JPH06102625B2 - 6―(3―ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリンの凍結乾燥製剤 - Google Patents
6―(3―ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリンの凍結乾燥製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は心不全などの循環器疾患の治療剤として期待さ
れる6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルス
コリンの凍結乾燥製剤に関する。
れる6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルス
コリンの凍結乾燥製剤に関する。
6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ンはすでに知られている(特開昭63−10783号) 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明者らは、この化合物を注射剤とすることを試み
た。その結果、この化合物は水溶液状態で不安定である
ため、凍結乾燥製剤等の粉末製剤とする必要があり、こ
の化合物を単に水で溶解して水溶液とし、凍結乾燥した
凍結乾燥製剤は、保存により再溶解性が低下するという
欠点のあることが判明した。
ンはすでに知られている(特開昭63−10783号) 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明者らは、この化合物を注射剤とすることを試み
た。その結果、この化合物は水溶液状態で不安定である
ため、凍結乾燥製剤等の粉末製剤とする必要があり、こ
の化合物を単に水で溶解して水溶液とし、凍結乾燥した
凍結乾燥製剤は、保存により再溶解性が低下するという
欠点のあることが判明した。
そこで本発明者等は再溶解性を改良する製剤処方につい
て種々検討した結果、不揮発性の酸及び/又はその酸の
塩を含む6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォ
ルスコリン凍結乾燥製剤が上記条件を満足することを見
出し、本発明を完成した。
て種々検討した結果、不揮発性の酸及び/又はその酸の
塩を含む6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォ
ルスコリン凍結乾燥製剤が上記条件を満足することを見
出し、本発明を完成した。
本発明に使用される6−(3−ジメチルアミノプロピオ
ニル)フォルスコリンは通常は塩酸塩で用いられるが、
遊離型或いは特開昭63−10783に示されているような無
機塩でも有機酸塩でも本発明に従えば使用可能である。
以下、これらの6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フォルスコリン及びその塩類を総称して6−(3−
ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリンと記述す
る。
ニル)フォルスコリンは通常は塩酸塩で用いられるが、
遊離型或いは特開昭63−10783に示されているような無
機塩でも有機酸塩でも本発明に従えば使用可能である。
以下、これらの6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フォルスコリン及びその塩類を総称して6−(3−
ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリンと記述す
る。
また、本発明で使用される不揮発性の酸及び/又はその
酸の塩としては、例えば溶解時のpHが約3〜約6の緩衝
剤で、少なくともpH約3〜約6において緩衝作用を有す
る医療用に使用される生理的に許容される酸及び/又は
その酸の塩が好ましく、例えばりん酸及び/又はそのN
a、K塩のような無機酸とそのアルカリ金属塩、Mg塩の
ようなアルカリ土類金属塩や、クエン酸、グルコン酸な
どのC6のオキシカルボン酸、コハク酸、酒石酸、フマル
酸、マレイン酸などのC4のジカルボン酸及び/又はこれ
らのNa、K塩等の有機酸のアルカリ金属塩、Mg塩のよう
なアルカリ土類金属塩が使用できる。これらの酸及び/
又は塩を2種以上併用することも許容される。これらの
酸もしくはその塩の製剤への添加量は、使用する酸及び
/又はその塩の緩衝効果に依存するが、6−(3−ジメ
チルアミノプロピオニル)フォルスコリン1重量部に対
し、不揮発性の酸及び/又はこれらの酸の塩0.1〜5重
量部、好ましくは0.1〜4重量部、更に好ましくは0.2〜
3重量部程度が良い。また、本発明の製剤のpHは、再溶
解液(凍結乾燥後、再度水に溶解した液)のpHとして約
3〜約6、好ましくは約3.5〜約5.5、更に好ましくは3.
5〜5.0程度が良い。
酸の塩としては、例えば溶解時のpHが約3〜約6の緩衝
剤で、少なくともpH約3〜約6において緩衝作用を有す
る医療用に使用される生理的に許容される酸及び/又は
その酸の塩が好ましく、例えばりん酸及び/又はそのN
a、K塩のような無機酸とそのアルカリ金属塩、Mg塩の
ようなアルカリ土類金属塩や、クエン酸、グルコン酸な
どのC6のオキシカルボン酸、コハク酸、酒石酸、フマル
酸、マレイン酸などのC4のジカルボン酸及び/又はこれ
らのNa、K塩等の有機酸のアルカリ金属塩、Mg塩のよう
なアルカリ土類金属塩が使用できる。これらの酸及び/
又は塩を2種以上併用することも許容される。これらの
酸もしくはその塩の製剤への添加量は、使用する酸及び
/又はその塩の緩衝効果に依存するが、6−(3−ジメ
チルアミノプロピオニル)フォルスコリン1重量部に対
し、不揮発性の酸及び/又はこれらの酸の塩0.1〜5重
量部、好ましくは0.1〜4重量部、更に好ましくは0.2〜
3重量部程度が良い。また、本発明の製剤のpHは、再溶
解液(凍結乾燥後、再度水に溶解した液)のpHとして約
3〜約6、好ましくは約3.5〜約5.5、更に好ましくは3.
5〜5.0程度が良い。
本発明の製剤には、所望により更に糖類等を添加しても
よい。糖類としては、例えばキシリトール、イノシトー
ル、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール、マ
ルトース、乳糖、白糖等の糖が上げられる。これらの糖
類を併用することにより、凍結乾燥前後のpH変動が小さ
くなる。特にキシリトールを併用すると、再溶解時の溶
解性が向上し、又、凍結乾燥前後のpH変動もほとんどな
くなる点で好ましい。これらの糖類の使用量は該6−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリン1
重量部に対し0〜30重量部、好ましくは0.1〜20重量
部、更に好ましくは0.2〜15重量部程度が良い。なお、
これらの糖アルコールの中で、従来キシリトール及びソ
ルビトールは水溶液の共晶点が低いために凍結乾燥用の
賦形剤としてはほとんど実用されていない。従って本発
明では良好な凍結乾燥製剤を得ることができることは全
く意外なことであった。
よい。糖類としては、例えばキシリトール、イノシトー
ル、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール、マ
ルトース、乳糖、白糖等の糖が上げられる。これらの糖
類を併用することにより、凍結乾燥前後のpH変動が小さ
くなる。特にキシリトールを併用すると、再溶解時の溶
解性が向上し、又、凍結乾燥前後のpH変動もほとんどな
くなる点で好ましい。これらの糖類の使用量は該6−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリン1
重量部に対し0〜30重量部、好ましくは0.1〜20重量
部、更に好ましくは0.2〜15重量部程度が良い。なお、
これらの糖アルコールの中で、従来キシリトール及びソ
ルビトールは水溶液の共晶点が低いために凍結乾燥用の
賦形剤としてはほとんど実用されていない。従って本発
明では良好な凍結乾燥製剤を得ることができることは全
く意外なことであった。
本発明の凍結乾燥製剤中の各成分の割合は、6−(3−
ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリン20〜80
%、好ましくは30〜80%、更に好ましくは30〜60%、不
揮発性の酸及び/又は塩5〜50%、好ましくは5〜40
%、更に好ましくは5〜25%、糖類0〜75%、好ましく
は0〜60%、更に好ましくは20〜50%程度が良い。
ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリン20〜80
%、好ましくは30〜80%、更に好ましくは30〜60%、不
揮発性の酸及び/又は塩5〜50%、好ましくは5〜40
%、更に好ましくは5〜25%、糖類0〜75%、好ましく
は0〜60%、更に好ましくは20〜50%程度が良い。
本発明の凍結乾燥製剤は、例えば次のようにして製造す
ることができる。即ち、不揮発性の酸及び/又はその酸
の塩、6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォル
スコリン、所望により糖類を注射用水に溶解し、必要な
らば水酸化ナトリウム等でpHを約3〜約6、好ましくは
約3.5〜約5.5、更に好ましくは3.5〜5.0程度に調整し
て、水溶液を得る。溶解時の温度は特に制限なく、室温
で十分である。なお、不揮発性の酸の塩を用いる場合、
そのpHによっては該フォルスコリンが注射用水に溶解し
きれない場合がある。この場合は塩酸等の酸や、同種の
不揮発性の酸を使用し、pHを約5.5以下に下げることに
より、溶解させることができる。この水溶液の組成とし
て好ましいものは、6−(3−ジメチルアミノプロピオ
ニル)フォルスコリンを5〜50mg/ml、好ましくは10〜4
0mg/ml、不揮発性の酸及び/又はこれらの酸の塩を5〜
20mg/ml、キシリトール等の糖類を0〜100mg/ml、好ま
しくは5〜80mg/ml含有するものが上げられる。
ることができる。即ち、不揮発性の酸及び/又はその酸
の塩、6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォル
スコリン、所望により糖類を注射用水に溶解し、必要な
らば水酸化ナトリウム等でpHを約3〜約6、好ましくは
約3.5〜約5.5、更に好ましくは3.5〜5.0程度に調整し
て、水溶液を得る。溶解時の温度は特に制限なく、室温
で十分である。なお、不揮発性の酸の塩を用いる場合、
そのpHによっては該フォルスコリンが注射用水に溶解し
きれない場合がある。この場合は塩酸等の酸や、同種の
不揮発性の酸を使用し、pHを約5.5以下に下げることに
より、溶解させることができる。この水溶液の組成とし
て好ましいものは、6−(3−ジメチルアミノプロピオ
ニル)フォルスコリンを5〜50mg/ml、好ましくは10〜4
0mg/ml、不揮発性の酸及び/又はこれらの酸の塩を5〜
20mg/ml、キシリトール等の糖類を0〜100mg/ml、好ま
しくは5〜80mg/ml含有するものが上げられる。
以上のようにして得られた水溶液を−35〜−50℃で凍結
させた後、減圧下水を昇華させることにより本発明の凍
結乾燥製剤が得られる。
させた後、減圧下水を昇華させることにより本発明の凍
結乾燥製剤が得られる。
このようにして得られた凍結乾燥製剤は、通常は注射用
水等の溶解液を加えて再溶解し、輸液や注射液とするこ
とによって使用される。
水等の溶解液を加えて再溶解し、輸液や注射液とするこ
とによって使用される。
実施例1 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ンを20mg/ml、りん酸5mg/ml、となるように各成分を注
射用水に投入し、水酸化ナトリウムでpHを約4.0に調整
溶解した試料を、1バイアルあたり1ml充填し、凍結乾
燥して本発明品1を得た。
ンを20mg/ml、りん酸5mg/ml、となるように各成分を注
射用水に投入し、水酸化ナトリウムでpHを約4.0に調整
溶解した試料を、1バイアルあたり1ml充填し、凍結乾
燥して本発明品1を得た。
実施例2 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ンを20mg/ml、キシリトールを20mg/ml、りん酸10mg/ml
となるように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリ
ウムでpHを約3.5に調整溶解した試料を、1バイアルあ
たり1ml充填し、凍結乾燥して本発明品2を得た。
ンを20mg/ml、キシリトールを20mg/ml、りん酸10mg/ml
となるように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリ
ウムでpHを約3.5に調整溶解した試料を、1バイアルあ
たり1ml充填し、凍結乾燥して本発明品2を得た。
実施例3 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ン20mg/ml、キシリトールを20mg/ml、りん酸10mg/mlと
なるように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリウ
ムでpHを約4.5に調整溶解した試料を、1バイアルあた
り1ml充填し、凍結乾燥して本発明品3を得た。
ン20mg/ml、キシリトールを20mg/ml、りん酸10mg/mlと
なるように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリウ
ムでpHを約4.5に調整溶解した試料を、1バイアルあた
り1ml充填し、凍結乾燥して本発明品3を得た。
実施例4 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ン20mg/ml、クエン酸10mg/mlとなるように各成分を注射
用水に投入し、水酸化ナトリウムでpHを約4.0に調整溶
解した試料を、1バイアルあたり1ml充填し、凍結乾燥
して本発明品4を得た。
ン20mg/ml、クエン酸10mg/mlとなるように各成分を注射
用水に投入し、水酸化ナトリウムでpHを約4.0に調整溶
解した試料を、1バイアルあたり1ml充填し、凍結乾燥
して本発明品4を得た。
実施例5 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ン20mg/ml、キシリトールを20mg/ml、クエン酸10mg/ml
となるように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリ
ウムでpHを約4.0に調整溶解した試料を、1バイアルあ
たり1ml充填し、凍結乾燥して本発明品5を得た。
ン20mg/ml、キシリトールを20mg/ml、クエン酸10mg/ml
となるように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリ
ウムでpHを約4.0に調整溶解した試料を、1バイアルあ
たり1ml充填し、凍結乾燥して本発明品5を得た。
実施例6 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ン20mg/ml、マンニトールを20mg/ml、クエン酸10mg/ml
となるように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリ
ウムでpHを約4.0に調整溶解した試料を、1バイアルあ
たり1ml充填し、凍結乾燥して本発明品6を得た。
ン20mg/ml、マンニトールを20mg/ml、クエン酸10mg/ml
となるように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリ
ウムでpHを約4.0に調整溶解した試料を、1バイアルあ
たり1ml充填し、凍結乾燥して本発明品6を得た。
実施例7 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ン20mg/ml、マルトースを20mg/ml、クエン酸10mg/mlと
なるように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリウ
ムでpHを約4.0に調整溶解した試料を、1バイアルあた
り1ml充填し、凍結乾燥して本発明品7を得た。
ン20mg/ml、マルトースを20mg/ml、クエン酸10mg/mlと
なるように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリウ
ムでpHを約4.0に調整溶解した試料を、1バイアルあた
り1ml充填し、凍結乾燥して本発明品7を得た。
実施例8 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ンを20mg/ml、乳糖を20mg/ml、クエン酸10mg/mlとなる
ように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリウムで
pHを約4.0に調整溶解した試料を、1バイアルあたり1ml
充填し、凍結乾燥した本発明品8を得た。
ンを20mg/ml、乳糖を20mg/ml、クエン酸10mg/mlとなる
ように各成分を注射用水に投入し、水酸化ナトリウムで
pHを約4.0に調整溶解した試料を、1バイアルあたり1ml
充填し、凍結乾燥した本発明品8を得た。
実施例9 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ンを20mg/ml、キシリトールを20mg/ml、りん酸水素二ナ
トリウムを6mg/ml、りん酸5mg/mlとなるように各成分を
注射用水に投入し、水酸化ナトリウムでpHを約4.0に調
整溶解した試料を、1バイアルあたり1ml充填し、凍結
乾燥して本発明品9を得た。
ンを20mg/ml、キシリトールを20mg/ml、りん酸水素二ナ
トリウムを6mg/ml、りん酸5mg/mlとなるように各成分を
注射用水に投入し、水酸化ナトリウムでpHを約4.0に調
整溶解した試料を、1バイアルあたり1ml充填し、凍結
乾燥して本発明品9を得た。
対照例1 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ンを30mg/mlとなるように各成分を注射用水に投入し、
塩酸でpHを約4.0に調整溶解した試料を、1バイアルあ
たり1ml充填し、凍結乾燥して対照品1を得た。
ンを30mg/mlとなるように各成分を注射用水に投入し、
塩酸でpHを約4.0に調整溶解した試料を、1バイアルあ
たり1ml充填し、凍結乾燥して対照品1を得た。
対照例2 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ンを30mg/ml、キシリトール30mg/mlとなるように各成分
を注射用水に投入し、塩酸でpHを約4.0に調整溶解した
試料を、1バイアルあたり1ml充填し、凍結乾燥して対
照品2を得た。
ンを30mg/ml、キシリトール30mg/mlとなるように各成分
を注射用水に投入し、塩酸でpHを約4.0に調整溶解した
試料を、1バイアルあたり1ml充填し、凍結乾燥して対
照品2を得た。
次に本発明の6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)
フォルスコリンの凍結乾燥製剤が優れた保存安定性をも
ち、再溶解性が改良されたことを実験例により説明す
る。
フォルスコリンの凍結乾燥製剤が優れた保存安定性をも
ち、再溶解性が改良されたことを実験例により説明す
る。
実験例 実施例1〜8に示す本発明品及び対照品として揮発性の
酸によりpHを調整して凍結乾燥した対照例1〜2で得ら
れた試料を65℃、1箇月の苛酷条件に保存し、外観、再
溶解性、pH並びに6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フォルスコリンの残存率を液体クロマトグラフ法に
より測定して安定性を比較した。
酸によりpHを調整して凍結乾燥した対照例1〜2で得ら
れた試料を65℃、1箇月の苛酷条件に保存し、外観、再
溶解性、pH並びに6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フォルスコリンの残存率を液体クロマトグラフ法に
より測定して安定性を比較した。
再溶解性の測定は試料に4mlの注射用水を加えて行い、
試料の溶解し易さによって判定した。
試料の溶解し易さによって判定した。
結果を表1に示した。
この表から明らかなように、対照例ではいずれも再溶解
性が不良であるのに対し、本発明の製剤はいずれも再溶
解性が良好である。又、凍結乾燥前後のpHの変化も小さ
い。キシリトールを併用した製剤(実施例2,3,5)は再
溶解性が最も優れている。又、残存率は対照例と実施例
で大きな差はなかったが、本発明において糖類を併用し
たときに最も安定であった。
性が不良であるのに対し、本発明の製剤はいずれも再溶
解性が良好である。又、凍結乾燥前後のpHの変化も小さ
い。キシリトールを併用した製剤(実施例2,3,5)は再
溶解性が最も優れている。又、残存率は対照例と実施例
で大きな差はなかったが、本発明において糖類を併用し
たときに最も安定であった。
以上のように本発明により再溶解性が良好で、pH及び残
存率とも安定な6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フォルスコリンの製剤を得ることができた。
存率とも安定な6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フォルスコリンの製剤を得ることができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 311/92 101 9360−4C
Claims (1)
- 【請求項1】不揮発性の酸及び/又はその酸の塩を含む
6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フォルスコリ
ンの凍結乾燥製剤。
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