 카보네이트, 또는 수득되는 에스테르의 산 모이어티를 형성할 카복실산의 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 에스테르화 반응은 일부예에서 강산 또는 강염기 에스테르화 촉매의 첨가가 사용될 수 있지만, 가열에 의해 간단하게 수행할 수 있다. 대안적으로, 에스테르화 촉매, 예를 들면, 주석 2-에틸헥사노에이트 또는 활성화 시약, 예를 들면, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 아실옥시 치환체를 형성하는 아실기는 카복실산으로부터 유도된 어떠한 모이어티일 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 조성물의 아실기는 RCO-(여기서 R은 쇄 내에 존재하는 하나 이상의 작용기를 가진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소일 수 있는 2 내지 10개의 탄소 원자의 임의로 옥시-치환된 알킬이다)일 수 있다. 상이한 쇄 길이의 카복실산 및/또는 폴리올을 사용하고 옥시-치환을 가진 카복실산을 사용하는 것은 수득되는 에스테르의 친수성 및 용해도의 정도를 제어하도록 한다. 이러한 물질은 생체 내에서 용해에 대해 충분히 내성이어서 이들은 본 발명의 상기 조영제를 캡슐화할 수 있는 안정한 소수성 겔을 형성할 수 있다.
일 구현예에서, 사용하기 위한 조성물은 하나 이상의 요오드화된 중합체, 요오드화된 올리고머, 요오드화된 지질, 요오드화된 당류, 요오드화된 이당류, 요오드화된 다당류, 요오드화된 펩타이드, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 촉진가능한 마커 조성물이다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 탄수화물의 요오드화된 유도체 또는 폴리-알코올의 요오드화된 유도체, 예를 들면, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)의 요오드화된 유도체, 예를 들면, 락토오스의 요오드화된 유도체, 예를 들면, 트레할로스의 요오드화된 유도체, 예를 들면, 아라비노오스의 요오드화된 유도체, 예를 들면, 말토오스의 요오드화된 유도체, 예를 들면, 글루코오스의 요오드화된 유도체, 예를 들면, 갈락토오스의 요오드화된 유도체, 글루코사민의 요오드화된 유도체, 예를 들면, 요오드화된 글루코사민 등을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 동일한 부류의 비-요오드화된 탄수화물 유도체의 조성물로 도프된(doped) 탄수화물의 요오드화된 유도체를 포함한다.
또한, 일 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물은 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB) 또는 이의 유도체를 포함하며, 본 발명의 하나의 특정 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물은 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)의 요오드화된 유도체를 포함한다. 또한, 본 발명의 다른 특정 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물은 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)로 도프된 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)의 요오드화된 유도체를 포함한다. 이는 SAIB로 도프될 수 있는 이러한 요오드-SAIB/SAIB의 안정성 및 양에 대해 평가되었으며, 적어도 50 몰%(mol%)이다.
요오드-SAIB는 고 X-선 콘트라스트를 제공한다. 요오드-SAIB 화합물은 에탄올 내에서 불량하게 용해되며 백색의 무정형 고체이지만 SAIB는 에탄올 내에서 매우 가용성이며 매우 점성이다. 그러나, 에탄올과 SAIB의 혼합물은 요오드-SAIB를 용해시킬 수 있다. 이는 SAIB가 흥미로운 특징인 요오드-SAIB의 용해도에 도움을 주며 고 콘트라스트 X-선 마커로서 작용할 수 있는 투여 후 겔화되는(얇은 바늘을 통해, 20 게이지보다 더 얇음) 주사가능한 용액을 제공한다. 마우스에게 주사되는 경우, 요오드-SAIB/SAIB는 고 콘트라스트를 제공하고 바람직한 안정성 특성을 가진다. 또한, 겔은 균질성인 것으로 여겨진다. 본 발명의 일 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물은 에탄올과 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)의 혼합물 내에 용해된 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)의 요오드화된 유도체를 포함한다.
주사가능한 의학적 겔-형성 시스템의 특징
(1) 주사가능하도록 하기 위하여, 시스템은 졸 상태, 예를 들면, 투여 전에 액체와 유사한 상태이어야 한다. 졸 상태는 충분히 낮은 점도 - 전형적으로 20℃에서 10,000 cP 미만, 바람직하게는 2,000 cP 미만(또는 대안적으로, 5℃에서 10,000 cP 미만, 바람직하게는 2,000 cP 미만)이어서 - 작은 바늘 두부(head)가 환자의 불편함을 완화시키고 삽입 절차를 단순화하도록 하여야 한다.
(2) 물리적 결합 또는 수화를 통한 겔화는 주사 후 일어나기 시작하거나 완료된다.
(3) 겔 또는 고체는 생분해가능하거나 제어된 기간 내에 점진적으로 용해될 수 있어야 하며, 생성물은 정상의 경로를 통해 치워지고/분비되어야 한다.
(4) 중합체 자체 및 분해가능한 생성물은 생체적합성이어야 한다. 마찬가지로, 첨가제, 예를 들면, 가교결합제, 개시제 등을 가하는 경우, 이들은 또한 생체적합성이어야 한다.
(5) 겔은 잠재적으로 세포/조직-부착 특성을 가질 수 있다.
겔-형성 시스템이 바람직하게는 생체적합성인, 즉, 포유동물, 특히 인간 내로 주사된 경우 제형에 대해 심각한, 장기간 지속되거나 악화되는 생물학적 반응을 자극하지 않아야 함을 이해해야 한다. 겔 스캐폴드의 물질대사를 촉진하기 위하여, 분해가능한 연결을 그 중에서도 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리포스파진, 폴리포스페이트, 폴리카보네이트, 폴리아미노산, 폴리무수물, 및 폴리오르소에스테르-계 빌딩 블록(building block)의 사용을 통해 포함시킬 수 있다. 또한, 중합체로서 유사한 가수분해가능한 모이어티, 예를 들면, 카보네이트, 에스테르, 우레탄, 오르소에스테르, 아미드, 이미드, 이미독시, 하이드라지드, 티오카르바지드, 및 포스페이트를 함유하는 소 분자 가교결합제를 빌딩 블록으로서 사용할 수 있다. 또한, 폴리글리콜라이드 디아크릴레이트, 폴리오르소에스테르 디아크릴레이트 및 아크릴레이트-치환된 폴리포스파진, 아크릴레이트-치환된 폴리아미노산, 또는 아크릴레이트-치환된 폴리포스페이트 중합체를 분해가능한 빌딩 블록으로서 사용할 수 있다. 메타크릴레이트 또는 아크릴아미드 모이어티를 상기 예에서 아크릴레이트 모이어티 대신에 사용할 수 있다. 유사하게, 가수분해가능한 분절 및 2개 이상의 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 아크릴아미드를 함유하는 소 분자를 사용할 수 있다. 이러한 분해가능한 중합체 및 소 분자 빌딩 블록은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드 또는 유사한 모이어티로 작용화할 수 있다.
주사가능성(injectability)이 되도록 하기 위해, 시스템은 투여 전에 졸 상태이어야 한다. 졸 상태는 충분히 낮은 점도이어서 작은 바늘 두부가 환자의 불편함을 완화시키고 삽입 절차를 단순화하도록 하여야 한다. 물리적 결합을 통한 겔화 또는 침전은 주사 후 일어나기 시작하거나 완료된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 국소 경로를 사용하여 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 기존의 또는 확립된 체강 내로 강 내 투여(intra-cavitary administration)된다. 기존의 강은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 방광, 자궁, 담낭, 부비강, 중이(middle ear). 확립되거나 형성된 강은 수술 및 감염과 관련하여 형성된 강을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
제형의 점도
제형의 점도는 주사 전에는 바람직하게는 20℃에서 10,000 cP 미만, 특히 2,000 cP 미만이다.
대안적으로, 제형의 점도는 주사 전에는 전형적으로 5℃에서 2,000 cP 미만이다.
일 구현예에서, 제형의 겔-형성 시스템은 바람직하게는 주사 후 또는 인간 신체 내에서 이를 모사(mimicking)하는 조건 하에서, 37℃에서 50,000 내지 500,000,000,000 cP의 범위의 점도를 가진 겔을 형성하는 것이다. 보다 구체적으로, 겔의 점도는 약 50,000 cP, 약 75,000 cP, 약 100,000 cP, 약 125,000 cP, 약 150,000 cP, 약 200,000 cP, 약 30,000 cP, 약 800,000 cP, 약 1,000,000 cP, 약 2,000,000 cP, 약 5,000,000 cP, 약 10,000,000 cP, 약 20,000,000 cP, 약 30,000,000 cP, 약 40,000,000 cP, 약 50,000,000 cP, 약 500,000,000,000, 또는 이의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 주사 후(즉, 바람직한 위치내에 존재하는 경우) 겔의 점도는 50,000 cP 초과, 예컨대, 50,000 cP 내지 1,000,000,000 cP의 범위이다. 특히, 주사 후 제형은 바람직하게는 필수적으로 고체이다.
겔-형성 또는 고체-형성 시스템의 바람직한 특성
일 구현예에서, 바람직한 시스템은 비-수용성 고-점도 또는 고체 물질, 예를 들면, 비-수용성 탄수화물 및 특히 단당류, 적어도 2개의 피라노오스 당류 단위를 가진 이당류, 삼당류, 사당류의 유도체 또는 이의 혼합물, 또는 락토오스, 말토오스, 트레할로스, 라피노오스, 글루코사민, 갈락토사민, 락토사민의 유도체, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 탄수화물을 포함한다. 이러한 시스템은 약물 또는 조영제를 동반하는 고체 입자와 혼합되고 이후 비경구 주사되어 주사가능한 조성물로서 작용하며, 이는 X-선 영상을 포함하는 하나 또는 다수의 영상 기법에 의해 가시화될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 비-수용성 탄수화물을 포함하고, 여기서 조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여 전에는 액체이고 투여 후에는 점도가 50,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가한다. 본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 비-수용성 탄수화물을 포함하고, 여기서 조성물는 인간 또는 동물 신체 내에 투여 전에는 액체이고 투여 후에는 점도가 500,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가한다.
일 구현예에서, 비-수용성 탄수화물의 투여된 양의 적어도 60%는 인간 또는 동물 신체 내에 투여시 주사 지점으로부터 10 cm 이내에 24 시간 초과 잔류한다.
제형의 다른 성분
일 구현예에서 중합체는 겔과 생물학적 환경 사이에 안정화제로서 작동하기 위해 사용될 수 있으므로, 조성물은 또한 인간 또는 동물 신체 내에서 겔 또는 고체 안정성을 증가시키는 분자, 예를 들면, 양친매성 분자, 예를 들면, 유화제를 포함할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서 조성물은 폴리(에틸렌 글리콜-b-카프로락톤)(PEG-PCL), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 폴리(D,L-락트산)(PLA), 또는 폴리(락틱-코-글리콜산)(PGLA), 또는 이의 조합물을 포함한다.
제형은 X-선 영상 이외의 영상 기법에서 가시성인, 화합물 또는 중합체를 더 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 제형은 또한 요오드-함유 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈-요오드(PVP-I), 또는 i) Polym. Chem., 2010, 1, 1467-1474, ii) US 3852341, iii) US 4406878, iv) US 5198136, v) Biomedical polymers and polymers therapeutics, Ed. Chiellini E., Sunamoto J., Migliaresi C., Ottenbrite R.M., Cohn D., New York, Kluwer Academic Publishers, 2002, ISBN 0-30646472-1, Print, 및 이들에 인용된 문헌으로부터 선택된 것을 포함한다. 이러한 중합체는 겔화 전에 겔 형성 성분에 첨가될 수 있으며 생체 내(in vivo)에서 조영제로 작용할 수 있다. 이러한 중합체는 추가적으로 또는 대안적으로 하나 이상의 겔 형성 성분에 공유결합으로 결합되거나 본 발명의 입자에 부착될 수 있다.
하나의 특정 구현예에서, 제형은 고 HU-콘트라스트를 가진 조영제로서 요오드화된 SAIB 또는 요오드화된 탄수화물 유도체로 이루어진다.
암 수술은 기본적으로 2개의 범주로 나누어질 수 있다: 개복 수술 및 최소 침습 수술(MIS). MIS는 MIS 접근법으로 접근가능한 위치에 보다 작은 병변을 절제하는 경우 치료의 표준이 되고 있다. 외과의의 집게 손가락(신체의 얕은부분(superficial part))에 의해 도달할 수 있는 모든 표적 위치는 보다 작은 병변을 절제하는 경우 본 발명을 사용함으로써 유리할 수 있다. 접근된 MIS는 흔히 예를 들면, 비디오 지원 흉곽 수술(VATS)과 같은 비디오 보조로 수행된다. 외과적 촉진 기술로서 본 발명은 폐, 간, 췌장 및 흉선의 MIS와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의, 촉진가능한 마커 조성물은, 일 구현예에서 작은 촉진가능하지 않은 수술 표적의 수술을 안내하기 위한 의도된 용도를 가진 마커이다. 생성물의 하나의 주요 특징은 외과의가: 1) 이들의 사전 관찰용 기구(advance scope) 장비를 사용하여 이를(배치시 액체) 용이하게 위치시킬 수 있고; 2) 집게 손가락을 사용하여 수술 동안 조직을 통해 이를(경질 고체 물질로 변화됨) 느낄 수 있음을 내포한다. 본 발명은 또한 일반적으로 사용된 의학적 영상 기법, 예를 들면, X-선, MRI 및 초음파에서 가시성이어서 이것이 임상 작업흐름 전체에서 마커를 확인할 수 있도록 한다.
본 발명은 각각 1 mL를 함유하는 앰플 내의 멸균 액체로서 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 촉진가능한 마커 조성물은 착색된다. 일 구현예에서 촉진가능한 마커 조성물은 청색이다. 이는 초기에는 낮은 초기 점도(액체)를 가진다. 일 구현예에서, 일단 연 조직 내로 주사되면, 본 발명은 경질 결정성 또는 무정형 고체 마커 또는 고 점성 겔로 변한다.
마커의 액체 특징은 이를 얇은 바늘로 주사가능하도록 하며 이에 의해 기관지경 및 내시경을 통한 주사가 가능하게 한다. 따라서, 환자에게 외상(기흉)을 일으킬 위험을 최소하면서 신체의 주변부(peripheral part), 예컨대, 폐에 도달할 수 있다. 더욱이, 심지어 큰 용적, 또는 다수의 마커라도 얇은 바늘로 주사할 수 있으므로 이것이 마커를 크게 만들어서 외과의가 이를 용이하게 느낄 수 있고 관찰용 기구로 정의된 조직 보더(boarder)(예컨대, 암)을 확인할 수 있도록 한다.
본 발명은 취급하기에 용이하고, 신체 내 임의의 위치에서도 적용하기에 용이하다. 또한, 본 발명은 현재의 장비 또는 절차에서의 변화없이 주사된다. 생검을 취하는데 사용되는 동일한 장비가 또한 본 발명의 주사에 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명은 주사 전에는 액체이다. 따라서, 촉진가능한 마커 조성물은 경피적으로 또는 내시경 보조된 주사 방법(EUS, EBUS 등)을 사용하여 얇은 바늘(≤25G)을 사용하여 주사될 수 있다. 일 구현예에서, 마커의 크기는 제어될 수 있다. 이는 크기가 주사 용적을 기반으로 함에 기인하며, 이는 용이하게 촉진가능한 대용적(대용량)의 마커로 제조하는 것을 가능하도록 한다. 일 구현예에서, 본 발명은 관련된 영상 기법(X-선, MRI 및 초음파검사)에서 가시성이다. 다른 구현예에서, 이는 다수의 영상 기법에서 가시성이다.
일 구현예에서 본 발명은 주사 후 경질 결정성 또는 무정형 고체 마커를 형성한다. 이는 마커가 촉진가능하도록 한다. 본 발명은 일 구현예에서 청색이다. 이는 외과의에 의한 가시적 확인이 가능함을 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명은 작은 촉진가능하지 않은 종양을 촉진가능하도록 하는 임상 도전을 해결하는 것을 목표로 한다.
본 발명의 촉진가능한 마커 조성물을 평가하는 생체 내 실험에서, 연 조직을 촉진가능하도록 만드는 마커로서 작용하기 위한 모든 적합한 특성을 가짐이 밝혀졌다.
일 구현예에서 본 발명은 주사 전에는 액체이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 주사가능하다. 또 다른 구현예에서, 작은 바늘이 사용될 수 있다. 바늘의 크기는 다양할 수 있고; 일 구현예에서 25G 크기의 바늘이 사용된다.
본 발명은 용이한 인식을 위해 착색될 수 있다. 일 구현예에서 색상은 마커 내에 잔류하며 마커 매트릭스의 밖으로 확산되지 않는다. 일 구현예에서 색상은 마커로부터 주변 조직으로 누출된다.
24 시간 내에 액체에서 고체로의 완전한 상 전이로 인한 부분적으로 본 발명의 추가의 이점이 존재한다. 이러한 특징은 임상 셋팅에서 매일 일어나는 절차(day-to-day procedure)를 가능하도록 한다. 실험은 본 발명이 생체 내에서 매우 촉진가능하며 명확함을 나타낸다. 도 1에서, 희생시킨 마우스가 나타나 있다; 연 조직을 촉진가능하도록 만들기 위한 촉진가능한 마커 조성물의 주사 후 20 시간. 본 발명은 촉진가능하고 외과의에 의해 용이하게 인식된다.
물론, 경피 주사, 관찰용 기구(기관지경, 위내시경, 또는 신체 내부를 탐색하는데 사용된 임의의 다른 구부릴 수 있는 유선 시스템), 다른 이러한 시스템에 부착된, 두개 내 주사, 내부 공기 및 유동물 충전된 기관 또는 강(예컨대, 방광, 위)과 같은, 가능한 다양한 형태의 주사 패턴 및 주사 방법이 존재한다.
또한, 신속한 주사('볼루스(bolus)'), 주사 동안 바늘로 당기고(pulling back), 부위에 느리게 주사, 바늘의 앞으로 밀며(pushing), 및 정의된 기간 동안 일정한 압력을 제공하는 펌프와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 다양한 형태의 투여가 존재한다. 또한, 다수의 보다 작은 대상을 형성하는 바늘의 측면 위에 하나 이상의 구멍이 있는 바늘, 구부릴 수 있는, 다수의 챔버 시스템(chamber system)과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 사용될 수 있는 다양한 장치가 존재한다.
실험
본 실험의 목표는 주사시 24 시간 내에 고화되어 촉진가능한 마커를 형성하는 액체 주사가능한 마커를 제조하는 것이며, 이 마커는 후속적으로 예컨대, VATS에서 촉진가능하지 않은 종양의 수술을 지시하는데 사용될 수 있고, 또한; 본 실험은 건강한 NMRI 마우스에 s.q. 주사(피하 주사) 후 생체 내에서 마커의 신속한 고화를 달성시키는 방법을 조사하는 것을 목표로 한다.
원리: 미가공(neat) 락토오스 옥타이소부티레이트(LOIB)를 무수 EtOH 내에 쉽게 용해하여 얇은 바늘(≤25G)을 통해 주사하기 적합한 저 점도 균질한 용액을 형성시킨다. 연 조직 내로 주사(수화)는 LOIB의 침전을 촉발하는 비-용매 유도된 상 분리(NIPS)로 인해 EtOH를 유출시키므로, 고체 임플란트가 형성된다.
소수성 첨가제를 고화 공정을 손상시키지 않고 LOIB:EtOH 혼합물에 첨가할 수 있다. 염료 분해성 봉합에 일반적으로 사용되는, 퀴니자린 블루(카스 번호(Cas#) 81-48-1)를 LOIB:EtOH 혼합물에 첨가하여 임플란트를 연 조직 내에서 신속한 가시화를 위해 암 청색으로 염색시킨다. 또한, x-SAIB를 LOIB:EtOH 혼합물에 첨가하여 x-선 기반 영상 기술, 예를 들면, CT-영상을 사용한 용이한 인식을 위해 물질의 방사선비투과성을 향상시킨다.
물질: 하기 물질(표 1)을 사용하여 마커를 제조한다.
[표 1] 마커 제조용으로 사용된 물질의 개관
Figure 112018123141544-pct00004
실험 프로토콜
마커의 제형
촉진가능하지 않은 종양을 촉진가능하도록 만들기 위한 액체 주사가능한 마커를 하기 표 2에 열거된 양을 8 mL의 유리 바이알 내로 칭량하여 LOIB:EtOH:x-SAIB:퀴니자린 블루(69.5:20:10:0.25)로 이루어진 액체 제형을 수득함으로써 제조한다.
[표 2] 마커 제조에 필요한 물질의 양
Figure 112018123141544-pct00005
포함된 화합물을 가지는 유리 바이알을 수 욕 속에서 초음파 처리하면서 대략 60℃로 가열하여 때때로 와동(vortexing)시키면서 대략 30분 동안 맑은 균질한 용액을 형성시켰다. 바이알을 사용할 때까지 실온에서 보관하였다.
고화 속도의 생체 내 평가
생체 내 고화 속도의 평가는 총 9마리의 마우스 - 각각 3마리의 마우스의 3개 그룹을 사용하여 건강한 NMRI-마우스에서 수행하였다. 마커(200μL)를 일반적인 마취하에 25G 바늘을 사용하여 등의 상부에 주사하였다. 동물을 대략 1-, 3- 및 24 시간 후 희생시키고(도 1 참고) 임플란트를 수술로 제거하여 주어진 시점에서 마커에 대한 경도를 가시적으로 평가하고 마커가 수술 동안 인식가능한 촉진가능하지 않은 종양에 대해 활용될 수 있는지를 평가하였다.
결과
1 일째: 마커를 표 3에 명시된 바와 같이 다음의 양의 LOIB, EtOH, x-SAIB 및 퀴니자린 블루를 칭량함으로써 제조하였다.
[표 3] 마커 제조를 위해 칭량된 각각의 성분의 양
Figure 112018123141544-pct00006
바이알을 파라필름(papafilm)으로 단단히 밀봉하고 초음파 및 때때로 와동시켜 30분 동안 60℃로 가열하여 암청색의 균질한 용액을 형성시켰다(도 2).
용액을 추가로 사용할 때까지 실온에서 밤새 저장하였다.
2 일째: 액체 마커를 20G 바늘을 사용하여 1 회용 1 mL 주사기에 넣고 9마리의 건강한 NMRI-마우스(각각 40 내지 50 g, 3개 그룹; 각각 3마리의 마우스의 A, B 및 C)의 상부 등에 일반적인 마취 하에서 25G 바늘(27G를 시도하였지만 점도가 너무 높았다)을 사용하여 주사(200 μL)하였다.
그룹 A(n = 3)를 p.i.(주사 후) 1 시간째에 희생시키고 마커 형태를 마커의 수술적 제거에 의해 분석하였다. 마커는 끈적거리는 경질인 검-유사(gum-like) 마커로 확인되었다. 이는 촉진가능하지만 1 시간 후 완전히 고화되지 않았다.
그룹 B(n = 3)를 p.i.(주사 후) 후 3 시간째에 희생시키고 마커 형태를 마커의 수술적 제거로 분석하였다. 겔은 끈적거리는 경질인 검-유사 마커로 확인되었다. 이는 촉진가능하지만 3 시간 후 완전히 고화되지 않았다.
그룹 C(n = 3)를 밤새 우리에 두었다.
3 일째:
그룹 C(n = 3)를 p.i.(주사 후) 후 20 시간째에 희생시키고 마커 형태를 마커의 수술적 제거에 의해 분석하였다(도 3에서 영상 참고). 겔은 끈적거리는 내부-부분이 있는 고체이고 매우 경질인 마커로 확인되었다. 이는 매우 촉진가능하였으며 마커의 의도된 용도; 예컨대, 촉진가능하지 않은 것을 촉진가능하도록 하는 것을 완전히 충족하는 것으로 판단되었다.
결론적으로, 본 실험에서 평가된 청색으로 착색된 주사가능한 겔은 연 조직을 촉진가능하도록 만들기 위한 마커로서 작용하기에 적합한 특징을 가짐이 확인되었다. 본 발명은 일 구현예에서 다음의 특징을 포함할 수 있다:
· 주사 전 액체.
· 작은 25G 바늘을 통해 주사가능.
· 용이한 인식을 위해 착색됨. 색상은 겔 마커 내에 잔류하고 마커 밖으로 확산하지 않았음.
· 액체에서 고체로의 상 전이는 24 시간 내에 완료되어 임상 세팅에서 매일 일어나는 절차가 가능하도록 함.
· 생체 내에서 매우 촉진가능하고 명확함.
실시예 2: 탄수화물 에스테르의 합성
일반적인 실험 조건: 모든 반응은 불활성 대기(N2) 하에 수행하였다. 물 민감성 액체 및 용액을 주사기를 통해 이전시켰다. 분리된 생성물의 세척에 사용된 물은 모든 경우에 MilliQ 물이었다. 유기 용액을 회전 증발에 의해 30-60℃에서 200-0 mbar 하에 농축시켰다. 박층 크로마토그래피(TLC)를 실리카 60F(Merck 5554)으로 미리-코팅된 알루미늄 시트를 사용하여 수행하였다. TLC 플레이트를 UV 광 하에 검사하거나 세륨 암모늄 포스페이트 용액(10% 황산 용액 중 1% 황산세륨(IV) 및 2.5% 헥사-암모늄 몰리브데이트)으로 현상했다.
시약: 화학물질은 모두 시그마 알드리치로부터 구입하였으며 제공받은 상태로 사용하였다. 건조 피리딘(dry pyridine)은 사용 전에 2 내지 3일 동안 분자 체(molecular sieve)(4Å) 위에서 건조시켜 수득하였다.
장비: 핵 자기 공명(NMR)을 Bruker AscendTM 400 MHz - 1H의 경우 401.3 MHz에서 및 13C의 경우 100.62 MHz에서 작동 - 5 mm H와 함께 - 내부 표준물로서 잔류 용매를 사용하여 298 K에서 광대역 이중 채널 z-경사도 천재 동결탐침(Broadband Dual Channel z-gradient Prodigy cryoprobe)로 수행하였다. 모든 커플링 상수(J)는 Hz로 나타낸다. FID 파일은 Mnova Suite 버전 8.1.4로 프로세싱하였다. α,β 아노머 혼합물의 1H-NMR 스펙트럼의 경우, 가장 풍부한 아노머의 H-1의 적분(integral)을 항상 1.0으로 설정하였으며, 각각의 아노머 종의 백분율은 H-1 α 및 H-1 β의 적분 비로부터 계산하였다. MALDI-TOF MS를 Bruker Autoflex SpeedTM 질량 분광기에서 수행하였다. MALDI-TOF에 사용된 매트릭스는 에탄올 중 나트륨 트리플루오로아세테이트(60 mg/mL)로 스파이크된(spiked) 2,5 디하이드록시 벤조산(DHB)의 혼합물이었다.
탄수화물 에스테르의 합성을 위한 일반적인 실험 절차
탄수화물(이당류 및 삼당류, 전형적으로 10 내지 100 g)을 불활성 대기(N2) 하에 건조 피리딘 내에 현탁시켰다. 이후에, 아세트산, 프로피온산 또는 이소부티르산 무수물(하이드록실기 당(pr.) 2.2 당량(eq.))을 조심스럽게 첨가하였다. 이후에, 촉매량의 DMAP(0.1 당량(eq.))를 첨가하였다. 반응물을 48℃로 밤새 가열한 후 TLC 및 MALDI-TOF가 출발 물질의 완전한 아실화를 나타낼 때까지 ~24 시간 동안 실온에서 계속하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고 톨루엔과 함께 동시-증발시켰다. 농축물을 CHCl3 내에 용해하고 NaHCO3(수성)(3x), 염수(1x) 및 물(2x)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하며, 감압 하에 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 개별적인 당 에스테르의 수율 및 기록된 스펙트럼은 하기에서 찾을 수 있다.
라피노오스 운데카이소부티레이트
Figure 112018123141544-pct00007
수율: 84.3%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.58 - 5.44(m, ~4H), 5.49 - 5.38(m, 1H), 5.42 - 5.29(m, 1H), 5.28(t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.07(m, 2H), 4.89(dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.30(m, 1H), 4.31 - 4.14(m, 4H), 4.11 - 3.99(m, 4H), 3.75(dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.58(dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 2.71 - 2.34(m, 11H), 1.24 - 1.08(m, ~66H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 176.6(2C), 176.5, 176.1(3C), 176.0, 175.9, 175.8, 175.5, 175.1, 103.6, 97.0, 90.0, 78.7, 75.3, 74.6, 70.1, 69.8, 69.6, 68.1, 67.8(2C), 67.7, 66.6, 65.9, 64.2, 62.9, 61.4, 34.2, 34.0(5C), 33.9(4C), 33.8, 19.3(2C), 19.1(3C), 19.0(7C), 18.9(6C), 18.8, 18.7, 18.5, 18.4. MALDI TOF-MS: 계산치 [M+ Na]+: 1298.43. 실측치: 1298.46.
트레할로스 옥타이소부티레이트
Figure 112018123141544-pct00008
수율: 91%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.55(t, J = 9.8 Hz, 2H), 5.36(d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.10(t, J = 9.9 Hz, 2H), 5.03(dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 2H), 4.08(m, 4H), 3.91(ddd, J = 10.4, 5.5, 2.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.52(m, 4H), 2.48(m, 4H), 1.17(m, 24H), 1.13 - 1.07(m, 24H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 176.7(2C), 175.9(2C), 175.7(2C), 175.4(2C), 90.5(2C), 70.2(2C), 69.8(2C), 68.6(2C), 68.0(2C), 61.6(2C), 34.1(2C), 34.0(4C), 33.9(2C), 19.1(2C), 19.0(8C), 18.9(4C), 18.8(2C). MALDI TOF-MS: 계산치 [M+ Na]+: 926.02. 실측치: 925.97.
α,β 락토오스 옥타이소부티레이트
Figure 112018123141544-pct00009
수율: 89.5%(아노머의 혼합물: ~30% α 및 ~70% β). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.26(d, J = 3.8 Hz, 0.4H, H-1α), 5.68(d, J = 8.3 Hz, 1H, H-1β), 5.48(dd, J = 10.3, 9.3 Hz, 0.4 H), 5.40 - 5.34(m, 2H), 5.27(t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.00(m, 3H), 5.03 - 4.91(m, 2H), 4.50 - 4.41(m, 3H), 4.24 - 4.02(m, ~4H), 3.95(ddd, J = 10.1, 3.8, 1.7 Hz, 0.4H, H5 α), 3.91 - 3.80(m, 3H), 3.70(ddd, J = 9.9, 4.5, 2.0 Hz, 1H, H5 β), 2.70 - 2.32(m, ~11H), 1.26 - 1.01(m, ~68 H). MALDI TOF-MS: 계산치 [M+ Na]+: 926.02. 실측치: 925.70.
실시예 3: 탄수화물 에스테르 제형의 주사가능성
210 mg의 다음의 당 에스테르: α,β-락토오스 옥타이소부티레이트, 트레할로스 옥타이소부티레이트 및 라피노오스 운데카이소부티레이트를 37℃로 가열하고, 와동시키고 초음파처리함으로써 20% EtOH와 혼합하였다. 50-80 μL의 수득되는 제형을 이후에 2 mL의 PBS 완충액 내로 25 G 바늘을 사용하여 주사하였다. 모든 제형은 PBS 내로 주사 후 1 시간 내에 고체 마커를 형성하였다(대표적인 실시예를 포함한 도 4 참고).
실시예 4: 촉진가능한 마커 제형의 착색 및 마커 방사선비투과성
마커의 착색의 가능성을 입증하고 수성 매질 내로 주사 후 마커와 착색 첨가제가 마커와 결합된 채로 잔류하는지 입증하기 위해 상이한 마커 조성물(표 1 참고)과 함께 스크리닝 절차를 수행하였다. 마커의 착색은 본 실시예에서 합성 안트라퀴논 염료 D&C 바이올렛 2번(Violet No. 2)으로 입증되었다. 마커의 전자 밀도를 높이기 위해 요오드화된 성분 x-SAIB를 마커에 첨가함으로써 마커의 방사선비투과성을 도입했다.
[표 1] 제형 1 내지 3번의 제조를 위한 명세. LOIB: 락토오스 옥타이소부티레이트. x-SAIB: 요오드화된 성분
Figure 112018123141544-pct00010
각각의 제형을 수 욕에서 때때로 와동시키면서 15분 동안 60℃로 가열하였다. 샘플은 완전히 용해하였으며 15분 후 균질화(육안검사)되었다(도 5의 A).
대략 50 uL의 작은 마커는 MQ-H2O이 충전된 4 mL의 유리 바이알 내에 25G 바늘을 사용하여 주사함으로써 제조하여 에탄올 유출 및 마커 고화가 가능하도록 하였다. 각각의 마커의 착색 강도 및 수성 매질로의 염료의 가능한 방출을 가시적으로 평가하였다. 제형 A로부터 제형 C까지 관찰된 바와 같이 착색 강도에 있어서의 명확한 증가 및 어떠한 경우에도 염료의 방출의 징후 없음이 관찰되었다(도 5의 B).
CT-영상에 있어서 마커의 방사선비투과성은 각각의 제형(각각 50 uL, n = 3)으로부터 형성된 마커를 저 밀도 PE 튜브 내에서 10 중량%(w/w%) 젤라틴 내로 캐스팅(casting)함으로써 평가하였다. 촉진가능한 마커를 함유하는 플라스틱 튜브를 임상 CT-스캐너를 사용하여 흉곽 팬텀에, 1 mm의 슬라이스 두께로 위치시켰다. 마커의 방사선비투과성을 200 HU의 더 낮은 역치를 사용하는 Eclipse 소프트웨어(Varian) 내의 반자동화된 윤곽형성 소프트웨어(contouring software)를 사용하여 분석하였다. 마커는 기록된 CT-스캔에서 명확하게 가시성이었다; 평균 콘트라스트 ± SD(HU); 제형 1; 419±155, 제형 2; 457±204 및 제형 3; 524±209 - 도 6 참고.
실시예 5: 마우스에서 피하 이식 후 마커 경도
라피노오스 운데카이소부티레이트(RI), 락토오스 옥타이소부티레이트(LOIB) 또는 트레할로스 옥타이소부티레이트(TI)를 기반으로 한 3개의 마커를 표 2에 열거된 비율로 제조하였다.
[표 2] 제형 1 내지 3번의 제조를 위한 명세. 락토오스 이소부티레이트(LOIB), 트레할로스 이소부티레이트(TI) 및 라피노오스 이소부티레이트(RI)
Figure 112018123141544-pct00011
각각의 제형(100 uL)을 BalbC 마우스(n = 3)에 일반적인 마취하에서 피하 주사하였다. 마커의 텍스쳐 분석(texture analysis)을 주사 후 3, 6 및 24 시간째에 절제 후 획득하였다. 텍스쳐 분석은 50 N 로드 셀(load cell) 및 2 mm 직경의 실린더 압축 프로브(cylindrical compression probe)를 적용한 TA.XT 플러스 텍스쳐 분석기에서 수행하였다. 시험 속도는 0.5 mm/초이었고, 물질의 최대 압축은 50%이었다. 물질의 첫번째 침투를 위한 피크 힘(N)은 경도의 척도로서 기록하였다. 일(N·mm)을 물질 인성(toughness)의 척도로서 압축 곡선 하 면적(areas under the compression curve)으로 검색하였다. 결과는 도 7에 나타낸다. 모든 마커는 마우스의 피하 구획으로부터 용이하게 제거될 수 있었으며 각각의 제형에 대한 마커 경도는 시간에 따라 증가하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 염료는 마커 처리량 실험 내에 잔류하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 6: 마커 제형의 점도
표 3에 열거된 비율의 LOIB, x-SAIB, EtOH 및 D&C 바이올렛 2번을 기반으로 한 마커 제형의 점도 및 밀도를 평가하였다.
[표 3] 제형 1 내지 4번의 제조를 위한 명세.
Figure 112018123141544-pct00012
모든 제형은 에탄올 함량이 20.0 중량%(w/w%)로부터 14.0 중량%(w/w%)로 감소함에 따라 점도가 증가하는 암청색의 균질한 액체로서 수득되었다. 각각의 제형의 점도는 20℃ 및 37℃에서 작은 샘플 어댑터 스핀들(small sample adaptor spindle) SC-4-31 내의 Brookfield LVDV 회전 점도계를 사용하여 측정하였다. 값은 5분 회전 후 기록하였다. 20℃를 선택하여 임상에서 마커 배치 절차 동안의 온도를 모사하고 37℃는 이것이 생리학적 온도와 유사하므로 선택하였다. 결과는 도 8에 나타낸다. 제형 내의 에탄올 함량과 점도 사이의 명확한 상관관계가 관찰되었다.
4개의 제형 각각의 밀도는 측정 플라스크(V = 1.00 mL)를 사용하여 측정하였다. 플라스크를 분석 저울(analytical scale)로 칭량하고 밀도를 질량 변화를 기준으로 하여 계산하였다. 수득된 결과는 도 9에 주어진다.
실시예 7: 촉진가능한 마커 제형의 주사가능성 및 배압(backpressure)
표 3에 열거된 비율의 LOIB 및 EtOH를 기반으로 한 3개의 제형의 주사가능성을 평가하였다.
[표 3] 제형 1 내지 3번의 제조를 위한 명세.
Figure 112018123141544-pct00013
각각의 제형을 21G 바늘이 장착된 루어 록 커넥션(Luer lock connection)이 장착된 1 mL의 주사기(피스톤 직경: 4.40 mm)내로 넣었다. 각각의 제형을 함유하는 주사기를 Instron 기계 시험기 상에 장착된 ISO-7886-1 당 주사기 시험 치구(test fixture)에 설치하였다. 일정 속도를 사용하여, ~0.4 mL의 제형을 편평한 프로브를 사용하여 바늘을 통해 주사하여 주사기 피스톤(프로브 직경 4.6 cm, 로드 셀(Load cell): 500 N, 시험 속도 5 mm/분)을 전진시켰다. 힘-연장 도해(Force-extension diagram)를 실시간으로 기록하였다. 결과는 도 10에 나타낸다. 모든 제형은 에탄올 함량이 감소함에 따라 배압이 증가하여 용이하게 주사가능하였다.
Figure 112018123141544-pct00014
실시예 8: 촉진가능한 마커의 X-선 결정학 특성화
표 4에 열거된 촉진가능한 마커 조성물의 원자 및 분자 구조 특징 및 순수한 원료 물질 LOIB 및 x-SAIB(LOIB 중 10-30% x-SAIB, 18% EtOH, 0.1% 퀴니자린 블루)를 X-선 결정학으로 조사하였다.
[표 4] 제형 1 내지 3번의 제조를 위한 명세.
Figure 112018123141544-pct00015
X-선 결정학을 Huber G670 X-선 회절계 상에서 3°내지 100°로부터 10 분 동안 20 mg의 분말화된 샘플에서 수행하였다. X-선 결정학 분석은 원료 물질 및 고체 마커가 도 11에 나타낸 바와 같은 무정형 구조를 나타내었음을 뒷받침하였다.
실시예 9: 시험관 내에서 형성된 촉진가능한 마커의 기계적 특성
표 5에 주어진 조성물을 사용하여 시험관 내에서 형성된 촉진가능한 마커의 기계적 특성을 플레이트 압축에 의해 평가하였다.
[표 5] 제형 1 내지 3번의 제조를 위한 명세.
Figure 112018123141544-pct00016
~300 uL의 촉진가능한 마커 제형 1번을 MQ 물(1, 3 및 7 일째에 교환됨) 속의 6개 동일시료(replicate)에 주사하고 37℃에 유지시켰다. 마커의 기계적 특성을 주사 후 4, 7 및 14 일 째에 기계적 시험에 의해 특성화하였다. 마커 기계적 반응은 Instron 기계 시험기(50 N 로드-셀, 4.6 cm 직경 압축 플레이트, 시험 속도: 1 mm/분) 상에서 플레이트 압축에 의해 측정하였다. 마커의 초기 높이(h i )를 실험 시작 전에 기록하였으며, 비례 압축(relative compression)은
Figure 112018123141544-pct00017
(여기서
Figure 112018123141544-pct00018
는 편평한 프로브 사이의 거리에 있어서의 변화이다)로서 계산하였다. 수득되는 힘-연장 곡선을 표현 F1 및 F2에 대해 핏팅함으로써 분석하였다.
Figure 112018123141544-pct00019
(여기서 a 1 는 마커의 초기 선형 반응(영 모듈러스(Young's module)와 관련)를 기술하며 b 1 은 오프세트(offset)이다). 정체기 및 지수의 반응 영역은 표현을 핏팅함으로써 분석한다:
Figure 112018123141544-pct00020
(여기서 a 2 는 원력(지수의 반응 전의 최대 힘)이고, b 2 는 지수의 반응의 크기이며, c 2 는 지수의 속도 계수이고 d 2 는 선형 또는 정체기 반응으로부터 대수적 반응 영역까지의 교차를 나타낸다(예를 들면, 도 12 참고). 결과는 도 13에 나타낸다. 영 모듈러스(a1에 비례) 및 원력(a2)은 EtOH 유출 시간의 함수로서 증가하며 현재의 실험의 시간프레임 내에서 정체기에 이르지 않는데, 즉, 마커는 시험관 내에서 14 일의 배양 내에 이들의 최대 경도에 이르지 않는다. 제3의 압축 방식, 지수의 반응의 특성화는 유출 시간과는 독립적인 것으로 보이며, 이것이 발생하는 힘 수준(a2) 만이 다르다.
실시예 10: 돼지 모델에서 촉진가능한 마커의 생체 내 특성화
표 6에 열거된 조성물을 가지는 촉진가능한 마커를 고 임상 해독 값(clinical translational value)으로 돼지 모델에서 평가하였다.
[표 6] 제형 1 내지 5번의 제조를 위한 명세.
Figure 112018123141544-pct00021
촉진가능한 마커의 생체 내 주사가능성, 방사선비투과성 및 촉진가능성을 2마리의 도축된 돼지(4 개월생, 체중 >40 kg) 에서 수행하였다. 인간과 비교하여 유사한 해부학 및 크기로 인해 돼지를 모델로 선택하였다. 마커 제형(표 6 참고)의 주사는 실시간 형광투시 안내를 사용하여 수행하였다. CT-영상화를 Siemens SOMATOM Emotion CT 스캐너(130 kVp, 2 mm의 슬라이스 두께, FOV = 가변성)를 사용하여 수행하고 형광투시 비디오를 GE Medical Systems OEC-09TH C-아암(arm)(자동 노출 제어)을 사용하여 기록하였다.
실시간 형광투시에서 용이한 마커 가시화를 위한 최적의 방사선비투과성을 평가하기 위하여 제형 A 내지 C번(300 uL)을 Vet Premium 바늘(22G, l = 76 mm, Henck Sass Wolf)을 사용하여 폐 흉막으로부터 대략 1-4 cm의 건강한 폐 조직에 경피적으로 직접 주사한다(도 14). 마커 촉진가능성에 있어서의 마커 용적의 효과를 평가하기 위하여 제형 C번을 추가로 사용하여 보다 작은 마커(100 uL 및 200 uL)를 형성시켰다. 또한, 마커 촉진가능성에 있어서의 마커 용적의 효과를 평가하기 위하여 에탄올 함량이 증가(제형 D번) 및 감소(제형 E번)하는 제형을 건강한 폐 조직 내로 주사하였다(도 14). 마커 3D 형태, 마커 가시성(HU) 및 일간(interday) 마커 위치 안정성을 평가하기 위하여 모든 주사 및 주사 후 대략 24 시간 후에 CT 스캔을 획득하였다.
주사한 후 대략 24 시간째에 동물 둘 다를 희생시키고 흉부 영역을 수술로 개방하고 흉막에 매우 근접하게 위치였는지를 마커를 촉진 및 육안검사로 관찰하였다. 흉부 영역에서 폐가 손상되지 않은 채로 촉진 후, 폐 및 심장을 동물 둘 다로부터 제거하고 수술대 상에 두었다. 다시, 마커를 촉진하고 메스(scalpel)을 사용하여 폐 조직으로부터 제거한 마커를 확인하였다(도 15).
일반적으로, 모든 마커는 주사 동안 실시간 형광투시에서 가시화될 수 있었지만 30 중량%(w/w%) x-SAIB는 용이한 인식을 위해 최적인 것으로 입증되었다. 모든 마커는 x-SAIB 함량과는 상관없이 최소의 정도의 영상 허상와 함께 CT 영상에서 탁월한 가시성을 야기하였다. 16 내지 18 중량%(w/w%) EtOH로 제형화된 마커는 주변 연 조직 내로 최소로 확산하면서 명확한 마커를 제공하였다. 매우 촉진가능한 대상을 만듦에 있어서 보다 작은 주사 용적에 비해 200 내지 300 μL의 주사 용적을 가지는 마커는 우수함을 입증하였다. 염료의 양(0.10 중량%(w/w%))은 조직으로부터 마커를 명확하게 구별하고 용이한 마커 국재화(localization)를 촉진하는데 충분하였다. 또한, 마커의 착색은 수술 동안 용이한 마커 제거를 위해 바람직하였다. 마커는 모든 경우에 뻣뻣하고 주사 후 24 시간 째에 조직으로부터 제거될 수 있었다.
실시예 11: 초음파검사를 사용한 촉진가능한 마커의 가시화
초음파검사에서 표 7에 열거된 조성물을 가지는 촉진가능한 마커의 가시성을 유방 등가 젤라틴 계 팬텀에서 평가하였다.
[표 7] 제형 1번의 제조를 위한 명세
Figure 112018123141544-pct00022
25G 바늘을 사용하는 0-200 μL의 고 정밀 Hamilton 주사기 또는 루어-록을 가진 표준 1 mL의 1 회용 주사기를 사용하여 MQ-H2O(25 mL, ~50℃)를 함유하는 유리 바이알(30 mL) 내에 주사함으로써 제형 1번으로부터 촉진가능한 마커(100 μL 및 300 μL)를 제조하였다.
마커 주사 후, 마커를 37℃에서 저장하고 수용액을 마커 주사 후 1 일 1 회 교환하여 에탄올을 제거하였다.
마커를 NaN3(0.1 중량%(w/w%)) 및 20 μm 셀룰로즈 입자(0.5 중량%(w/w%))를 함유하는 젤라틴 매트릭스(10중량%(w/w%))내로 캐스팅하여 유방 조직에서 일반적으로 관찰되는 조직 산란(tissue scattering)을 모사하였다. 촉진가능한 마커를 대략 37 mm의 깊이에서 대략 3 cm 떨어뜨려 조심스럽게 두고 젤라틴 매트릭스를 초음파검사를 사용하여 마커 가시화하기 전에 5℃에서 밤새 경화시켰다.
촉진가능한 마커를 함유하는 팬텀을 7 MHz에서 작동하는 10L2W 변환기가 장착된 BK5000 아날로그 초음파 스캐너를 사용하여 초음파 스캐닝하였다. 촉진가능한 마커(100 μL 및 300 μL) 둘 다는 도 16에 나타낸 바와 같이 유방 등가의 팬텀 내에서 초음파검사로 명확하게 가시성이었다.
실시예 12: 촉진가능한 마커의 안정성 대 pH
표 8에 열거된 조성물을 가지는 촉진가능한 마커의 화학적 안정성을 pH 4, 5, 6, 7 및 8에서 평가하여 생존가능한 조직(viable tissue) 및 비-생존가능한 조직(non-viable tissue)에서 관찰된 모든 가능한 pH 수준에서 충분한 안정성을 입증하였다.
[표 8] 제형 1번의 제조를 위한 명세
Figure 112018123141544-pct00023
25G 바늘을 사용하는 루어-록을 가진 표준 1 mL의 1 회용 주사기를 사용하여 MQ-H2O(10 mL, ~50℃)를 함유하는 유리 바이알(16 mL) 내에 주사함으로써 제형 1번으로부터 촉진가능한 마커(300 μL, n = 3Х5)를 제조하였다.
마커 주사 후, 마커를 37℃에 저장하고 수용액을 마커 주사 후 1 일째에 버리고 50 mM 비스-트리스 프로판(BIS-TRIS propane)(pKa: 6.8 및 9.0) 및 시트르산(pKa: 3.1, 4.8 및 6.4) 완충액으로 pH 4, 5, 6, 7 또는 8에서 교체하였다. 마커의 각각의 그룹을 37℃에서 30 일의 기간 동안 배양하고 화학적 안정성을 하기 약술된 바와 같은 촉진가능한 마커 중 x-SAIB의 알려진 농도와 2-(2,4,6-트리요오드페녹시)아세트산(TIPA)의 표준 참고 곡선(standard reference curve)을 기반으로 하여 분석 HPLC로 평가하였다:
Figure 112018123141544-pct00024
촉진가능한 마커의 최소 분해(< 3%)가 촉진가능한 마커의 탁월한 화학적 안정성을 뒷받침하는 시험한 모든 pH에서 37℃에서 30 일의 기간에 걸쳐 관찰되었다.

Claims (23)

  1. 비-수용성 탄수화물을 포함하는 촉진가능한 마커 조성물로서, 여기서 비-수용성 탄수화물의 적어도 50 중량%는 적어도 하나의 피라노오스 또는 푸라노오스 당류 단위를 가진 당류, 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로스, 라피노오스, 글루코사민, 갈락토사민, 락토사민의 유도체, 또는 적어도 하나의 피라노오스 또는 푸라노오스 당류 단위를 가진 이당류, 삼당류, 사당류의 유도체, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 탄수화물이고, 촉진가능한 마커 조성물은 락토오스 옥타이소부티레이트(LOIB)를 포함하고, 여기서 조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여 전에는 액체이고;
    a) 표적 조직을 표시하고/하거나 확인하고/하거나 정확한 위치를 찾아내기 위해 촉진가능한 마커 조성물을 사용하여 투여 후에는 점도가 50,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가하거나;
    b) 표적 조직을 표시하고/하거나 확인하고/하거나 정확한 위치를 찾아내기 위해 촉진가능한 마커 조성물을 사용하여 투여 후에는 반-결정성, 결정성 또는 무정형 고체가 되는 촉진가능한 마커 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    비-수용성 탄수화물은 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로스, 라피노오스 및 적어도 하나의 피라노오스 단위를 가진 이당류의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 촉진가능한 마커 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    표적 조직이 촉진가능하지 않은 종양, 촉진가능한 종양 및 수술적으로 제거 또는 파괴시킬 필요가 있는 표적으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 촉진가능한 마커 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    조성물은 인간 또는 동물 신체 내에 투여 후에는 점도가 500,000 센티포이즈(cP) 초과까지 증가하는 인간 또는 동물 신체 내에 투여 전에는 액체인 촉진가능한 마커 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    조성물은 투여 전에는 액체이고 인간 또는 동물 신체 내에 투여 후에는 투여된 물질로부터 주변 조직으로의 분자의 확산으로 인하여 겔-유사 물질로 전환하는 능력을 가진 촉진가능한 마커 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    조성물은 투여된 물질로부터 주변 조직으로의 분자의 확산으로 인하여 인간 또는 동물 신체 내에 투여 후에는 침전에 의해 반-결정성, 결정성 또는 무정형 고체가 되는 촉진가능한 마커 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    인간 또는 동물 신체 내에 투여 후 점도 또는 침전의 증가는 투여된 물질로부터 주변 조직으로의 용매 분자의 확산에 기인하는 촉진가능한 마커 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    비-수용성 탄수화물은 다음으로부터 선택된 구조를 가진 이당류인 촉진가능한 마커 조성물:
    Figure 112021094003643-pct00025

    여기서,
    화학식 I, II 및 III 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8의 모든 그룹은 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 순수한 아노머 및 언급한 구조적 변이의 α- 및 β-아노머의 혼합물 둘 다가 청구된다.
  9. 제1항에 있어서,
    비-수용성 탄수화물은 다음으로부터 선택된 구조를 가진 삼당류인 촉진가능한 마커 조성물:
    Figure 112021094003643-pct00026

    여기서, 화학식 IV 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11의 모든 그룹은 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 순수한 아노머 및 언급한 구조적 변이의 α- 및 β-아노머의 혼합물 둘 다가 청구된다.
  10. 제1항에 있어서,
    비-수용성 탄수화물의 적어도 50 중량%는 적어도 하나의 아미노 당 단위를 함유하는 단당류 또는 올리고당류인 촉진가능한 마커 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    아미노 당은 다음 구조를 가진 촉진가능한 마커 조성물:
    Figure 112021094003643-pct00027

    여기서, 화학식 V 중 R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 알카노일, 하이드록실-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일, 알칸일, 하이드록시치환된 알칸일 및 아실옥시 치환된 알칸일, 및 단당류, 이당류, 삼당류 또는 사당류 유도체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5의 모든 그룹은 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 집합적으로 선택되거나; 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 아세틸, 이소부티릴 또는 프로피오닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 순수한 아노머 및 언급한 구조적 변이의 α- 및 β-아노머 중심과 같은 아노머의 혼합물이 청구된다.
  12. 제1항에 있어서,
    조성물은 PET 영상, SPECT 영상, 초음파 영상, x-선 영상, 형광 영상, 또는 OCT 영상에 의해 조성물을 볼 수 있게 하는 조영제를 포함하는 촉진가능한 마커 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    인간 또는 동물 신체에 주사기, 내시경, 기관지경 또는 생검 장비를 통해 표적 조직으로 투여되는 촉진가능한 마커 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    촉진가능한 마커 조성물은 인간 또는 동물 신체에 투여되는 경우 투여된 마커의 양의 적어도 60 중량%가 주사 지점으로부터 10 cm 이내에 24 시간 초과 잔류하는, 국소 투여용의 촉진가능한 마커 조성물.
  15. 주사 수단 및 제1항에 따른 촉진가능한 마커 조성물을 포함하고, 촉진가능하지 않은 종양, 또는 수술적으로 제거 또는 파괴시킬 필요가 있는 표적 조직을 확인하고 정확한 위치를 찾아내기 위한, 부분 키트(kit of parts).
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