NO161368B - Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav. - Google Patents

Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav. Download PDF

Info

Publication number
NO161368B
NO161368B NO834056A NO834056A NO161368B NO 161368 B NO161368 B NO 161368B NO 834056 A NO834056 A NO 834056A NO 834056 A NO834056 A NO 834056A NO 161368 B NO161368 B NO 161368B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bis
compound
compounds
group
acetylamino
Prior art date
Application number
NO834056A
Other languages
English (en)
Other versions
NO834056L (no
NO161368C (no
Inventor
Per-Egil Hansen
Hugo Holtermann
Knut Wille
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of NO834056L publication Critical patent/NO834056L/no
Publication of NO161368B publication Critical patent/NO161368B/no
Publication of NO161368C publication Critical patent/NO161368C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår nye ikke-ioniske forbindelser med kontrastvirkning og preparater inneholdende disse.
I vårt britiske patent 1 321 591 er det beskrevet visse ikke-ioniske forbindelser som røntgenkontrastmidler, og slike forbindelser representerer et viktig fremskritt sammenlignet med tidligere kjente ioniske røntgenkonstrastmidler med hensyn til bivirkninger på grunn av høye ione-konsentrasjoner og/eller høy osmolalitet. Slike forbindelser er egnet for en eller flere mulige typer av røntgenundersøkelse, men er vanligvis ikke egnet for et bredt område eller spektrum av slike anvendelser. Generelt kan ikke-ioniske røntgen-konstrastmidler være nyttige på to hovedområder, nemlig: Intravaskulær synliggjøring, innbefattet urografi og angiografi, for eksempel cerebral, coronar og perifer angiografi, og
Myelografi, dvs. injeksjon i cerebrospinal-væsken. Radiologer har anvendt forskjellige røntgenkonstrast-midler som er særlig tilpasset forskjellige bruksområder, men det ville være klart fordelaktig hvis det var mulig å anvende et enkelt røntgenkonstrastmiddel for en rekke forskjellige bruksområder. Bortsett fra lønnsomheten ved fremstilling i stor målestokk, er det også mer tilfredsstillende for radio-logen å være istand til å utnytte erfaring med et kontrast-middel som er vunnet på et bruksområde, for eksempel urografi,
på et annet område, for eksempel angiografi eller myelografi.
Et røntgenkontrastmiddel som kan anvendes ved alle former for intravaskulær synliggjøring og myelografi, betegnes her som et "generelt røntgenkonstrastmiddel".
Et generelt røntgenkonstrastmiddel bør ha en "pakke" av gunstige parametere, nemlig lav toksisitet, lav osmolalitet,
lav viskositet, lav nevrotoksisitet, høy urinekstresjon og særlig evnen til å danne oppløsninger med høy konsentrasjon men lav osmolalitet.
Det er kjent at røntgenkonstrastmidler som er nært strukturelt beslektet allikevel kan ha meget forskjellige egenskaper som for eksempel toksisitet. Det er således en vanskelig empirisk oppgave å identifisere en forbindelse som har en fullstendig pakke av gunstige parametere og som kan
anvendes som et generelt røntgenkonstrastmiddel.
Som angitt ovenfor er en av hovedfordelene ved ikke-ioniske røntgenkonstrastmidler deres lave osmolalitet sammenlignet med ioniske forbindelser, på grunn av reduksjonen av antall oppløste partikler som er til stede ved en spesiell jod-konsentrasjon. Lav osmolalitet er ønskelig for å redu-sere vevsskade som skyldes for høye osmotiske trykk som dannes ved de meget høye konsentrasjoner som røntgenkonstrast-midler administreres i. Osmolaliteten kan reduseres ytterligere hvis antall jod-atomer i hvert ikke-ioniske molekyl kan økes, og det har vært foreslått å anvende forholdsvis store molekyler som inneholder to trijod-fenylringer bundet sammen med en kort kjede. Slike store molekyler oppviser imidlertid ofte nevrotoksisitet og ansees således som uegnet for vaskulær røntgen-synliggjøring.
Spesielt beskriver norsk patent 149.171 fra Bracco Industria Chemica S.p.A. ikke-ioniske røntgenkontrastmidler med den generelle formel
hvor (HO)2_3-alkyl betyr en 1,3-dihydroksyisopropyl-, 2,3-dihydroksypropyl- eller l,3-dihydroksy-2-hydroksymetyliso-propylgruppe, R betyr hydrogen eller metyl, og Alkylen betyr en toverdig alkylengruppe med 2 til 10 karbonatomer, som kan være substituert med hydroksy-funksjoner, eller en mono-, di-eller poly-oksa-alkylengruppe med 4 til 12 karbonatomer, som kan være substituert med hydroksy-funksjoner. Det er angitt at disse forbindelser bare er tenkt for synliggjøring av det subarachnoide rom, hvor spørsmålet om nevrotoksisitet ikke er særlig relevant. Selv om alkylengruppen kan inneholde hydroksy-funksjoner, har de eneste forbindelser som det er gitt resultater for, ingen hydroksy-funksjoner på alkylengruppen. Ved efterprøvning av Bracco-syntesen for anvendelse
ved fremstilling av slike forbindelser med hydroksy-alkylen-kjeder, har vi funnet at det alltid oppstår omleirede deri-vater.
Det skal legges merke til at alle Bracco-forbindelsene inneholder et forholdsvis stort antall hydroksylgrupper, innbefattet en i hver av acyl (laktyl) funksjonene. Man ville vente at dette fører til forholdsvis høye viskositeter, og det vil normalt ansees som ønskelig å unngå ytterligere hydroksyl-funksjoner, for eksempel på alkylengruppen, i fra-vær av andre kompenserende faktorer. Videre er det velkjent at en hydroksylgruppe på en N-alkylgruppering i et trijodanilin ofte gjennomgår nukleofil reaksjon ved høye temperaturer ved den nabostilte C-I-binding med ringslutning. Bracco-patentet foreslår beskyttelse av slike OH-grupper, men dette ville klart vanskeliggjøre syntesen og ville lede en kjemiker til å velge den enklere løsning ved å unngå hydroksylgrupper i alkylen.
Vi har nu funnet at en liten gruppe ikke-ioniske røntgen-kontrastmidler av samme generelle type som beskrevet i norsk patent 149.171, men som har acetylgrupper istedenfor de to laktylgrupper og har en hydroksylert alkylenkjede som binder sammen de to trijodanilin-ringer, har utmerkede egenskaper, innbefattet lav nevrotoksitet, som gjør det mulig å anvende dem for vaskulær såvel som for subarachnoid synliggjøring, dvs. som generelle røntgenkonstrastmidler.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes således forbindelser med den generelle formel I
hvor R er en gruppe -<C>H(CH2OH)2 eller -CH2CH(OH)CH2OH, og A
er en gruppe -CH2CH(OH)CH2 eller -CH2CH(OH)CH(OH)CH2~, innbefattet de stereoisomere former derav separat eller i kombinasjon.
Formel I omfatter fire forbindelser, nemlig
Forbindelse A; R=-CH2CH(OH)CH2OH; A=-CH2CH(OH)CH2~ Forbindelse B; R=-CH(CH2OH)2; <A=>-CH2CH(OH)CH2~
Forbindelse C; R=-CH2CH(OH)CH2OH; A=-CH2CH(OH)CH(OH)CH2~ Forbindelse D; R=-CH(CH2OH)2; A=-CH2CH(OH)CH(OH)CH2~
Disse forbindelser kan eksistere i flere isomere former
på grunn av chirale karbonatomer. Dessuten oppviser forbindelsene ekso-/endo-isomeri på grunn av den begrensede rotasjon av N-CO-bindingen i acetamido-gruppene på grunn av nærheten av de voluminøse jod-atomer. Oppfinnelsen omfatter alle de isomere former av forbindelsene, innbefattet optisk aktive, racemiske og meso-isomerer.
Som angitt ovenfor oppviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en pakke fremragende egenskaper som gjør at de kan anvendes ved alle former for røntgen-synliggjøring. Forbindelsene har osmolaliteter som er vesentlig lavere, for eksempel mer enn 50 % lavere, enn sammenlignbare forbindelser med en eneste trij.odert benzenring. Således er osmolaliteten for forbindelse A 196 mOs/Kg H20 ved 3000 mgl/ml og 223 mOs/Kg H20 ved 350 mgl/ml. Osmolaliteten for forbindelse B er
120 mOs/Kg H20 ved 195 mgl/ml og 160 mOs/Kg H20 ved 295 mgl/ml. Osmolaliteten for forbindelse C er 242 mOs/Kg H20 ved 370 mgl/ml. Osmolaliteten for forbindelse D er 189 mOs/Kg H20 ved 3 00 mgl/ml og 2 24 mOs/Kg H20 ved 3 50 mgl/ml. Det vil sees av de oven-stående verdier at forbindelsene er istand til å danne opp-løsninger med meget høy konsentrasjon.
Nevrotoksisitetsnivåene for forbindelsene er akseptabelt lave, sammenlignet med mange kjente "bis" røntgenkonstrast-midler. Nevrotoksisiteten for forbindelse A i kaniner er 7,5 gl/Kg, for forbindelse B også 7,5 gl/Kg og for forbindelse C 10,5 gl/Kg. De intravenøse toksisiteter for forbindelsene
i mus er også lave, for forbindelse A 14,4 gl/Kg, for forbindelse B og forbindelse C 18,5 gl/Kg.
Viskositetene for forbindelsene ved høye konsentrasjoner
er godtagbare, med deres høye molekylvekter og innhold av hydroksylgrupper. Den spesifikke viskositet av forbindelse A ved 300 mgl/ml er 18,9 cP ved 20°C og 8,7 cP ved 37°C, mens ved 350 mgl/ml er den 44,5 cP ved 20°C og 17,7 cP ved 37°C. Viskositeten for forbindelse B ved 300 mgl/ml er 18,4 cP ved
20°C og 8,7 cP ved 37°C, mens den ved 370 mgl/ml er 62 cP
ved 20°C og 23,6 cP ved 37°C. Viskositeten for forbindelse C ved 300 mgl/ml er 22,7 cP ved 20°C og 10,3 cP ved 37°C,
mens den ved 350 mgl/ml er 54,7 cp ved 20°C og 21,7 cP ved 37°C.
Urin-utskillelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hos kaniner er høyere enn ventet fordi røntgenkonstrastmidler som for tiden er i klinisk bruk. Slike midler utskilles vanligvis i området 50 til 150 mgl/ml urin når forbindelsen tilføres i en dose på 500 mgl/kg kroppsvekt. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilføres i en dose på bare 200 mgl/kg, utskilles de til sammenligning slik som angitt nedenfor. Tallene er middelverdier, og tallene i parentes er antall for-søksdyr.
De subarachnoide toleranser for forbindelsene A og C i ubedøvede kaniner var særlig god, og var generelt minst så god som for N,N-bis-(2,3-dihydroksypropyl)-5-[N-(2,3-dihydroksy-propyl)-acetamido]-2,4,6-trijodisoftalamid. Hos bedøvede rotter ble ingen motoriske eller konvulsive virkninger iakttatt ved administrering av forbindelsene A og C til 7 av 8 rotter.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også radiologiske preparater som inneholder som aktiv bestanddel minst en av forbindelsene med formel I som angitt ovenfor, sammen med et radiologisk bæremiddel.
De radiologiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse tilberedes hensiktsmessig i en form som er egnet for administrering ved injeksjon, for eksempel i ampuller eller preparat-glass. Ampullens eller preparat-glassets kapasitet kan for eksempel være fra 5 til 500 ml, og konsentrasjonen kan for eksempel være fra 20 til 500 mgl/ml.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på enhver egnet måte, men den følgende fremgangsmåte er av særlig interesse.
Det er her tale om en fremgangsmåte for fremstilling
av forbindelsene med formel I som definert ovenfor, hvor forbindelsen med formelen
hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller et hydroksy-beskyttet derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel III X-A-X', hvor X og X<*> er atomer eller grupper som lett kan fjernes, og A har den ovenfor angitte betydning, eller et hydroksylbeskyttet derivat derav eller et tilsvarende epoksyd hvor en av eller begge substituentene X og X' og hydroksylgruppen på et nabostilt karbonatom er erstattet med -0-, fulgt, hvis nødvendig, av fjernelse av eventuelle uønskede beskyttelsesgrupper. Gruppene X og X' i forbindelsene med formel III kan således velges fra halogenatomer, for eksempel klor, brom eller jod, eller sulfat- eller hydro-karbyl-sulfonyloksy-grupper, for eksempel alkyl- eller aryl-sulfonyloksy-grupper såsom tosyloksy eller mesyloksy. Forbindelsene med formel III kan således være epiklorhydrin eller 1,4-diklor-2,3-dihydroksybutan.
Som angitt ovenfor kan hydroksylgruppene som er til stede
i gruppene R og A, eventuelt være i en hydroksyl-beskyttet form, og egnede beskyttelsesgrupper omfatter acylgrupper såsom acetyl eller, når det er tale om nabostilte hydroksylgrupper, cykliske ketal- eller acetal-grupper.
Omsetningen mellom forbindelsene II og III utføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, for eksempel en organisk eller uorganisk base, fortrinnsvis i et vandig eller alkoholisk medium såsom vann eller en alkanol eller glykol; et alkalimetall-alkoksyd såsom natriummetoksyd,
eller et alkalimetall-hydroksyd såsom natrium- eller kalium-hydroksyd kan anvendes som base.
Eventuelle beskyttelsesgrupper kan fjernes ved standard-metoder, for eksempel hydrolyse. Forbindelse med formel II kan fremstilles ved acetylering av den tilsvarende forbindelse med en fri aminogruppe, og ved en slik reaksjon kan hydroksylgrupper i substituentene R også acetyleres. Slike acetylgrupper kan fjernes ved basis hydrolyse.
Eventuelt kan produktet renses ved preparativ kromato-grafi.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles på enhver hensiktsmessig måte, for eksempel ved omsetning av 5-acetamido-2,4,6-trijodisoftaloylklorid og/eller 5-diacetylamino-2,4,6-trijodisoftaloylklorid med 1,3-dihydroksy-2-propylamin eller 2,3-dihydroksypropylamin, fulgt av, når 5-diacetylamino-forbindelsen anvendes, fjernelse av en N-acetyl-gruppe,
for eksempel ved alkalisk hydrolyse ved noe forhøyet temperatur. Omsetningen kan for eksempel utføres i nærvær av dimetylformamid eller dioksan som oppløsningsmiddel, hensiktsmessig i ytterligere nærvær av et alkalimetall- eller jordalkali-metall-karbonat eller -bikarbonat såsom kaliumbikarbonat.
En forbindelse med formel II kan for eksempel også fremstilles ved acetylering av en forbindelse med formelen
hvor R har de ovenfor angitte betydninger.
Acetylering kan foretas ved en hvilken som helst egnet metode, for eksempel ved anvendelse av eddiksyreanhydrid (som også
kan tjene som oppløsningsmiddel) sammen med katalytiske mengder av en mineralsyre, for eksempel svovelsyre eller per-klorsyre, eller ved anvendelse av et syrehalogenid, fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid eller di-metylacetamid. Når uønskede O-acetylgrupper dannes, kan disse fjernes enten på dette trinn eller efter omsetning med forbindelsen med formel III. Den basiske hydrolyse av O-acetyl-gruppen kan for eksempel utføres under anvendelse av vandig alkalimetall-hydroksyd, for eksempel natriumhydroksyd, idet omsetningen fortrinnsvis utføres ved noe forhøyet temperatur,
for eksempel ca. 50°C.
Avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel kan i tillegg andre produkter dannes og kreve separering. Når et acyl-anhydrid såsom eddiksyreanhydrid anvendes sammen med konsentrert svovelsyre som katalysator, blir ofte den primære aminogruppe delvis bis-acetylert, slik at man får et over-acetylert produkt. Vanligvis oppnåes en blanding av acetyl-erte produkter. Eventuelt kan bis-acetylamino-gruppen hydro-lyséres til monoacetylamino-gruppen under milde basiske betingelser, for eksempel ved anvendelse av natriumhydroksyd i for eksempel metanol før N-hydroksyalkyleringen. Det er imidlertid mulig å utføre N-hydroksyalkyleringen under anvendelse av bis-acetylamino-forbindelsen med samtidig solvo-lyse.
De følgende eksempler hvor alle temperaturer er i °C, skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
1, 4- bis( acetylamino)- N, N'- bis[ 3, 5- bis( 2, 3- dihydroksypropyl-aminokarbonyl)- 2, 4, 6- trijodfenyl]- 2, 3- dihydroksybutan
( Forbindelse C)
5-acetylamino-N,N<*->bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijodisoftalamid (75 g, 100,4 mmol) ble oppløst i metanol (230 ml) inneholdende natriumhydroksyd (6,03 g, 150 mmol) ved romtemperatur. Til denne oppløsning ble satt 1,4-diklor-2,3-dihydroksybutan oppløst i metanol (25 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 42 timer. De ovenfor beskrevne 1,4-diklor-2,3-dihydroksybutan ble fremstilt som følger: 1,2,3,4-diepoksybutan (4,89 g, 56,9 mmol) ble oppløst i vann (70 ml), og konsentrert saltsyre (9,5 ml) ble langsomt tilsatt, mens reaksjonsblandingen ble avkjølt i isvann. Efter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert og oppløst på ny i metanol.(25 ml).
Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av konsentrert, vandig saltsyre (pH 2). Filtrering og inndampning ga det rå reaksjonsprodukt (85,0 g). Dette materiale ble renset under anvendelse av preparativ LC (Waters LC 500, prepPak C-18). Elueringsmiddel: 14 % metanol i vann, 8 kjøringer på 8,5 g. Produktet ble eluert mellom 3,0 liter og 4,5 liter, og den totale mengde elueringsmiddel var ca. 9 liter. De reneste
fraksjoner ble oppsamlet og inndampet til tørrhet ved 60°C
i vakuum.
Utbytte: 24 g, smeltepunkt 228-233°C.
HPLC: RP-18. 5 ym, gradient 5-17 % acetonitril.
3 topper. 18,47 min. (4,6 %). 19,20 min. (61,5 %).
20,85 min. (33,5 %). Disse tre topper svarer til endo/endo, ekso/ekso og ekso/endo (endo/ekso).
Produktet ga tre flekker på TLC (forhåndsbelagte TLC-plater. Silikagel 60 F-254 fra Merck AG)
Elueringsmiddel: n-BuOH: H20: HOAc. (50: 25: 11), Rf 0,19, 0,18 og 0,15.
Funnet C: 27,64, H: 2,94, I: 48,3 Beregnet for C36H46<I>6<N>6°16 C: 27'36' H: 2'93' I: 48'2
Eksempel 2
1, 3- bis( acetylamino)- N, N'- bis[ 3, 5- bis( 1, 3- dihydroksy- 2- propyl-aminokarbonyl)- 2, 4, 6- trijodfenyl]- 2- hydroksypropan
( Forbindelse B)
5-acetylamino-N,N'-bis(1,3-dihydroksy-2-propyl)-2,4,6-trijodisoftalamid (400 g, 0,535 mol) ble oppslemmet i vann (1600 ml) ved romtemperatur. Natriumhydroksyd (16,1 g,
0,040 mol) ble tilsatt, efterfulgt av epiklorhydrid (37,2 g, 0,40 mol). Efter ca.. 3 dager var utgangsmaterialet fullstendig oppløst. HPLC (kolonne: Brownlee Labs, RP 18 Spheri 5 5 ym, 4,6 mm i.d. x 25 cm. Lineær gradient: 1-20 % CH-^CN
i vann, 0,2 % pr. minutt, strøm: 1 ml pr. minutt. Detektor: UV 254 nm) for reaksjonsblandingen viste ca. 60 % av "dimer"-forbindelsen, ca. 23 % av "monomer"-forbindelsen og ca. 2 %
av utgangsmaterialet. Resten av toppene representerer uidentifiserte forbindelser. Oppløsningen ble nøytralisert med saltsyre og inndampet til tørrhet ved 60° i vakuum. Produktet ble oppløst i en blanding av 17 % metanol i vann, til et sluttvolum på 600 ml og renset ved preparativ væskekromato-grafi (Instrument: Prep LC/System 500 (Waters Ass).
Kolonne: PrepPak-500/C^g. Elueringsmiddel: 17 % metanol i vann. Strøm: ca. 200 ml/minutt). Rensning ble foretatt ved injeksjon av en porsjon (15 ml) av den ovennevnte oppløsning. Den "monomere" forbindelse ble først eluert og ble lett skilt fra det ønskede produkt som fulgte efter. Andre forurensninger ble eluert fra kolonnen efter det ønskede produkt. Da til-strekkelig volum av elueringsmidlet hadde passert gjennom kolonnen for å fjerne de komponenter som ble holdt sterkest tilbake, ble fremgangsmåten gjentatt med en ny porsjon av råproduktet. De reneste fraksjoner av produktet mellom 1,5-
4,5 liter, og det totale volum av det anvendte elueringsmiddel for en injeksjon var ca. 8 liter. De tilsvarende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet til tørrhet ved 50-60° i vakuum.
De reneste fraksjoner ble renset en gang til ved
preparativ LC. Denne gang ble kolonnen fylt med 5 g stoff (10 ml oppløsning) og eluert med 14 % metanol i vann. Pro-
duktet ble eluert mellom 2,4-5,0 liter, og den totale mengde elueringsmiddel var ca. 8 liter. De reneste fraksjoner ble oppsamlet og inndampet til tørrhet ved 50-60° i vakuum. Ut-
bytte: 70 g, smeltepunkt 305-310°, dekomp. HPLC (de samme betingelser som beskrevet ovenfor) viser to topper med reten-sjonstider 39,97 og 44,04 minutter.
Sannsynligvis representerte disse to topper endo/ekso-
og ekso/ekso-isomerene. Produktet ga tre flekker ved TLC (forhåndsbelagte TLC-plater, silikagel 60 F-254 gtp, Merck A.G.
og utviklet i n-BuOH:HOAC:H20 = 50:11:25) med Rf-verdier på henholdsvis 0,24, 0,28 og 0,31 i forholdet 2-3:30-35:60-70. Sannsynligvis representerte flekkene endo/endo- og ekso/ekso-isomerene i rekkefølge med økende R^-verdier.
Funnet C 27,14; H 2,94; I 48,5; N 5,40; O 15,18. Beregnet for C35H44<I>6<N60>15 C 27,12; H 2,87; I 49,12;N 5,42; O 15,48.
Utgangsmaterialet 5-acetylamino-N,N'-bis(1,3-dihydroksy-2-propyl)-2,4,6-trijodisoftalamid ble fremstilt som følger: 5-amino-N,N'-bis(1,3-dihydroksy-2-propyl)-2,4,6-trijod-isof talamid (300 g) ble suspendert i eddiksyreanhydrid (1,5
liter) ved 90° (på oljebad), og derefter ble p-toluensulfon-
syre (3 g) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 4,5 timer og derefter avkjølt langsomt til romtemperatur. Produktet ble oppsamlet på et filter og vasket med små mengder eddiksyreanhydrid. Utbytte: 353 g. Produktet ble suspendert i en blanding av metanol (600 ml) og vann (300 ml) ved romtemperatur, og derefter ble pH regulert til ca. 11,5 ved tilsetning av 5N natriumhydroksyd (200 ml). Denne blanding oppvarmet ved 50°C,
og mer 5N natriumhydroksyd (235 ml) ble tilsatt dråpevis på
en slik måte at pH ble holdt ved ca. 10,5. Efter 2-3 timer økte ikke pH, og hydrolysen var avsluttet. Efter avkjøling til romtemperatur ble blandingen surgjort med 6N saltsyre til pH 6,2. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen avkjølt til 3° i 2-3 dager. Produktet ble opp-
samlet på et filter, suspendert i vann (500 ml) og filtrert igjen. Utbytte: 257 g. Smeltepunkt over 270°.
Funnet C 25,68; H 2,85; I 51,0; N 6,03. Beregnet for C16H2QI3N307 C 25,72; H 2,70; I 50,96; N 5,62.
TLC (forhåndsbelagte TLC-plater, silikagel 60 F-254 fra
Merck A.G. og utviklet i CHC13:MeOH=70:30) viste en flekk med Rf-verdi 0,38.
Eksempel 3
1. 3- bis( acetylamino)- N, N'- bis[ 3, 5- bis( 2, 3- dihydroksypropyl-aminokarbonyl)- 2, 4, 6- trijodfenyl]- 2- hydroksypropan ( Forbindelse A)
5-acetylamino-N,N<1->bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijodisoftalamid (200 g, 0,268 mol) ble oppslemmet i vann (800 ml) ved romtemperatur. Natriumhydroksyd (8,0 g, 0,20
mol) og epiklorhydrin (18,6 g, 0,20 mol) ble tilsatt. Efter tre dager ble utgangsmaterialet oppløst og oppløsningen nøy-tralisert med fortynnet saltsyre. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet ved 50° i vakuum og til slutt renset ved prepara-
tiv LC på lignende måte som beskrevet i eksempel 1. Utbytte:
37 g. Smeltepunkt: 240-250°. TLC (forhåndsbelagte TLC-
plater silikagel 60 F-254 fra Merck A.G. og utviklet i n-BuOH:HOAc:H20 = 50:11:25) viste to flekker med Rf-verdier
0,26 og 0,28 som sannsynligvis representerte henholdvis endo/- ekso- og ekso/ekso-isomerene. Forholdet mellom de to flekker var ca. 1:2 efter økende R^-verdier. HPLC (de samme betingelser som beskrevet i eksempel 1) viste to flekker med retensjons-tider på henholdsvis 48,39 og 52,30 minutter.
Funnet C 27,40; H 3,03; I 48,4; N 5,37; O 15,31 Beregnet for C35H44I6<0>15 c 27,12; H 2,86; I 49,12; N 5,42; O 15,48.
Eksempel 4
1. 4- bis( acetylamino)- N, N'- bis[ 3, 5- bis( 1, 3- dihydroksy- 2- propy1-aminokarbonyl)- 2, 4, 6- trijodfenyl]- 2, 3- dlhydroksybutan
( Forbindelse D)
5-acetylamino-N,N'-bis(1,3-dihydroksy-2-propyl)-2,4,6-trijodisoftalamid (224 g, 0,3 mol) ble oppslemmet i vann
(900 ml). Natriumhydroksyd (6 ml, 5M) ble tilsatt og derefter 1,2,3,4-diepoksybutan (19,4 g, 0,225 mol). Efter tre dager viste TLC (forhåndsbelagte TLC-plater, silikagel 60 F-254 fra Merck A.G. og utviklet i n-butanol:eddiksyre:vann = 50:11:25) for reaksjonsoppløsningen tre nye flekker med Rf-verdier 0,25, 0,26 og 0,29 som representerer de tre endo/- ekso-isomerer av det ønskede produkt. Forholdet mellom flekkene var ca. 2-3:30-35:60-65 efter økende Rf-verdier. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert og derefter behandlet
med en sterkt sur kationebytte-harpiks ("Amberlite" IR 120)
og sterkt basisk anionebytte-harpiks ("Dowex" 1x4) for å fjerne uorganiske salter. Efter filtrering ble oppløsningen inndampet til tørrhet ved 50° i vakuum. Utbytte: 240 g. Produktet ble oppløst i metanol (1500 ml) og felt ved tilsetning av isopropyl-alkohol (1500 ml). Utbytte: 160 g. Ytterligere rensning ble foretatt ved preparativ LC på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Elueringsmidlet var 15 % metanol i vann. Utbytte: 101 g. Smeltepunkt: 310-317°. Funnet : I 47,5.
Beregnet for C36H46I6°i6<:> 1 48,18.
Radiologiske preparater
1,4-bis(acetylamino)-N,N<*->bis[3,5-bis(2,3-dihydroksypropyl-aminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl)-2,3-dihydroksybutan (forbindelse C) ifølge oppfinnelsen, trometanol (TRIS) og edeteatet (CaNa2 EDTA) oppløses i vann egnet for injeksjon ca. 500 ml. pH reguleres til 7,5 ved hjelp av saltsyre (5M), og natrium-klorid tilsettes for å gjøre oppløsningen isoton. Vann egnet for injeksjon tilsettes for å bringe oppløsningens volum opp til 1000 ml. Oppløsningen membran filtreres og fordeles i flasker eller injeksjonsampuller.
Infusjonsoppløsningene fremstilles i flasker på 250 ml
og 500 ml, mens oppløsninger for injeksjon fordeles i 20, 50 og 100 ml injeksjonsampuller.
De fordelte produkter autoklaveres i 20 minutter ved 120°C.

Claims (6)

1. Forbindelse med den generelle formel: hvor R er en gruppe -CH(CH2OH)2 eller -CH2CH(OH)CH2OH og A er en gruppe -CH2CH(OH)CH2 eller -CH2CH(OH)CH(OH)CH2~, innbefattet de stereoisomere former derav separat eller i kombinasjon.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,4-bis(acetylamino)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-2,3-dihydroksybutan.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-bis(acetylamino)-N,N'-bis[3,5-bis(1,3-dihydroksy-2-propylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-2-hydroksypropan.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-bis(acetylamino)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-2-hydroksypropan.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,4-bis(acetylamino)-N,N'-bis[3,5-bis(1,3-dihydroksy-2-propylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-2,3-dihydroksybutan.
6. Radiologiske preparater, karakterisert ved at de som aktive bestanddeler inneholder en forbindelse med formel I som angitt i krav 1, sammen med et inert bære-rmiddel.
NO834056A 1982-11-08 1983-11-07 Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav. NO161368C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8231796 1982-11-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO834056L NO834056L (no) 1984-05-09
NO161368B true NO161368B (no) 1989-05-02
NO161368C NO161368C (no) 1989-08-09

Family

ID=10534110

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834056A NO161368C (no) 1982-11-08 1983-11-07 Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav.
NO1994015C NO1994015I1 (no) 1982-11-08 1994-09-05 Iodixanol/ 1,3-bis(acetylamino-N,N<O>1</O>-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksypropylaminokrabonyl)-2,4,6-trijod-fenyl]-2-hydroksypropan

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1994015C NO1994015I1 (no) 1982-11-08 1994-09-05 Iodixanol/ 1,3-bis(acetylamino-N,N<O>1</O>-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksypropylaminokrabonyl)-2,4,6-trijod-fenyl]-2-hydroksypropan

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5349085A (no)
EP (1) EP0108638B1 (no)
JP (1) JPS59104352A (no)
AT (1) ATE20733T1 (no)
DE (1) DE3364536D1 (no)
DK (1) DK160868C (no)
HK (1) HK46791A (no)
LU (1) LU88639I2 (no)
NL (1) NL950010I1 (no)
NO (2) NO161368C (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3731542A1 (de) * 1987-09-17 1989-03-30 Schering Ag Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
DE3739098A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Schering Ag Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
GB8919929D0 (en) 1989-09-04 1989-10-18 Nycomed As Compositions
IT1252180B (it) * 1991-12-10 1995-06-05 Bracco Ind Chimica Spa 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono
WO1994022810A1 (es) * 1993-04-01 1994-10-13 Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A. Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
GB9618056D0 (en) * 1996-08-29 1996-10-09 Nycomed Imaging As Process
US5840967A (en) * 1996-08-29 1998-11-24 Nycomed Imaging As Process for the preparation of contrast agents
GB9720969D0 (en) * 1997-10-02 1997-12-03 Nycomed Imaging As Process
GB9903109D0 (en) * 1999-02-11 1999-04-07 Nycomed Imaging As Process
WO2002051301A2 (en) 2000-11-10 2002-07-04 Wm. Marsh Rice University Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
KR100574087B1 (ko) 2004-09-09 2006-04-27 주식회사태준제약 아이오디사놀의 제조방법
BRPI0519754A2 (pt) 2005-01-13 2009-03-10 Cinv Ag materiais compàsitos contendo nanopartÍculas de carbono
PL1966110T3 (pl) 2005-12-19 2013-09-30 Ge Healthcare As Sposób oczyszczania jodiksanolu
ES2357861T3 (es) 2006-02-15 2011-05-03 Ge Healthcare As Agentes de contraste.
FR2899581B1 (fr) * 2006-04-07 2008-06-27 Guerbet Sa Procede d'atomisation du ioxilan
US7662859B2 (en) 2007-02-16 2010-02-16 Ge Healthcare As Contrast agents
WO2009008734A2 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Ge Healthcare As Contrast agents
EP2200971B1 (en) 2007-10-12 2013-04-24 GE Healthcare AS Contrast agents
US20100221192A1 (en) 2007-10-12 2010-09-02 Duncan George Wynn Contrast agents
JP2011500530A (ja) 2007-10-12 2011-01-06 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影剤
JP2011500533A (ja) 2007-10-12 2011-01-06 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影剤
US8535642B2 (en) 2008-02-27 2013-09-17 Ge Healthcare As Contrast agents
EP2245004A2 (en) * 2008-02-27 2010-11-03 GE Healthcare AS Contrast agents
WO2010060941A2 (en) * 2008-11-27 2010-06-03 Ge Healthcare As Contrast agents
CN102271715A (zh) * 2009-01-09 2011-12-07 通用电气医疗集团股份有限公司 对比剂组合物
US8962887B2 (en) 2009-07-21 2015-02-24 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in 1-methoxy-2-propanol and water or methanol
US20110021832A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in water
US8969619B2 (en) * 2009-07-21 2015-03-03 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in propyleneglycol
US7999134B2 (en) 2009-07-21 2011-08-16 Ge Healthcare As Crystallization of iodixanol using milling
US8962886B2 (en) * 2009-07-21 2015-02-24 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in methanol
US20110021821A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Continuous acetylation process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents
US7754920B1 (en) * 2009-07-21 2010-07-13 Ge Healthcare As Solvent reduction in crystallisation of intermediate for non-ionic X-ray contrast agents
US7696381B1 (en) * 2009-07-21 2010-04-13 Ge Healthcare As Alternative dimerisation reagents for synthesis of iodixanol
US20110021822A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents
US7999135B2 (en) 2009-07-21 2011-08-16 Ge Healthcare As Crystallization of iodixanol using ultrasound
MX2012005021A (es) * 2009-10-29 2012-06-19 Ge Healthcare As Composicion diagnostica que comprende cationes de plasma teniendo un perfil de seguridad superior.
KR101699226B1 (ko) * 2009-11-26 2017-01-24 호비온 차이나 홀딩 리미티드 이오딕사놀의 제조 및 정제
CA2801828A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ge Healthcare As X-ray imaging at low contrast agent concentrations and/or low dose radiation
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
CN102816125B (zh) * 2011-06-08 2014-03-26 浙江司太立制药股份有限公司 一种造影剂
CN104114190A (zh) 2012-01-11 2014-10-22 通用电气医疗集团股份有限公司 具有低碘浓度的x-射线成像造影介质和x-射线成像方法
JP6431842B2 (ja) 2012-09-27 2018-11-28 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ イオホルミノールの中間体化合物の調製
ES2692071T3 (es) 2012-11-12 2018-11-30 Ge Healthcare As Preparación de intermedios de agentes de contraste para rayos X
EP3220887A1 (en) 2014-11-21 2017-09-27 Technical University of Denmark Gel formulations for local drug release
PT108524B (pt) 2015-06-02 2017-12-15 Hovione Farmaciência S A Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos
CN109475491B (zh) 2016-05-20 2022-06-24 丹麦技术大学 可触诊的标记物组合物
CN111440084B (zh) * 2019-01-16 2023-01-06 苏州纳微科技股份有限公司 一种碘克沙醇的纯化方法
US20220339285A1 (en) 2019-06-12 2022-10-27 Technical University Of Denmark Dissacharide formulations for controlled drug release
CN113121377A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏汉邦科技有限公司 碘克沙醇的纯化方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE344166B (no) * 1966-12-13 1972-04-04 Pharmacia Ab
SE315975B (no) * 1967-12-28 1969-10-13 Pharmacia Ab
US3804892A (en) * 1967-12-28 1974-04-16 Pharmacia Ab Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof
US3763227A (en) * 1967-12-28 1973-10-02 Pharmacia Ab Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof
SE315974B (no) * 1967-12-28 1969-10-13 Pharmacia Ab
BE752574A (fr) * 1969-06-27 1970-12-28 Nyegaard & Co As Agents de contraste aux rayons-x iodes
NL7102816A (no) * 1970-03-12 1971-09-14
DD104193A5 (no) * 1972-12-22 1974-03-05
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
DE2628517C2 (de) * 1976-06-23 1985-02-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel
IT1207226B (it) * 1979-08-09 1989-05-17 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono.
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
FR2511871A1 (fr) * 1981-08-28 1983-03-04 Guerbet Sa Procede pour augmenter la tolerance des produits opacifiants et produits opacifiants ainsi obtenus

Also Published As

Publication number Publication date
JPS59104352A (ja) 1984-06-16
DK160868C (da) 1991-10-14
NL950010I2 (nl) 1997-02-03
NO834056L (no) 1984-05-09
DK160868B (da) 1991-04-29
NO1994015I1 (no) 1994-09-05
HK46791A (en) 1991-06-21
DK508283A (da) 1984-05-09
DE3364536D1 (en) 1986-08-21
EP0108638B1 (en) 1986-07-16
EP0108638A1 (en) 1984-05-16
JPS6355509B2 (no) 1988-11-02
NL950010I1 (nl) 1997-02-03
DK508283D0 (da) 1983-11-07
ATE20733T1 (de) 1986-08-15
US5349085A (en) 1994-09-20
NO161368C (no) 1989-08-09
LU88639I2 (fr) 1996-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO161368B (no) Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav.
US4250113A (en) Chemical compounds
US3701771A (en) N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines
US4348377A (en) New derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid, proceses for their synthesis and X-ray contrasting materials containing these
US4139605A (en) Water-soluble, non-ionizing, radiopaque compounds and contrast compositions containing the same
US4021481A (en) Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups
KR101555457B1 (ko) 조영제
US5073362A (en) Dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) and x-ray contrast media containing them
NO154550B (no) Nye n-hydroxy-alkylerte dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl)-2,4,6-trijodanilider og roentgenkontrastmidler inneholdende disse forbindelser.
US5698739A (en) Carboxamide non-ionic contrast media
US6072069A (en) Biodegradable nonionic contrast media
CS277109B6 (en) Nonionic contrast means and process for preparing thereof
CA2229664A1 (en) Formyl derivatives as nonionic contrast media
EP0105752B1 (en) X-ray contrast agents
US5204086A (en) X-ray contrast agent
US5004835A (en) Substituted dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as X-ray contrast media containing them
AU650432B2 (en) Intermediates useful in the preparation of contrast medium and methods for their preparation
US3812186A (en) Water-soluble,nonionic iodomethane-sulfonamide derivatives opaque to x-rays
JPH05208921A (ja) ヨードベンゼン誘導体及びそれを含有するｘ線造影剤組成物
WO2010060941A2 (en) Contrast agents
JPH01131141A (ja) ３，５−ジアシルアミノ−２，４，６−　トリヨード安息香酸類の精製方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN NOVEMBER 2003

MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2003