JP2019519522A - 触診可能なマーカー組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
式I、IIおよびIIIにおけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニルからなる群から独立して選択され;
またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8の全ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立して選択され;
純粋なアノマーと、上記の構造的なバリエーションのα−およびβ−アノマーの混合物との両方が特許請求される。別の態様において、非水溶性炭水化物は、
式IVにおけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニルからなる群から独立して選択され;
またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11の全ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立して選択され;
純粋なアノマーと、上記の構造的なバリエーションのα−およびβ−アノマーの混合物との両方が特許請求される。
式VにおけるR1、R2、R3、R4およびR5は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4およびR5は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニル、ならびに単糖、二糖、三糖または四糖誘導体からなる群から独立して選択され;
またはR1、R2、R3、R4およびR5の全ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4およびR5は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立して選択され;
純粋なアノマーと、上記の構造的なバリエーションの、アノマーの混合物、例えばα−およびβ−アノマー中心との両方が特許請求される。
定義
「非水溶性炭水化物」は、水への溶解性が低い炭水化物を指し、25セルシウス度で濃度が0.025Mを超えると沈殿する炭水化物と定義される。
ゲルまたは固体形成性の要素
好適なゲル形成性の要素としては、有機成分で構成されるもの、例えば誘導体化された糖、例えばエステル化した糖、誘導体化されたポリオール、例えばエステル化したポリオール、ポリマー、脂質、ペプチド、タンパク質、低分子量のゲル化剤および非水溶性の高粘度液体担体材料、加えてそれらの組合せが挙げられる。
溶媒
溶媒(分散媒)の組成物は、特に限定されないものとし、その例としては、生体適合性の有機溶媒、例えば、エタノール、乳酸エチル、プロピレンカーボネート、グリコフロール、N−メチルピロリドン、2−ピロリドン、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ベンジルアルコール、トリアセチン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、例えば、これらに限定されないが、N−メチル−2−ピロリドン、グリコフロール、ポリエチレングリコール(PEG)、安息香酸ベンジル、トリグリセリド、アセトン、ベンジルアルコール、N−(ベータヒドロメチル)ラクトアミド、ブチレングリコール、カプロラクタム、カプロラクトン、トウモロコシ油、デシルメチルスルホキシド、ジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン、エタノール、酢酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、グリセロール、グリコフロール(テトラグリコール)、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、カプリル酸および/もしくはカプリン酸とグリセロールもしくはアルキレングリコールとのエステル、オレイン酸、落花生油、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、2−ピロリドン、ゴマ油、[±]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カルビトール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ならびにそれらの組合せ;または望ましくは、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、テトラフルオロエタン(R−134a)、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、およびそれらの組合せ;または具体的にはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、オレイン酸、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オンなどが挙げられる。配合物はこれらの溶媒(分散媒)中に安定して分散され得るが、さらに、例えば、トリグリセリドの糖誘導体、例えばトリペンタノイルグリセロール、トリオクタノイルグリセロール、トリドデカノイルグリセロール、単糖、例えばグルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、イノシトール、リボースおよびキシロース、二糖、例えばラクトース、スクロース、セロビオース、トレハロースおよびマルトース、三糖、例えばラフィノースおよびメレチトース、ならびに多糖、例えばα−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン、糖アルコール、例えばエリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、およびマルチトール、または多価アルコール、例えばグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコールモノアルキルエーテル、ジエチレングリコールモノアルキルエーテルおよび1,3−ブチレングリコールが溶媒に添加されてもよい。添加剤はさらに、生物的に利用可能な材料、例えばアミロライド、プロカインアミド、アセチル−ベータ−メチルコリン、スペルミン、スペルミジン、リゾチーム、フィブロイン、アルブミン、コラーゲン、トランスフォーミング増殖因子−ベータ(TGF−ベータ)、骨形成タンパク質(BMP)、線維芽細胞増殖因子(bFGF)、デキサメタゾン、血管内皮増殖因子(VEGF)、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、トロンビン、タンパク質、デクスラゾキサン、ロイコボリン、リシノール酸、リン脂質、小腸の粘膜下組織、ビタミンE、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ラブラフィル、ラブラフィルM1944CS、クエン酸、グルタミン酸、ヒドロキシプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オイドラギット、tegoベタイン、ジミリストイルホスファチジル−コリン、スクレログルカンなど;有機溶媒、例えばクレモフォールEL、エタノール、ジメチルスルホキシドなど;保存剤、例えばメチルパラベンなど;糖、例えばデンプンおよびその誘導体、糖含有ポリオール、例えばスクロース−マンニトール、グルコース−マンニトールなど;アミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、グリシンなど;ポリマー含有ポリオール、例えばトレハロース−PEG;スクロース−PEG、スクロース−デキストランなど;糖含有アミノ酸、例えばソルビトール−グリシン、スクロース−グリシンなど;界面活性剤、例えば様々な分子量のポロキサマー、Tween20、Tween80、TritonX−100、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、Brijなど;糖含有イオン、例えばトレハロース−ZnSO4、マルトース−ZnSO4など;および生物学的に許容される塩、例えばケイ酸塩、NaCl、KCl、NaBr、NaI、LiCl、n−Bu4NBr、n−Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2、Ca(OH)2、ZnCO3、Ca3(PO4)2、ZnCl2、(C2H3O2)2Zn、ZnCO3、CdCl2、HgCl2、CaCl2、(CaNO3)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、AICl2、FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl、CuCl2、テトラデシル硫酸ナトリウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウムなどからなる群から選択されてもよいが、これらに限定されない。
造影剤
コントラストは、有機X線造影剤、例えば放射線不透物質、例えばヨウ化化合物を使用して達成することができ、このような造影剤は、MRI造影剤のキレート化剤、例えばガドリニウムと組み合わせてもよいし、および/またはPETイメージング剤のキレート化剤、例えば銅−64と組み合わせてもよく、これらはさらに、固体無機粒子と組み合わせてもよい。キレート化剤は、DOTA、EDTA、またはDTPAであってもよく、キレート化剤は、ゲル形成性の要素に、非共有結合によって埋め込まれるかまたは共有結合でコンジュゲートされていると予想される。組み合わされた造影剤は、好ましくは、少なくともX線イメージングにより目に見えると予想される。一態様において、組み合わされた造影剤は、CTによって目に見える。好ましい造影剤は、ヨウ化化合物、例えばポリマーもしくは糖分子、例えばグルコースもしくはスクロースまたは他のオリゴ糖の誘導体である。固体粒子は、1つ以上のX線造影剤、すなわち、X線照射をブロックしたりまたは減弱したりすることができる化合物を含んでいてもよいし、またはそれからなっていてもよい。このような化合物としては、遷移金属、希土類金属、アルカリ金属、アルカリ土類金属、周期表で定義される他の金属が挙げられる。金属またはアルカリ金属は、酸化されていない状態、またはその金属にとって存在する酸化状態の何れかで存在し得る。これらの酸化状態としては、1価カチオン、2価カチオン、3価カチオン、4価カチオン、5価カチオン、6価カチオンおよび7価カチオンが挙げられる。
注射可能な医療用のゲル形成性の系の特徴
(1)注射可能にするために、系は、投与前に、ゾルの状態、例えば液体様の状態であると予想される。ゾルの状態は、十分に低い粘度を有すると予想され、典型的には、20℃で、10,000cPより低い、好ましくは2,000cPより低い粘度(またはあるいは、5℃で、10,000cPより低い、好ましくは2,000cP)を有すると予想され、それにより、針のヘッドを小さくして患者の不快感を軽減し、挿入手順を簡単にすることが可能になる。
配合物の粘度
配合物の粘度は、注射前に、20℃で、好ましくは10,000cPより低く、特に2,000cPより低い。
ゲル形成性または固体形成性の系の好ましい特性
一態様において、好ましい系としては、非水溶性の高粘度または固体材料、例えば非水溶性炭水化物、特に、単糖、少なくとも2つのピラノース糖単位を有する二糖、三糖、四糖の誘導体もしくはそれらの混合物、またはラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミン、ラクトサミンの誘導体、もしくはそれらの混合物から選択される炭水化物が挙げられる。このような系は、固体粒子と混合することができ、このような固体粒子は、薬物または造影剤を運搬し、続いて非経口注射され、したがって、X線イメージングなどの1つまたは複数のイメージング様式によって可視化することができる注射可能な組成物として機能する。
配合物の他の成分
一態様において、ポリマーは、ゲルと生物学的環境との間の安定剤として機能するように使用することができ、それゆえに組成物は、ヒトまたは動物の体内でゲルまたは固体の安定性を増加させる分子、例えば両親媒性分子、例えば乳化剤を含んでいてもよい。それゆえに、一態様において、組成物は、ポリ(エチレングリコール−b−カプロラクトン)(PEG−PCL)、スクロース酢酸イソブチル(SAIB)、ポリ(D,L−乳酸)(PLA)、またはポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PGLA)、またはそれらの組合せを含む。
実験
この実験の目的は、注射すると24時間以内に凝固して、触診可能なマーカーを形成し、その後、例えばVATSにおいて触診不可能な腫瘍の外科手術を方向付けるのに使用することができる、液体の注射可能なマーカーを調製することである。さらに、この実験は、健康なNMRIマウスへの皮下注射後にどのようにインビボでマーカーの迅速な凝固が達成されるかを調査することを目的としている。
マーカーの配合物
触診不可能な腫瘍を触診可能にするための液体の注射可能なマーカーは、以下の表2に列挙した量を8mLガラスバイアルに量り入れ、LOIB:EtOH:x−SAIB:キニザリンブルー(69.5:20:10:0.25)からなる液体配合物を得ることによって調製される。
インビボにおける凝固速度の評価
健康なNMRI−マウスにおけるインビボにおける凝固速度の評価を、それぞれ3匹のマウスを含む3つのグループ、すなわち合計9匹のマウスを使用して実行した。全身麻酔下で25Gの針を使用して背中の上にマーカー(200μL)を注射した。およそ1、3および24時間後に動物を屠殺し(図1を参照)、インプラントを外科的に除去して、所与のタイムポイントにおけるマーカーの硬度を外観的に評価し、外科手術中に触診不可能な腫瘍を認識可能にするためにマーカーを活用できるかどうかを評価した。
結果
1日目:LOIB、EtOH、x−SAIBおよびキニザリンブルーの以下の量を表3で特定された通りに量り取ることによってマーカーを調製した。
グループC(n=3)を注射後20時間で屠殺し、マーカーの形態をマーカーの外科的除去によって分析した(図3の画像を参照)。ゲルが、固体であり、内部の部分が粘性の非常に硬いマーカーであることを確認した。これらは、高度に触診可能であり、マーカーの意図した使用、例えば触診不可能な組織を触診可能にすることを完全に充足すると判定された。
・注射前に液体であること。
炭水化物エステルの合成
一般的な実験条件:全ての反応を不活性雰囲気(N2)下で行った。水感受性の液体および溶液をシリンジを介して移行させた。単離した生成物の洗浄に使用した水は全てのケースでMilliQ水であった。有機溶液を、30〜60℃、200〜0mbar下でロータリーエバポレーションで濃縮した。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカ60F(Merck 5554)で予めコーティングしたアルミニウムシートを使用して行った。TLCプレートを、紫外線下で検査するか、または硫酸アンモニウムセリウム溶液(10%硫酸溶液中の1%硫酸セリウム(IV)および2.5%モリブデン酸ヘキサアンモニウム)を使用して展開した。
炭水化物エステル合成に関する一般的な実験手順
炭水化物(二および三糖、典型的には10〜100g)を不活性雰囲気(N2)下で乾燥ピリジン中に懸濁した。以降、酢酸、プロピオン酸またはイソ酪酸無水物(ヒドロキシル基1つ当たり2.2当量)を慎重に添加した。次いで触媒的な量のDMAP(0.1当量)を添加した。反応物を48℃で一晩加熱し、次いでTLCおよびMALDI−TOFが出発原料の完全なアシル化を示すまで室温で約24時間継続した。反応物を減圧下で濃縮し、トルエンで同時蒸発させた。濃縮物をCHCl3中に溶解させ、NaHCO3(水溶液)(3回)、ブライン(1回)および水(2回)で洗浄した。有機相をMgSO4(固体)で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させた。個々の糖エステルの収率および報告されたスペクトルは、以下に見出すことができる。
トレハロースオクタイソブチレート
α、βラクトースオクタイソブチレート
例3
炭水化物エステル配合物の注射可能性
210mgの以下の糖エステル:α、β−ラクトースオクタイソブチレート、トレハロースオクタイソブチレートおよびラフィノースウンデカイソブチレートを、37℃に加熱し、ボルテックスで混合し、超音波処理することによって20%EtOHと混合した。次いで50〜80μLの生じた配合物を、25Gの針を使用して2mLのPBS緩衝液に注入した。全ての配合物が、PBSに注入してから1時間以内に固体マーカーを形成した(代表的な例を示す図4を参照)。
触診可能なマーカー配合物の着色およびマーカーの放射線不透過性
マーカーの着色の可能性を検証し、着色添加剤が水性媒体に注射後のマーカーと共に残存することを実証するために、異なるマーカー組成物(表1を参照)を用いてスクリーニング手順を実行した。この例において、マーカーの着色は、合成アントラキノン色素であるD&Cバイオレット2号を用いて実証された。マーカーの放射線不透過性は、マーカーの電子密度を増加させるためにヨウ化要素であるx−SAIBをマーカーに添加することによって導入された。
マウス皮下に埋め込んだ後のマーカーの硬度
ラフィノースウンデカイソブチレート(RI)、ラクトースオクタイソブチレート(LOIB)またはトレハロースオクタイソブチレート(TI)の何れかに基づく3つのマーカー配合物を表2に列挙した比率で調製した。
マーカー配合物の粘度
表3に比率で列挙されたLOIB、x−SAIB、EtOHおよびD&Cバイオレット2に基づくマーカー配合物の粘度および密度を評価した。
触診可能なマーカー配合物の注射可能性および逆圧
表3に列挙した比率でのLOIBおよびEtOHに基づく3つの配合物の注射可能性を評価した。
触診可能なマーカーのX線結晶学の特徴付け
表4に列挙した触診可能なマーカー組成物の原子および分子構造的な特徴と、純粋な原材料であるLOIBおよびx−SAIB(LOIB中、10〜30%x−SAIB、18%EtOH、0.1%キニザリンブルー)とを、X線結晶学によって調査した。
インビトロで形成された触診可能なマーカーの機械特性
表5に示された組成物を用いてインビトロで形成された触診可能なマーカーの機械特性を、プレート圧縮によって評価した。
インビボにおけるブタモデルでの触診可能なマーカーの特徴付け
表6に列挙した組成を含む触診可能なマーカーを、臨床解釈上の高い価値を有するブタモデルで評価した。
超音波検査を使用した触診可能なマーカーの可視化
超音波検査における表7に列挙した組成を有する触診可能なマーカーの可視性を、乳房等価ゼラチンベースファントムで評価した。
pHに対する触診可能なマーカーの安定性
表8に列挙した組成を有する触診可能なマーカーの化学的安定性をpH4、5、6、7および8で評価して、生きたおよび生きていない組織で観察されたあらゆる可能なpHレベルで十分な安定性を有することを検証した。
Claims (23)
- 非水溶性炭水化物を含む触診可能なマーカー組成物であって、前記非水溶性炭水化物の少なくとも50%は、少なくとも1つのピラノースもしくはフラノース糖単位を有する糖、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミン、ラクトサミンの誘導体、または少なくとも1つのピラノースもしくはフラノース糖単位を有する二糖、三糖、四糖の誘導体、またはそれらの混合物から選択される炭水化物であり、前記組成物は、ヒトまたは動物の体への投与前に液体であり、
前記組成物は、
a)標的組織のマーキング、確認および/または位置特定のために、投与後に50,000センチポイズ(cP)より大きく粘度が増加し;
または、
b)標的組織のマーキング、確認および/または位置特定のために、投与後に半結晶質、結晶質または非晶質の固体になる、触診可能なマーカー組成物。 - 前記非水溶性炭水化物が、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノースまたは少なくとも1つのピラノース単位を有する二糖の誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の触診可能なマーカー組成物。
- 前記標的組織が、触診不可能な腫瘍、より高い精度で触診可能な腫瘍、および/または外科的に除去もしくは破壊する必要がある標的からなる群から選択される、先行する請求項の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトまたは動物の体への投与前に液体であり、前記液体は、前記ヒトまたは動物の体への投与後、500,000センチポイズ(cP)より大きく粘度が増加する、先行する請求項の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物。
- 前記組成物が、投与前に液体であり、前記ヒトまたは動物の体への投与後、投与された材料から周辺組織への分子の拡散によってゲル様の材料に変わる能力を有する、先行する請求項の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物。
- 前記組成物が、前記ヒトまたは動物の体への投与後、投与された材料から周辺組織への分子の拡散によって、沈殿により、半結晶質、結晶質または非晶質の固体などの固体になる、先行する請求項の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物。
- 前記ヒトまたは動物の体への投与後における粘度の増加または沈殿が、投与された材料から前記周辺組織への溶媒分子の拡散によるものである、先行する請求項の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物。
- 前記非水溶性炭水化物が、
式I、IIおよびIIIにおけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニルからなる群から独立して選択され;
またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8の全ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立して選択され;
純粋なアノマーと、上記の構造的なバリエーションのα−およびβ−アノマーの混合物との両方が特許請求される、先行する請求項の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物。 - 前記非水溶性炭水化物が、
式IVにおけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニルからなる群から独立して選択され;
またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11の全ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立して選択され;
純粋なアノマーと、上記の構造的なバリエーションのα−およびβ−アノマーの混合物との両方が特許請求される、先行する請求項の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物。 - 前記非水溶性炭水化物の少なくとも50%が、少なくとも1つのアミノ糖単位を含有する単糖またはオリゴ糖である、先行する請求項の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物。
- 前記アミノ糖が、構造:
式VにおけるR1、R2、R3、R4およびR5は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4およびR5は、水素、アルカノイル、ヒドロキシルで置換されたアルカノイル、およびアシルオキシで置換されたアルカノイル、アルカニル、ヒドロキシで置換されたアルカニル、およびアシルオキシで置換されたアルカニル、ならびに単糖、二糖、三糖または四糖誘導体からなる群から独立して選択され;
またはR1、R2、R3、R4およびR5の全ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群からまとめて選択され;またはR1、R2、R3、R4およびR5は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立して選択され;
純粋なアノマーと、上記の構造的なバリエーションの、アノマーの混合物、例えばα−およびβ−アノマー中心との両方が特許請求される、請求項9に記載の触診可能なマーカー組成物。 - 前記組成物が、PETイメージング、SPECTイメージング、超音波イメージング、X線イメージング、蛍光イメージング、またはOCTイメージングにより前記組成物を可視化する造影剤を含む、先行する請求項の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物。
- シリンジ、内視鏡、気管支鏡または生検器具を介して前記ヒトまたは動物の体の前記標的組織に投与される、先行する請求項の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物。
- 局所投与のための触診可能なマーカー組成物であって、前記触診可能なマーカー組成物がヒトまたは動物の体に投与される場合、投与されたマーカーの量の少なくとも60%が、注射ポイントから10cm以内に24時間より長く残存する、触診可能なマーカー組成物。
- 触診可能なマーカー組成物の注射によって、触診不可能な腫瘍、より高い精度で触診可能な腫瘍および/または外科的に除去もしくは破壊する必要がある標的組織を確認および/または位置特定するための方法であって、前記触診可能なマーカー組成物は、軟部組織中に注射され、前記方法は、軟部組織に針手段を挿入すること、前記軟部組織中の前記針手段の位置を確認すること、針の先端が前記触診不可能な腫瘍に到達するまで前記針手段を前記軟部組織にさらに挿入すること、触診可能なマーカー組成物を注射することを含み、前記触診可能なマーカー組成物は、非水溶性炭水化物を含み、前記非水溶性炭水化物の少なくとも50%は、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミン、ラクトサミンの誘導体、または少なくとも2つのピラノース糖単位を有する二糖、三糖、四糖の誘導体、またはそれらの混合物から選択される炭水化物であり、前記組成物は、ヒトまたは動物の体への投与前に液体であり、前記組成物は、
a)投与後に50,000センチポイズ(cP)より大きく粘度が増加し、前記触診可能なマーカー組成物は、触診によって検出可能であり;
または、
b)投与後に半結晶質、結晶質または非晶質の固体になり、前記触診可能なマーカー組成物は、触診によって検出可能である、方法。 - 前記触診可能なマーカー組成物が、一旦それが哺乳類またはヒトの体の前記軟部組織に投与されたら、注射部位から10cm以内に数日間、好ましくは数週間留まる、請求項15に記載の方法。
- 前記触診可能なマーカー組成物が、X線イメージング、コンピューター断層撮影(CT)イメージング、磁気共鳴イメージング(MRI)、陽電子放射断層撮影(PET)イメージング、単光子放射型コンピューター断層撮影(SPECT)イメージング、核シンチグラフィーイメージング、超音波検査イメージング、超音波イメージング、近赤外線イメージングおよび/または蛍光イメージングにより検出可能である、請求項15〜16の何れか1項に記載の方法。
- 前記触診可能なマーカー組成物が、前記ヒトまたは動物の体への投与前に液体であり、前記液体は、前記ヒトまたは動物の体への投与後、50,000センチポイズ(cP)より大きく粘度が増加する、請求項15〜17の何れか一項に記載の方法。
- 前記触診可能なマーカー組成物が、投与前に液体であり、投与後に、投与された材料から周辺組織への分子の拡散によってゲル様の材料に変わる能力を有する、請求項15〜18の何れか一項に記載の方法。
- 前記触診可能なマーカー組成物が、投与後に、投与された材料から周辺組織への分子の拡散によって、沈殿により半結晶質、結晶質または非晶質の固体などの固体になる、請求項15〜19の何れか一項に記載の方法。
- 前記ヒトまたは動物の体への投与後における前記触診可能なマーカー組成物の粘度の増加または沈殿が、投与された材料から周辺組織への溶媒分子の拡散によるものである、請求項15〜20の何れか一項に記載の方法。
- 触診不可能な腫瘍、より高い精度で触診可能な腫瘍および/または外科的に除去もしくは破壊する必要がある標的組織を確認および/または位置特定するための、請求項1〜14の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物の使用。
- 請求項15〜21の何れか一項に記載の方法を用いて、触診不可能な腫瘍、より高い精度で触診可能な腫瘍および/または外科的に除去もしくは破壊する必要がある標的組織を確認および位置特定するためのパーツのキットであって、注射手段および請求項1〜14の何れか一項に記載の触診可能なマーカー組成物を含む、パーツのキット。
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