TW199104B - - Google Patents

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A6 B6 199104 、 -五、發明説明丄f ) 發明範έ 本發明有關於一種6— （3—二甲胺基丙醯基）弗士 哥啉之冷凍製劑，預期為一種對心血管疾病，例如心臟衰 弱，之治療劑。 發明背景 6— （3—二甲胺基丙醯基）弗士哥啉為已知的，已 掲示在例如ΕΡ222, 413—Α及其他類似文獻中。 本發明人企圖使此化合物成為注射劑。結果發現此化 合物在水溶液狀態中不穩定，故其必須被製成粉狀製劑， 例如冷凍製劑，但此化合物會有一缺點，卽若只把此化合 物溶於水中並冷凍之，則會在貯存期間逐漸減低其溶解度 Ο 發明總論 有鑑於上述情形，本發明人研究出一種配方，可增加 其溶解度。結果發現一種冷凍製劑能達到上述目標，其内 含有6— （3—二甲胺基丙醯基）弗士哥啉及一種當溶解 時具pH值約3至約6之缓衝液。基於此發現而完成了本 發明。 用於本發明之6— （3—二甲胺基丙醯基）弗士哥啉通當 以其塩酸化物形式被使用。但依照本發明，其可以自由化 合物或無機或有機酸塩之形式使用，如EP222, 41 3—A中所掲示者。此後，這些6— （3—二甲胺基丙醯 基）弗士哥啉及其塩類通稱為” 6 — （3 —二甲胺基丙醯 基）弗士哥啉”。 甲 4(210X 297 公发） 請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .裝· •線. 經濟部中央揉準局印裝 A6 B6 19910^ 五、發明説明（“） 至於當溶解時具約3至約6的緩衝液，在本發明中較 佳的是非揮發性酸及/或其塩類。這些酸及塩並無駸格限 制，只要該酸在常溫下為液體或固體，且此酸及/或其塩 可用於治療上及為生理上可接受者，以及其在pH約3至 約6範圍中具缓衝作用，能使6— （3—二甲胺基丙醛基 )弗士哥啉在此範圍保持穩定及呈現良好溶解度即可。可 特別提出的有無機酸及/或其碱金羼埴及碱土族金屬塩， 例如磷酸及/或其納塩，鉀塩，鎂埴及類似物；具6個碩 原子之羥酸，例如擰樺酸，葡糖酸及類似物；具4個硪原 子之二羧酸，例如琥珀酸，酒石酸，反式丁烯二酸，順式 丁烯二酸及類似物；及/或其碱金屬塩及碱土族金屬（例 如鎂）塩。亦可將這些酸及/或其塩中之二或更多種混合 使用。所加入製劑中酸及/或其塩的量視該酸及/或其塩 之緩衝能力而定。不過通常是0 . 1至5份數重量，最好 是Ο. 1至4份數重量，更佳的是0. 2至3份數重董， 此是以每份數重量的6— （3—二甲胺基丙醯基）弗士哥 啉為基準。本發明中組成物之pH值通常為約3至約6, 最好為約3. 5至約5. 5,更佳的是3. 5至5. ◦, 其僳以經過再溶解之溶液的pH值來表示，亦卽把冷凍製 品再溶入水中所製成溶液的p Η值。 若需要的話，可額外加糖及類似物至本發明之製劑中 。該糖之例子包括糖醇類，例如木糖酵，環己六醇，山梨 糖醇，甘露糖醇及類似物；以及糖類，例如麥芽糖，乳糖 ，蔗糖及類似物。使用這些糖之混合物，在冷凍之前後Ρ 甲 4(210X297 W 超） 請先閲讀背面之注意事項再琪寫本页) .裝· .線· 4 199104 A6 _B6_ ah' 1¾¾&較小。混合使用木糖醇尤佳，因其會在再溶解 時増進溶解度，且其幾乎能在冷凍之後完全消除pH的改 變。額外提到的是，木糖醇與山梨糖醇迄今已很少被用為 冷凍所用之賦形劑，因為其水溶液有低的低共熔點。因此 ,由本發明能製出良好冷凍的製劑是一個完全出乎意外的 事實。 這些糖的用量是對每份重量之6— （3—二甲胺基丙 醯基）弗士哥啉為約0至30份重量，最好為Ο. 1至2 0份重量，更好的是0. 2至15份重量。 在本發明之冷凍製劑中，各成份之比例如下：6— （ 3 —二甲胺基丙醯基）弗士哥啉為20至80%,好是3 0至80%,更佳的是30至60%。緩衝劑是5至50 %,較好是5至40%,更佳的是5至25%。糖為0至 75%,較好是0至60%,更佳的是20至50%。 本發明之冷凍製劑其製備是例如，一含有6— （3— 經濟部中央揉準局印製 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 二甲胺基丙醯基）弗士哥啉及一非揮發性酸及/或其塩， 以及若需要時更有糖的缓衝溶液，其pH值為約3至約6 ，將其冷凍。更具體言之，非揮發性酸及/或其塩作為缓 衝劑，6— （3—二甲胺基丙醛基）弗士哥啉及任意一糖 偽溶解在水中以作為注射劑，而用氩氧化納或類似物把生 成溶液之pH調整至約3至約6,較好是約3. 5至約5 .5,更佳的是約3. 5至5. 0。溶解時之溫度無持別 限制，但對本發明之目的而言室溫即已足夠。當使用非揮 發性酸之塩時，在某種pH值時6- （3-二甲胺基丙醯 甲 4(210X297 公簷） A6 B6 199104 五、發明説明（‘） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）弗士哥啉不能完全溶解於水中以作注射劑用。在此情 況下，若用塩酸或類似物或與上述類似之非揮發性酸來降 低pH值至約5. 5或更低，則其能溶解。此水溶液之較 佳組成是 5 — 5 0 mg/ml,最好 10 — 4 0 mg/ml 的 6 — (3 —二甲胺基丙醛基）弗士哥咐，5 — 20 mg/ml 之 非揮發性酸，及/或其塩，及0-10〇11^/111 ，最好 是5-80 mg/ml之糖類，例如木糖醇。 把由上述方法獲得之水溶液在一 3 51C——5 0¾之 溫度中冷凍，再於減壓中使水昇華，可製成本發明中之冷 凍製劑。 由此製成之冷凍製劑通常再溶解於水中作為注射劑或 其類似物，並作為輸入劑或注射劑來使用。 實施例 實施例1 一組成物之製備，是把6_ (3—二甲胺基丙醯基） 弗士哥啉及磷酸加入注射用的水中，使二者濃度分別為2 Omg/ml及5mg/ml,用氣氧化鈉調整pH至約 4. 0。把所得之組成物以lml/管瓶之速率分配至管 瓶中，然後冷凍以製得本發明之産物1。 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 製 實施例2 一組成物之製備，是把6— （3—二甲胺基丙醯基） 弗士哥啉，木糖醇及磷加入注射用的水中，使其濃度分別 甲 4(210X297 公廣） 6 199104 經濟部中央梯準局印裝 A6 B6 為20mg/ml·， 20mg/ml，及10mg/ml 用氫氣化鈉調整PH至約3. 5。把由此製成之組成物以 1 m 1 /管瓶之速率分配至管瓶中，然後冷凍以製成本發 明之産物2。 實施例3 一組成物之製備，是把6— （3—二甲胺基丙醛基） 弗士哥啉，木糖醇及磷酸加入注射用的水中，使其濃度分 別為 20mg/m 1 , 20mg/m 1 及 1 Omg/m 1 ，用氫氧化鈉調整pH至約4. 5。把由此製成之組成物 以1 m 1 /管瓶之速率分配至管瓶中，然後冷凍以製成本 發明之産物3。 實施例4 一組成物之製備，是把6— （3—二甲胺基丙醯基） 弗士哥啉，及檸檬酸加入注射用的水中，使其濃度分別為 20mg/ml及10mg/ml，用氫氣化鈉調整pH 至約4. 0。把由此製成之組成物以lml/管瓶之速率 分配至管瓶中，然後冷凍以製成本發明之産物4。 實施例5 一組成物之製備，是把6— （3—二甲胺基丙醯基） 弗士哥啉，木糖醇及檸樣酸加入注射用的水中，使其濃度 分別為 2 0 mg/ml，2 0 mg/ml 及 10 mg/ml，用氫氧 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. ，訂， ，綠· 甲 4(210X 297公沒） 199104 A6 B6 經濟部中央橾準局印裂 ib mu P}H至約4 . 0。把由此製成之組成物以1 m 1 /管瓶之速率分配至管瓶中，然後冷凍以製成本發明之産 物5 〇 實施例6 一組成物之製備，是把6— （3—二甲胺基丙醯基） 弗士哥啉，甘露糖醇及檸樺酸加入注射用的水中，使其濃 度分別為20mg/m1, 20mg/m1及1Omg/ ml ,用氫氧化鈉調整pH至約4. 0。把由此製成之組 成物以1 m 1 /管瓶之速率分配至管瓶中，然後冷凍以製 成本發明之産物6。 奮施例7 一組成物之製備，是把6— （3—二甲胺基丙醯基） 弗士哥啉，麥芽糖醇及檸檬酸加入注射用的水中，使其濃 度分別為 20mg/m 1 , 20mg/m 1 及 1 Omg/ m 1 ,用氫氣化鈉調整pH至約4. 0。把由此製成之組 成物以lml/管瓶之速率分配至管瓶中，然後冷凍以製 成本發明之産物7。 實施例8 一組成物之製備，是把6_ (3—二甲胺基丙醯基） 弗士哥啉，乳糖及檸樣酸加入注射用的水中，使其濃度分 別為 20mg/m 1，20mg/m 1 及 1 〇mg/m 1 甲 4 (210X 297 公廣） "8 - 請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装· ，訂， _線· A6 B6 199104 Π "V 納調整pH至約4. 0。把由此製成之組成物 ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 以1 m 1 /管瓶之速率分配至管瓶中，然後冷凍以製成本 發明之産物8。 奮施例9 一組成物之製備，是把6_ (3—二甲胺基丙醯基） 弗士哥啉，木糖醇，磷酸氫二鈉及磷酸加入注射用的水中 ，使其濃度分別為20mg/ml, 2〇mg/ml, 6 mg/m 1及5mg/m 1 ,用氣氧化鈉調整pH至約4 .0。把由此製成之組成物以lml/管瓶之速率分配至 管瓶中，然後冷凍以製成本發明之産物9。 參考實施例1 一組成物之製備，是把6— （3—二甲胺基丙醯基） 弗士哥啉加入注射用的水中，使其濃度為30mg/ml ，用塩酸調整pH至約4. 0。把由此製成之組成物以1 ml/管瓶之速率分配至管瓶中，然後冷凍以製成參考産 物1 〇 參考實施例2 il 一組成物之製備，是把6_ (3—二甲胺基丙醯基） 弗士哥啉及木糖醇加入注射用的水中，使其濃度分別為3 Omg/ml及30mg/ml,用塩酸調整pH至約4 .0。把由此製成之組成物以lml/管瓶之速率分配至 甲 4(210X297 公沒） -9 - 199104 A6 B6 五、發明説明（$ ) 管瓶中，然後冷凍以製成參考産物2。 接著本發明中6— （3—二甲胺基丙醯基）弗士哥啉 組成物之冷凍製劑，其具有優良的貯置穩定性及改良的溶 解度，將用一實驗例來說明。 實驗例 上述之本發明實施例1至8中的每一産物及參考實施 例1至2中所得之控制樣品（此參考實施例中産物是用揮 發性酸調整pH並接著被冷凍）皆在一嚴格控制為6 510 之條件中貯放1個月，然後測量其外觀，溶解能力，pH 及6_ (3—二甲胺基丙醯基）弗士哥啉之殘留百分比。 此殘留百分比是用液體色層分析法來測量。基於這些結果 ，各樣品可互相比較其穩定度。 溶解能力之測量是把4m1之注射用水加入樣品中， 觀察樣品浴解的快速程度。 其結果總結於下表中。 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· ，線· 經濟部中央橾準局印裝 中 4(210X297 公沒） -令文説明書修正頁 民國81午L2月修•香Α6 Β6

表 五、發明説明（） 樣. 添加物 在立刻製 於651C中貯放1個月後 缓衝劑 糖類 備樣品溶 外 溶解 殘留百分 品 液後之pH 觀 能力*1 pH 比*2 實施例1 磷酸 無 3. 9 〇 〇 5.3 96. 1 實施例2 磷酸 木糖·醇 3.7 〇 〇 3.7 98. 3 實施例3 磷酸 木糖醇 4. 7 〇 〇 4. 6 102.2 實施例4 檸檬酸 無 3.9 〇 〇 4. 3 96. 0 實施例5 難酸 木糖醇 3.9 〇 〇 4. 7 97. 0 實施例6 檸樣酸 甘露糖醇 3.9 〇 〇 4. 3 97. 1 實施例7 檸樣酸 麥芽糖 3.9 〇 〇 4. 3 97. 8 實施例8 檸樣酸 乳糖 3.9 〇 〇 4. 4 97. 0 參 考 塩酸 無 4. 1 〇 〆 X 6. 2 98. 3 實施例1 參 考 塩酸 木糖醇 4. 0 〇 X 5. 8 94. 3 實施例2 請 先 閲 讀 背. » 之 注 意 事 再 璜 窝 i *1 適 度 尺 張 紙 本 缓濟部中央揉準扃R工消费合作社印製 固國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Η 81,9.25,000 1991C4 A6 B6 快速溶解（4 m 1 ) 〇 溶解（4 m 1 ) X 不溶解（4 m 1 ) *2: 起始時之量為100%。 由表可知本發明之製劑皆顯出良好的溶解能力，而兩 個控制樣品卻並無良好之溶解能力。此外，本發明之製劑 在貯放前後pH改變皆很小。使用木糖醇製成之産物（實 施例2, 3及5)在溶解能力上最優秀。雖然本發明之樣 品及控制樣品在6— （3—二甲胺基丙醯基）弗士哥啉之 殘留百分比方面並無很大差異，但所觀察到的最高穩定度 是發生在由本發明使用糖所製成之樣品上。 如上所述，由本發明可製成具有優良溶解能力，及在 pH與殘留百分比上為穩定的6_ (3—二甲胺基丙醛基 )弗士哥啉製劑。 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •打· •線· 蛆濟部中央揉準局印製 甲 4(210X297 公廣） -12 -

Claims (1)

1. B7 C7 D7 Μ. ί2, 22 .：'：：，- 'I . I i i .〆,--‘《·!·〇> ^9Pi〇4 .__i 六、申請專利範团 附件2 : 第79 1 04453號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年12月呈 1.一種供輸入劑或注射劑用之冷凍乾燥製剤，其特 激在於保存後良好之再溶解性，此製劑包含30至60w /w%之6— （3 —二甲胺基丙醯基）弗士哥啉，5至 25w/w%之作為緩衝劑的磷酸或檸檬酸，及20至 50w/w%之木糖醇，且此製劑之再溶解液具有3. 5 至5. 0之pH值。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝- 經濟部中喪樣毕局Λ工消费合作社印製 81.9.10,000 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）