PL204866B1 - Kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL204866B1
PL204866B1 PL365875A PL36587501A PL204866B1 PL 204866 B1 PL204866 B1 PL 204866B1 PL 365875 A PL365875 A PL 365875A PL 36587501 A PL36587501 A PL 36587501A PL 204866 B1 PL204866 B1 PL 204866B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
indol
ethoxy
benzyl
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
PL365875A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365875A1 (pl
Inventor
Erick Joel Benjamin
Wendy Ann Dulin
Jiwaji Gulabrao Suryawanshi
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL365875A1 publication Critical patent/PL365875A1/pl
Publication of PL204866B1 publication Critical patent/PL204866B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych wykorzystujących związki, które mają aktywność jako środki estrogenowe a zwłaszcza nowych doustnych kompozycji farmaceutycznych zawierających jeden lub więcej środków farmakologicznie aktywnych wybranych spośród 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksyfenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu (TSE-424) i 2-(4-hydroksyfenylo)-3-metylo-1-(4-(-piperydyn-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-olu (ERA-923) oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub środków pomocniczych.
W opisie patentowym EP 0 082 183 A1 i w opisie patentowym USA nr 5,780,497 opisano podstawione związki indolowe o następujących wzorach:
jak również ich zastosowanie jako środków estrogenowych, włączając leczenie utraty masy kostnej, choroby sercowo-naczyniowej, chorób związanych lub spowodowanych z proliferacją lub nieprawidłowym rozwojem tkanek śluzówki macicy lub podobnych oraz stanów lub objawów chorobowych związanych z niedoborem estrogenu.
W opisie patentowym EP 0 802 184 A1, opublikowanym 22 października 1997, opisano porównywalne zastosowania niektórych podstawionych związków indolowych o następujących wzorach:
opisano w opisie patentowym USA nr 5, 880,137 (Miller i in.).
PL 204 866 B1
W opisie patentowym USA nr 5,811,120 (L.L. Gibson i in.) pt. „Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation (Elli Lilly and Company) opisano kompozycje i sposób dotyczący tabletek chlorowodorku raloksyfenu zawierających środek powierzchniowo czynny, którym jest ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu lub ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, poliwinylopirolidon (PVP) oraz rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik, którym jest poliol lub cukier. Raloksyfen ma niską rozpuszczalność w wodzie. Jak zastrzeżono w opatentowanej przez Gibson i in. kompozycji, w celu uzyskania odpowiedniej rozpuszczalności raloksyfenu do kompozycji wprowadza się PVP i rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik.
W opisie patentowym USA nr 5,747,510 (Draper) opisano kompozycje farmaceutyczne zawierające raloksyfen w dawce w zakresie od około 55 do około 150 mg. W opisie patentowym USA nr 5,747,510 (Gibson i in.) ujawniono kompozycje raloksyfenu zawierające środek powierzchniowo czynny, poliwinylopirolidon i rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik, a zwłaszcza takie, w których środkiem powierzchniowo czynnym jest ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu lub ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu.
W opisach patentowych USA nr 5,510,358 (Palkowitz) i nr 5,919,800 (Palkowitz) opisano syntezę i stosowanie arzoksyfenu, jego analogów i soli, samych lub w kombinacji z estrogenem, do leczenia osteoporozy, zespołu pomenopauzalnego, sercowo-naczyniowych stanów patologicznych oraz nowotworu zależnego od estrogenu.
W opisach patentach USA nr nr 5,332,727 i 5,480,652 opisano zastosowanie w stał ej kompozycji farmaceutycznej przeciwutleniaczy, takich jak kwas askorbinowy, do stabilizowania leku. W przypadku kompozycji NADH i NADPH, oprócz kwasu askorbinowego, dodaje się stabilizatory takie jak NaHCO3 i PVP, których nie dodaje się dla samego działania przeciwutleniającego. W przypadku ibuprofenu, w celu zapewnienia jego działania ochronnego, przeciwutleniacz musi pozostawać w bliskim kontakcie z aktywnym lekiem przed jego wprowadzeniem do kompozycji. Działanie to jest konieczne jedynie w obecności alkalicznych węglanów w kompozycjach musujących.
W publikacji WO 96/21656 (Cameron i in.) opisano nowe zwią zki, obejmują ce CP 336156, oraz ich zastosowania do leczenia lub zapobiegania otyłości, rakowi sutka, osteoporozie, endometriozie, chorobie sercowo-naczyniowej i chorobie gruczołu krokowego.
J. Sawicka w publikacji „The influence of excipients and technological process on cholecalciferol stability and its liberation from tablets, Pharmazie, 46(1991), H. 7, str. 519-521, opisała stabilizowanie cholekalcyferolu różnymi przeciwutleniaczami w fazie stałej. Jednakże, zgodnie z tą publikacją, najlepszy układ przeciwutleniaczy po 1 roku przechowywania zapewnia jedynie 87,6% początkowej zawartości, a rozpuszczalność substancji aktywnej jest również całkiem niska. A zatem, konieczna jest poprawa stabilizacji niestabilnych stałych leków.
Opis EP 670162 dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających raloksyfen. W przeciwieństwie do tego, zastrzegany wynalazek nie obejmuje raloksyfenu. Zastrzegane formulacje wprowadzają rozwiązanie wspomagające rozpuszczanie słabo rozpuszczalnych leków TSE-424 i ERA-923. I tak, przykład I obecnego zgłoszenia pokazuje, że formulacje TSE-424 rozpuszczają się szybko w ciągu 30 min. W opisie EP 670162 nie ma żadnej wzmianki ani wskazania, że jakiekolwiek specyficzne formulacje mogą wspomagać rozpuszczanie tych leków. Ponadto w opisie EP 670162 nie ma żadnego omówienia dotyczącego poprawy stabilności tych leków ani żadnego wskazania dotyczącego zastosowania antyoksydantów. Pewne zastrzegane formulacje zapewniają ponadto zwiększoną stabilność czynników estrogenowych (np. TSE-424,) jak przedstawiono w przykładzie 2 obecnego zgłoszenia. A zatem opis EP 670162 nie motywuje specjalisty w tej dziedzinie wiedzy do zastosowania poszczególnych zaróbek lub ilości, jak zastrzeżono w obecnym zgłoszeniu, które powodują ulepszone rozpuszczanie oraz stabilność TSE-424 oraz ERA-923.
Opis EP 674903 dotyczy zastosowania niskich dawek pewnych benzotiofenów obejmujących raloksyfen do zatrzymywania utraty masy kostnej lub resorpcji kości lub do obniżania cholesterolu w osoczu; oraz kompozycji farmaceutycznych w jednostce dawkowania zawierających te związki w niskich dawkach. W przeciwieństwie do tego, zastrzegany wynalazek nie zawiera raloksyfenu lub pokrewnych związków benzotiofenu. Ponadto opis EP674903 ujawnia różne formulacje raloksyfenu obejmujące bardzo szeroki zakres rozczynników, ale nie ma w tym dokumencie żadnej wzmianki lub wskazania, że jakiekolwiek szczególne formulacje mogą rozwiązać lub zmniejszyć problemy związane z rozpuszczalnością raloksyfenu, jak określono w opisie EP 670162. W opisie EP674903 nie ma żadnej omówienia stabilności i rozpuszczalności oraz nie ma żadnej informacji ani sugestii dotyczących rozwiązania tych problemów w przypadku obecnie zastrzeganych związków. Opis EP674903 nie mo4
PL 204 866 B1 tywuje specjalisty w tej dziedzinie wiedzy do zastosowania poszczególnych zaróbek lub ilości, jak zastrzeżono w obecnym zgłoszeniu.
Opis EP 729956 dotyczy związków benzotiofenu użytecznych do leczenia syndromu post-menopauzalnego, zwłóknienia macicy, endometriozy oraz proliferacji komórek mięśni gładkich; związków pośrednich do wytwarzania takich związków oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki. W przeciwieństwie do tego, zastrzegany wynalazek nie obejmuje żadnych pokrewnych związków benzotiofenu. W opisie EP 729956 są ogólnie omówione potencjalne składniki, które mogą być zastosowane do wytwarzania tych związków benzotiofenu dla zastosowania farmaceutycznego. Jakkolwiek nie ma tu omówienia dotyczącego zwiększenia stabilności lub rozpuszczalności słabo rozpuszczalnych leków, a szczególnie nie ma tu omówienia na temat stabilności i rozpuszczalności TSE-424 i ERA-923. Zatem specjalista w tej dziedzinie wiedzy nie mógłby zastosować ujawnień z opisu EP 729956 aby uzyskać ulepszone formulacje zawierające TSE-424 i ERA-923, jak zastrzeżono w obecnym zgłoszeniu.
Podręcznik „Zarys technologii postaci leku L. Krówczyńskiego z 1974, ogólnie opisuje możliwe zaróbki, które mogą być stosowane w formulacjach farmaceutycznych. W podręczniku tym nie ma wzmianki ani wskazania dotyczącego zastosowania poszczególnych zaróbek i ilości, jak zastrzeżono w obecnym zgłoszeniu, które powodują ulepszoną rozpuszczalność oraz stabilność zastrzeganych leków oraz które dotyczą również, jak w zgłoszeniu, TSE-424 i ERA-923.
W świetle stanu techniki, nadal istnieje konieczność poprawy rozpuszczalności, stabilności i absorpcji słabo rozpuszczalnych środków farmaceutycznych.
Obecny wynalazek zapewnia preparaty do podawania doustnego, które optymalizują rozpuszczalność słabo rozpuszczalnych środków farmaceutycznych TSE-424 i ERA-923. W celu uzyskania szybkiego rozpuszczania słabo rozpuszczalnych leków stosowano różne formy preparatów takie jak postaci solubilizowane (np. miękkie kapsułki) lub postaci o wysokiej energii (np. stałe dyspersje).Do wytwarzania tych preparatów stosuje się specjalistyczne wyposażenie i/lub sposoby. Obecny wynalazek zapewnia farmaceutycznie użyteczne kompozycje, które zapewniają szybkie rozpuszczanie tych słabo rozpuszczalnych leków z preparatu farmaceutycznego w stałej postaci użytkowej, przy użyciu powszechnie stosowanych składników i sposobów.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera w procentach wagowych:
a) od 2% do 8% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 32% do 38% laktozy;
c) od 32% do 38% mikrokrystalicznej celulozy;
d) od 12% do 16% wstępnie zżelowanej skrobi;
e) od 1% do 2% kwasu askorbinowego;
f) od 1% do 2% laurylosiarczanu sodu;
g) od 4% do 8% soli sodowej glikolanu skrobi;
h) od 0,1% do 0,2% ditlenku krzemu; oraz
i) od 0,3% do 0,7% stearynianu magnezu; albo kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera w procentach wagowych:
a) od 0,1% do 25% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 20% do 80% laktozy;
c) od 4% do 40% wstępnie zżelowanej skrobi;
d) od 0,2% do 5% laurylosiarczanu sodu;
e) od 0,5% do 15% kwasu askorbinowego;
f) od 0,1% do 10% ditlenku krzemu; oraz
g) od 0,2% do 10% stearynianu magnezu; albo kompozycja farmaceutyczna zawiera, w procentach wagowych:
a) od 5% do 18% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 47% do 77% laktozy;
c) od 25% do 35% wstępnie zżelowanej skrobi;
PL 204 866 B1
d) od 1% do 2% laurylosiarczanu sodu;
e) od 1% do 3% kwasu askorbinowego;
f) od 0,1% do 0,5% ditlenku krzemu; oraz
g) od 0,2% do 0,5% stearynianu magnezu.
Farmaceutycznie skuteczne stosowanie związków uzyskuje się przy skutecznych dawkach od około 0,1 mg/dzień do około 1000 mg/dzień. Korzystnie, związki podaje się w ilości od około 10 mg/dzień do około 600 mg/dzień, w jednej dawce lub w dwóch albo więcej dawkach podzielonych. Bardziej korzystnie, związki podaje się w ilości od około 1 mg/dzień do około 200 mg/dzień, w jednej dawce lub w dwóch albo więcej dawkach podzielonych. Należy rozumieć, że omówione sposoby i schematy można stosować w celach leczniczych lub profilaktycznych, do leczenia, ochrony, zahamowania lub złagodzenia objawów danej choroby.
Gdy składnikiem aktywnym w kompozycjach według wynalazku jest 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol, znany również jako TSE-424, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystna dawka dzienna przy podawaniu doustnym mieści się w zakresie od okoł o 0,1 do około 50 mg, a korzystnie od oko ł o 2,5 do okoł o 40 mg dziennie.
Gdy składnikiem aktywnym w kompozycjach według wynalazku jest 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol, znany również jako ERA-923, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystna dawka dzienna przy podawaniu doustnym mieści się w zakresie od około 0,1 do około 200 mg, a korzystnie od około 2,5 do około 100 mg dziennie.
Doustne kompozycje według wynalazku zawierające aktywne związki mogą być w konwencjonalnych postaciach do podawania doustnego, obejmujących tabletki, kapsułki, postaci do podawania dopoliczkowego, kołaczyki, pastylki i zawiesiny. Kapsułki mogą zawierać mieszaniny związku(ów) aktywnego(ych) z obojętnymi wypełniaczami i/lub rozcieńczalnikami, takimi jak farmaceutycznie dopuszczalne skrobie (np. skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub z tapioki), cukry, sztuczne substancje słodzące, sproszkowane celulozy, takie jak krystaliczne i mikrokrystaliczne celulozy, mączki, żelatyny, żywice, itp. Użyteczne kompozycje w postaci tabletek można wytworzyć konwencjonalnymi sposobami przez sprasowanie, granulowanie na mokro lub granulowanie na sucho, przy użyciu farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników, substancji wiążących, substancji poślizgowych, substancji ułatwiających rozpadanie, czynników zawieszających i stabilizujących, obejmujących, ale nie wyłącznie, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, laurylosiarczan sodu, mikrokrystaliczną celulozę, sól wapniową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, żelatynę, kwas alginowy, gumę arabską, żywicę ksantanową, cytrynian sodu, kompleksy krzemianów, węglan wapnia, glicynę, dekstrynę, sacharozę, sorbitol, fosforan diwapnia, siarczan wapnia, laktozę, kaolin, mannitol, chlorek sodu, talk, suche skrobie i sproszkowane cukry. W celu zmiany absorpcji związku(ów) aktywnego (ych) kompozycje do podawania doustnego można również stosować w postaci standardowych preparatów o opóźnionym lub regulowanych uwalnianiu.
P r z y k ł a d 1. Kompozycje zawierające octan TSE-424 o szybkim rozpuszczaniu
Składnik bez kwasu askorbinowego z kwasem askorbinowym
Mikronizowany octan TSE-424* 10,00 10,00
Laktoza NF, sypka 33,10 31,60
Mikrokrystaliczna celuloza, NF (Avicel PH101) 25,00 25,00
Skrobia 1500 20,00 20,00
Laurylosiarczan sodu NF 1,50 1,50
Sól sodowa glikolanu skrobi 10,00 10,00
Kwas askorbinowy USP - 1,5
Syloid 244 FP 0,15 0,15
Stearynian magnezu 0,25 0,25
*Podaną w składzie ilość reguluje się zgodnie z faktyczną siłą działania TSE-424 jako wolnej zasady. Odpowiednie regulowanie uzyskano przy uż yciu laktozy.
PL 204 866 B1
Kompozycje wytworzono przez wprowadzenie części substancji pomocniczych w etapie granulowania, a część dodano również w końcowym etapie mieszania w postaci suchych proszków. Profil rozpuszczania uzyskany dla kompozycji wykazał prawie 90% uwalniania leku w ciągu 30 minut. A zatem, wyjątkowa kombinacja substancji ułatwiających rozpadanie i rozpuszczalnych rozcieńczalników oraz wprowadzenie do kompozycji zgranulowanych i sproszkowanych substancji stałych zapewnia najszybsze uwalnianie leku.
P r z y k ł a d 2. Preparaty TSE-424 % wagowe
Składnik 1% granulatu 5% granulatu Funkcja Zakresy
Korzystne Możliwe
Mikronizowany octan TSE-424a 1,00 5,00 Aktywny 5-18 0,1-25
Laktoza NF 20,00 20,00 Wypełniacz 47-77 20-80
Mikrokrystaliczna celuloza, NF 45,60 41,60 Wypełniacz/substancja wiążąca/substancja ułatwiająca rozpadanie
Żżelowana skrobia, NF 20,00 20,00 Substancja ułatwiająca rozpadanie 25-35 4-40
Sól sodowa glikolanu skrobi NF 10,00 10,00 Substancja ułatwiająca rozpadanie
Laurylosiarczan sodu NF 1,50 1,50 Czynnik zwilżający 1-2 0,2-5
Kwas 1-askorbinowy USP 1,50 1,50 Przeciwutleniacz 1-3 0,5-15
Ditlenek krzemu NF (Syloid 244 FP) 0,15 0,15 Substancja smarująca 0,1-0,5 0,1-10
Stearynian magnezu NF 0,25 0,25 Substancja poślizgowa 0,2-0,5 0,2-10
Woda oczyszczona USPb qs qs Rozpuszczalnik do granulowania - -
a Podaną w skł adzie ilość reguluje się zgodnie z faktyczną siłą dział ania TSE-424 jako wolnej zasady. Odpowiednie regulowanie uzyskano przy użyciu MCC.
b Jest stosowana przy wytwarzaniu, ale nie występuje w produkcie końcowym.
Dawka TSE-424 Ilość stosowanego granulatu Ciężar tabletki w mg mg substancji powłokowej/tabletkę
1 mg 1% 100 6,0
2,5 mg 1% 250 10,0
5 mg 5% 100 6,0
10 mg 5% 200 8,0
20 mg 5% 400 13,0
c Zawiesinę substancji powłokowej wytworzono stosując White Opadry II (YS-30-18105) i oczyszczoną wodę.
Granulowanie na mokro kompozycji przedstawionych w tablicy 1 można prowadzić przez zmieszanie leku i kwasu askorbinowego z częścią laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, zżelowanej skrobi i soli sodowej glikolanu skrobi. Laurylosiarczan sodu rozpuszcza się w wodzie i stosuje do granulowania mieszaniny proszków w mieszarce o wysokiej sile ścinającej. Granulat suszy się w suszarce ze złożem fluidalnym do 2-3% wilgotności. Wielość cząstek suchego granulatu kontroluje się przepuszczając przez młyn wyposażony w ostrza z nożami i stosując się 20-30 mesh. Ditlenek krzemu i pozostałą część laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, zżelowanej skrobi i soli sodowej glikolanu skrobi miesza się ze zmielonym granulatem w mieszarce bębnowej. Końcową mieszankę wytwarza się przez dodanie do mieszarki bębnowej stearynianu magnezu i mieszanie. Prasowanie prowadzi się w odpowiedniej tabletkarce obrotowej, stosując oprzyrządowanie o odpowiedniej wielkości. Powłoczkę nanosi się w konwencjonalnych misach do nanoszenia powłok i zawiesinę powłoki nanosi się, uzyskując odpowiednią warstwę powłokową.
PL 204 866 B1
P r z y k ł a d 3. Zmodyfikowany preparat TSE-424 % wagowe
Składnik 5% granulatu
Mikronizowany octan TSE-424a 5,00
Laktoza NF 41,00
Mikrokrystaliczna celuloza, NF 35,00
Zżelowana skrobia NF 10,00
Laurylosiarczan sodu NF 1,50
Kwas 1-askorbinowy USP 1,50
Sól sodowa glikolanu skrobi NF 5,50
Stearynian magnezu NF 0,50
Oczyszczona woda USPb q.s.
a Podaną w składzie ilość reguluje się zgodnie z faktyczną siłą działania TSE-424 jako wolnej zasady. Odpowiednie regulowanie uzyskano przy uż yciu laktozy.
b Jest stosowana przy wytwarzaniu, ale nie występuje w produkcie końcowym.
P r z y k ł a d 4. Preparaty ERA-923
Składnik 10,86% granulatu 11,19% granulatu 17,5% granulatu 17,9% granulatu
ERA-923, mikronizowanaa 10,867 11,193 17,489 17,909
Laktoza NF 29,000 29,000 17,380 18,000
Mikrokrystaliczna celuloza, NF 40,633 42,807 38,000 39,090
Zżelowana skrobia NF 10,000 10,000 14,630 15,000
Laurylosiarczan sodu NF 2,500 - 2,500 -
Kwas 1-askorbinowy USP 1,500 1,500 1,500 1,500
Sól sodowa glikolanu skrobi NF 5,000 5,000 8,000 8,000
Stearynian magnezu NF 0,500 0,500 0,500 0,500
Oczyszczona woda USPb qs qs qs qs
a W postaci monohydratu chlorowodoru. Ilość reguluje się zgodnie z faktyczną siłą działania (teoretycznie = 89,34%) b Jest stosowana przy wytwarzaniu, ale nie występuje w produkcie końcowym.
P r z y k ł a d 5. Stabilność z kwasem askorbinowym jako przeciw utleniaczem
Wytworzono preparaty według wynalazku zawierające 1% składnika aktywnego (TSE-424) w celu porównania stabilności preparatów z kwasem askorbinowym i bez kwasu askorbinowego w ciągu 1, 3 i 6 miesięcy w temperaturze 25°C i przy 60% wilgotności wzglę dnej (RH) lub w temperaturze 40°C i przy 75% wilgotności względnej. Uzyskane dla tych preparatów dane dotyczące stabilności wskazują, że kwas askorbinowy stosowany jako składnik w stałych doustnych kompozycjach zapewnia ochronę środka estrogenowego (TSE-424) przed utlenianiem.
Warunki przechowywania 1% kapsułka bez kwasu askorbinowego 1% tabletka z kwasem askorbinowym
Moc (% wskazania na etykiecie) Całkowity rozkład produktów Moc (% wskazania na etykiecie) Całkowity rozkład produktów
1 2 3 4 5
Początkowo 101,4 0,20 100,5 0,46
25°C/60% RH 1 miesiąc 101,7 0,85 97,2 0,99
PL 204 866 B1 ciąg dalszy
1 2 3 4 5
25°C/60% RH 3 miesiące 99,3 1,63 98,6 0,55
25°C/60% RH 6 miesięcy 98,2 2,22 99,6 0,77
25°C/60% RH 9 miesięcy 101,0 0,87 97,8 0,96
40°C/75% RH 1 miesiąc 101,0 0,87 97,8 0,96
40°C/75% RH 3 miesiące 97,8 1,86 98,5 0,55
40°C/75% RH 6 miesięcy 99,8 2,49 98,8 0,75
Uwaga: próbki przechowywano w butelkach.
P r z y k ł a d 6. TSE-424 przy 5% granulatu
Korzystnie nośnik lub układ substancji pomocniczych do wytwarzania granulatu zawierający od około 2 do około 8% wagowych jednego ze środków farmakologicznych według wynalazku, a korzystnie okoł o 5%, moż na wytworzyć stosując noś nik lub skł adniki pomocnicze w procentach wagowych: od około 32% do około 38% laktozy, od około 32% do około 38% mikrokrystalicznej celulozy, od około 12% do około 16% zżelowanej skrobi, od około 1% do około 2% kwasu askorbinowego, od około 1% do około 2% laurylosiarczanu sodu, od około 4% do około 8% soli sodowej glikolanu skrobi, od około 0,1% do około 0,2% ditlenku krzemu i od około 0,3% do około 0,7% stearynianu magnezu.
Preparat według wynalazku z TSE-424 jako składnikiem aktywnym, z zawartością 5% granulatu, wytworzono stosując wymienione niżej składniki, podane w odniesieniu do części granulowanej i do części suchej.
Składnik nr Składniki Część granulowana: mg/jednostkę
1 Octan TSE-424 5,00
2 Laktoza NF 26,00
3 Mikrokrystaliczna celuloza NF 25,00
4 Zżelowana skrobia NF 10,00
5 Kwas askorbinowy USP 1,50
6 Laurylosiarczan sodu NF 1,50
7 Sól sodowa glikolanu skrobi NF 4,00
8 Woda oczyszczona USP Część sucha: Q.S. 73,60
9 Laktoza NF 9,75
10 Mikrokrystaliczna celuloza NF 10,00
11 Zżelowana skrobia NF 4,00
12 Sól sodowa glikolanu skrobi NF 2,00
13 Ditlenek krzemu NF 0,15
14 Stearynian magnezu NF 0,50 100,00
Na sprasowane uprzednio tabletki naniesiono warstwę powłokową z White Opadry I (YS-118027-A), jak następuje:
Dawka TSE-424 Ciężar tabletki, mg mg naniesionej warstwy
5 mg 100 powłokowej/tabletkę 6,0
10 mg 200 8,0
20 mg 400 13,0
PL 204 866 B1

Claims (3)

1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera w procentach wagowych:
a) od 2% do 8% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 32% do 38% laktozy;
c) od 32% do 38% mikrokrystalicznej celulozy;
d) od 12% do 16% wstępnie zżelowanej skrobi;
e) od 1% do 2% kwasu askorbinowego;
f) od 1% do 2% laurylosiarczanu sodu;
g) od 4% do 8% soli sodowej glikolanu skrobi;
h) od 0,1% do 0,2% ditlenku krzemu; oraz
i) od 0,3% do 0,7% stearynianu magnezu.
2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera w procentach wagowych:
a) od 0,1% do 25% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1-indol-5-olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 20% do 80% laktozy;
c) od 4% do 40% wstępnie zżelowanej skrobi;
d) od 0,2% do 5% laurylosiarczanu sodu;
e) od 0,5% do 15% kwasu askorbinowego;
f) od 0,1% do 10% ditlenku krzemu; oraz
g) od 0,2% do 10% stearynianu magnezu.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera, w procentach wagowych:
a) od 5% do 18% 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2 (4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-olu lub 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-olu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
b) od 47% do 77% laktozy;
c) od 25% do 35% wstępnie zżelowanej skrobi;
d) od 1% do 2% laurylosiarczanu sodu;
e) od 1% do 3% kwasu askorbinowego;
f) od 0,1% do 0,5% ditlenku krzemu; oraz
g) od 0,2% do 0,5% stearynianu magnezu.
PL365875A 2000-07-06 2001-06-29 Kompozycje farmaceutyczne PL204866B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21619200P 2000-07-06 2000-07-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365875A1 PL365875A1 (pl) 2005-01-10
PL204866B1 true PL204866B1 (pl) 2010-02-26

Family

ID=22806095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365875A PL204866B1 (pl) 2000-07-06 2001-06-29 Kompozycje farmaceutyczne

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20020031548A1 (pl)
EP (1) EP1309327B1 (pl)
JP (1) JP2004502733A (pl)
KR (2) KR100862174B1 (pl)
CN (2) CN1450895A (pl)
AR (1) AR029538A1 (pl)
AT (1) ATE453391T1 (pl)
AU (2) AU7174101A (pl)
BR (1) BR0112242A (pl)
CA (1) CA2415058A1 (pl)
CY (1) CY1109915T1 (pl)
DE (1) DE60140945D1 (pl)
DK (1) DK1309327T3 (pl)
EA (1) EA006386B1 (pl)
ES (1) ES2336304T3 (pl)
HU (1) HUP0301422A3 (pl)
IL (2) IL153647A0 (pl)
MX (1) MXPA02012891A (pl)
NO (1) NO20030030L (pl)
NZ (1) NZ523330A (pl)
PL (1) PL204866B1 (pl)
PT (1) PT1309327E (pl)
SI (1) SI1309327T1 (pl)
TW (1) TWI294777B (pl)
WO (1) WO2002003987A2 (pl)
ZA (1) ZA200301004B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20032959A3 (cs) * 2001-05-01 2004-01-14 Pfizer Products Inc. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva
KR20050010886A (ko) * 2002-06-13 2005-01-28 와이어쓰 바제독시펜 치료 방식
PA8576201A1 (es) 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
AU2005206137A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Wyeth Treatment of aromatase inhibitor therapy-related osteoporosis
UA86055C2 (ru) * 2004-04-07 2009-03-25 Уайет Кристаллическая форма в базедоксифена ацетата
TWI346105B (en) 2004-04-07 2011-08-01 Wyeth Corp Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate
AU2005232640B2 (en) * 2004-04-08 2011-07-28 Wyeth Bazedoxifene acetate solid dispersion formulations
RU2006132181A (ru) * 2004-04-08 2008-05-20 Вайет (Us) Базедоксифен аскорбат в качестве селективного модулятора рецептора эстрогена
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CN100358517C (zh) * 2004-09-28 2008-01-02 马晶 一种枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片及其制备方法
US8367105B2 (en) 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
DK1729735T3 (da) * 2004-11-10 2007-10-08 Teva Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af sammenpressede, faste doseringsformer, som er velegnede til brug sammen med lægemidler med lav vandoplöselighed og sammenpressede, faste doseringsformer fremstillet derved
EP1787642A1 (en) * 2004-11-10 2007-05-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
AU2006229869A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Wyeth O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof
PE20070188A1 (es) * 2005-06-29 2007-03-16 Wyeth Corp Formulaciones de estrogenos conjugados y bazedoxifeno
CA2620174A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Wyeth Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof
AU2012275036B2 (en) * 2005-08-24 2016-05-19 Wyeth Llc Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof
TW200836774A (en) * 2007-02-01 2008-09-16 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
EP2197423B1 (en) * 2007-10-16 2014-12-03 Pharmathen S.A. Improved pharmaceutical composition containing a selective estrogen receptor modulator and method for the preparation thereof
US20110159084A1 (en) * 2008-04-02 2011-06-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Raloxifene pharmaceutical formulations
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
WO2011000581A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Synthon B.V. Raloxifene composition
CA2775599A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Wyeth Llc Bazedoxifene formulations with antioxidants
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
TWI580444B (zh) 2012-06-05 2017-05-01 武田藥品工業股份有限公司 固態製劑
WO2013182170A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate
WO2013182169A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Process of preparation of an antioxidant-free polymorphically and chemically stable formulation of bazedoxifene acetate
CN103006570B (zh) * 2012-10-08 2013-12-25 孙维会 一种阿佐昔芬速释微丸及其制备方法
EP3626713B1 (en) 2014-02-13 2021-09-29 Incyte Corporation Cyclopropylamines for use as lsd1 inhibitors
CN106488915B (zh) 2014-02-13 2020-10-02 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的环丙胺
CN103830197A (zh) * 2014-03-14 2014-06-04 崔书豪 一种盐酸雷洛昔芬分散片及其制备方法
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US20160287573A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Combination dosage form of a mu opioid receptor antagonist and an opioid agent
AU2016243939B2 (en) 2015-04-03 2020-09-03 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
EA035534B1 (ru) 2015-08-12 2020-06-30 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора lsd1
WO2018010543A1 (zh) * 2016-07-11 2018-01-18 武汉朗来科技发展有限公司 一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系及含有该复合崩解剂体系的口服固体制剂
KR101683193B1 (ko) * 2016-10-20 2016-12-08 전남대학교산학협력단 비환원성 말단의 불포화형 만뉴론산 올리고당을 유효성분으로 포함하는 갱년기 증후군의 개선, 예방 또는 치료용 조성물
KR101683192B1 (ko) * 2016-10-20 2016-12-08 전남대학교산학협력단 비환원성 말단의 불포화형 만뉴론산 올리고당을 유효성분으로 포함하는 갱년기 증후군의 개선, 예방 또는 치료용 조성물
CN107951034B (zh) * 2017-12-01 2021-03-23 郑州拓洋生物工程有限公司 维生素泡腾制剂及其制备方法
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
RU2732291C1 (ru) * 2020-02-13 2020-09-15 Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3552727A (en) * 1968-09-18 1971-01-05 American Air Filter Co Gas scrubbing apparatus
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
JP3029742B2 (ja) * 1992-08-20 2000-04-04 株式会社東芝 画像補正装置
JPH0674903A (ja) * 1992-08-26 1994-03-18 Sumitomo Metal Ind Ltd 平板状被検出材の微小欠陥検出方法及び装置
FR2698788B1 (fr) 1992-12-09 1995-03-03 Union Pharma Scient Appl Composition pharmaceutique effervescente contenant de l'ibuprofène et son procédé de préparation.
US5342133A (en) * 1992-12-23 1994-08-30 Hewlett-Packard Company Paper moving system for a printer/plotter
US5332727A (en) 1993-04-29 1994-07-26 Birkmayer U.S.A. Stable, ingestable and absorbable NADH and NADPH therapeutic compositions
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5811120A (en) 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
CA2143263C (en) * 1994-03-02 2002-01-08 Kerry John Hartauer Orally administrable raloxifene formulations
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
IL117276A (en) * 1995-02-28 2001-10-31 Lilly Co Eli Benziophene compounds, their preparation and their related compositions
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5919800A (en) 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
US5880137A (en) * 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
NZ314601A (en) 1996-04-19 1999-09-29 American Home Prod 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole derivatives as estrogenic agents and pharmaceutical compositions
US5780497A (en) 1996-04-19 1998-07-14 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
JP2001519410A (ja) 1997-10-15 2001-10-23 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 新規なアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミン
JP2002521322A (ja) * 1998-07-23 2002-07-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 安定な医薬製剤の製造のための湿式顆粒化方法

Also Published As

Publication number Publication date
TWI294777B (en) 2008-03-21
EA006386B1 (ru) 2005-12-29
KR100894027B1 (ko) 2009-04-22
MXPA02012891A (es) 2003-10-24
NO20030030L (no) 2003-03-03
PT1309327E (pt) 2010-02-23
WO2002003987A3 (en) 2002-07-11
NO20030030D0 (no) 2003-01-03
EP1309327A2 (en) 2003-05-14
JP2004502733A (ja) 2004-01-29
BR0112242A (pt) 2003-06-24
DK1309327T3 (da) 2010-04-26
ATE453391T1 (de) 2010-01-15
WO2002003987A2 (en) 2002-01-17
ZA200301004B (en) 2004-05-05
US20020031548A1 (en) 2002-03-14
CY1109915T1 (el) 2014-09-10
AR029538A1 (es) 2003-07-02
KR20070110454A (ko) 2007-11-16
IL153647A0 (en) 2003-07-06
EP1309327B1 (en) 2009-12-30
AU2001271741B2 (en) 2006-10-19
SI1309327T1 (sl) 2010-03-31
CN1450895A (zh) 2003-10-22
HUP0301422A3 (en) 2006-07-28
HUP0301422A2 (hu) 2003-09-29
KR100862174B1 (ko) 2008-10-09
AU7174101A (en) 2002-01-21
KR20030023689A (ko) 2003-03-19
NZ523330A (en) 2005-07-29
EA200300122A1 (ru) 2003-06-26
US20080269198A1 (en) 2008-10-30
CA2415058A1 (en) 2002-01-17
CN101416949A (zh) 2009-04-29
IL153647A (en) 2011-03-31
US7759386B2 (en) 2010-07-20
PL365875A1 (pl) 2005-01-10
DE60140945D1 (de) 2010-02-11
ES2336304T3 (es) 2010-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204866B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne
CA2440331C (en) Atorvastatin calcium in a pharmaceutical form, composition thereof, and pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
EP1008354B1 (en) Immediately disintegrable medicinal compositions
JP5514249B2 (ja) 抗痴呆薬の安定化方法
JP3727848B2 (ja) 酸化マグネシウムを使用する、ａｃｅ阻害剤を含有する組成物の安定化
JP2007314578A (ja) 経口投与後のトリメタジジンの持続性放出を可能とするマトリックス錠
US20060275362A1 (en) Rapidly-dissolving pharmaceutical composition for inhibiting ovulation
PL211062B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnegozawierająca flibanserynę oraz zastosowanie kompozycji
MXPA04011634A (es) Regimenes de tratamiento con bazedoxifeno.
EP2067470A1 (en) Pharmaceutical compositions containing valsartan and process for its preparation
EP3731817A1 (en) Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
US5234927A (en) Solid pharmaceutical composition for oral administration containing dapiprazole
EP1560568B1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate
WO2008149201A2 (en) Stable pharmaceutical composition
EP3842035A1 (en) Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules
WO2013132512A1 (en) "pharmaceutical composition of raloxifene hydrochloride"
CA2410589A1 (en) Pharmaceutical compositions of 2'-deoxy-2'-(fluoromethylene)cytidine
KR102351931B1 (ko) 라록시펜 염산염을 포함하는 약학 조성물
GB2240472A (en) Agent for use in the prevention, control or reversal of hypertension
CA2286904A1 (en) Pharmaceutical tablet of amiodarone salt
EP4023217A1 (en) Pharmaceutical capsule compositions of alogliptine
JPH0337529B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120629