PT1309327E - Composições farmacêuticas de agentes estrogénicos - Google Patents
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Description
ΡΕ1309327 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE AGENTES ESTROGÉNICOS"
Esta divulgação refere-se para composições farmacêuticas que utilizam compostos que têm actividade como agentes estrogénicos. Esta divulgação refere-se particularmente para novas composições farmacêuticas orais que incluem um ou mais agentes farmacológicos activos seleccio-nados de THE-424 e ERA-923, e um ou mais veículos ou exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis.
Antecedentes da Invenção EP 0 802 183 Al e Patente U.S. N° 5 780 497 descrevem compostos índole substituídos das fórmulas seguintes
como também a sua utilização como agentes estrogénicos, incluindo o tratamento de perda de osso, doença cardiovascular, padecimentos associados com ou resultando da proli- 2 ΡΕ1309327 feração ou desenvolvimento anormal dos tecidos endométrios ou do género endométrio, e estados de doença ou síndromes associados com deficiência de estrogénios. EP 0 802 184 Ai, publicada em 22 de Outubro de 1997, descreve utilizações comparáveis para compostos índole substituídos das seguintes fórmulas.
Compostos indole análogos tendo as estruturas gerais:
são descritos na Patente U.S. N° 5 880 137 (Miller et al.). A Patente U.S. N° 5 811 120 (Gibson, L.L. et al.), 3 ΡΕ1309327 intitulada "Solid orally administrable raloxifene hydro-chloride pharmaceutical formulation" (Eli Lilly and Com-pany), descreve uma composição e processo para comprimidos de cloridrato de raloxifene incluindo um tensioactivo que é um éster de ácido gordo de sorbitano ou um éster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano, polivinilpirrolidona (PVP), e um diluente solúvel em água que é um poliol ou açúcar. 0 raloxifene tem baixa solubilidade de água. A composição patenteada de Gibson et al. reivindica a inclusão de PVP e um diluente solúvel em água para alcançar a adequada solubilidade de raloxifene. A Patente U.S. N° 5 747 510 (Draper) apresenta formulações farmacêuticas que contêm raloxifene numa gama de dosagem de aproximadamente 55 até aproximadamente 150 mg A Patente U.S. N° 5 747 510 (Gibson et al.), fornece formulações de raloxifene utilizando um tensioactivo, polivinilpirrolidona e um diluente solúvel em água, particularmente aqueles nos quais o tensioactivo é um éster de ácido gordo de sorbitano ou um éster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano. A Patente U.S. N° 5 510 358 (Palkowitz) e a Patente U.S. N° 5 919 800 (Palkowitz) apresentam a síntese e utilização de Arzoxifene, seus análogos e formas de sal, com ou sem combinação com estrogénios, para o tratamento da osteoporose, sindrome pós-menopausa, condições relacionadas 4 ΡΕ1309327 com patologias cardiovasculares e cancro dependente de estrogénio. U.S. 5 332 727 e U.S. 5 480 652 descrevem a utilização de antioxidantes tal como ácido ascórbico numa composição farmacêutica sólida para estabilizar o fármaco. No caso de formulações NADH e NADF, os estabilizadores acrescentados à formulação incluem NaHC03 e PVP além de ácido ascórbico e não são acrescentados à formulação para um efeito de antioxidante por si mesmo. No caso de ibupro-feno, o antioxidante deve entrar em contacto intimo com o agente fármaco activo antes da sua incorporação na formulação para alcançar seu efeito protector. Este efeito apenas é necessário na presença de carbonatos alcalinos nestas formulações efervescentes. WO 96/21656 (Cameron et al.) apresenta compostos novos, incluindo CP 336156, e utilizações para tratar ou prevenir a obesidade, cancro da mama, osteoporose, endome-triose, doença cardiovascular e doença prostática.
Sawicka, J., "The influence of excipients and technological process on cholecalciferol stability and its liberation from tablets", * Pharmazie, 46 (1991), H. 7, PP· 519-521 descrevem a estabilização de colecalciferol com vários antioxidantes no estado sólido. Porém, o melhor sistema antioxidante descrito, produziu apenas 87, 6% do conteúdo original após 1 ano de armazenamento e a disso- 5 ΡΕ1309327 lução do material activo também foi bastante lenta. Assim, são requeridos melhoramentos para a estabilização de fármacos sólidos instáveis.
Levando em conta a arte anterior, ainda existe uma necessidade para melhorar a solubilidade, a estabilidade e qualidades de absorção dos agentes farmacêuticos fracamente solúveis.
Descrição da Invenção A presente divulgação fornece preparações oralmente de administráveis que optimizam a estabilidade e aumentam a dissolução dos agentes farmacêuticos fracamente solúveis TSE-424 e ERA-923. Foram utilizadas várias formulações para produzir a rápida dissolução de fármacos fracamente solúveis, tal como formas de solubilização (por exemplo cápsulas de gelatina macia) ou formas de elevada energia (por exemplo dispersões sólidas). Estas técnicas utilizam processos e/ou equipamento especializado. A invenção presente fornece composições farmaceuticamente úteis que produzem uma rápida dissolução destes fármacos fracamente solúveis de uma formulação de dosagem farmacêutica sólida via componentes e processos vulgarmente utilizados.
Esta divulgação inclui formulações orais sólidas ou composições de uma dose farmaceuticamente eficaz de um composto farmacologicamente activo seleccionado de TSE-424 6 ΡΕ1309327 e ERA-923, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo ou sistema excipiente como descrito aqui.
Enquanto as formulações descreveram aqui podem ser utilizadas numa forma sólida não revestida ou não encapsuladas, preferencialmente as composições finais são revestidas ou encapsuladas. As composições farmacológicas podem ser opcionalmente revestidas com um revestimento filme, compreendendo preferencialmente cerca de aproximada-mente 0,3% a aproximadamente 8% em peso da composição global. Filmes de revestimento úteis com as presentes formulações são conhecidos na arte e geralmente consistem num polímero (normalmente um polímero do tipo celulósico), uma matéria corante e um plastificante. Podem ser incluídos nas formulações dos filmes de revestimento, ingredientes adicionais tal como os agentes molhantes, açúcares, aromas, óleos e lubrificantes, para dar certas características ao revestimento de filme. As composições e formulações apresentadas aqui também podem ser combinadas e processadas como um sólido, e depois colocadas numa forma de cápsula, tal como uma cápsula de gelatina.
Descrição detalhada da Invenção
Uma composição farmacêutica fornecida por esta invenção inclui em peso: a) desde aproximadamente 2% até aproximadamente 8% 1- 7 ΡΕ1309327 (4-(2-azepan-lil-etoxi)benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou 2-(4-hidroxifenil)-3-me-til—1—(4—(2-piperidin-l-il-etoxi)benzil]-lH-indol-5-ol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: b) lactose desde aproximadamente 32% até aproxima-damente 38%; c) celulose microcristalina desde aproximadamente 32% até aproximadamente 38%; d) amido pré-gelatinizado desde aproximadamente 12% até aproximadamente 16%; e) ácido ascórbico desde aproximadamente 1% até aproximadamente 2%; f) laurilsulfato de sódio desde aproximadamente 1% até aproximadamente 2%; g) glicolato de amido de sódio desde aproximadamente 4% até aproximadamente 8%; h) dióxido de silicio desde aproximadamente 0,1% até aproximadamente 0,2%; e i) estearato de magnésio desde aproximadamente 0,3% até aproximadamente 0,7%.
Uma composição farmacêutica adicional fornecida por esta invenção inclui em peso: a) desde aproximadamente 0,1% até aproximadamente 25% de 1-[4-(2-azepan-lil-etoxi)benzil]-2-(4-hidroxi fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol ou 2-(4-hidroxifenil)-3-metil-l-(4-(2-piperidin-l-il-etoxi)benzil]-1H- 8 ΡΕ1309327 indol-5-ol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) desde aproximadamente 20% até aproximadamente 80% de lactose; c) desde aproximadamente 4% até aproximadamente 40% de amido pré-gelatinizado; d) desde aproximadamente 0,2% até aproximadamente 5% de laurilsulfato de sódio; e) desde aproximadamente 0,5% até aproximadamente 15% de ácido ascórbico; f) desde aproximadamente 0,1% até aproximadamente 10% de dióxido de silício; e g) desde aproximadamente 0,2% até aproximadamente 10% de estearato de magnésio. A divulgação inclui sulfato, sulfamatos e ésteres de sulfato de grupos fenólicos para os compostos activos descritos anteriormente. Os sulfatos podem ser preparados prontamente pela reacção dos compostos fenólicos livres com de trióxido de enxofre complexado com uma amina tal como piridina, trimetilamina, trietilamina, etc. Os sulfamatos podem ser preparados tratando o composto fenólico livre com a amina desejada ou alquilamina ou cloreto de dialquilamina sulfamilo na presença de uma base adequada tal como piridina. Os ésteres de sulfato podem ser preparados por reacção do fenol livre com o cloreto de alcanossulfonilo desejado na presença de uma base adequada tal como piridina Adicionalmente, esta invenção inclui compostos contendo 9 ΡΕ1309327 fosfato de fenol bem como fosfato de dialquilo. Os fosfatos podem ser preparados por reacção do fenol com o cloro-fosfato apropriado. Os dialquilfosfatos podem ser hidro-lisados para obter os fosfatos livres. Também são reivindicados os fosfinatos em que se faz reagir o fenol com o cloreto de dialquilfosfinico desejado para obter o desejado dialquilfosfinato do fenol. A divulgação inclui formas de sal aceitáveis destes compostos formados a partir da reacção de adição tanto com ácidos inorgânicos como orgânicos. Ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodí-drico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico útil bem como ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido naftale-nossulfónico, ácido canforossulfónico, ácido benzenossulfó-nico são úteis. É conhecido que compostos possuindo um azoto básico podem ser completados com muitos ácidos diferetes (próticos e não próticos) e normalmente é preferido administrar um composto desta invenção na forma de um sal de adição de ácido. Adicionalmente, a divulgação inclui sais de amónio quaternário destes compostos. Estes podem ser preparados fazendo reagir as aminas nucleofílicas da cadeia lateral com um agente alquilante reactivo adequado tal como um haleto de alquilo ou haleto de benzilo. 10 ΡΕ1309327 A administração farmaceuticamente eficaz destes compostos pode ser dada numa dose eficaz de aproximadamente 0,1 mg/dia até aproximadamente 1000 mg/dia. Preferencialmente, a administração será de aproximadamente 10 mg/dia até aproximadamente 600 mg/dia numa única dose ou em duas ou mais doses divididas. Mais preferencialmente, a administração será de aproximadamente 1 mg/dia até aproximadamente 200 mg/dia numa única dose ou em duas ou mais doses divididas. Também deverá ser entendido que estes métodos e regimes podem ser complementados correctivamente ou profi-lacticamente no tratamento, proibição, inibição ou alivio das causas e sintomas dos padecimentos em questão.
Quando o ingrediente activo nas composições desta invenção é 1-[4-(2-azepan-l-il-etoxi)-benzil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-lH-indol-5-ol, também conhecido como TSE-424, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a dosagem diária preferida para entrega oral é de aproximadamente 0,1 até aproximadamente 50 mg, preferencialmente de aproximadamente 2,5 até aproximadamente 40 mg por dia.
Quando o ingrediente activo em composições desta invenção é 2-(4-hidroxifenil)-3-metil-l-(4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzil]-lH-indol-5-ol, também conhecido como ERA-923, ou na sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, a dosagem diária preferida para entrega oral é de aproximadamente 0,1 até aproximadamente 200 mg, preferencialmente, de aproximadamente 2,5 até aproximadamente 100 mg por dia. 11 ΡΕ1309327
Formulações orais que contêm os compostos activos desta revelação podem compreender quaisquer formas orais convencionalmente utilizadas, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos, pastilhas e suspensões orais As cápsulas podem conter misturas do(s) composto(s) activo(s) com enchimentos e/ou diluentes inertes tal como os amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo milho, batata ou amido de tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses pulverizadas, tal como celuloses cristalina e microcristalina, farinhas, gelatina, gomas, etc. Formulações de comprimidos úteis podem ser feitas por compressão convencional, métodos de granulação molhada ou de granulação seca e utilizar diluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes de ligação, lubrificantes, desinte-grantes, agentes suspensão ou estabilização, incluindo, mas não limitado a, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de cálcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido alginico, goma de acácia, goma de xantano, citrato de sódio, complexos de silicatos, carbonato de cálcio, glicina, dextrina, sacarose, sorbitol, fosfato de di-cálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulino, manitol, cloreto de sódio, talco, gomas secas e açúcar pulverizado. As formulações orais podem utilizar formulações com atraso ou tempo de libertação padrão para alterar a absorção do(s) composto(s) activo(S). 12 ΡΕ1309327
Exemplo 1. Acetato de TSE-424 - Formulações de rápida dissolução
Ingrediente sem Ácido ascórbico com Ácido ascórbico Acetato de TSE-424, micronizado * 10,00 10,00 Lactose NF fluxo rápido 33,10 31,60 Celulose Microcristalina, NF (Avicel PHI01) 25, 00 25,00 Amido 1500 20,00 20, 00 Laurilsulfato de sódio NF 1, 50 1, 50 Glicolato de amido de sódio 10,00 10,00 Ácido ascórbico USP _ 1,5 Syloid 244 FP 0,15 0,15 Estearato de Magnésio 0,25 0,25 * A quantidade na fórmula é ajustada para potência actual de TSE-424 como base livre. Ajuste correspondente feito com Lactose.
As formulações fornecidas anteriormente na Tabela 1 foram preparadas incorporando uma porção dos excipientes na granulação e uma porção também é adicionada nos passos de mistura finais como pós secos. Um perfil de dissolução concebido para as formulações demonstrou a libertação de quase 90% do fármaco em 30 minutos. Assim, a combinação única de desintegrantes e diluente solúveis mais a incor- 13 ΡΕ1309327 poração tanto de sólidos granulados como de pulverizados na composição assegura a liberação mais rápida do fármaco.
Exemplo 2. Formulações de TSE-424 % w/w Ingrediente 1% de granulação 5% de granulação Função Gamas Preferido Possível Acetato de TSE-424, micronizado3 1,0 5,0 Activo 5-18 0,1-25 Lactose NF 20,00 20,00 Enchimento 47-77 20-80 Celulose Microcristalina, NF 45,60 41,60 Enchimento/ Ligante/ Desintegrante Amido Pré-gelatinizado NF 20,00 20,00 Desintegrante 25-35 4-40 Glicolato de amido de sódio NF 10,00 10,00 Desintegrante Laurilsulfato de sódio NF 1,50 1,50 Agente molhante 1-2 0,2-5 Acido 1-ascórbico USP 1,50 1,50 Antioxidante 1-3 0,5-15 Dióxido de silício NF (Syloid 244 FP) 0,15 0,15 Lubrificante 0,1-0,5 0,1-10 Estearato de Magnésio NF 0,25 0,25 Lubrificante 0,2-0,5 0,2-10 Água pura USPb qb qb Solvente granulado - - a Quantidade na fórmula é ajustada para a potência actual de TSE-424 como livre. Ajuste correspondente feito com MCC. bUtilizado no processo mas não aparece no produto final. 14 ΡΕ1309327
Dose de Granulação Peso do com- mg do filme de revestimento TSE-424 utilizada primido, mg aplicado/ comprimido0 1 mg 1% 100 6,0 2,5 mg 1% 250 10,0 5 mg 5% 100 6,0 10 mg 5% 200 8,0 20 mg 5% 400 13,0 c A suspensão do filme de revestimento é efectuada utilizando White Opadry II (YS-30-18105) e Água Purificada A granulação molhada das formulações como descrito na Tabela 1 pode ser realizada misturando o fármaco e ácido ascórbico com uma porção da lactose, celulose de microcristalina, amido pré-gelatinizado e glicolato de amido de sódio. O laurilsulfato de sódio é dissolvido na água e utilizando para granular a mistura de pós num misturador de elevado cisalhamento. A granulação é seca num secador de cama de fluido a uma humidade de 2-3%. O tamanho de partícula da granulação seca é controlado atravessando um moinho equipado com pás de lâminas afiadas e utilizando uma tela de 20- ou 30-malha. O dióxido de silício e a lactose restante, celulose de microcristalina, amido pré-gelatinizado, e glicolato de amido de sódio são misturados com a granulação moída num misturador do tipo tambor. A mistura final é preparada acrescentando estearato de magnésio ao misturador do tipo tambor e misturando. A compressão é realizada numa prensa de comprimidos rotativa que utiliza moldagem de tamanho apropriado. O revestimento é executado em tanques de revestimento convencionais e 15 ΡΕ1309327 aplicando o revestimento de suspensão para alcançar um revestimento de filme adequado.
Exemplo 3. Estabilidade com Ácido ascórblco como Antl-oxldante
As formulações desta invenção que contém 1% de ingrediente activo (TSE-424) foram preparadas para comparação de estabilidade de formulações com e sem a presença de ácido ascórbico durante períodos de 1, 3 e 6 meses tanto a 25°C e 60% de humidade relativa (RH) como a 40°C e 75% de humidade relativa. Os dados de estabilidade para estas formulações são fornecidos de seguida, demonstrando que o componente ácido ascórbico forneceu protecção do agente estrogénico (TSE-424) versus oxidação em formulações de dosagem sólidas.
Condições de Armazenamento Cápsula 1% sem Ácido ascórbico Comprimido 1% com Ácido ascórbico Força (% reivindicação de rótulo) Total de Produtos de degradação Força (% reivindicação de rótulo) Total de Produtos de degradação Inicial 101,4 0,20 100,5 0,46 25°C/60%RH 1 Mês 101,7 0,85 97,2 0,99 25°C/60%RH 3 Meses 99,3 1,63 98,6 0,55 25°C/60%RH 6 Meses 98,2 2,22 99,6 0,77 25°C/60%RH 9 Meses 95,7 2,77 99,1 0,88 16 ΡΕ1309327 (continuação)
Condições de Armazenamento Cápsula 1% sem Ácido ascórbico Comprimido 1% com Ácido ascórbico Força (% reivindicação de rótulo) Total de Produtos de degradação Força (% reivindicação de rótulo) Total de Produtos de degradação 40°C/75%RH 1 Mês 101,0 0,87 97,8 0,96 40°C/75%RH 3 Meses 97,8 1,86 98,5 0,55 40°C/75%RH 6 Meses 99,8 2,49 98,8 0,75
Nota: as amostras são armazenadas em frascos.
Exemplo 4. TSE-424 a 5% Granulação
Um veículo preferido ou sistema de excipiente para formular uma granulação desde aproximadamente 2 até aproximadamente 8% em peso de um dos agentes farmacológicos activos desta invenção, preferencialmente cerca de 5%, pode ser produzido utilizando os componentes veículo ou excipiente numa percentagem em peso; lactose desde aproxim-damente 32% até aproximadamente 38%, celulose microcris-talina desde aproximadamente 32% até aproximadamente 38%, amido pré-gelatinizado desde aproximadamente 12% até aproximadamente 16%, ácido ascórbico desde aproximadamente 1% até aproximadamente 2%, laurilsulfato de sódio desde aproximadamente 1% até aproximadamente 2%, glicolato de amido de sódio desde aproximadamente 4% até aproximadamente 8%, dióxido de silício desde aproximadamente 0,1% até apro- 17 ΡΕ1309327 ximadamente 0,2% e estearato de magnésio desde aproxima-damente 0,3% até aproximadamente 0,7%.
Uma formulação desta divulgação que utiliza TSE-424 como o ingrediente activo a uma granulação de 5% foi preparada utilizando os componentes listados a seguir numa parte de granulação de componentes e uma parte seca.
Item ns Ingredientes mg/Unidade Parte granulada: 1 Acetato de TSE-424 5, .00 2 Lactose NF 26,60 3 Celulose Microcristalina NF 25,00 4 Amido pré-gelatinizado NF 10,00 5 Ácido ascórbico USP 1,50 6 Laurilsulfato de sódio NF 1,50 7 Glicolato de amido de sódio NF 4,00 8 Água, USP Purificada Q.S. 73,60 Parte seca: 9 Lactose NF (fast fio) 9,75 10 Celulose Microcristalina NF 10,00 11 Amido pré-gelatinizado NF 4,00 12 Glicolato de amido de sódio NF 2,00 13 Dióxido de silicio NF 0,15 14 Estearato de Magnésio NF 0,50 100,00 18 ΡΕ1309327
Um filme de revestimento de White Opadry Branco I (YS-1-18027- -A) foi aplicado aos comprimidos, os quais foram comprimidas como se segue: Dose de peso do mg do filme de revestimento TSE-424 comprimido, mg, aplicado/comprimido 5 mg 100 6,0 10 mg 200 8,0 20 mg 400 13,0
Lisboa, 15 de Fevereiro de 2010 ι ΡΕ1309327
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito.
Documentos de patentes citadas na Descrição - EP 08C2S83 AI * U5 551S35BA, Paftowifc
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Claims (2)
- ΡΕ1309327 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica incluindo, em peso: a) desde 0,1% até 25% 1-[4-(2-azepan-lil-etoxi)- benzil] -2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou 2-(4-hidroxifenil)-3-metil-l-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzil]-lH-indol-5-ol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) de 20% , a 80% lactose; c) de 4% a 40 % de amido pré-gelatinizado; d) de 0,2% a 5% laurilsulfato de sódio; e) de 0,5% a 15% ácido ascórbico; f) de 0,1% a 10% dióxido de silicio; e g) de 0,2% a 10% estearato de magnésio.
- 2. Composição farmacêutica compreendendo, em peso a) desde 2% até 8% de 1-[4-(2-azepan-lil-etoxi)-benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou 2-(4-hidroxifenil)-3-metil-l-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzil]-lH-indal-5-ol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) lactose de 32% a 38%; c) celulose microcristalina de 32% a 38%; d) amido pré-gelatinizado de 12% a 16%; e) ácido ascórbico de 1% a 2%; 2 ΡΕ1309327 f) laurilsulfato de sódio de 1% a 2%; g) glicolato de amido de sódio de 4% a 8%; h) dióxido de silicio de 0,1% a 0,2%; e i) estearato de magnésio de 0,3% a 0,7%. Lisboa, 15 de Fevereiro de 2010
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