ITRM950550A1 - Procedimento di clorurazione - Google Patents
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Abstract
Si descrive un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2, 4, 6-triiodo-1, 3-benzendicarbossilico, comprendente la reazione in fase eterogenea tra l'acido 5-ammino-2, 4, 6-triiodo-1, 3-benzen-dicarbossilico e cloruro di tionile in un solvente scelto nel gruppo costituito da: idrocarburi (C7-C16) lineari o ramificati, idrocarburi aromatici (C7-C8), 1, 1, 1-tricloroetano, n-butilacetato, diglyme (dietilenglicoledimetiletere), in presenza di quantità catalitiche di una ammina terziaria.
Description
Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo: "PROCEDIMENTO DI PREPARAZIONE DI DICLORURO DELL'ACIDO 5-AM-MINO-2 ,4,6-TRIIODO-1 ,3-BENZENDICARBOSSILICO PER REAZIONE DEL-L'ACIDO CORRISPONDENTE CON CLORURO DI TIONILE"
La presente invenzione riguarda un nuovo processo di sintesi del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico di formula (I)
Il composto di formula (I) è un utile intermedio per la preparazione di mezzi di contrasto radiografici iodurati.
La sintesi di tale composto è stata descritta precedentemente, ad esempio, nei brevetti WO 9405337, WO 9109007, EP 118347, EP 83964, EP 23992, CH 616403, CH 608189, DE 2710730, DE 2547789.
In alcuni riferimenti è descritta la reazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico con cloruro di tionile senza aggiunta di solvente (DE 2547789, DE 2710730, CH 608189, CH 616403, EP 23992), o in presenza di una piccola quantità di dimetilformammide (EP 118347): le rese dichiarate sono buone.
D'altra parte la reazione condotta in cloruro di tionile in assenza di solvente è estremamente problematica dal punto di vista della sicurezza industriale. Infatti se da un lato è difficile effettuare un carico graduale del prodotto di partenza, che è un solido, nel cloruro di tionile caldo, dall'altro l'aggiunta e il miscelamento dei due reagenti a freddo e il successivo riscaldamento possono dare luogo a una reazione incontrollabile con effetti non prevedibili.
In altri riferimenti la reazione viene condotta in presenza di acetato di etile (WO 9405337, WO 9109007, EP 83964). In questo caso le rese dichiarate diminuiscono considerevolmente (50-60%).
Dal punto di vista industriale risulta essere molto importante poter disporre di un processo di sintesi che permetta di isolare il prodotto finale con buone rese, in condizioni operative sicure, e con un grado di purezza tale da poter essere utilizzato nei passaggi successivi senza ulteriori purificazioni (cristallizzazione, etc.).
Il processo, oggetto della presente invenzione, consiste nella clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico in fase eterogenea in un solvente scelto nel gruppo costituito da: idrocarburi alifatici (C7-C16) lineari o ramificati, idrocarburi aromatici (C7-C8), 1,1,1-tricloroetano, n-butilacetato, diglyme (dietilenglicoldimetiletere) , in presenza di quantità catalitiche di una ammina terziaria.
Particolarmente preferite risultano essere le condizioni di clorurazione qui di seguito elencate, in cui effettuare il processo oggetto della presente invenzione:
- l'idrocarburo è elettivamente scelto nel gruppo degli idrocarburi lineari o ramificati (C8-C14), preferibilmente detti idrocarburi sono il n-ottano, il n-decano, il n-dodecano, la ligroina, il kerosene;
l'idrocarburo aromatico è elettivamente scelto nel gruppo dei benzeni sostituiti con gruppi metilici, preferibilmente detti idrocarburi aromatici sono il toluene e gli xileni.
l'ammina terziaria è scelta nel gruppo costituito da N-metilmorfolina, trietilammina, chinolina, dimetilamminopiridina, 2-etil-5-metilpiridina.
Nel caso in cui la reazione di clorurazione sia effettuata negli idrocarburi alifatici (C7-C16) lineari o ramificati è possibile isolare l'intermedio di formula (II), il dicloruro dell'acido 5-sulfinilammino-2,4,6-triiodo-l,3-benz endicarbossilico.
Il processo può in ogni caso essere condotto a termine anche senza ricorrere all'isolamento di detto intermedio (II), ottenendo rese e purezza del prodotto finale analoghe nei due casi.
Costituisce altresì oggetto della presente invenzione l'aver trovato che l'aggiunta alla miscela di clorurazione dell'acido 5-ammino -2, 4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico di un quantitativo di diglyme a partire da 0,5 kg di diglyme /kg di prodotto di partenza,e il successivo trattamento con acqua, portano a un notevole vantaggio nella lavorazione della miscela di reazione, permettendo un isolamento con alte rese e con elevato grado di purezza del prodotto finale.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo oggetto dell'invenzione.
ESEMPIO 1
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
Una miscela costituita da 1, 2 kg di acido 5-ammino-2, 4, 6-triiodo-l, 3-benzendicarbossilico (preparato secondo la procedura descritta in J. Org. Chem. , 1994, 59, 1344 ) e 6 g di chinolina e 970 g di meta-xilene è scaldata 65-70°C, sotto agitazione e in atmosfera di azoto. Quindi si aggiungono in 2h, 500+600 g di una miscela SOCl2/meta-xilene contenente il 10% di quest'ultimo e poi, in 4+6 h, 1 kg di S0C12 mantenendo la temperatura compresa fra i 65 e 70°C. Al termine dell'aggiunta si scalda a 80+85°C in 2h e si mantiene tale temperatura per 6 h, al fine di ottenere il completamento della reazione. Poi si raffredda a 40÷50°C e quindi sotto vuoto si porta di nuovo la temperatura tra 80+85°C, distillando una miscela SOCl2/meta-xilene contenente il 10% di quest'ultimo, che può essere reimpiegata.
Al termine si riporta la pressione al valore normale con azoto, si raffredda a una temperatura inferiore a 55°C, e sempre in atmosfera di azoto e sotto agitazione, si aggiungono 1,1 kg di diglyme, mantenendo la temperatura a 40+50°C.
Si aggiungono quindi 280+240 g di NaOH (soluzione acquosa al 13+15%), lasciando salire spontaneamente la temperatura a 60°C circa e si ottiene un pH finale di 2.5+3. Poi si aggiungono 300 g di acqua e si aggiusta il pH a 6 con 690+590 g di NaOH (soluzione acquosa al 13+15%) ed infine si diluisce ancora con 150+180 g di acqua, raffreddando a 30°C.
La sospensione viene filtrata in atmosfera di azoto ed il prodotto umido è lavato con acqua fino a neutralità (pH 7) delle acque di lavaggio. Si essicca il prodotto ad una temperatura di 50+65°C, ottenendo 1,180 kg del prodotto desiderato.
Resa calcolata sul prodotto anidro: 92%
Contenuto in H20: 1%
Titolo HPLC: 98,5%
Fase stazionaria: colonna E. Merck Lichrospher® RP-185 μm 4 mm x 12.5 cm Fase mobile: eluizione a gradiente
A — acqua
B = CH3CN
min % B
0 60
3 60
12 80
19 80
20 60
Flusso: 1,2 ml min-<1>
Temperatura : 30°C
Rivelazione (UV): 240 nm
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
ESEMPIO 2
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino -2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico utilizzando diglyme invece che meta-xilene, in presenza di chinolina. Si procede all'isolamento del prodotto desiderato senza ulteriore aggiunta di diglyme. Si ottiene una resa del 82%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 3
Dicloruro dell'acido S-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico utilizzando diglyme invece che meta-xilene, in presenza di N-metil-morfolina. Si procede all ' isolamento del prodotto desiderato senza ulteriore aggiunta di diglyme . Si ottiene una resa del 85, 2% .
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte .
ESEMPIO 4
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico utilizzando diglyme invece che meta-xilene, in presenza di trietilammina. Si procede all'isolamento del prodotto desiderato senza ulteriore aggiunta di diglyme. Si ottiene una resa del 89%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 5
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico utilizzando diglyme invece che meta-xilene, in presenza di 2-etil-5-metilpiridina. Si procede all'isolamento del prodotto desiderato senza ulteriore aggiunta di diglyme. Si ottiene una resa del 87,7%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 6
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico utilizzando 2,2 kg di 1,1,1-tricloroetano invece che meta-xilene, in presenza di N-metil-morfolina. La miscela viene colata in 5 kg di acqua. Si filtra il solido precipitato lo si tratta con diglyme nelle condizioni già descritte, ottenendo una resa del 94,1%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 7
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico utilizzando 2,2 kg di 1,1,1-tricloroetano invece che meta-xilene, in presenza di piridina. La miscela viene colata in 5 kg di acqua. Si filtra il solido precipitato lo si tratta con diglyme nelle condizioni già descritte, ottenendo una resa del 93,4%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 8
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico utilizzando 2,2 kg di 1,1,1-tricloroetano invece che meta-xilene, in presenza di chinolina. La miscela viene colata in 5 kg di acqua. Si filtra il solido precipitato lo si tratta con diglyme nelle condizioni già descritte, ottenendo una resa del 86,3%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 9
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico utilizzando n-butilacetato invece che meta-xilene, come catalizzatore N-metil-morfolina. Al termine della reazione si distillano 300 g di miscela cloruro di tionile/n-butilacetato, si aggiungono 1 kg di n-butilacetato, si raffredda a 50*C e si aggiungono 5 kg di acqua e 0,5 kg di Si filtra il solido, ottenendo una resa del 91,7%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 10
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3benzendicarbossilico utilizzando kerosene invece che meta-xilene, in presenza di N-metil-morfolina, ottenendo una resa del 95, 2% .
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte .
ESEMPIO 11
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico utilizzando ligroina invece che meta-xilene, in presenza di N-metil-morfolina, ottenendo una resa del 89,4%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 12
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico utilizzando n-ottano invece che meta-xilene, in presenza di N-metil-morfolina, ottenendo una resa del 80,1%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 13
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico In accordo alla procedura descritta nell ' ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2, 4, 6-triiodo-l, 3-benzendicarbossilico utilizzando n-decano invece che meta-xilene, in presenza di N-metil-morfolina, ottenendo una resa del 94, 8% .
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte .
ESEMPIO 14
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico utilizzando n-dodecano invece che meta-xilene, in presenza di N-metil-morfolina, ottenendo una resa del 89,7%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 15
Preparazione alternativa del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossilico utilizzando gli idrocarburi lineari o ramificati (C8-C14) con isolamento del composto di formula (II)
La preparazione segue quanto descritto nell'ESEMPIO 1 fino alla distillazione della miscela SOCl2/idrocarburo alifatico contenente il 10% di quest'ultimo. A questo punto della reazione è possibile filtrare il solido in atmosfera di azoto, lavare con il solvente idrocarburico, ed essiccare sotto vuoto di 100 Pa a 55°C. , ottenendo mediamente 1, 23 kg del dicloruro dell 'acido 5-sulfinilammino-2, 4, 6-triiodo-1, 3-benzendicarbossilico .
Resa: 92%
Titolo HPLC:95%
Titolo Iodometrico (soluzione di I2, 0,1N, art. 9910 Merck): 94%
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 16
Dicloruro dell 'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell’ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico utilizzando toluene invece che meta-xilene, in presenza di N-metil-morfolina, ottenendo una resa del 90,1%.
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
ESEMPIO 17
Dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico
In accordo alla procedura descritta nell’ESEMPIO 1, la reazione viene effettuata sui medesimi quantitativi di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3benzendicarbossilico utilizzando toluene invece che meta-xilene, in presenza di chinolina, ottenendo una resa del 92 , 3% .
Le caratteristiche chimico-fisiche risultano conformi a quelle precedentemente descritte.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico, comprendente la reazione in fase eterogenea tra l'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico e cloruro di tionile in un solvente scelto nel gruppo costituito da: idrocarburi (C7-C16) lineari o ramificati, idrocarburi aromatici {C7-C8), 1,1,1-tricloroetano, n-butilacetato, diglyme (dietilenglicoledimetiletere), in presenza di quantità catalitiche di una ammina terziaria.
- Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto idrocarburo aromatico è il toluene.
- Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto idrocarburo aromatico è il meta-xilene.
- Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto idrocarburo lineare o ramificato è scelto nel gruppo degli idrocarburi lineari o ramificati (C8-C14).
- Il processo secondo la rivendicazione 4, in cui detto idrocarburo è il n-ottano.
- Il processo secondo la rivendicazione 4, in cui detto idrocarburo è il n-decano.
- Il processo secondo la rivendicazione 4, in cui detto idrocarburo è il n-dodecano.
- Il processo secondo la rivendicazione 4, in cui detto idrocarburo è il kerosene.
- Il processo secondo la rivendicazione 4, in cui detto idrocarburo è la ligroina.
- 10. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui l'ammina terziaria è scelta nel gruppo costituito da N-metil-morfolina, trietilammina, chinolina, dimetilamminopiridina, 2-etil-5-raetilpiridina.
- 11. Il processo secondo la rivendicazione 4, in cui l'intermedio della reazione di clorurazione, cioè il dicloruro dell'acido 5-sulfinilammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico di formula (II), viene isolato per filtrazione in atmosfera di azoto dalla miscela di reazione e viene successivamente trasformato nel dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico per trattamento con NaOH.
- 12. Il dicloruro dell'acido 5-sulfinilammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico di formula (II), come intermedio del processo secondo la rivendicazione 1.
- 13. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui viene aggiunta alla miscela di clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico un quantitativo di diglyme a partire da 0,5 kg di diglyme/kg di prodotto di partenza e il successivo trattamento con acqua a dare il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico.
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