PL204866B1 - Kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL204866B1 PL204866B1 PL365875A PL36587501A PL204866B1 PL 204866 B1 PL204866 B1 PL 204866B1 PL 365875 A PL365875 A PL 365875A PL 36587501 A PL36587501 A PL 36587501A PL 204866 B1 PL204866 B1 PL 204866B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- indol
- ethoxy
- benzyl
- methyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title description 7
- -1 amoxifen Chemical compound 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 17
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 17
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- JICOGKJOQXTAIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]indol-5-ol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 JICOGKJOQXTAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 11
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 10
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 12
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 abstract description 11
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 3
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical class 0.000 abstract 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 abstract 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical class *C#N 0.000 abstract 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 abstract 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical class FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound OCC(O)C1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- UTPVJLQDOKDAPO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-3-methylindol-5-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2C(C)=CN1C1=CC=C(O)C=C1 UTPVJLQDOKDAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067269 Uterine fibrosis Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych wykorzystujących związki, które mają aktywność jako środki estrogenowe a zwłaszcza nowych doustnych kompozycji farmaceutycznych zawierających jeden lub więcej środków farmakologicznie aktywnych wybranych spośród 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksyfenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu (TSE-424) i 2-(4-hydroksyfenylo)-3-metylo-1-(4-(-piperydyn-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-olu (ERA-923) oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub środków pomocniczych.
W opisie patentowym EP 0 082 183 A1 i w opisie patentowym USA nr 5,780,497 opisano podstawione związki indolowe o następujących wzorach:
jak również ich zastosowanie jako środków estrogenowych, włączając leczenie utraty masy kostnej, choroby sercowo-naczyniowej, chorób związanych lub spowodowanych z proliferacją lub nieprawidłowym rozwojem tkanek śluzówki macicy lub podobnych oraz stanów lub objawów chorobowych związanych z niedoborem estrogenu.
W opisie patentowym EP 0 802 184 A1, opublikowanym 22 października 1997, opisano porównywalne zastosowania niektórych podstawionych związków indolowych o następujących wzorach:
opisano w opisie patentowym USA nr 5, 880,137 (Miller i in.).
PL 204 866 B1
W opisie patentowym USA nr 5,811,120 (L.L. Gibson i in.) pt. „Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation (Elli Lilly and Company) opisano kompozycje i sposób dotyczący tabletek chlorowodorku raloksyfenu zawierających środek powierzchniowo czynny, którym jest ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu lub ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, poliwinylopirolidon (PVP) oraz rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik, którym jest poliol lub cukier. Raloksyfen ma niską rozpuszczalność w wodzie. Jak zastrzeżono w opatentowanej przez Gibson i in. kompozycji, w celu uzyskania odpowiedniej rozpuszczalności raloksyfenu do kompozycji wprowadza się PVP i rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik.
W opisie patentowym USA nr 5,747,510 (Draper) opisano kompozycje farmaceutyczne zawierające raloksyfen w dawce w zakresie od około 55 do około 150 mg. W opisie patentowym USA nr 5,747,510 (Gibson i in.) ujawniono kompozycje raloksyfenu zawierające środek powierzchniowo czynny, poliwinylopirolidon i rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik, a zwłaszcza takie, w których środkiem powierzchniowo czynnym jest ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu lub ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu.
W opisach patentowych USA nr 5,510,358 (Palkowitz) i nr 5,919,800 (Palkowitz) opisano syntezę i stosowanie arzoksyfenu, jego analogów i soli, samych lub w kombinacji z estrogenem, do leczenia osteoporozy, zespołu pomenopauzalnego, sercowo-naczyniowych stanów patologicznych oraz nowotworu zależnego od estrogenu.
W opisach patentach USA nr nr 5,332,727 i 5,480,652 opisano zastosowanie w stał ej kompozycji farmaceutycznej przeciwutleniaczy, takich jak kwas askorbinowy, do stabilizowania leku. W przypadku kompozycji NADH i NADPH, oprócz kwasu askorbinowego, dodaje się stabilizatory takie jak NaHCO3 i PVP, których nie dodaje się dla samego działania przeciwutleniającego. W przypadku ibuprofenu, w celu zapewnienia jego działania ochronnego, przeciwutleniacz musi pozostawać w bliskim kontakcie z aktywnym lekiem przed jego wprowadzeniem do kompozycji. Działanie to jest konieczne jedynie w obecności alkalicznych węglanów w kompozycjach musujących.
W publikacji WO 96/21656 (Cameron i in.) opisano nowe zwią zki, obejmują ce CP 336156, oraz ich zastosowania do leczenia lub zapobiegania otyłości, rakowi sutka, osteoporozie, endometriozie, chorobie sercowo-naczyniowej i chorobie gruczołu krokowego.
J. Sawicka w publikacji „The influence of excipients and technological process on cholecalciferol stability and its liberation from tablets, Pharmazie, 46(1991), H. 7, str. 519-521, opisała stabilizowanie cholekalcyferolu różnymi przeciwutleniaczami w fazie stałej. Jednakże, zgodnie z tą publikacją, najlepszy układ przeciwutleniaczy po 1 roku przechowywania zapewnia jedynie 87,6% początkowej zawartości, a rozpuszczalność substancji aktywnej jest również całkiem niska. A zatem, konieczna jest poprawa stabilizacji niestabilnych stałych leków.
Opis EP 670162 dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających raloksyfen. W przeciwieństwie do tego, zastrzegany wynalazek nie obejmuje raloksyfenu. Zastrzegane formulacje wprowadzają rozwiązanie wspomagające rozpuszczanie słabo rozpuszczalnych leków TSE-424 i ERA-923. I tak, przykład I obecnego zgłoszenia pokazuje, że formulacje TSE-424 rozpuszczają się szybko w ciągu 30 min. W opisie EP 670162 nie ma żadnej wzmianki ani wskazania, że jakiekolwiek specyficzne formulacje mogą wspomagać rozpuszczanie tych leków. Ponadto w opisie EP 670162 nie ma żadnego omówienia dotyczącego poprawy stabilności tych leków ani żadnego wskazania dotyczącego zastosowania antyoksydantów. Pewne zastrzegane formulacje zapewniają ponadto zwiększoną stabilność czynników estrogenowych (np. TSE-424,) jak przedstawiono w przykładzie 2 obecnego zgłoszenia. A zatem opis EP 670162 nie motywuje specjalisty w tej dziedzinie wiedzy do zastosowania poszczególnych zaróbek lub ilości, jak zastrzeżono w obecnym zgłoszeniu, które powodują ulepszone rozpuszczanie oraz stabilność TSE-424 oraz ERA-923.
Opis EP 674903 dotyczy zastosowania niskich dawek pewnych benzotiofenów obejmujących raloksyfen do zatrzymywania utraty masy kostnej lub resorpcji kości lub do obniżania cholesterolu w osoczu; oraz kompozycji farmaceutycznych w jednostce dawkowania zawierających te związki w niskich dawkach. W przeciwieństwie do tego, zastrzegany wynalazek nie zawiera raloksyfenu lub pokrewnych związków benzotiofenu. Ponadto opis EP674903 ujawnia różne formulacje raloksyfenu obejmujące bardzo szeroki zakres rozczynników, ale nie ma w tym dokumencie żadnej wzmianki lub wskazania, że jakiekolwiek szczególne formulacje mogą rozwiązać lub zmniejszyć problemy związane z rozpuszczalnością raloksyfenu, jak określono w opisie EP 670162. W opisie EP674903 nie ma żadnej omówienia stabilności i rozpuszczalności oraz nie ma żadnej informacji ani sugestii dotyczących rozwiązania tych problemów w przypadku obecnie zastrzeganych związków. Opis EP674903 nie mo4
PL 204 866 B1 tywuje specjalisty w tej dziedzinie wiedzy do zastosowania poszczególnych zaróbek lub ilości, jak zastrzeżono w obecnym zgłoszeniu.
Opis EP 729956 dotyczy związków benzotiofenu użytecznych do leczenia syndromu post-menopauzalnego, zwłóknienia macicy, endometriozy oraz proliferacji komórek mięśni gładkich; związków pośrednich do wytwarzania takich związków oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki. W przeciwieństwie do tego, zastrzegany wynalazek nie obejmuje żadnych pokrewnych związków benzotiofenu. W opisie EP 729956 są ogólnie omówione potencjalne składniki, które mogą być zastosowane do wytwarzania tych związków benzotiofenu dla zastosowania farmaceutycznego. Jakkolwiek nie ma tu omówienia dotyczącego zwiększenia stabilności lub rozpuszczalności słabo rozpuszczalnych leków, a szczególnie nie ma tu omówienia na temat stabilności i rozpuszczalności TSE-424 i ERA-923. Zatem specjalista w tej dziedzinie wiedzy nie mógłby zastosować ujawnień z opisu EP 729956 aby uzyskać ulepszone formulacje zawierające TSE-424 i ERA-923, jak zastrzeżono w obecnym zgłoszeniu.
Podręcznik „Zarys technologii postaci leku L. Krówczyńskiego z 1974, ogólnie opisuje możliwe zaróbki, które mogą być stosowane w formulacjach farmaceutycznych. W podręczniku tym nie ma wzmianki ani wskazania dotyczącego zastosowania poszczególnych zaróbek i ilości, jak zastrzeżono w obecnym zgłoszeniu, które powodują ulepszoną rozpuszczalność oraz stabilność zastrzeganych leków oraz które dotyczą również, jak w zgłoszeniu, TSE-424 i ERA-923.
W świetle stanu techniki, nadal istnieje konieczność poprawy rozpuszczalności, stabilności i absorpcji słabo rozpuszczalnych środków farmaceutycznych.
Obecny wynalazek zapewnia preparaty do podawania doustnego, które optymalizują rozpuszczalność słabo rozpuszczalnych środków farmaceutycznych TSE-424 i ERA-923. W celu uzyskania szybkiego rozpuszczania słabo rozpuszczalnych leków stosowano różne formy preparatów takie jak postaci solubilizowane (np. miękkie kapsułki) lub postaci o wysokiej energii (np. stałe dyspersje).Do wytwarzania tych preparatów stosuje się specjalistyczne wyposażenie i/lub sposoby. Obecny wynalazek zapewnia farmaceutycznie użyteczne kompozycje, które zapewniają szybkie rozpuszczanie tych słabo rozpuszczalnych leków z preparatu farmaceutycznego w stałej postaci użytkowej, przy użyciu powszechnie stosowanych składników i sposobów.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera w procentach wagowych:
a) od 2% do 8% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 32% do 38% laktozy;
c) od 32% do 38% mikrokrystalicznej celulozy;
d) od 12% do 16% wstępnie zżelowanej skrobi;
e) od 1% do 2% kwasu askorbinowego;
f) od 1% do 2% laurylosiarczanu sodu;
g) od 4% do 8% soli sodowej glikolanu skrobi;
h) od 0,1% do 0,2% ditlenku krzemu; oraz
i) od 0,3% do 0,7% stearynianu magnezu; albo kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera w procentach wagowych:
a) od 0,1% do 25% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 20% do 80% laktozy;
c) od 4% do 40% wstępnie zżelowanej skrobi;
d) od 0,2% do 5% laurylosiarczanu sodu;
e) od 0,5% do 15% kwasu askorbinowego;
f) od 0,1% do 10% ditlenku krzemu; oraz
g) od 0,2% do 10% stearynianu magnezu; albo kompozycja farmaceutyczna zawiera, w procentach wagowych:
a) od 5% do 18% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 47% do 77% laktozy;
c) od 25% do 35% wstępnie zżelowanej skrobi;
PL 204 866 B1
d) od 1% do 2% laurylosiarczanu sodu;
e) od 1% do 3% kwasu askorbinowego;
f) od 0,1% do 0,5% ditlenku krzemu; oraz
g) od 0,2% do 0,5% stearynianu magnezu.
Farmaceutycznie skuteczne stosowanie związków uzyskuje się przy skutecznych dawkach od około 0,1 mg/dzień do około 1000 mg/dzień. Korzystnie, związki podaje się w ilości od około 10 mg/dzień do około 600 mg/dzień, w jednej dawce lub w dwóch albo więcej dawkach podzielonych. Bardziej korzystnie, związki podaje się w ilości od około 1 mg/dzień do około 200 mg/dzień, w jednej dawce lub w dwóch albo więcej dawkach podzielonych. Należy rozumieć, że omówione sposoby i schematy można stosować w celach leczniczych lub profilaktycznych, do leczenia, ochrony, zahamowania lub złagodzenia objawów danej choroby.
Gdy składnikiem aktywnym w kompozycjach według wynalazku jest 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol, znany również jako TSE-424, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystna dawka dzienna przy podawaniu doustnym mieści się w zakresie od okoł o 0,1 do około 50 mg, a korzystnie od oko ł o 2,5 do okoł o 40 mg dziennie.
Gdy składnikiem aktywnym w kompozycjach według wynalazku jest 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol, znany również jako ERA-923, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystna dawka dzienna przy podawaniu doustnym mieści się w zakresie od około 0,1 do około 200 mg, a korzystnie od około 2,5 do około 100 mg dziennie.
Doustne kompozycje według wynalazku zawierające aktywne związki mogą być w konwencjonalnych postaciach do podawania doustnego, obejmujących tabletki, kapsułki, postaci do podawania dopoliczkowego, kołaczyki, pastylki i zawiesiny. Kapsułki mogą zawierać mieszaniny związku(ów) aktywnego(ych) z obojętnymi wypełniaczami i/lub rozcieńczalnikami, takimi jak farmaceutycznie dopuszczalne skrobie (np. skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub z tapioki), cukry, sztuczne substancje słodzące, sproszkowane celulozy, takie jak krystaliczne i mikrokrystaliczne celulozy, mączki, żelatyny, żywice, itp. Użyteczne kompozycje w postaci tabletek można wytworzyć konwencjonalnymi sposobami przez sprasowanie, granulowanie na mokro lub granulowanie na sucho, przy użyciu farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników, substancji wiążących, substancji poślizgowych, substancji ułatwiających rozpadanie, czynników zawieszających i stabilizujących, obejmujących, ale nie wyłącznie, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, laurylosiarczan sodu, mikrokrystaliczną celulozę, sól wapniową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, żelatynę, kwas alginowy, gumę arabską, żywicę ksantanową, cytrynian sodu, kompleksy krzemianów, węglan wapnia, glicynę, dekstrynę, sacharozę, sorbitol, fosforan diwapnia, siarczan wapnia, laktozę, kaolin, mannitol, chlorek sodu, talk, suche skrobie i sproszkowane cukry. W celu zmiany absorpcji związku(ów) aktywnego (ych) kompozycje do podawania doustnego można również stosować w postaci standardowych preparatów o opóźnionym lub regulowanych uwalnianiu.
P r z y k ł a d 1. Kompozycje zawierające octan TSE-424 o szybkim rozpuszczaniu
| Składnik | bez kwasu askorbinowego | z kwasem askorbinowym |
| Mikronizowany octan TSE-424* | 10,00 | 10,00 |
| Laktoza NF, sypka | 33,10 | 31,60 |
| Mikrokrystaliczna celuloza, NF (Avicel PH101) | 25,00 | 25,00 |
| Skrobia 1500 | 20,00 | 20,00 |
| Laurylosiarczan sodu NF | 1,50 | 1,50 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | 10,00 | 10,00 |
| Kwas askorbinowy USP | - | 1,5 |
| Syloid 244 FP | 0,15 | 0,15 |
| Stearynian magnezu | 0,25 | 0,25 |
*Podaną w składzie ilość reguluje się zgodnie z faktyczną siłą działania TSE-424 jako wolnej zasady. Odpowiednie regulowanie uzyskano przy uż yciu laktozy.
PL 204 866 B1
Kompozycje wytworzono przez wprowadzenie części substancji pomocniczych w etapie granulowania, a część dodano również w końcowym etapie mieszania w postaci suchych proszków. Profil rozpuszczania uzyskany dla kompozycji wykazał prawie 90% uwalniania leku w ciągu 30 minut. A zatem, wyjątkowa kombinacja substancji ułatwiających rozpadanie i rozpuszczalnych rozcieńczalników oraz wprowadzenie do kompozycji zgranulowanych i sproszkowanych substancji stałych zapewnia najszybsze uwalnianie leku.
P r z y k ł a d 2. Preparaty TSE-424 % wagowe
| Składnik | 1% granulatu | 5% granulatu | Funkcja | Zakresy | |
| Korzystne | Możliwe | ||||
| Mikronizowany octan TSE-424a | 1,00 | 5,00 | Aktywny | 5-18 | 0,1-25 |
| Laktoza NF | 20,00 | 20,00 | Wypełniacz | 47-77 | 20-80 |
| Mikrokrystaliczna celuloza, NF | 45,60 | 41,60 | Wypełniacz/substancja wiążąca/substancja ułatwiająca rozpadanie | ||
| Żżelowana skrobia, NF | 20,00 | 20,00 | Substancja ułatwiająca rozpadanie | 25-35 | 4-40 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi NF | 10,00 | 10,00 | Substancja ułatwiająca rozpadanie | ||
| Laurylosiarczan sodu NF | 1,50 | 1,50 | Czynnik zwilżający | 1-2 | 0,2-5 |
| Kwas 1-askorbinowy USP | 1,50 | 1,50 | Przeciwutleniacz | 1-3 | 0,5-15 |
| Ditlenek krzemu NF (Syloid 244 FP) | 0,15 | 0,15 | Substancja smarująca | 0,1-0,5 | 0,1-10 |
| Stearynian magnezu NF | 0,25 | 0,25 | Substancja poślizgowa | 0,2-0,5 | 0,2-10 |
| Woda oczyszczona USPb | qs | qs | Rozpuszczalnik do granulowania | - | - |
a Podaną w skł adzie ilość reguluje się zgodnie z faktyczną siłą dział ania TSE-424 jako wolnej zasady. Odpowiednie regulowanie uzyskano przy użyciu MCC.
b Jest stosowana przy wytwarzaniu, ale nie występuje w produkcie końcowym.
| Dawka TSE-424 | Ilość stosowanego granulatu | Ciężar tabletki w mg | mg substancji powłokowej/tabletkę |
| 1 mg | 1% | 100 | 6,0 |
| 2,5 mg | 1% | 250 | 10,0 |
| 5 mg | 5% | 100 | 6,0 |
| 10 mg | 5% | 200 | 8,0 |
| 20 mg | 5% | 400 | 13,0 |
c Zawiesinę substancji powłokowej wytworzono stosując White Opadry II (YS-30-18105) i oczyszczoną wodę.
Granulowanie na mokro kompozycji przedstawionych w tablicy 1 można prowadzić przez zmieszanie leku i kwasu askorbinowego z częścią laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, zżelowanej skrobi i soli sodowej glikolanu skrobi. Laurylosiarczan sodu rozpuszcza się w wodzie i stosuje do granulowania mieszaniny proszków w mieszarce o wysokiej sile ścinającej. Granulat suszy się w suszarce ze złożem fluidalnym do 2-3% wilgotności. Wielość cząstek suchego granulatu kontroluje się przepuszczając przez młyn wyposażony w ostrza z nożami i stosując się 20-30 mesh. Ditlenek krzemu i pozostałą część laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, zżelowanej skrobi i soli sodowej glikolanu skrobi miesza się ze zmielonym granulatem w mieszarce bębnowej. Końcową mieszankę wytwarza się przez dodanie do mieszarki bębnowej stearynianu magnezu i mieszanie. Prasowanie prowadzi się w odpowiedniej tabletkarce obrotowej, stosując oprzyrządowanie o odpowiedniej wielkości. Powłoczkę nanosi się w konwencjonalnych misach do nanoszenia powłok i zawiesinę powłoki nanosi się, uzyskując odpowiednią warstwę powłokową.
PL 204 866 B1
P r z y k ł a d 3. Zmodyfikowany preparat TSE-424 % wagowe
| Składnik | 5% granulatu |
| Mikronizowany octan TSE-424a | 5,00 |
| Laktoza NF | 41,00 |
| Mikrokrystaliczna celuloza, NF | 35,00 |
| Zżelowana skrobia NF | 10,00 |
| Laurylosiarczan sodu NF | 1,50 |
| Kwas 1-askorbinowy USP | 1,50 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi NF | 5,50 |
| Stearynian magnezu NF | 0,50 |
| Oczyszczona woda USPb | q.s. |
a Podaną w składzie ilość reguluje się zgodnie z faktyczną siłą działania TSE-424 jako wolnej zasady. Odpowiednie regulowanie uzyskano przy uż yciu laktozy.
b Jest stosowana przy wytwarzaniu, ale nie występuje w produkcie końcowym.
P r z y k ł a d 4. Preparaty ERA-923
| Składnik | 10,86% granulatu | 11,19% granulatu | 17,5% granulatu | 17,9% granulatu |
| ERA-923, mikronizowanaa | 10,867 | 11,193 | 17,489 | 17,909 |
| Laktoza NF | 29,000 | 29,000 | 17,380 | 18,000 |
| Mikrokrystaliczna celuloza, NF | 40,633 | 42,807 | 38,000 | 39,090 |
| Zżelowana skrobia NF | 10,000 | 10,000 | 14,630 | 15,000 |
| Laurylosiarczan sodu NF | 2,500 | - | 2,500 | - |
| Kwas 1-askorbinowy USP | 1,500 | 1,500 | 1,500 | 1,500 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi NF | 5,000 | 5,000 | 8,000 | 8,000 |
| Stearynian magnezu NF | 0,500 | 0,500 | 0,500 | 0,500 |
| Oczyszczona woda USPb | qs | qs | qs | qs |
a W postaci monohydratu chlorowodoru. Ilość reguluje się zgodnie z faktyczną siłą działania (teoretycznie = 89,34%) b Jest stosowana przy wytwarzaniu, ale nie występuje w produkcie końcowym.
P r z y k ł a d 5. Stabilność z kwasem askorbinowym jako przeciw utleniaczem
Wytworzono preparaty według wynalazku zawierające 1% składnika aktywnego (TSE-424) w celu porównania stabilności preparatów z kwasem askorbinowym i bez kwasu askorbinowego w ciągu 1, 3 i 6 miesięcy w temperaturze 25°C i przy 60% wilgotności wzglę dnej (RH) lub w temperaturze 40°C i przy 75% wilgotności względnej. Uzyskane dla tych preparatów dane dotyczące stabilności wskazują, że kwas askorbinowy stosowany jako składnik w stałych doustnych kompozycjach zapewnia ochronę środka estrogenowego (TSE-424) przed utlenianiem.
| Warunki przechowywania | 1% kapsułka bez kwasu askorbinowego | 1% tabletka z kwasem askorbinowym | ||
| Moc (% wskazania na etykiecie) | Całkowity rozkład produktów | Moc (% wskazania na etykiecie) | Całkowity rozkład produktów | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Początkowo | 101,4 | 0,20 | 100,5 | 0,46 |
| 25°C/60% RH 1 miesiąc | 101,7 | 0,85 | 97,2 | 0,99 |
PL 204 866 B1 ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 25°C/60% RH 3 miesiące | 99,3 | 1,63 | 98,6 | 0,55 |
| 25°C/60% RH 6 miesięcy | 98,2 | 2,22 | 99,6 | 0,77 |
| 25°C/60% RH 9 miesięcy | 101,0 | 0,87 | 97,8 | 0,96 |
| 40°C/75% RH 1 miesiąc | 101,0 | 0,87 | 97,8 | 0,96 |
| 40°C/75% RH 3 miesiące | 97,8 | 1,86 | 98,5 | 0,55 |
| 40°C/75% RH 6 miesięcy | 99,8 | 2,49 | 98,8 | 0,75 |
Uwaga: próbki przechowywano w butelkach.
P r z y k ł a d 6. TSE-424 przy 5% granulatu
Korzystnie nośnik lub układ substancji pomocniczych do wytwarzania granulatu zawierający od około 2 do około 8% wagowych jednego ze środków farmakologicznych według wynalazku, a korzystnie okoł o 5%, moż na wytworzyć stosując noś nik lub skł adniki pomocnicze w procentach wagowych: od około 32% do około 38% laktozy, od około 32% do około 38% mikrokrystalicznej celulozy, od około 12% do około 16% zżelowanej skrobi, od około 1% do około 2% kwasu askorbinowego, od około 1% do około 2% laurylosiarczanu sodu, od około 4% do około 8% soli sodowej glikolanu skrobi, od około 0,1% do około 0,2% ditlenku krzemu i od około 0,3% do około 0,7% stearynianu magnezu.
Preparat według wynalazku z TSE-424 jako składnikiem aktywnym, z zawartością 5% granulatu, wytworzono stosując wymienione niżej składniki, podane w odniesieniu do części granulowanej i do części suchej.
| Składnik nr | Składniki Część granulowana: | mg/jednostkę |
| 1 | Octan TSE-424 | 5,00 |
| 2 | Laktoza NF | 26,00 |
| 3 | Mikrokrystaliczna celuloza NF | 25,00 |
| 4 | Zżelowana skrobia NF | 10,00 |
| 5 | Kwas askorbinowy USP | 1,50 |
| 6 | Laurylosiarczan sodu NF | 1,50 |
| 7 | Sól sodowa glikolanu skrobi NF | 4,00 |
| 8 | Woda oczyszczona USP Część sucha: | Q.S. 73,60 |
| 9 | Laktoza NF | 9,75 |
| 10 | Mikrokrystaliczna celuloza NF | 10,00 |
| 11 | Zżelowana skrobia NF | 4,00 |
| 12 | Sól sodowa glikolanu skrobi NF | 2,00 |
| 13 | Ditlenek krzemu NF | 0,15 |
| 14 | Stearynian magnezu NF | 0,50 100,00 |
Na sprasowane uprzednio tabletki naniesiono warstwę powłokową z White Opadry I (YS-118027-A), jak następuje:
Dawka TSE-424 Ciężar tabletki, mg mg naniesionej warstwy
| 5 mg | 100 | powłokowej/tabletkę 6,0 |
| 10 mg | 200 | 8,0 |
| 20 mg | 400 | 13,0 |
PL 204 866 B1
Claims (3)
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera w procentach wagowych:
a) od 2% do 8% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 32% do 38% laktozy;
c) od 32% do 38% mikrokrystalicznej celulozy;
d) od 12% do 16% wstępnie zżelowanej skrobi;
e) od 1% do 2% kwasu askorbinowego;
f) od 1% do 2% laurylosiarczanu sodu;
g) od 4% do 8% soli sodowej glikolanu skrobi;
h) od 0,1% do 0,2% ditlenku krzemu; oraz
i) od 0,3% do 0,7% stearynianu magnezu.
2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera w procentach wagowych:
a) od 0,1% do 25% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1-indol-5-olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 20% do 80% laktozy;
c) od 4% do 40% wstępnie zżelowanej skrobi;
d) od 0,2% do 5% laurylosiarczanu sodu;
e) od 0,5% do 15% kwasu askorbinowego;
f) od 0,1% do 10% ditlenku krzemu; oraz
g) od 0,2% do 10% stearynianu magnezu.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera, w procentach wagowych:
a) od 5% do 18% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2 (4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 47% do 77% laktozy;
c) od 25% do 35% wstępnie zżelowanej skrobi;
d) od 1% do 2% laurylosiarczanu sodu;
e) od 1% do 3% kwasu askorbinowego;
f) od 0,1% do 0,5% ditlenku krzemu; oraz
g) od 0,2% do 0,5% stearynianu magnezu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21619200P | 2000-07-06 | 2000-07-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL365875A1 PL365875A1 (pl) | 2005-01-10 |
| PL204866B1 true PL204866B1 (pl) | 2010-02-26 |
Family
ID=22806095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL365875A PL204866B1 (pl) | 2000-07-06 | 2001-06-29 | Kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020031548A1 (pl) |
| EP (1) | EP1309327B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004502733A (pl) |
| KR (2) | KR100862174B1 (pl) |
| CN (2) | CN1450895A (pl) |
| AR (1) | AR029538A1 (pl) |
| AT (1) | ATE453391T1 (pl) |
| AU (2) | AU2001271741B2 (pl) |
| BR (1) | BR0112242A (pl) |
| CA (1) | CA2415058A1 (pl) |
| CY (1) | CY1109915T1 (pl) |
| DE (1) | DE60140945D1 (pl) |
| DK (1) | DK1309327T3 (pl) |
| EA (1) | EA006386B1 (pl) |
| ES (1) | ES2336304T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0301422A3 (pl) |
| IL (2) | IL153647A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02012891A (pl) |
| NO (1) | NO20030030L (pl) |
| NZ (1) | NZ523330A (pl) |
| PL (1) | PL204866B1 (pl) |
| PT (1) | PT1309327E (pl) |
| SI (1) | SI1309327T1 (pl) |
| TW (1) | TWI294777B (pl) |
| WO (1) | WO2002003987A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200301004B (pl) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL158390A0 (en) * | 2001-05-01 | 2004-05-12 | Pfizer Prod Inc | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
| SG162615A1 (en) * | 2002-06-13 | 2010-07-29 | Wyeth Corp | Bazedoxifene treatment regimens |
| PA8576201A1 (es) * | 2002-07-10 | 2004-05-26 | Pfizer Prod Inc | Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco |
| TW200526206A (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-16 | Wyeth Corp | Treatment of aromatase inhibitor therapy-related osteoporosis |
| TW200536845A (en) | 2004-04-07 | 2005-11-16 | Wyeth Corp | Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate |
| SG151331A1 (en) | 2004-04-07 | 2009-04-30 | Wyeth Corp | Crystalline polymorph of a bazedoxifene acetate |
| BRPI0509385A (pt) * | 2004-04-08 | 2007-09-18 | Wyeth Corp | composto, composição, métodos de preparar o sal, ea dispensão sólida, de tratar um mamìfero tendo uma doença ou sìndrome associadas com a deficiência de estrogênio ou excesso de estrogênio, uma doença ou distúrbio associados com a proliferação ou desenvolvimento anormal dos tecidos endometriais, de tratar cáncer de mama em um mamìfero, e uma mulher pós-menopáusica quanto a um ou mais distúrbios vasomotores, de reduzir colesterol, e de inibir perda óssea em um mamìfero, dispersão sólida, e, uso de um composto |
| PA8629301A1 (es) * | 2004-04-08 | 2006-10-13 | Wyeth Corp | Formulaciones de acetato de bezedoxifeno |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| CN100358517C (zh) * | 2004-09-28 | 2008-01-02 | 马晶 | 一种枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片及其制备方法 |
| EP1787642A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-05-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
| WO2006052254A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
| US8367105B2 (en) | 2004-11-10 | 2013-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
| MX2007012167A (es) * | 2005-03-31 | 2007-11-22 | Wyeth Corp | Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedoxifeno, y usos del mismo. |
| KR20080031037A (ko) * | 2005-06-29 | 2008-04-07 | 와이어쓰 | 결합형 에스트로겐과 바제독시펜의 제형 |
| AU2012275036B2 (en) * | 2005-08-24 | 2016-05-19 | Wyeth Llc | Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof |
| WO2007024961A2 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Wyeth | Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof |
| CL2008000280A1 (es) | 2007-02-01 | 2008-08-18 | Takeda Pharmaceutical | Composicion farmaceutica en forma de comprimido que contiene un granulo que comprende un principio activo que induce facilmente a un problema en la compresion y celulosa microcristalina y un auxiliar de compresion que contiene estearato de magnesio y |
| US20110065751A1 (en) * | 2007-10-16 | 2011-03-17 | Pharmathen S.A. | Improved pharmaceutical composition containing a selective estrogen receptor modulator and method for the preparation thereof |
| WO2009146097A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-12-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Raloxifene pharmaceutical formulations |
| ITMI20091109A1 (it) | 2009-06-23 | 2010-12-24 | Wyeth Corp | Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione |
| ES2437916T3 (es) | 2009-07-02 | 2014-01-15 | Synthon B.V. | Composición de raloxifeno |
| WO2011056532A2 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Bazedoxifene formulations with antioxidants |
| ITBO20110461A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali. |
| JP6122879B2 (ja) | 2012-06-05 | 2017-04-26 | 武田薬品工業株式会社 | 固形製剤 |
| WO2013182169A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Zentiva, K. S. | Process of preparation of an antioxidant-free polymorphically and chemically stable formulation of bazedoxifene acetate |
| WO2013182170A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Zentiva, K. S. | Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate |
| CN103006570B (zh) * | 2012-10-08 | 2013-12-25 | 孙维会 | 一种阿佐昔芬速释微丸及其制备方法 |
| KR102421235B1 (ko) | 2014-02-13 | 2022-07-15 | 인사이트 코포레이션 | Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민 |
| NZ723203A (en) | 2014-02-13 | 2020-08-28 | Incyte Corp | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| CN103830197A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 崔书豪 | 一种盐酸雷洛昔芬分散片及其制备方法 |
| WO2016007722A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| HRP20200432T1 (hr) | 2015-04-02 | 2020-06-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Oblik za kombinacijsko doziranje antagonista mu opioidnog receptora i opioidnog sredstva |
| UA122688C2 (uk) | 2015-04-03 | 2020-12-28 | Інсайт Корпорейшн | Гетероциклічні сполуки як інгібітори lsd1 |
| JP7427363B2 (ja) | 2015-08-12 | 2024-02-05 | インサイト・ホールディングス・コーポレイション | Ｌｓｄ１阻害剤の塩 |
| CN107595788B (zh) * | 2016-07-11 | 2020-08-21 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系及含有该复合崩解剂体系的口服固体制剂 |
| KR101683192B1 (ko) * | 2016-10-20 | 2016-12-08 | 전남대학교산학협력단 | 비환원성 말단의 불포화형 만뉴론산 올리고당을 유효성분으로 포함하는 갱년기 증후군의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101683193B1 (ko) * | 2016-10-20 | 2016-12-08 | 전남대학교산학협력단 | 비환원성 말단의 불포화형 만뉴론산 올리고당을 유효성분으로 포함하는 갱년기 증후군의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN107951034B (zh) * | 2017-12-01 | 2021-03-23 | 郑州拓洋生物工程有限公司 | 维生素泡腾制剂及其制备方法 |
| WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
| RU2732291C1 (ru) * | 2020-02-13 | 2020-09-15 | Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") | Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний |
| CN115526105B (zh) * | 2022-10-09 | 2026-02-03 | 北部湾大学 | 一种基于多元快速迭代滤波分解法的刀具磨损预测方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3552727A (en) * | 1968-09-18 | 1971-01-05 | American Air Filter Co | Gas scrubbing apparatus |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| JP3029742B2 (ja) * | 1992-08-20 | 2000-04-04 | 株式会社東芝 | 画像補正装置 |
| JPH0674903A (ja) * | 1992-08-26 | 1994-03-18 | Sumitomo Metal Ind Ltd | 平板状被検出材の微小欠陥検出方法及び装置 |
| FR2698788B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-03-03 | Union Pharma Scient Appl | Composition pharmaceutique effervescente contenant de l'ibuprofène et son procédé de préparation. |
| US5342133A (en) * | 1992-12-23 | 1994-08-30 | Hewlett-Packard Company | Paper moving system for a printer/plotter |
| US5332727A (en) | 1993-04-29 | 1994-07-26 | Birkmayer U.S.A. | Stable, ingestable and absorbable NADH and NADPH therapeutic compositions |
| US5811120A (en) | 1994-03-02 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation |
| ZA951497B (en) * | 1994-03-02 | 1996-08-23 | Lilly Co Eli | Orally administerable pharmaceutical formulations |
| US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| US5510357A (en) | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
| US5919800A (en) | 1995-02-28 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| AR003930A1 (es) * | 1995-02-28 | 1998-09-30 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar compuestos de 2-fenil-3-fenoxi o feniltio-benzotiofeno y sales farmaceuticamente aceptables, compuestos intermediarios de aplicación exclusiva en dicho procedimiento y metodo para preparar los compuestos intermediarios mencionados |
| US5880137A (en) * | 1996-04-19 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
| US5780497A (en) | 1996-04-19 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
| TW397821B (en) | 1996-04-19 | 2000-07-11 | American Home Produits Corp | 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof |
| ES2162198T3 (es) * | 1996-04-19 | 2001-12-16 | American Home Prod | Agentes estrogenos. |
| JP2001519410A (ja) | 1997-10-15 | 2001-10-23 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | 新規なアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミン |
| EP1098636A1 (en) * | 1998-07-23 | 2001-05-16 | Novo Nordisk A/S | A wet granulation method for preparing a stable pharmaceutical formulation |
-
2001
- 2001-06-28 AR ARP010103094A patent/AR029538A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-29 BR BR0112242-8A patent/BR0112242A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-29 EA EA200300122A patent/EA006386B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 AU AU2001271741A patent/AU2001271741B2/en not_active Ceased
- 2001-06-29 EP EP01950781A patent/EP1309327B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 ES ES01950781T patent/ES2336304T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 AT AT01950781T patent/ATE453391T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 IL IL15364701A patent/IL153647A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-29 SI SI200130959T patent/SI1309327T1/sl unknown
- 2001-06-29 JP JP2002508441A patent/JP2004502733A/ja active Pending
- 2001-06-29 DE DE60140945T patent/DE60140945D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 CN CN01815086A patent/CN1450895A/zh active Pending
- 2001-06-29 KR KR1020037000072A patent/KR100862174B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 NZ NZ523330A patent/NZ523330A/en unknown
- 2001-06-29 WO PCT/US2001/020993 patent/WO2002003987A2/en not_active Ceased
- 2001-06-29 PL PL365875A patent/PL204866B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 AU AU7174101A patent/AU7174101A/xx active Pending
- 2001-06-29 KR KR1020077025013A patent/KR100894027B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 DK DK01950781.3T patent/DK1309327T3/da active
- 2001-06-29 MX MXPA02012891A patent/MXPA02012891A/es active IP Right Grant
- 2001-06-29 PT PT01950781T patent/PT1309327E/pt unknown
- 2001-06-29 CN CNA2008101697811A patent/CN101416949A/zh active Pending
- 2001-06-29 CA CA002415058A patent/CA2415058A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-29 US US09/896,226 patent/US20020031548A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-29 HU HU0301422A patent/HUP0301422A3/hu unknown
- 2001-07-04 TW TW090116358A patent/TWI294777B/zh active
-
2002
- 2002-12-25 IL IL153647A patent/IL153647A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-03 NO NO20030030A patent/NO20030030L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-02-05 ZA ZA200301004A patent/ZA200301004B/en unknown
-
2007
- 2007-11-20 US US11/943,269 patent/US7759386B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-03-19 CY CY20101100249T patent/CY1109915T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1309327B1 (en) | Pharmaceutical compositions of estrogenic agents | |
| CA2440331C (en) | Atorvastatin calcium in a pharmaceutical form, composition thereof, and pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| EP1008354B1 (en) | Immediately disintegrable medicinal compositions | |
| JP3727848B2 (ja) | 酸化マグネシウムを使用する、ａｃｅ阻害剤を含有する組成物の安定化 | |
| JP2007314578A (ja) | 経口投与後のトリメタジジンの持続性放出を可能とするマトリックス錠 | |
| PL211062B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnegozawierająca flibanserynę oraz zastosowanie kompozycji | |
| US20060275362A1 (en) | Rapidly-dissolving pharmaceutical composition for inhibiting ovulation | |
| MXPA04011634A (es) | Regimenes de tratamiento con bazedoxifeno. | |
| EP2067470A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing valsartan and process for its preparation | |
| EP3731817B1 (en) | Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt | |
| US5234927A (en) | Solid pharmaceutical composition for oral administration containing dapiprazole | |
| EP4588475A1 (en) | Nebivolol and amlodipine composition, preparation method therefor, and use thereof | |
| WO2008149201A2 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| EP1560568B1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate | |
| CA2410589A1 (en) | Pharmaceutical compositions of 2'-deoxy-2'-(fluoromethylene)cytidine | |
| WO2013132512A1 (en) | "pharmaceutical composition of raloxifene hydrochloride" | |
| KR102351931B1 (ko) | 라록시펜 염산염을 포함하는 약학 조성물 | |
| EP4023217A1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions of alogliptine | |
| HK40029191A (en) | Composition of aminopyran derivative | |
| TH30909A (th) | เม็ดเล็กสำหรับการเตรียมองค์ประกอบแตกตัวเร็วและละลายเร็วที่มีปริมาณยาสูง | |
| TH51476B (th) | เม็ดเล็กสำหรับการเตรียมองค์ประกอบแตกตัวเร็วและละลายเร็วที่มีปริมาณยาสูง |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120629 |