CN111440128A - 一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法 - Google Patents

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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，将原料2,4,5‑三甲氧基苯甲酸经酰氯化制得2,4,5‑三甲氧基苯甲酰氯，再与2‑氨基‑4‑乙氧基羰基‑1,3‑噻唑经酰胺化反应制得2‑氨基‑4‑乙氧基羰基‑1,3‑噻唑(中间体1)；中间体1经氢氧化钠水解得2‑[N‑(2,4,5‑三甲氧基苯甲酰基)氨基]‑4‑羧基‑1,3‑噻唑(中间体2)；中间体2先进行酰氯化反应得到酰氯基，然后再与N,N‑二异丙基乙二胺酰胺化反应得到N‑[2‑(双异丙基氨基)乙基]‑2‑[(2,4,5‑三甲氧基苯甲酰)氨基]‑4‑噻唑甲酰胺(阿考替胺)，所述阿考替胺经成盐反应得盐酸阿考替胺。本发明采用上述一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，反应条件温和、操作简单、成本低、收率高、适合工业化生产。

Description

一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备的技术领域，特别是涉及一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法。
背景技术
盐酸阿考替胺Acotiamide hydrochloride，化学名称为：N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐。结构式如下：
Figure BDA0002510853410000011
阿考替胺是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药，消化不良症状较为普遍并显著降低了患者的生活质量，其中大多数患者具有功能性消化不良(FD)。最新数据显示，西方国家普通人群消化不良症状已接近40％，并显著降低了生活质量。其中小部分人群由胃溃疡引起，可通过根治幽门螺杆菌进行治疗，约20％的有症状人群属于胃食道逆流疾病，可通过质子泵抑制剂有效治疗，但大多数消化不良人群属于FD，对于FD的治疗目前仍具有挑战性。盐酸阿考替胺口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶的机制起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。最早由日本Zeria新药工业柱式会社研发，后由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出。
目前盐酸阿考替胺的制备方法及类似方法可总结为以下路线：
方案1，采用2,4,5-三甲氧基苯甲酸作为原料与路易斯酸再酯系或酰胺系溶剂中反应得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸。然后以甲苯为溶剂，以浓硫酸作为催化剂回流反应，得到中间体2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。之后将上述中间体与2-氨基4乙氧羰基-1,3-噻唑在硼酸三苯酯存在下，使用甲苯作溶剂，加热反应生成2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]4(乙氧羰基)-1,3-噻唑，最后与N,N二异丙基乙二胺在甲苯中加热发生酯的胺解生成2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑，再经成盐酸盐操作得到目标化合物。该方法操作较烦，且需要加入三苯基硼酸酯作为反应助剂，此试剂价格贵，不利于工业化生产。
方案2，以2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸为原料与光气、双光气或三光气在非极性溶剂中反应，生成环状的酸酐中间体。该中间体可不经分离直接与2-氨基4-乙氧羰基-1,3-噻唑反应得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]4(乙氧羰基)-1,3-噻唑。然后与N,N-二异丙基乙二胺在1,4-二氧六环中反应再经过与HCI成盐酸盐反应，可以得到目标产物盐酸阿考替胺。该方法步骤1中采用的光气、双光气剧毒，在工业使用中具有较大的危险性，并且反应时低温控制较为严格，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，反应条件温和、操作简单、成本低、收率高、适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，包括下述步骤：
(1)将原料2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑经氢氧化钠水解得2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(中间体1)；
(2)中间体1先进行酰氯化反应得到酰氯基，然后再与N,N-二异丙基乙二胺酰胺化反应得到N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺(阿考替胺)，所述阿考替胺经成盐反应得盐酸阿考替胺；
反应路线为：
Figure BDA0002510853410000031
优选的，步骤(1)所述反应是在甲醇溶剂中进行的，控制温度为0～5℃时滴加氢氧化钠，滴加完毕后升温至室温，所述反应时间为4～5小时，然后在反应温度为-10～-5℃时滴加盐酸，控制温度为0～5℃调节pH为4左右，搅拌析晶，所得固体用水和乙醇洗涤，在温度为35～45℃的条件下减压干燥12小时以上。
优选的，步骤(2)中酰氯化反应的酰氯化剂为氯化亚砜，所述酰化反应在有机溶剂二氯乙烷溶液中进行，所述酰氯化反应温度为回流反应，反应完毕后减压蒸干二氯乙烷，然后再用乙腈加压带干。
优选的，步骤(2)中酰胺化反应在乙腈溶剂中进行，所述N,N-二异丙基乙二胺在温度为0℃时滴加，所述酰胺化反应温度为室温，所述酰胺化反应时间为5～6小时，所述反应产物用二氯甲烷和饱和食盐水洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。
优选的，步骤(2)所述成盐反应是将所得的阿考替胺溶解到乙腈中，滴加盐酸反应，所述反应温度控制为10～20℃，所述盐酸滴加到pH为1～2时为滴加完毕，反应时间为4～5小时，用异丙醚析晶，在温度为40～50℃的条件下减压干燥12小时。
因此，本发明采用上述结构的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，反应条件温和、操作简单、成本低、收率高、适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步描述。实施例中所用各种化学品和试剂如无特别说明均为市售购买。
(1)2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑的合成(中间体1)
在反应瓶中，加入50g中间体1、100mL甲醇，控制温度为0～5℃时滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后升温至室温反应4～5小时。当HPLC监控原料残留小于0.3％后，降温至-10～-5℃，滴加预先降温的盐酸。然后控温到0～5℃，调节PH为4左右，搅拌析出固体。析晶2～3小时后抽滤，滤饼用5L水和2L乙醇洗涤，在温度为35～45℃条件下减压干燥12小时以上，得到约40g产品即2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑。
(2)盐酸阿考替胺的合成
在氮气氛围下，在三口反应瓶中，加入20g中间体1，8.44g氯化亚砜及200mL的二氯乙烷，搅拌加热升温至弱回流状态，反应完毕后减压蒸干二氯乙烷，再分别加入50mL乙腈加压带干2次，尽量将氯化亚砜全部除去。
然后加入100mL的乙腈，冷却到0℃，滴加9.38g的N,N-二异丙基乙二胺，滴加完毕升至室温反应5～6小时，直至反应完毕。搅拌下加入100mL二氯甲烷，用3L饱和食盐水分两次洗涤，分液，有机相用10g无水硫酸钠干燥12小时。抽滤后滤液减压浓缩干，所得产物加入50mL的乙腈，搅拌溶解，控制温度为10～20℃，滴加盐酸调pH为1～2，滴加完毕后继续搅拌4～5小时，加入100mL异丙醚析晶，在温度为40～50℃的条件下减压干燥12小时以上，得到约18g淡黄色粉末固体即盐酸阿考替胺。
因此，本发明采用上述结构的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，反应条件温和、操作简单、成本低、产品稳定性好、纯度高、收率高、适合工业化生产等特点。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (5)

1.一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)将原料2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑经氢氧化钠水解得2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(中间体1)；
(2)中间体1先进行酰氯化反应得到酰氯基，然后再与N,N-二异丙基乙二胺酰胺化反应得到N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺(阿考替胺)，阿考替胺经成盐反应得盐酸阿考替胺；
反应路线为：
Figure FDA0002510853400000011
2.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应是在甲醇溶剂中进行的，控制温度为0～5℃时滴加氢氧化钠，滴加完毕后升温至室温，所述反应时间为4～5小时，然后在反应温度为-10～-5℃时滴加盐酸，控制温度为0～5℃调节pH为4左右，搅拌析晶，所得固体用水和乙醇洗涤，在温度为35～45℃的条件下减压干燥12小时以上。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中酰氯化反应的酰氯化剂为氯化亚砜，所述酰化反应在有机溶剂二氯乙烷溶液中进行，所述酰氯化反应温度为回流反应，反应完毕后减压蒸干二氯乙烷，然后再用乙腈加压带干。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中酰胺化反应在乙腈溶剂中进行，所述N,N-二异丙基乙二胺在温度为0℃时滴加，所述酰胺化反应温度为室温，所述酰胺化反应时间为5～6小时，所述反应产物用二氯甲烷和饱和食盐水洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述成盐反应是将所得的阿考替胺溶解到乙腈中，滴加盐酸反应，所述反应温度控制为10～20℃，所述盐酸滴加到pH为1～2时为滴加完毕，反应时间为4～5小时，用异丙醚析晶，在温度为40～50℃的条件下减压干燥12小时。
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