EA006386B1 - Фармацевтические композиции эстрогенных агентов - Google Patents

Фармацевтические композиции эстрогенных агентов Download PDF

Info

Publication number
EA006386B1
EA006386B1 EA200300122A EA200300122A EA006386B1 EA 006386 B1 EA006386 B1 EA 006386B1 EA 200300122 A EA200300122 A EA 200300122A EA 200300122 A EA200300122 A EA 200300122A EA 006386 B1 EA006386 B1 EA 006386B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
halogen
pharmaceutical composition
hydroxyl
group
Prior art date
Application number
EA200300122A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300122A1 (ru
Inventor
Эрик Джоэл Бенджамин
Уэнди Энн Дьюлин
Дживаджи Гулабрао Суриаванши
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of EA200300122A1 publication Critical patent/EA200300122A1/ru
Publication of EA006386B1 publication Critical patent/EA006386B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Abstract

Данное изобретение относится к новым системам фармацевтического носителя или эксципиента и пероральным фармацевтическим препаратам, включающим в качестве активного ингредиента ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен, арзоксифен или CP336156 или их аналоги или соединение формулы (I) или (II), где Z представляет собой фрагмент, выбранный из группы, имеющей формулы (a, b или c), где Rвыбирают из H, OH или его C-Cсложных эфиров или алкиловых простых эфиров, бензилокси или галогена; или C-Cгалогенированных простых эфиров; R, R, R, Rи Rпредставляют собой H, OH или его C-Cсложные эфиры или простые алкиловые эфиры, галогены или C-Cгалогенированные простые эфиры, циано, C-C-алкил или CF, при условии, что, когда Rпредставляет собой H, Rне является OH; Y представляет собой фрагмент формулы (d), где Rи Rпредставляют собой алкил или объединены вместе с образованием необязательно замещенного азотсодержащего кольца; или его фармацевтически приемлемую соль; и эксципиенты выбраны из фармацевтических наполнителей, глидантов, смазывающих веществ, смачивающих агентов и антиоксидантов.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, которые обладают активностью в качестве эстрогенных агентов. Данное изобретение, в частности, относится к новым пероральным фармацевтическим композициям, включающим один или более активных фармакологических агентов, таких как Т8Е-424, ЕКЛ-923, ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен, арзоксифен или СР 336156, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
Предпосылки создания изобретения
В ЕР 0802183А1 и патенте США 5780497 описаны замещенные соединения индола, имеющие приведенные ниже формулы
а также их применение в качестве эстрогенных агентов, включая лечение потери костной массы, сердечно-сосудистого заболевания, болезней, связанных или являющихся результатом пролиферации или аномального развития эндометриальной или эндометриальноподобных тканей и болезненных состояний или синдромов, связанных с дефицитом эстрогена.
В ЕР 0802184А1, опубликованной 22 октября 1997 года, описано сопоставимое применение соединений замещенного индола, имеющих приведенные ниже формулы
Аналогичные соединения индола, имеющие общие структуры
описаны в патенте США 5880137 (М111ег е! а1.)
В патенте США 5811120 (ΘΐΒδοη Р.Р. е! а1.), озаглавленном «Твердый фармацевтический препарат гидрохлорида ралоксифена для перорального введения» (Е11 ЕШу апб Сотрапу), описаны композиция и способ получения таблеток гидрохлорида ралоксифена, включающих поверхностно-активное вещество, представляющее собой сложный эфир сорбита и жирной кислоты или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, поливинилпирролидон (ПВП) и растворимый в воде разбавитель, который представляет собой многоатомный спирт или сахар. Ралоксифен обладает низкой растворимостью в воде. ΘΐΒδοη и др. запатентовали композицию, заявляющую добавление ПВП и растворимого в воде разбавителя для достижения достаточной растворимости ралоксифена.
В патенте США 5747510 (Т)гарег) описаны фармацевтические препараты, содержащие ралоксифен с диапазоном дозировки от примерно 55 до примерно 150 мг. В патенте США 5747510 (ΘΐΒδοη е! а1.) предложены препараты ралоксифена с использованием поверхностно-активного вещества, поливинилпирролидона и растворимого в воде разбавителя, в частности препараты, в которых поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир сорбита и жирной кислоты или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты.
В патенте США 5510358 (Ра1ко\\0/) и патенте США 5919800 (Ра1ко\\'Н/) описаны синтез и применение арзоксифена, его аналогов и солевых форм, в комбинации с эстрогеном или без него, для лечения
- 1 006386 остеопороза, синдрома постменопаузы, сердечно-сосудистых патологических состояний и эстрогензависимого рака.
В патентах США 5332727 и 5480652 описано применение антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота, в твердой фармацевтической композиции для стабилизации лекарственного средства. В случае препаратов ΝΛΌΗ (никотинамид-аденин-динуклеотид, восстановленный) и ΝΆΌΗΡΗ (никотинамидаденин-динуклеотидфосфат, восстановленный) стабилизаторы, добавленные к препарату, включают №1НСО3 и ПВП в дополнение к аскорбиновой кислоте, и самих по себе их не добавляют к препарату для антиокислительного действия. В случае ибупрофена для достижения защитного действия антиоксидант должен находиться в тесном контакте с активным лекарственным средством перед его введением в препарат. Данное действие является исключительно необходимым в присутствии щелочных карбонатов в таких шипучих препаратах.
В \νϋ 96/21656 (Сатегоп с1 а1.) описаны новые соединения, включая СР 336156, и применение для лечения или профилактики ожирения, рака молочной железы, остеопороза, эндометриоза, сердечнососудистого заболевания и заболевания простаты.
8а\\тска 1. «Тйе шДиепсе о£ ехс1р1ей8 апб 1ес1то1ощса1 ргосеж оп сйо1еса1сйсго1 йаЬййу апб ίΙ< НЬегабоп £гот 1аЬ1е18» («Влияние эксципиентов и способа получения на стабильность холекальциферола и его высвобождение из таблеток»), Ргагта/1е. 46 (1991), Н.7, рр.519-521, описывает стабилизацию холекальциферола с различными антиоксидантами в твердом состоянии. Лучшая описанная антиокислительная система, однако, приводила только к 87,6% первоначального содержания после 1 года хранения, и растворение активного вещества также было очень медленным. Таким образом, необходимы улучшения стабилизации нестабильных твердых лекарственных средств.
Исходя из предшествующего уровня развития данной области, все еще сохраняется необходимость улучшения растворимости, стабильности и абсорбционных свойств малорастворимых фармацевтических агентов.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложены перорально вводимые препараты, оптимизирующие стабильность и усиливающие растворимость слаборастворимых фармацевтических агентов, включая эстрогенные агенты. Различные препараты были использованы для достижения быстрого растворения малорастворимых лекарственных средств, как, например, солюбилизационная форма (например, мягкие желатиновые капсулы) или высокоэнергетическая форма (например, твердые дисперсии). В таких методах используется специализированное оборудование и/или способы. Настоящее изобретение относится к фармацевтически полезным композициям, которые обеспечивают быстрое растворение малорастворимых лекарственных средств из фармацевтического твердого лекарственного препарата с помощью обычно используемых компонентов и способов.
Данное изобретение включает новые системы фармацевтического носителя или эксципиента, которые можно использовать в технологии приготовления твердых пероральных лекарственных препаративных форм малорастворимых фармакологических агентов, включая эстрогенные фармакологические агенты, включая, но не ограничиваясь теми, которые известны в данной области как Т8Е-424, ЕВА-923, ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен и арзоксифен, а также их аналоги и фармацевтически приемлемые соли. Данные системы носителя или эксципиента включают
a) компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента, составляющий примерно от 5 до примерно 82% (вес.) от веса всего фармацевтического препарата, предпочтительно между примерно 30 и примерно 80% препарата, в котором примерно от 4 до примерно 40% по весу всего препарата составляют один или несколько фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов; и
b) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0,2 до примерно 10% композиции (вес.), как, например, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния или других стеаратов металлов (например, стеарат кальция или стеарат цинка), сложных эфиров жирных кислот (например, стеарилфумарат натрия), жирных кислот (например, стеариновая кислота), жирных спиртов, глицерилбегената, минерального масла, парафинов, гидрированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликолей, лаурилсульфатов металлов и хлорида натрия.
Следует понимать, что перечисленные выше процентные содержания компонента наполнителя и дезинтегрирующего агента и смазывающего вещества представляют собой процентное содержание, которое относится к конечной фармацевтической композиции. Остаток конечной композиции будет включать активный фармакологический агент(ы) и фармацевтически приемлемое поверхностное покрытие, такое как оболочка или капсула, как описано в данном описании. В предпочтительных аспектах данного изобретения активный фармакологический агент(ы) букет составлять примерно от 0,5 до примерно 20% по весу конечной композиции, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 5%, а оболочка или капсула будут составлять вплоть до примерно 8% по весу композиции.
Учитывая указанные выше компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента и компонент смазывающего вещества, самостоятельно и без упоминания активного фармакологического агента или покрытия, система носителя или эксципиента будет включать
- 2 006386
a) от примерно 5,4 до примерно 89% по весу компонента наполнителя или дезинтегрирующего агента, предпочтительно от примерно 32,5 до примерно 87%; и
b) от примерно 0,22 до примерно 10,9% смазывающего вещества.
В системах носителя или эксципиента или композициях изобретения необязательно также могут использоваться фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, глиданты и антиоксиданты. Такие системы или композиции включают
a) компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента, составляющий примерно от 5 до примерно 82% (вес.) от веса всего препарата, предпочтительно между примерно 30 и примерно 80% препарата, в котором примерно от 4 до примерно 40% по весу всего препарата составляют один или несколько фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов;
b) необязательно, смачивающий агент, составляющий от примерно 0,2 до примерно 5% (вес.) композиции, например, выбранный из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленалкиловых простых эфиров, сложных эфиров сорбита и жирных кислот, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэтиленового касторового масла, докузата натрия, соединений четвертичного аммония, сложных эфиров сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот;
c) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0,2 до примерно 10% (вес.) композиции, например, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния или других стеаратов металлов (например, стеарат кальция или стеарат цинка), сложных эфиров жирных кислот (например, стеарилфумарат натрия), жирных кислот (например, стеариновая кислота), жирных спиртов, глицерилбегената, минерального масла, парафинов, гидрированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликолей, лаурилсульфатов металлов и хлорида натрия; и
й) необязательно, глидант, составляющий от примерно 0,1 до примерно 10% (вес.) композиции, глидант выбирают из известных в данной области, включая группу, состоящую из диоксида кремния, талька, стеаратов металлов, силиката кальция или лаурилсульфатов металлов.
Данное изобретение также включает твердые пероральные препараты или композиции фармацевтически эффективной дозы активного фармакологического соединения или его фармацевтически приемлемой соли и систему носителя или эксципиента по данному изобретению, как описано выше. К числу более предпочтительных активных фармакологических агентов для применения с такими системами носителя или эксципиентов относятся нестероидные эстрогенные агенты или тканеселективные эстрогенные агенты. Примеры таких соединений включают, но не ограничиваются ими, Т8Е-424, ЕК.Л-923. ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен и арзоксифен или СР 336156 или фармацевтически приемлемую соль данных соединений.
Хотя описанные здесь препараты можно использовать в не покрытой оболочкой или неинкапсулированной твердой форме, предпочтительно конечные композиции покрывают оболочкой или инкапсулируют. Фармакологические композиции необязательно могут быть покрыты пленочным покрытием, предпочтительно составляющим от примерно 0,3 до примерно 8% по весу композиции в целом. Пленочные покрытия, которые можно использовать для настоящих препаратов, известны в данной области и обычно состоят из полимера (обычно полимера целлюлозного типа), красителя и пластификатора. Для придания определенных характеристик пленочному покрытию в составы пленочных покрытий могут быть включены дополнительные ингредиенты, такие как смачивающие агенты, сахара, вкусовые агенты, масла и смазывающие агенты. Композиции и препараты данного описания также могут быть объединены и обработаны в виде твердого вещества, затем помещенного в капсульную форму, такую как желатиновая капсула.
В перечисленном выше компоненте наполнителя можно использовать наполнитель или связующие компоненты, известные в данной области для твердых пероральных препаратов. Фармацевтически приемлемые наполнители или связующие агенты, выбранные из известных в данной области, включают, но не ограничиваются перечисленным, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, маннит, фосфат кальция, карбонат кальция, порошкообразную целлюлозу, мальтодекстрин, сорбит, крахмал или ксилит.
В сочетании с перечисленными выше материалами для компонента наполнителя или вместо них в настоящих препаратах используют дезинтегрирующие агенты. Такие дезинтегранты могут быть выбраны из известных в данной области, включая предварительно клейстеризованный крахмал и крахмалгликолят натрия. Другие полезные дезинтегранты включают кроскармеллозу натрия, кросповидон, крахмал, альгиновую кислоту, альгинат натрия, глины (например, уссщнп (коллоидный алюмосиликат магния) или ксантановую камедь), хлопья целлюлозы, ионообменные смолы или шипучие системы, такие как системы с использованием пищевых кислот (таких как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспартамовая кислота, эриторбиновая кислота, глутаминовая кислота и янтарная кислота) и компонента щелочного карбоната (такого как бикарбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат калия, карбонат аммония и т.д.). Используемый в данном описании дезинтегрант(ы) будет составлять примерно от 4 до примерно 40% композиции по весу, предпочтительно примерно от 15 до примерно 35%, более предпочтительно примерно от 20 до примерно 35%. Некоторые компоненты могут обладать множеством функций в препаратах данного изобретения, действуя, например, и как наполнитель, и как дезинтегрант, такой компонент
- 3 006386 может упоминаться как дезинтегрирующий наполнитель, и его функция в конкретном препарате может быть единственной в своем роде, хотя его свойства могут допускать множество выполняемых функций.
Фармацевтические препараты и системы наполнителя или эксципиента в данном описании предпочтительно также содержат антиоксидант или смесь антиоксидантов, наиболее предпочтительно аскорбиновую кислоту. Другие антиоксиданты, которые также можно использовать, включают аскорбат натрия и аскорбилпальмитат, предпочтительно в сочетании с некоторым количеством аскорбиновой кислоты. Предпочтительный диапазон для антиоксиданта(ов) составляет примерно от 0,5 до примерно 15% по весу, наиболее предпочтительно примерно от 0,5 до примерно 5% по весу.
Данное изобретение дополнительно включает фармацевтические композиции, включающие фармацевтические носители или эксципиенты, как описано выше, и фармацевтически эффективное количество соединения приведенной ниже формулы I или II
где Ζ представляет собой фрагмент, выбранный из группы
Кд выбирают из Н, ОН или его С1-С12сложных эфиров (линейных или разветвленных) или С1-С12алкиловых (линейных или разветвленных, или циклических) простых эфиров, бензилокси или галогенов; или С1-С4галогенированных простых эфиров, включая трифторметиловый простой эфир и трихлорметиловый простой эфир;
К2, К3, К5 и Кб независимо выбирают из Н, ОН или его С1-С12сложных эфиров (линейных или разветвленных) или С1-С12простых алкиловых (линейных или разветвленных, или циклических) эфиров, галогенов или С1-С4галогенированных простых эфиров, включая трифторметиловый простой эфир и трихлорметиловый простой эфир, циано, С1-С6алкила (линейного или разветвленного) или трифторметила, при условии, что, когда К1 представляет собой Н, К2 не является ОН;
К4 выбирают из Н, ОН или его С1-С12сложных эфиров (линейных или разветвленных) или С1С12алкиловых простых эфиров (линейных или разветвленных, или циклических), бензилокси, галогенов или С1-С4галогенированных простых эфиров, включая трифторметиловый простой эфир и трихлорметиловый простой эфир, циано, С1-С6алкила (линейного или разветвленного) или трифторметила;
Х выбирают из Н, С1-С6алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;
η равен 2 или 3;
Υ выбирают из а) фрагмента
где К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила или фенила, необязательно замещенного СЫ, С1-С6алкилом (линейным или разветвленным), С1-С6алкокси (линейным или разветвленным), галогеном, -ОН, -СР3 или -ОСР3;
b) пятичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -ΝΗ-, -Ы(С1-С4алкил)-, -Ν= и -8(О)т-, где т представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4ацилокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СЫ, -СОЫНК1, -ΝΗ2, -С1-С4алкиламино, ди(С1-С4) алкиламино, -ЫН8О2К1, -ЫНСОК1, -ЫО2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С1-С4)алкилами;
c) шестичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -ΝΗ-, -Ы(СгС4алкил)-, -Ν= и -8(О)т-, где т представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4ацилокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1
- 4 006386
С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -ΟΝ-, -ΟΘΝΗΡ,. -ΝΗ2, -С1-С4алкиламино, ди(С1-С4) алкиламино, -ΝΗ8Ο2Κ1. -ΝΗΟΘΚ1, -ΝΟ2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С1-С4)алкилами;
б) семичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -ΝΗ-. -К(С1-С4алкил)-. -Ν= и -8(О)т-, где т представляет собой целое число от 0 до 2. необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4ацилокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СН -СОЯНК1. -ΝΗ2, -С1-С4алкиламино, ди(С1-С4) алкиламино, -ΝΗ8Ο2Κ1. -ΝΗί.ΌΡ|. -ΝΟ2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С1-С4)алкилами; или
е) бициклического гетероцикла, содержащего 6-12 атомов углерода, либо мостикового, либо конденсированного, и содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -ΝΗ-. -К(С1-С4алкил)-, и -8(О)т-, где т представляет собой целое число от 0 до 2. необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4ацилокси, С1-С4алкилтио, С1-С4 алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СН -ί'ΌΝΗΡ^ -ΝΗ2, -С1-С4 алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ΝΗ8Ο2Κ1. -ΝΗίΌΡ^. -ΝΟ2 и фенила, необязательно замещенного 13 (С1-С4)алкилами;
или его фармацевтически приемлемых солей.
Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие фармацевтические носители или эксципиенты, как описано выше, и фармацевтически эффективное количество ралоксифена, имеющего формулу
или его аналогов, или фармацевтически приемлемую соль ралоксифена или его аналогов, которые описаны в патентах США 4133814 (1опс5 с( а1.. выданный 9 января 1979 года) и 4418068 (1опс5. выданный 29 ноября 1983 года). которые включены в данное изобретение в качестве ссылки. К числу наиболее предпочтительных относятся фармацевтическая композиция, включающая систему носителя или эксципиента, как описано выше, и фармацевтически эффективное количество ралоксифена или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, соль представляет собой гидрохлоридную соль ралоксифена.
В других препаратах данного изобретения в качестве активного ингредиента используют фармацевтически эффективное количество бензо[Ь]тиофен-6-ол,2-(4-метоксифенил)-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенокси]-(9С1). также известного как арзоксифен или ЬУ353381 (регистрационный номер № 182133-25-1), или его аналога или его фармацевтически приемлемую солевую форму, имеющего структуру
Арзоксифен и его аналоги описаны в патенте США 5510358 (Ра1ко\\йх) и патенте США 5919800 (Ра1ко\\йх). которые включены в данное изобретение в качестве ссылки для описания синтеза данных соединений и их иллюстративных солевых форм. Лекарственные формы арзоксифена и его аналогов или его солевой формы предпочтительно вводят на уровне дневной дозировки, составляющей примерно от 5 до примерно 600 мг. Предпочтительная дневная дозировка может составлять примерно от 15 до примерно 80 мг при введении в виде однократной дозы или в виде разделенных дозировок в течение дневного режима приема.
Другой вариант осуществления данного изобретения включает фармацевтические препараты, в которых в сочетании с системами носителя или эксципиента данного изобретения используется фармацевтически эффективное количество соединения 2-нафталенол-5.6.7.8-тетрагидро-6-фенил-5-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси]фенил]-(5К.68)-(28.3§)-2.3-дигидроксибутандиоат (1:1) (соль) (9С1), также известного как СР 336156 (регистрационный номер 190791-29-8). имеющего структуру
- 5 006386
или аналогов СР 336156, или фармацевтически приемлемых солей СР 336156 или его аналогов. Данные соединения описаны в \νϋ 96/21656 (Сатегоп е1 а1.), включенном в данное изобретение в качестве ссылки, для демонстрации получения и идентификации данных соединений. Фармацевтически эффективная доза данных соединений может доставляться в концентрации примерно от 0,1 до примерно 50 мг в день, предпочтительно в дневной дозе примерно от 0,5 до примерно 25 мг.
Подробное описание изобретения
Более предпочтительными соединениями замещенного индола, используемыми в препаратах данного изобретения, являются соединения, имеющие вышеуказанные общие структуры I или II, где
Ρΐ выбирают из Н, ОН или его С1-С12сложных эфиров или алкиловых простых эфиров, бензилокси или галогена;
Κ2, Κ3, К5 и К6 независимо выбирают из Н, ОН или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С1-С6алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда Κι представляет собой Н, К2 не является ОН;
К4 выбирают из Н, ОН или его С1-С12сложных эфиров или алкиловых простых эфиров, бензилокси, галогена, циано, С1-С6алкила или тригалогенметила;
Х выбирают из Н, С1-С6алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;
Υ представляет собой фрагмент к
где К7 и К8 независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, или они объединены посредством -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалсгенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4 алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СЫ, -СОЫН (С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ЫН§О2(С1-С4)алкила, -ЫНСО(С1-С4)алкила и -ΝΟ2;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Кольца, образованные соединенными К7 и Κ8, указанные выше, могут включать, но не ограничиваются ими, азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое или гептаметиленаминовое кольца.
Наиболее предпочтительными соединениями индола по настоящему изобретению являются те, которые имеют указанные выше структурные формулы I или II, где Κ1 представляет собой ОН; К2-Кб являются такими, как определено выше; Х выбирают из группы С1, ΝΟ2, СЫ, СР3 или СН3; и Υ представляет собой фрагмент «8 и К7 и К8 объединены вместе в виде -(СК2)Г-, где г представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СЫ, -СОЫН(С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ЫН§О2(С1-С4)алкила, -ЫНСО(С1С4)алкила и -ΝΟ2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления данного изобретения, когда К7 и К8 объединены вместе в виде -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное таким образом кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С1 -С3 алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -СЫ.
Изобретение включает сульфат, сульфамат и сульфатные сложные эфиры фенольных групп для описанных активных соединений. Сульфаты легко могут быть получены реакцией свободных соединений фенола с триоксидом серы в виде его комплекса с амином, таким как пиридин, триметиламин, три
- 6 006386 этиламин и т.д. Сульфаматы могут быть получены обработкой свободного соединения фенола желательным амино-, или алкиламино-, или диалкиламиносульфамилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Сульфатные сложные эфиры могут быть получены реакций свободного фенола с желательным алкансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Дополнительно данное изобретение включает соединения, содержащие фосфаты при феноле, также диалкилфосфаты. Фосфаты могут быть получены реакцией фенола с подходящим хлорфосфатом. Диалкилфосфаты могут быть гидролизованы, давая свободные фосфаты. Также заявляются фосфинаты, когда фенол подвергают взаимодействию с желаемым хлорангидридом диалкилфосфиновой кислоты с получением целевого диалкилфосфината фенола.
Изобретение включает приемлемые солевые формы данных соединений, образованные реакциями присоединения либо с неорганическими, либо с органическими кислотами. Используют неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, а также органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота. Известно, что соединения, имеющие основной азот, могут образовывать комплексы с многими различными кислотами (как протонными, так и апротонными), и обычно предпочтительно вводить соединение данного изобретения в форме кислотно-аддитивной соли. Дополнительно данное изобретение включает четвертичные аммониевые соли описанных здесь соединений. Они могут быть получены взаимодействием нуклеофильных аминов боковой цепи с достаточно реакционноспособным алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид или бензилгалогенид.
Настоящее изобретение включает препараты, в которых используют первый подкласс или подгруппу соединений, имеющих приведенные ниже формулы III или IV
где заместители, включая Кд, К2, К3, Кд, К5, Кб, η, X и Υ, являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемую соль.
Наиболее предпочтительными соединениями данного первого подкласса соединений являются те, которые имеют вышеуказанные общие структуры III или IV, где Кд выбирают из Н, ОН или его Сд-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси или галогена;
К2, К3, К5 и Κ^ независимо выбирают из Н, ОН или его Сд-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, Сд-С6алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда Кд представляет собой Н, К2 не является ОН;
Кд выбирают из Н, ОН или его Сд-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси, галогена, циано, Сд-С6алкила или тригалогенметила;
Х выбирают из Н, Сд-С6алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;
Υ представляет собой фрагмент к
где К7 и К8 независимо выбирают из Н, Сд-С6алкила, или они объединены посредством -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, Сд-С4алкила, тригалогенметила, Сд-С4алкокси, тригалогенметокси, Сд-С4 алкилтио, Сд-С4алкилсульфинила, Сд-С4алкилсульфонила, гидрокси(Сд-С4)алкила, -СО2Н, -СК, -СОХИ (Сд-С4)алкила, -ΝΗ2, Сд-С4алкиламино, ди(Сд-С4)алкиламино, -ХИ8О2(Сд-С4)алкила, -ХНСО(Сд-С4)алкила и -ΝΟ2;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Кольца, образованные соединенными К7 и К8, указанные выше, могут включать, но не ограничиваются ими, азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое или гептаметиленаминовое кольца.
- 7 006386
Наиболее предпочтительными соединениями данного первого подкласса соединений являются те, которые имеют указанные выше структурные формулы I или II, где В! представляет собой ОН; В2-В6 являются такими, как определено выше; Х выбирают из группы С1, ΝΟ2, ΟΝ, СЕ3 или СН3; и Υ представляет собой фрагмент
Ав и В7 и В8 объединены вместе в виде -(СН2)Г-, где г представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалоген-
-СК -СΟNН(С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -КН8О2(С1-С4)алкила, -ΝΗ0Ό (С1-С4)алкила и -ΝΟ2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления для данного первого подкласса соединений, когда В7 и В8 объединены вместе в виде -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное таким образом кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С3алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -СК
К числу предпочтительных соединений данного первого подкласса относятся следующие:
5-бензилокси-2-(4-этоксифенил)-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]- 1Н-индол; 5-бензилокси-2-фенил-3 -метил-1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-диизопропиламино-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-бутиламино-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-диметиламино)этокси]бензил}-1Н-индол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Ниндол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3 -метил-1 -{4-[2-(3-метилпиперидин-1 -ил)этокси]бензил}- 1Ниндол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)- 3-метил-1-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Ниндол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-((цис)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси] бензил} - 1Н-индол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-{4-[2-(1,3,3-триметил-5-азабицикло[3,2,1]окт-6-ил) этокси] бензил} - 1Н-индол;
(18,4В)-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-{4-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этокси] бензил}-1Н-индол;
5-бензилокси-2-(4-фторфенил) -3 -метил-1 - [4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол;
5-бензилокси-2-(4-фторфенил)-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин- 1-илэтокси)бензил]- 1Н-индол;
5-бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол;
5-бензилокси-2-[3,4-метилендиоксифенил]-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил] -1Ниндол;
5-бензилокси-2-[4-изопропоксифенил]-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]-1Н-индол; 5-бензилокси-2-[4-метилфенил]-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол;
1-[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил] -5-бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил- 1Н-индол;
5-бензилокси-2-(4-бензилокси-З-фторфенил)-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Ниндол;
5-бензилокси-2-(4-бензилокси-3 -фторфенил)-3 -метил-1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол; 5-бензилокси-2-(3-метоксифенил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-3-метил-1Н-индол; 5-бензилокси-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол; (2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этил)циклогексиламин;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бензил}-1Н-индол;
1- [4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил] -5-бензилокси-2-(3-метоксифенил)-3 -метил-1Н-индол;
4-{3-метил-1 -[4-(2-пиперидин- 1-ил-этокси)бензил]-1Н-индол};
4-{3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)бензил] - 1Н-индол-2-ил} фенол;
3- метил-2-фенил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил] - 1Н-индол-5-ол;
4- {5-метокси-3-метил-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Н-индол-2-ил}фенол;
2- (4-метоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Н-индол-5-ол;
5- метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол;
- 8 006386
1- [4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол;
2- (4-этоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол;
1-[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил] -2-(4-этоксифенил)-3 -метил- 1Н-индол-5-ол;
4- { 5-фтор-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил} фенол;
1- [4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-4-метил-2-фенил-1Н-индол-5-ол;
2- (4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пироллидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол;
1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол;
1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол;
1- [4-(2-азокан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол;
2- (4-гидроксифенил)-3 -метил-1 -[4-(2-диметил-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол;
2-(4-гидроксифенил)-3 -метил-1 -[4-(2-диэтил-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол;
1-[4-(2-дипропиламиноэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол;
1-[4-(2-дибутиламиноэтокси)бензил] -2-(4-гидроксифенил)-3 -метил- 1Н-индол-5-ол;
1-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)бензил] -2-(4-гидроксифенил)-3-метил- 1Н-индол-5-ол;
1- {4-[2-(бутилметиламино)этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол;
2- (4-гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Н-индол-5-ол;
2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Н-индол-5-ол;
2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Н-индол-5-ол;
1-{4-[2-(3,3-диметилпиперидин-1 -ил)этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3-метил- 1Н-индол-5-ол;
1- {4-[2-((цис)-2,6-диметилпиперидин-1 -ил)этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол5-ол;
2- (4-гидроксифенил)-1-{4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]бензил}-3-метил-1Н-индол-5-ол; (18,4К)-1-{4-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-ин- дол-5-ол;
2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(1,3,3-триметил-6-азабицикло[3,2,1]окт-6-ил)этокси]бензил}1Н-индол-5-ол;
2-(4-фторфенил)-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин- 1-илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол;
1- [4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол;
2- (3-метокси-4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол; 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол; 2-(4-изопропоксифенил)-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин- 1-илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол;
1- [4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол;
2- (4-циклопентилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол;
3- метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил] -2-(4-трифторметилфенил)- 1Н-индол-5-ол; 3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил] -2-п-толил-1Н-индол-5-ол;
2-(4-хлорфенил)-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин- 1-илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол;
2-(2,4-диметоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол;
2-(3-гидроксифенил)-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин- 1-илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол;
1- [4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил] -2-(3-гидроксифенил)-3 -метил-1Н-индол-5-ол;
2- (3-фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол; 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-3 -метил-1 -[4-(азепан-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол;
2- (3-метоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол;
3- метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил] -2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол-5-ол;
-хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол;
-хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-пиперидин- 1-илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол;
3-хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол; 3-хлор-2-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол; 2-(4-гидроксифенил)-3 -этил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол;
5- гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-пиперидин- 1-илэтокси)бензил]- 1Н-индол-3 -карбонитрил;
1- [4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбонитрил; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-хлор-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-хлор-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол; 5-бензилокси-2-(2-метил-4-бензилоксифенил)-3 -хлор-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил] -1Н- индол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-этил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-циано-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-циано-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол; дипропионат 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола; дипивалат 1-[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил] -2-(4-гидроксифенил)-3-метил- 1Н-индол-5-ола; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)бензил]-3-метил-1Н-индол;
2- (4-гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]бензил}-1Н-индол-5-ол; 2-(4-гидроксифенил)-1-[3-метокси-4-(2-пиперидин- 1-илэтокси)бензил]-3-метил-1Н-индол-5-ол;
- 9 006386
2-(4-гидроксифенил)-1-[3-метокси-4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-3-метил-1Н-индол-5-ол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[3-метокси-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол;
5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[2-метокси-4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол;
2-(4-гидроксифенил)-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин- 1-илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5-ол;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения данного первого подкласса или подгруппы соединений могут быть получены способами, описанными в ЕР 0802183 А1, опубликованном 22 октября 1997 года, и патенте США №5780497, предмет изобретения которых включен в данное описание в качестве ссылки, или другими способами, известными в данной области. Арилокси-алкил-диалкиламины или арилокси-алкил-циклические амины, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов при получении вышеуказанных соединений, могут быть получены и использованы так, как описано в ШО 99/19293, опубликованной 22 апреля 1999 года, предмет изобретения которой включен в данное описание в качестве ссылки.
Второй подкласс или подгруппа соединений, используемых в препаратах данного изобретения, включают соединения, имеющие приведенные ниже формулы (V) или (VI)
где заместители, включая К1, К2, К3, К4, К5, Кб, η, X и Υ, являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемую соль.
К числу предпочтительных соединений данного второго подкласса или подгруппы относятся следующие: (Е)-Х,Х-диэтил-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил}акриламид; 1(Е)-Х-трет-бутил-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил}акриламид; (Е)-пирролидино-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил}акриламид; (Е)-Х,Х-диметил-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил}акриламид; (Е)-Х,Х-дибутил-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил}акриламид; (Е)-Х-бутил,Х'-метил-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил}акриламид; (Е)-морфолинино-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил}акриламид; (Е)-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил} акриламид; (Е)-Х-метил-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил}акриламид; (Е)-Х,Х-дибутил-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил}акриламид; (Е)-Х-бутил/Х'-метил-3-{4-[5-гидрокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенил}акриламид; а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Соединения данного второго подкласса или подгруппы соединений могут быть получены способами, описанными в ЕР 0802184 А1, опубликованной 22 октября 1997 года, которая включена в данное описание в качестве ссылки, или другими способами, известными в данной области.
Третий подкласс соединений, используемых в препаратах настоящего изобретения, включает соединения, имеющие формулы (VII) или (VIII)
где η равен 1, 2 или 3, и заместители, включая К1, К2, К3, К4, К5, К6, η, Х и Υ, являются такими, как определено выше,
- 10 006386 или их фармацевтически приемлемую соль.
К числу предпочтительных соединений данного третьего подкласса относятся 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 - [4-(3-Ы,М-диметил-1-илпроп-1-инил)бензил]-1Н-индол-5-ол; 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)бензил]-1Н-индол-5-ол; и 2-(4-гидроксифенил)-3 -метил-1 -[4-(3-пирролидин- 1-илпроп-1 -инил)бензил]- 1Н-индол-5-ол; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
Соединения данного третьего подкласса или подгруппы соединений могут быть получены способами, описанными в патенте США 5880137 (МШег с! а1.), который включен в данное описание в качестве ссылки, или другими способами, известными в данной области.
В рамках каждого из первого, второго и третьего подкласса соединений данного изобретения имеются дальнейшие подразделения более предпочтительных соединений, имеющих указанные выше общие структуры Ι-νΐΙΙ, где К1 выбирают из Н, ОН или его С1-С12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена;
К2, К3, К4, К5 и Кб независимо выбирают из Н, ОН или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С1-С6алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда К1 представляет собой Н, К2 не является ОН;
Х выбирают из Н, С1-С6алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;
Υ представляет собой фрагмент
н8 где К7 и К8 независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, или они объединены посредством -(СН2)Р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4 алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СЫ, -СОЫН (С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ЫН8О2(С1-С4)алкила, -ЫНСО(С1-С4)алкила и -ΝΟ2;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Кольца, образованные соединенными К7 и К8, указанные выше, могут включать, но не ограничиваются ими, азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое или гептаметиленаминовое кольца.
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются те, которые имеют вышеуказанные структурные формулы Ι-νΐΙΙ, где К1 представляет собой ОН; К2-К6 являются такими, как определено выше; Х выбирают из группы С1, ΝΟ2, СЫ, СЕ3 или СН3; и Υ представляет собой фрагмент к
и К7 и К8 объединены вместе в виде -(СН2)Г-, где г представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СЫ, -СОЫН(С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ЫН8О2(С1-С4)алкила, -ЫНСО (С1-С4)алкила и -ЫО2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления данного изобретения, когда К и К8 объединены вместе в виде -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное таким образом кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С1С3алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -СЫ.
Промежуточные арилокси-алкил-диалкиламины, используемые при получении соединений замещенного индола данного изобретения, могут быть синтезированы так, как описано в ^О99/19293 (КауееийгапаШ е! а1.), включенном в данное описание в качестве ссылки.
Следует понимать, что дозировка и режим введения данных соединений и препаратов будут изменяться в соответствии с заболеванием и индивидуальным субъектом, подвергаемым лечению, и должны подбираться лечащим врачом. Предпочтительно, чтобы введение одного или нескольких соединений данного описания начиналось с низкой дозы, увеличиваемой до тех пор, пока не будет достигнуто желаемое действие.
Фармацевтически эффективное введение данных соединений можно проводить при эффективной дозе примерно от 0,1 до примерно 1000 мг/день. Предпочтительно, введение будут проводить из расчета примерно от 10 до примерно 600 мг/день в виде однократной дозы или в виде двух или более разделенных доз. Более предпочтительно, введение будут проводить из расчета примерно от 1 до примерно 200 мг/день в виде однократной дозы или в виде двух или более разделенных доз. Также следует понимать, что данные спо
- 11 006386 собы и режимы можно осуществлять либо для лечения, либо профилактически в процессе лечения, предотвращения, ингибирования или ослабления проявления случаев и симптомов рассматриваемых заболеваний.
Когда активный ингредиент в препаратах и способах данного изобретения представляет собой 1-[4-(2азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол, также известный как Т8Е-424, или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительная дневная дозировка для пероральной доставки составляет примерно от 0,1 до примерно 50 мг, предпочтительно примерно от 2,5 до примерно 40 мг в день.
Когда активный ингредиент в препаратах и способах данного изобретения представляет собой 2-(4гидроксифенил)-3-метил-(1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1Н-индол-5-ол, также известный как ЕКА-923, или его фармацевтически приемлемую солевую форму, предпочтительная дневная дозировка для пероральной доставки составляет примерно от 0,1 до примерно 200 мг, предпочтительно примерно от 2,5 до примерно 100 мг в день.
Пероральные препараты, содержащие активные соединения данного изобретения, могут включать любые обычно известные пероральные формы, включая таблетки, капсулы, буккальные формы, пилюли, пастилки и пероральные суспензии. Капсулы могут содержать смеси активного соединения(ий) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлозы, мука, желатины, камеди и т.д. Используемые таблетированные препараты могут быть получены способами обычного таблетирования, влажного гранулирования или сухого гранулирования, и в них используют фармацевтически приемлемые разбавители, связующие агенты, смазывающие агенты, дезинтегранты, суспендирующие или стабилизирующие агенты, включая, но не ограничиваясь, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, поливинилпирролидон, желатин, альгининовую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и порошкообразный сахар. В пероральных препаратах могут использоваться рецептуры стандартного или продолжительного высвобождения для видоизменения поглощения активного соединения(й).
К числу наиболее предпочтительных активных фармакологических агентов данного изобретения относятся 1-[4-(2-азепан-1 -ил-этокси)бензил] -2-(4-гидроксифенил)-3-метил- 1Н-индол-5-ол, также известный как Т8Е-424 и 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-(1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1Н-индол-5-ол, также известный как ЕКА-923, или фармацевтически приемлемая соль Т8Е-424 или ЕКА-923.
К препаратам данного изобретения относятся фармацевтические препараты, содержащие фармацевтически эффективное количество активного фармакологического агента и систему носителя или эксципиента, включающую один или более, например, все, из следующих признаков:
a) компонент наполнителя и дезинтегранта, составляющий между примерно 50 и примерно 87% препарата, при этом примерно от 4 до примерно 40% препарата составляет один или более дезинтегрирующих агентов;
b) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,5 и примерно 2,7% препарата;
c) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5,5% препарата; и
б) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5,5% препарата.
Проценты, перечисленные в вышеуказанных препаратах, указывают проценты по весу от общего веса компонентов, перечисленных в пунктах а)-б). Вышеуказанные препараты также предпочтительно содержат необязательный компонент антиоксиданта, предпочтительно аскорбиновую кислоту в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5,5% по весу препарата. Предпочтительно, препараты также заключены в фармацевтически приемлемую капсулу, такую как желатиновая капсула, или покрыты пленочным покрытием, составляющим примерно от 0,3 до примерно 8% по весу препарата.
Данное изобретение также включает фармацевтические системы носителя или эксципиента, полезные в фармацевтических композициях, с использованием в качестве активного ингредиента одного или более из описанных здесь соединений или их фармацевтически приемлемую соль, как указано в данном описании. Такие фармацевтические системы носителя или эксципиента включают один или более, например все, из следующих признаков:
a) компонент наполнителя и дезинтегранта, составляющий между примерно 54 и примерно 80% препарата, при этом дезинтегрирующий агент(ы) в нем составляет примерно от 4 до примерно 40% по весу всего препарата;
b) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,55 и примерно 2,5% препарата;
c) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5,5% препарата; и
б) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5,0% препарата.
Более предпочтительные вышеуказанные системы носителя или эксципиента также необязательно и предпочтительно содержат компонент антиоксиданта, предпочтительно аскорбиновую кислоту, в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5,0% по весу.
К числу систем носителя или эксципиента данного изобретения относятся системы, включающие
- 12 006386
a) компонент наполнителя и дезинтегранта, как описано выше, составляющий между примерно 50 и примерно 87% препарата, дезинтегрант(ы) в нем составляет примерно от 25 до примерно 35% препарата по весу;
b) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,55 и примерно 2,7% препарата;
c) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5,5% препарата;
б) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5,5% препарата; и
е) компонент антиоксиданта, предпочтительно аскорбиновую кислоту, в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5,5% по весу.
Следует понимать, что описанные здесь системы носителя или эксципиента также можно использовать, как описано для получения сопоставимых фармацевтических композиций или препаратов, содержащих в качестве активного фармакологического агента другие нестероидные эстрогенные агенты, такие как ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен, арзоксифен или СР 336156 и/или аналог данных соединений, или фармацевтически приемлемую соль соединений или их аналогов.
Содержащие ралоксифен композиции данного изобретения можно вводить при дневной дозе даваемого ралоксифена от примерно 0,1 до примерно 1000 мг, в виде однократной дневной стандартной дозы или вводить в виде двух или более доз в течение дня. Более предпочтительно, дневные стандартные дозы данных композиций будут включать дозу ралоксифена или его солевой формы в количестве примерно от 50 до примерно 400 мг, более предпочтительно примерно от 50 до примерно 200 мг.
Особенно предпочтительный препарат ралоксифена в данном описании может включать систему носителя или эксципиента данного изобретения и ралоксифен или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически эффективной дозе примерно от 55 до примерно 150 мг или примерно от 60 до примерно 150 мг.
В данном изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, включающая
a) фармацевтически эффективное количество 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3 -метил- 1Н-индол-5 -ола, или 2-(4 -гидроксифенил)-3-метил-1 -(4 -(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;
b) компонент наполнителя и дезинтегранта, составляющий между примерно 50 и примерно 80% препарата, при этом примерно от 4 до примерно 40% препарата составляет один или более дезинтегрирующих агентов;
c) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,5 и примерно 2,5% препарата;
б) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5% препарата; и
е) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5% препарата.
В данном изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, включающая
a) фармацевтически эффективное количество 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;
b) компонент наполнителя и дезинтегранта из одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей и дезинтегрантов, составляющий между примерно 54 и примерно 87% препарата, дезинтегранты в нем составляют примерно от 25 до примерно 35% препарата по весу;
c) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,55 и примерно 2,7% препарата;
б) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5,5% препарата; и
е) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5,5% препарата.
Вышеуказанные фармацевтические композиции также могут дополнительно включать антиоксидант в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5% по весу композиции, антиоксидант выбирают из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, аскорбилпальмитата или их смесей.
Следующая фармацевтическая композиция, предлагаемая в данном изобретении, включает по весу
a) примерно от 2 до примерно 8% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3 -метил-1 -(4-(2-пиперидин- 1-ил)этокси)бензил]- 1Н-индол-5ола, или их фармацевтически приемлемой соли;
b) лактозу - примерно от 32 до примерно 38%;
c) микрокристаллическую целлюлозу - примерно от 32 до примерно 38%;
б) предварительно клейстеризованный крахмал - примерно от 12 до примерно 16%;
е) аскорбиновую кислоту - примерно от 1 до примерно 2%;
I) лаурилсульфат натрия - примерно от 1 до примерно 2%;
д) крахмалгликолят натрия - примерно от 4 до примерно 8%;
II) диоксид кремния - примерно от 0,1 до примерно 0,2%; и
ί) стеарат магния - примерно от 0,3 до примерно 0,7%.
Еще одна фармацевтическая композиция, предлагаемая в данном изобретении, включает по весу
a) примерно от 0,1 до примерно 25% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3метил- 1Н-индол-5 -ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3 -метил-1 -(4-(2-пиперидин-1 -ил)этокси)бензил] - 1Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;
b) примерно от 20 до примерно 80% лактозы;
c) примерно от 4 до примерно 40% предварительно клейстеризованного крахмала;
- 13 006386
ά) примерно от 0,2 до примерно 5% лаурилсульфата натрия;
е) примерно от 0,5 до примерно 15% аскорбиновой кислоты;
ί) примерно от 0,1 до примерно 10% диоксида кремния; и
д) примерно от 0,2 до примерно 10% стеарата магния.
Еще одна дополнительная композиция, предлагаемая в данном изобретении, включает
a) примерно от 5 до примерно 18% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3метил-1Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;
b) примерно от 47 до примерно 77% лактозы;
c) примерно от 25 до примерно 35% предварительно клейстеризованного крахмала;
ά) примерно от 1 до примерно 2% лаурилсульфата натрия;
е) примерно от 1 до примерно 3% аскорбиновой кислоты;
ί) примерно от 0,1 до примерно 0,5% диоксида кремния; и
д) примерно от 0,2 до примерно 0,5% стеарата магния.
Указанные выше фармацевтические композиции могут быть дополнительно покрыты пленочной оболочкой, составляющей примерно от 0,3 до примерно 8% композиции по весу.
Пример 1. Препараты быстрого растворения Т8Е-424 ацетата.
Ингредиент Без аскорбиновой кислоты С аскорбиновой кислотой
ТЗЕ-424 ацетат тонкоизмельченный* 10, 00 10,00
Лактоза ΝΕ с высокой текучестью 33,10 31, 60
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΕ (Ανίοεί РН101) 25, 00 25, 00
Крахмал 1500 20,00 20,00
Лаурилсульфат натрия ΝΕ 1,50 1,50
Крахмалгликолят натрия 10,00 10,00
Аскорбиновая кислота иЗР - 1,5
Силоид 244 ЕР 0,15 0, 15
Стеарат магния 0,25 0,25
^Количество в составе регулируют для действительной эффективности Т8Е-424 в виде свободного основания. Соответствующее регулирование осуществляют с помощью лактозы.
Препараты, указанные выше в таблице примера 1, получали путем введения части эксципиентов на стадии гранулирования и часть также добавляли на конечных стадиях смешивания в виде сухих порошков. Профиль растворения, создаваемый препаратами, продемонстрировал примерно 90% высвобождения лекарственного средства в течение 30 мин. Таким образом, уникальная комбинация дезинтегрантов и растворимых разбавителей плюс введение как гранулированных, так и порошкообразных твердых веществ в композицию гарантируют наиболее быстрое высвобождение лекарственного средства.
Пример 2. Препараты Т8Е-424.
% вес./вес.
- 14 006386
Ингредиент 1% гранулят 5% гранулят Функция Диапазон
Предпочтительный Возможный
ТЗЕ-424 ацетат тонкоизмельченныйа 1, 00 5, 00 Активный ингредиент 5-18 0,1-25
Лактоза ΝΓ 20,00 20,00 Наполнитель 47-77 20-80
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΕ 45, 60 41,60 Наполнитель /связующее вещество/ дезинтегрант
Предварительно клейстеризованный крахмал ΝΕ 20, 00 20,00 Дезинтегрант 25-35 4-40
Крахмалгликолят натрия ΝΕ 10,00 10,00 Дезинтегрант
Лаурилсульфат натрия ΝΕ 1,50 1,50 Смачивающий агент 1-2 0,2-5
1-Аскорбиновая кислота иЗР 1,50 1,50 Антиоксидант 1-3 0,5-15
Диоксид кремния ΝΕ (Силоид 244 ЕР) 0,15 0,15 Глидант 0,1-0,5 0,1-10
Стеарат магния ΝΕ 0,25 0,25 Смазывающее вещество 0,2-0,5 0,2-10
Чистая вода Ч5РЬ Сколько потре- буется Сколько потре- буется Гранулирующий растворитель
а Количество в составе регулируют для действительной эффективности Т8Е-424 в виде свободного основания. Соответствующее регулирование осуществляют с помощью МКЦ. Ь Используется в способе, но не присутствует в конечном продукте.
Доза Т8Е-424 Использованное гранулирование Вес таблетки, мг Мг нанесенного пленочного покрытия/таблеткас
1 мг 1% 100 6,0
2,5 мг 1% 250 10,0
5 мг 5% 100 6,0
10 мг 5% 200 8,0
20 мг 5% 400 13,0
сСуспензию пленочного покрытия получали с использованием белого Орабгу II (Υ8-30-18105) и очищенной воды.
Влажное гранулирование препаратов, описанных в таблице примера 1, может быть осуществлено смешиванием лекарственного средства и аскорбиновой кислоты с частью лактозы, микрокристаллической целлюлозы, предварительно клейстеризованного крахмала и крахмалгликолята натрия. Лаурилсульфат натрия растворяют в воде и используют для гранулирования смеси порошков в смесителе с высоким усилием сдвига. Гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем до содержания влаги 2-3%. Размер частиц высушенного гранулята контролируют, пропуская через мельницу, оборудованную острорежущими лезвиями, и используя сито 20- или 30-меш. Диоксид кремния и оставшуюся лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал и крахмалгликолят натрия смешивают с измельченным гранулятом в смесителе падающего типа. Конечную смесь получают путем добавления стеарата магния в смеситель падающего типа и перемешивания. Таблетирование проводят на роторном таблетирующем прессе с использованием оборудования подходящего размера. Покрытие оболочкой проводят в обычной посуде для покрытия и наносят суспензию покрытия для получения подходящего пленочного покрытия.
Пример 3. Модифицированный препарат Т8Е-424.
% вес./вес.
Ингредиент 5% гранулят
ΤΞΕ-424 ацетат, тонкоизмельченныйа 5, ОС
- 15 006386
Лактоза ΝΓ 41,00
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΓ 35,00
Предварительно клейстеризованный крахмал 10,00
Лаурилсульфат натрия ΝΕ 1,50
1-Аскорбиновая кислота ЮЗР 1,50
Крахмалгликолят натрия ΝΕ 5, 50
Стеарат магния ΝΓ 0, 50
Очищенная вода иЗРь Сколько потребуется
аКоличество в составе регулируют для действительной эффективности Т8Е-424 в виде свободного основания. Соответствующее регулирование осуществляют с помощью лактозы.
ьИспользуется в способе, но не присутствует в конечном продукте.
Пример 4. Препараты ЕКА-923.
% вес./вес.
Ингредиент 10,86% гранулят 11,19% гранулят 17.5% гранулят 17,9% гранулят
ЕКА-923, тонкоизмельченный3 10,867 11,193 17,489 17,909
Лактоза ΝΓ 29,000 29,000 17,380 18,000
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΓ 40,633 42,807 38,000 39,090
Предварительно клейстеризованный крахмал ΝΕ 10,000 10,000 14,630 15,000
Лаурилсульфат натрия ΝΓ 2,500 2,500
1-Аскорбиновая кислота иЗР 1,500 1,500 1,500 1, 500
Крахмалгликолят натрия ΝΕ 5, 000 5, 000 8,000 8,000
Стеарат магния ΝΓ 0,500 0, 500 0, 500 0, 500
Очищенная вода и5Рь Сколько Сколько Сколько Сколько
потребуется потребуется потребуется потребуется
аВ виде гидрохлорида моногидрата. Количество в составе регулируют для действительной эффективности (теория = 89,34%).
ьИспользуется в способе, но не присутствует в конечном продукте.
Таблетки ЕКА-923 таблетируют до таблетки весом вплоть до 640 мг для достижения целевой дозы (вплоть до 100 мг). Затем таблетки могут быть покрыты пленкой.
Пример 5. Стабильность в присутствии аскорбиновой кислоты в качестве антиоксиданта.
Получали препараты данного изобретения, содержащие 1% активного ингредиента (Т8Е-424) для сравнения стабильности содержащих и не содержащих аскорбиновую кислоту препаратов на протяжении периодов времени 1, 3 и 6 месяцев либо при 25°С и 60%-ной относительной влажности (ОВ), либо при 40°С и 75%-ной относительной влажности. Данные стабильности для данных препаратов приведены ниже, демонстрируя, что компонент аскорбиновой кислоты обеспечивал защиту эстрогенного агента (Т8Е-424) от окисления в твердых стандартных лекарственных препаратах.
- 16 006386
Условия хранения 1% капсула без аскорбиновой кислоты 1% таблетка с аскорбиновой кислотой
Стабильность (% меченого заявленного вещества) Всего продуктов разложения Стабильность (% меченого заявленного вещества) Всего продуктов разложения
Первона- чально 101,4 0,20 100,5 0,46
25°С/60% ОВ 1 месяц 101, 7 0, 85 97,2 0, 99
25°С/60% ОВ 3 месяца 99, 3 1,63 98, 6 0,55
25°С/60% ОВ 6 месяцев 98,2 2,22 99, 6 0,77
25°С/60% ОВ 9 месяцев 95, 7 2,77 99, 1 0, 88
40°С/75% ОВ 1 месяц 101,0 0, 87 97,8 0, 96
40°С/75% ОВ 3 месяца 97,8 1,86 98,5 0,55
40°С/75% ОВ 6 месяцев 99,8 2,49 98,8 0,75
Примечание: образцы хранили в бутылках.
Пример 6. Т8Е-424 при 5% гранулировании.
Предпочтительная система для приготовления гранулята, содержащего примерно от 2 до примерно 8% по весу одного из активных фармакологических агентов данного изобретения, предпочтительно примерно 5%, может быть получена с использованием компонентов носителя или эксципиента в весовых процентах: лактозы - примерно от 32 до примерно 38%, микрокристаллической целлюлозы - примерно от 32 до примерно 38%, предварительно клейстеризованного крахмала - примерно от 12 до примерно 16%, аскорбиновой кислоты - примерно от 1 до примерно 2%, лаурилсульфата натрия - примерно от 1 до примерно 2%, крахмалгликолята натрия - примерно от 4 до примерно 8%, диоксида кремния - примерно от 0,1 до примерно 0,2% и стеарата магния - примерно от 0,3 до примерно 0,7%.
Препарат данного изобретения с использованием Т8Е-424 в качестве активного ингредиента в 5% грануляте получали с использованием перечисленных ниже компонентов в гранулируемой части компонентов и сухой части.
Порядковый номер Ингредиенты Мг/единица
Гранулируемая часть.
1 Т8Е-424 ацетат 5,00
2 Лактоза ΝΕ 26,60
3 Микрокристаллическая целлюлоза ΝΕ 25,00
4 Предварительно клейстеризованный крахмал ΝΕ 10,00
5 Аскорбиновая кислота ЦБР 1,50
6 Лаурилсульфат натрия ΝΡ 1,50
7 Крахмалгликолят натрия ΝΕ 4,00
8 Вода очищенная И8Р Сколько потребуется
73,60
Сухая часть.
9 Лактоза ΝΕ (с высокой текучестью) 9,75
10 Микрокристаллическая целлюлоза ΝΕ 10,00
11 Предварительно клейстеризованный крахмал ΝΕ 4,00
12 Крахмалгликолят натрия ΝΕ 2,00
13 Диоксид кремния ΝΕ 0,15
14 Стеарат магния ΝΕ 0,50
100,00
На таблетки, таблетированные следующим образом, наносили пленочное покрытие А1п)е Орабгу I (Υ8-1-18027-Ά)._______________________________________________________________________________
Доза Т8Е-424 Вес таблетки, мг Мг нанесенного пленочного покрытия/таблетка
5 мг 100 6,0
10 мг 200 8,0
20 мг 400 13,0
Препараты ралоксифена-НС1.
- 17 006386
С использованием описанных выше способов могут быть получены препараты данного изобретения с системой носителя или эксципиента, в которых используются компоненты примеров 7-9. Перечисленные далее проценты представляют весовые проценты каждого компонента относительно общего веса системы носителя или эксципиента. Каждый препарат затем может быть сформован в виде таблеток, сфероидов или других твердых препаративных лекарственных форм требуемого размера и покрыт оболочкой, как указано в данном описании. Данные препараты представляют собой те, которые включают в качестве активного фармакологического агента ралоксифен-НС1 в виде описанных выше стандартных доз, в частности, включая стандартные дозы 50, 60, 75, 100 и 150 мг.
Пример 7.
Компонент % композиции (вес./вес.)
Лактоза 35%
Микрокристаллическая целлюлоза 34%
Крахмал 20%
Лаурилсульфат натрия 2%
Стеарат магния 1%
Тальк 6,5%
Аскорбиновая кислота 1,5%
Пример 8.
Компонент % композиции (вес./вес.)
Микрокристаллическая целлюлоза 50%
Сахароза 20%
Крахмалгликолят натрия 9,8%
Порошкообразная целлюлоза 5%
Сорбитанмонолаурат 5%
Стеарат кальция 8%
Диоксид кремния 0,2%
Аскорбат натрия 2%
Пример 9.
Компонент % композиции (вес./вес.)
Маннит 45,5%
Микрокристаллическая целлюлоза 25%
Полиоксиол 20 цетостариловый простой эфир 5%
Кросповидон 4%
Стеариновая кислота 10%
Силикат кальция 0,5%
Аскорбиновая кислота 10%
Поддержание низкого содержания влаги в высушенных гранулированных композициях и конечных продуктах данного изобретения также увеличивает стабильность полученных композиций.

Claims (48)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Система фармацевтического носителя или эксципиента, используемая для получения фармацевтического препарата, при этом система носителя или эксципиента включает
    a) компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента, составляющий примерно от 5 до примерно 82% от веса фармацевтического препарата, в котором примерно от 4 до примерно 40% от веса всего препарата составляют один или несколько фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов;
    b) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0,2 до примерно 10% от веса фармацевтического препарата; и
    c) необязательно, смачивающий агент, составляющий примерно от 0,2 до примерно 5% от веса фармацевтического препарата;
    б) необязательно, глидант, составляющий примерно от 0,1 до примерно 10% от веса фармацевтического препарата.
  2. 2. Система фармацевтического носителя или эксципиента по п.1 , дополнительно включающая примерно от 0,5 до примерно 15% по весу антиоксиданта.
  3. 3. Система фармацевтического носителя или эксципиента по п.1 , дополнительно включающая примерно от 0,5 до примерно 5% по весу антиоксиданта.
  4. 4. Система фармацевтического носителя или эксципиента по п.3, в которой антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия и аскорбилпальмитата и их смесей.
    - 18 006386
  5. 5. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-4, в которой компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента составляет примерно от 30 до примерно 80% от веса препарата.
  6. 6. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-5, в которой компонент наполнителя выбирают из одного или более из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, сахарозы, маннита, фосфата кальция, карбоната кальция, порошкообразной целлюлозы, мальтодекстрина, сорбита, крахмала и ксилита.
  7. 7. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-6, в которой дезинтегрируюций компонент выбирают из одного или более из предварительно клейстеризованного крахмала, крахмалгликолята натрия, натрий кроскармеллозы, кросповидона, крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия, глин (например, уеедит или ксантановой камеди), хлопьев целлюлозы, ионообменных смол или шипучих систем на основе пищевых кислот и компонента щелочного карбоната.
  8. 8. Система фармацевтического носителя или эксципиента по п.7, в которой в дезинтегрирующей шипучей системе используют кислоту, выбранную из лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, эриторбиновой кислоты, глутаминовой кислоты и янтарной кислоты, и компонент щелочного карбоната, выбранный из бикарбоната натрия, карбоната кальция, карбоната магния, карбоната калия, карбоната аммония.
  9. 9. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-8, в которой используемый в ней дезинтегрирующий агент(ы) составляет примерно от 15 до примерно 35%.
  10. 10. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-8, в которой используемый в ней дезинтегрирующий агент(ы) составляет примерно от 20% до примерно 35%.
  11. 11. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-10, в которой смазывающий агент выбирают из стеаратов металлов, сложных эфиров жирных кислот (например, стеарилфумарат натрия), жирных кислот, жирных спиртов, глицерилбегената, минерального масла, парафинов, гидрированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликолей, лаурилсульфатов металлов и хлорида натрия.
  12. 12. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-11, в которой смазывающий агент представляет собой стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка или стеариновую кислоту.
  13. 13. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп. 1 -1 2, в которой смачивающий агент выбирают из лаурилсульфата натрия, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленалкиловых простых эфиров, сложных эфиров сорбита и жирных кислот, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэиленового касторового масла, докузата натрия, соединений четвертичного аммония, сложных эфиров сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот.
  14. 14. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому пп.1-13, в которой глидант выбирают из диоксида кремния, талька, стеаратов металлов, силиката кальция и лаурилсульфатов металлов.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество активного фармакологического агента и систему носителя или эксципиента по любому из пп.1-14.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой фармакологический агент составляет примерно от 0,5 до примерно 20% от веса конечной композиции.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой фармакологический агент составляет примерно от 1 до примерно 5% от веса конечной композиции.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 15-17, где композиция покрыта пленкой или инкапсулирована.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой пленочное покрытие или капсула составляют вплоть до 8% от веса конечной композиции.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-19, где фармакологически активный агент представляет собой нестероидный эстрогенный или тканеселективный эстрогенный агент.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-19, в которой фармакологически активный агент представляет собой соединение формулы I или II где Ζ представляет собой фрагмент, выбранный из группы
    - 19 006386 где Κ1 выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или С1-С12алкиловых простых эфиров, бензилокси или галогена; или С1-С4галогенированных простых эфиров, включая трифторметиловый простой эфир и трихлорметиловый простой эфир,
    Κ2, Κ3, Κ5 и Κ6 независимо выбирают из Н, гидроксила или его СгС12сложных эфиров или С1-С12 простых алкиловых эфиров, галогенов или С1-С4галогенированных простых эфиров, циано, С1-С6алкила или трифторметила, при условии, что, когда Κ1 представляет собой Н, К2 не является ОН;
    К4 выбирают из Н, гидроксила или его СгС12сложных эфиров или С1-С12алкиловых простых эфиров, галогенов или С1-С4галогенированных простых эфиров, бензилокси, циано, С1-С6алкила или трифторметила;
    Х выбирают из Н, С1-С6алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;
    η равен 1, 2 или 3;
    Υ выбирают из
    a) фрагмента к
    где К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила или фенила, необязательно замещенного СЫ, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном, -ОН, -СР3 или -ОСР3; или К7 и К8 объединены -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-С4 алкила, тригалогенметила, С1-С4 алкокси, тригалогенметокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СЫ, -СОЫН(С1-С4)алкила, -ЫН2, СГС4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ЫН8О2(С1-С4)алкила, -ЫНСО(С1С4)алкила и -ЫО2;
    b) пятичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -ЫН-, -Ы(С1-С4алкил)-, -Ы= и -8(О)т-, где т представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-С4 алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С2-С4ацилокси, С1-С4 алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СЫ, -СОЫНК1, -ЫН2, -С ГС4 алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ЫН8О2К1, -ЫНСОК1, -СОЫН(С1-С4)алкила, -ЫН8О2(С1-С4)алкила, -ЫНСО(С1-С4)алкила; ЫО2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С1-С4)алкилами;
    c) шестичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -ЫН-, -Ы(С1-С4 алкил)-, -Ы= и -8(О)т-, где т представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-С4 алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С2-С4ацилокси, С1-С4 алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СЫ, -СОЫНК1, -ЫН2, -С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ЫН8О2К1, -ЫНСОК1, -СОЫН(С1-С4)алкила, -ЫН8О2(С1-С4)алкила, -ЫНСО(С1-С4)алкила; ЫО2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С1-С4)алкилами;
    ά) семичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -ЫН-, -Ы(С1-С4алкил)-, -Ы= и -8(О)т-, где т представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4 алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С2-С4ацилокси, С1-С4 алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СЫ, -СОЫНК1, -ЫН2, -С ГС4 алкиламино, ди(С1-С4) алкиламино, -ЫН8О2К1, -ЫНСОК1, -СОЫН(С1-С4)алкила, -ЫН8О2(С1-С4)алкила, -ЫНСО(С1-С4)алкила; -ЫО2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С1-С4)алкилами; или
    е) бициклического гетероцикла, содержащего 6-12 атомов углерода, либо мостикового, либо конденсированного, и содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -ЫН-, -Ы(С1-С4алкил)- и -8(О)т-, где т представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С2-С4ацилокси, С1-С4 алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СЫ, -СОЫНК1, -ЫН2, -С1-С4алкиламино, ди
    - 20 006386 (С1-С4)алкиламино, -ΝΗ8Ο2Κι. -Ν№ΟΚμ -СΟNΗ(С1-С4)алкила, -NΗ8Ο2(С1-С4)алкила, -NΗСΟ(С1-С4)алкила; ΝΟ2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С1-С4)алкилами;
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.21. где в соединении формулы I или II
    Κι выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бен зилокси или галогена;
    К2. К3. К5 и Κ6 независимо выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, СгС6алкила или тригалогенметила, при условии, что, когда К представляет собой Н, К2 не является ОН;
    К4 выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси, галогена, циано, С1-С6алкила или тригалогенметила;
    Х выбирают из Н, С1-С6алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;
    Υ представляет собой фрагмент где К7 и К8 независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, или они объединены посредством -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6. таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, СгС4алкила, тригалогенметила, СгС4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4 алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -С(')211. -СИ ^ΟΝΗ (С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -NΗ8Ο2(С1-С4)алкила, -NΗСΟ(С1-С4)алкила и -ΝΟ2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.22. где в соединении формулы I или II кольцо, образованное соединением К7 и К8 -(СН2)р-, выбирают из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, гексамети ленамина или гептаметиленамина.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.21. с использованием соединения формулы I или II. где Κι представляет собой ОН;
    К2-К6 являются такими, как определено в п. 1;
    Х выбирают из группы С1. ΝΟ2. СК, СР3 или СН3; и
    Υ представляет собой фрагмент
    N \ Не где К7 и К8 объединены вместе в виде -(СН2)Г-, где г представляет собой целое число от 4 до 6. образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -С(')211. -СП -СΟNΗ(С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -NΗ8Ο2(С1-С4)алкила, -Ν^Ο (С1-С4)алкила и -ΝΟ2;
    и его фармацевтически приемлемой соли.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-18. где фармакологически активный агент представляет собой соединение формулы (III) или (IV)
    ОП) (ГУ) где заместители К1. К2. К3. К4. К5. К6. п. Х и Υ являются такими, как определено в п.20; или его фарма цевтически приемлемую соль.
  26. 26. Фармацевтическая композиция по п.25. где Κι выбирают из Н, гидроксила или его С1С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси или галогена;
    К2. К3. К5 и Кб независимо выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С1-С6алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда Κ1 представляет собой Н, Κ2 не является ОН;
    - 21 006386
    Кд выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси, галогена, циано, С1-С6алкила или тригалогенметила;
    Х выбирают из Н, С1-С6алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;
    Υ представляет собой фрагмент ляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -ΟΝ, -СОХН(С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, 4Н8О2(СгС4)алкила, 4НСО(СгС4)алкила и -ΝΟ2;
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  27. 27. Фармацевтическая композиция по п.25, где К1 представляет собой ОН;
    К2-К6 являются такими, как определено выше;
    Х выбирают из группы С1, ΝΟ2, СК СЕ3 или СН3; и
    Υ представляет собой фрагмент \ Н8 и К7 и К8 объединены вместе в виде -(СН2)Г-, где г представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СК -СΟNΗ(С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ХНЗОгЧгС^алкила, 4НСО (С1-С4)алкила и 4О2;
    и его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Фармацевтическая композиция по п.26 или 27, где К7 и К8 объединены вместе в виде -(СН2)р, где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное при этом кольцо необязательно является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С3алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -СК
  29. 29. Фармацевтическая композиция по п.21, где активный фармакологический агент представляет собой соединение формулы (V) или (VI) или
    Υ (V)
    Υ (VI) где переменные заместители, включая К1, К2, К3, К4, К5, К6, η, X и Υ, являются такими, как определено в
    п.21, или его фармацевтически приемлемую соль.
  30. 30. Фармацевтическая композиция по п.29, где К1 выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси или галогена;
    К2, К3, К5 и К независимо выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С1-С6алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда К1 представляет собой Н, К2 не является ОН;
    К4 выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси, галогена, циано, С1-С6алкила или тригалогенметила;
    Х выбирают из Н, С1-С6алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;
    Υ представляет собой фрагмент
    - 22 006386 где Г- и К8 независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, или они объединены посредством -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4 алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СИ, -СОИН (С1-С4)алкила, -ИН2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ЫН8О2(С1-С4)алкила, -ИНСО(С1-С4)алкила и -ΝΟ2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  31. 31. Фармацевтическая композиция по п.29, где К! представляет собой ОН;
    К2-К6 являются такими, как определено выше;
    Х выбирают из группы С1, ИО2, СИ, СЕз или СН3; и
    Υ представляет собой фрагмент и К7 и К8 объединены вместе в виде -(СН2)Г-, где г представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -СИ, -СОИН(С1-С4)алкила, -ИН2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -ИН8О2(С1-С4)алкила, -ИНСО (С1-С4)алкила и -ИО2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  32. 32. Фармацевтическая композиция по п.30 или 31, где К7 и К8 объединены вместе в виде -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное при этом кольцо необязательно является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С1 -С3 алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -СИ.
  33. 33. Фармацевтическая композиция по п. 21, где собой соединение формулы (VII) или (VIII) активный фармакологический агент представляет где переменные заместители, включая К2, К3, К4, К5, Кб, п, Х и Υ, являются такими, как определено в
    п.24, или его фармацевтически приемлемую соль.
  34. 34. Фармацевтическая композиция по п.33, где
    К! выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси или галогена;
    К2, К3, К5 и Кб независимо выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С1-С6алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда К1 представляет собой Н, К2 не является ОН;
    К4 выбирают из Н, гидроксила или его С1-С12сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси, галогена, циано, С1-С6алкила или тригалогенметила;
    Х выбирают из Н, С1-С6алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;
    Υ представляет собой фрагмент
    К7 и К8 независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, или они объединены посредством -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необяза
    - 23 006386 тельно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С1-С4алкила, тригалогенметила, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4 алкилтио, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -СО2Н, -ΟΝ, -ΟΟΝΗ (С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -NΗ§Ο2(С1-С4)алкила, -NΗСΟ(С1-С4)алкила и -ΝΟ2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  35. 35. Фармацевтическая композиция по п.33, где
    К! представляет собой ОН;
    Я2-К6 являются такими, как определено выше;
    Х выбирают из группы С1, ΝΟ2, ΟΝ, СЕ3 или СН3; и
    Υ представляет собой фрагмент
    Н» где К7 и К8 объединены вместе в виде -(СН2)Г-, где г представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С£-С4алкила, тригалогенметила, С£-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4алкилтио, С£-С4алкилсульфинила, С£-С4алкилсульфонила, гидрокси(С£-С4)алкила, -СО2Н, -ΟΝ, -СОМН(С1-С4)алкила, -ΝΗ2, С£-С4алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -№8О2(С1-С4)алкила, -ΝΗΟΟ (С1-С4)алкила и -ΝΟ2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  36. 36. Фармацевтическая композиция по п.33 или 34, где К7 и К8 объединены вместе в виде -(СН2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное при этом кольцо необязательно является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С4-С3, алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -ΟΝ.
  37. 37. Фармацевтическая композиция по п.21, где активный фармакологический агент представляет собой 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемую соль.
  38. 38. Фармацевтическая композиция по п.21, где активный фармакологический агент представляет собой 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемую соль.
  39. 39. Фармацевтическая композиция по п.21, где активный фармакологический агент выбирают из группы, включающей ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен, арзоксифен или СР336156 или их фармацевтически приемлемую соль.
  40. 40. Фармацевтическая композиция, включающая
    a) фармацевтически эффективное количество 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3 -метил- 1Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -(4-(2-пиперидин- 1-ил)этокси)бензил]1Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;
    b) компонент наполнителя и дезинтегранта, составляющий между примерно 50 и примерно 80% препарата, при этом примерно от 4 до примерно 40% препарата составляет один или несколько дезинтегрирующих агентов;
    c) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,5 и примерно 2,5% препарата;
    б) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5% препарата; и
    е) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5% препарата.
  41. 41. Фармацевтическая композиция по п.40, дополнительно включающая антиоксидант в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5% по весу композиции, при этом антиоксидант выбирают из группы, включающей аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбилпальмитат или их смеси.
  42. 42. Фармацевтическая композиция по п.40 или 41, дополнительно покрытая пленочным покрытием, составляющим примерно от 0,3 до примерно 8% от веса композиции.
  43. 43. Фармацевтическая композиция, включающая
    a) фармацевтически эффективное количество 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3 -метил- 1Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -(4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]1Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;
    b) компонент наполнителя и дезинтегранта из одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей и дезинтегрантов, составляющий между примерно 54 и примерно 87% препарата, дезинтегранты в нем составляют примерно от 25 до примерно 35% препарата по весу;
    c) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,55 и примерно 2,7% препарата;
    б) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5,5% препарата; и
    е) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5,5% препарата.
    - 24 006386
  44. 44. Фармацевтическая композиция по п.43, дополнительно включающая антиоксидант в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5% от веса композиции, при этом антиоксидант выбирают из группы, включающей аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбилпальмитат или их смеси.
  45. 45. Фармацевтическая композиция по п.43 или 44, дополнительно покрытая пленочной оболочкой, составляющей примерно от 0,3 до примерно 8% от веса композиции.
  46. 46. Фармацевтическая композиция, включающая по весу
    a) примерно от 2 до примерно 8% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5 -ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3 -метил-1 -(4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил] - 1Н-индол-5ола, или их фармацевтически приемлемой соли;
    b) лактозу - примерно от 32 до примерно 38%;
    c) микрокристаллическую целлюлозу - примерно от 32 до примерно 38%;
    б) предварительно клейстеризованный крахмал - примерно от 12 до примерно 16%;
    е) аскорбиновую кислоту - примерно от 1 до примерно 2%;
    ί) лаурилсульфат натрия - примерно от 1 до примерно 2%;
    д) крахмалгликолят натрия - примерно от 4 до примерно 8%;
    Б) диоксид кремния - примерно от 0,1 до примерно 0,2%; и
    ί) стеарат магния - примерно от 0,3 до примерно 0,7%.
  47. 47. Фармацевтическая композиция, включающая по весу
    a) примерно от 0,1 до примерно 25% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3метил-1Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;
    b) примерно от 20 до примерно 80% лактозы;
    c) примерно от 4 до примерно 40% предварительно клейстеризованного крахмала;
    б) примерно от 0,2 до примерно 5% лаурилсульфата натрия;
    е) примерно от 0,5 до примерно 15% аскорбиновой кислоты;
    ί) примерно от 0,1 до примерно 10% диоксида кремния; и
    д) примерно от 0,2 до примерно 10% стеарата магния.
  48. 48. Фармацевтическая композиция по п.47, включающая по весу
    a) примерно от 5 до примерно 18% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -(4-(2-пиперидин-1 -ил)этокси)бензил] -1Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;
    b) примерно от 47 до примерно 77% лактозы;
    c) примерно от 25 до примерно 35% предварительно клейстеризованного крахмала;
    б) примерно от 1 до примерно 2% лаурилсульфата натрия;
    е) примерно от 1 до примерно 3% аскорбиновой кислоты;
    ί) примерно от 0,1 до примерно 0,5% диоксида кремния; и
    д) примерно от 0,2 до примерно 0,5% стеарата магния.
EA200300122A 2000-07-06 2001-06-29 Фармацевтические композиции эстрогенных агентов EA006386B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21619200P 2000-07-06 2000-07-06
PCT/US2001/020993 WO2002003987A2 (en) 2000-07-06 2001-06-29 Pharmaceutical compositions of estrogenic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300122A1 EA200300122A1 (ru) 2003-06-26
EA006386B1 true EA006386B1 (ru) 2005-12-29

Family

ID=22806095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300122A EA006386B1 (ru) 2000-07-06 2001-06-29 Фармацевтические композиции эстрогенных агентов

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20020031548A1 (ru)
EP (1) EP1309327B1 (ru)
JP (1) JP2004502733A (ru)
KR (2) KR100862174B1 (ru)
CN (2) CN1450895A (ru)
AR (1) AR029538A1 (ru)
AT (1) ATE453391T1 (ru)
AU (2) AU7174101A (ru)
BR (1) BR0112242A (ru)
CA (1) CA2415058A1 (ru)
CY (1) CY1109915T1 (ru)
DE (1) DE60140945D1 (ru)
DK (1) DK1309327T3 (ru)
EA (1) EA006386B1 (ru)
ES (1) ES2336304T3 (ru)
HU (1) HUP0301422A3 (ru)
IL (2) IL153647A0 (ru)
MX (1) MXPA02012891A (ru)
NO (1) NO20030030L (ru)
NZ (1) NZ523330A (ru)
PL (1) PL204866B1 (ru)
PT (1) PT1309327E (ru)
SI (1) SI1309327T1 (ru)
TW (1) TWI294777B (ru)
WO (1) WO2002003987A2 (ru)
ZA (1) ZA200301004B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732291C1 (ru) * 2020-02-13 2020-09-15 Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20032959A3 (cs) * 2001-05-01 2004-01-14 Pfizer Products Inc. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva
KR20050010886A (ko) * 2002-06-13 2005-01-28 와이어쓰 바제독시펜 치료 방식
PA8576201A1 (es) 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
AU2005206137A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Wyeth Treatment of aromatase inhibitor therapy-related osteoporosis
UA86055C2 (ru) * 2004-04-07 2009-03-25 Уайет Кристаллическая форма в базедоксифена ацетата
TWI346105B (en) 2004-04-07 2011-08-01 Wyeth Corp Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate
AU2005232640B2 (en) * 2004-04-08 2011-07-28 Wyeth Bazedoxifene acetate solid dispersion formulations
RU2006132181A (ru) * 2004-04-08 2008-05-20 Вайет (Us) Базедоксифен аскорбат в качестве селективного модулятора рецептора эстрогена
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CN100358517C (zh) * 2004-09-28 2008-01-02 马晶 一种枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片及其制备方法
US8367105B2 (en) 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
DK1729735T3 (da) * 2004-11-10 2007-10-08 Teva Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af sammenpressede, faste doseringsformer, som er velegnede til brug sammen med lægemidler med lav vandoplöselighed og sammenpressede, faste doseringsformer fremstillet derved
EP1787642A1 (en) * 2004-11-10 2007-05-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
AU2006229869A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Wyeth O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof
PE20070188A1 (es) * 2005-06-29 2007-03-16 Wyeth Corp Formulaciones de estrogenos conjugados y bazedoxifeno
CA2620174A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Wyeth Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof
AU2012275036B2 (en) * 2005-08-24 2016-05-19 Wyeth Llc Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof
TW200836774A (en) * 2007-02-01 2008-09-16 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
EP2197423B1 (en) * 2007-10-16 2014-12-03 Pharmathen S.A. Improved pharmaceutical composition containing a selective estrogen receptor modulator and method for the preparation thereof
US20110159084A1 (en) * 2008-04-02 2011-06-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Raloxifene pharmaceutical formulations
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
WO2011000581A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Synthon B.V. Raloxifene composition
CA2775599A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Wyeth Llc Bazedoxifene formulations with antioxidants
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
TWI580444B (zh) 2012-06-05 2017-05-01 武田藥品工業股份有限公司 固態製劑
WO2013182170A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate
WO2013182169A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Process of preparation of an antioxidant-free polymorphically and chemically stable formulation of bazedoxifene acetate
CN103006570B (zh) * 2012-10-08 2013-12-25 孙维会 一种阿佐昔芬速释微丸及其制备方法
EP3626713B1 (en) 2014-02-13 2021-09-29 Incyte Corporation Cyclopropylamines for use as lsd1 inhibitors
CN106488915B (zh) 2014-02-13 2020-10-02 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的环丙胺
CN103830197A (zh) * 2014-03-14 2014-06-04 崔书豪 一种盐酸雷洛昔芬分散片及其制备方法
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US20160287573A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Combination dosage form of a mu opioid receptor antagonist and an opioid agent
AU2016243939B2 (en) 2015-04-03 2020-09-03 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
EA035534B1 (ru) 2015-08-12 2020-06-30 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора lsd1
WO2018010543A1 (zh) * 2016-07-11 2018-01-18 武汉朗来科技发展有限公司 一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系及含有该复合崩解剂体系的口服固体制剂
KR101683193B1 (ko) * 2016-10-20 2016-12-08 전남대학교산학협력단 비환원성 말단의 불포화형 만뉴론산 올리고당을 유효성분으로 포함하는 갱년기 증후군의 개선, 예방 또는 치료용 조성물
KR101683192B1 (ko) * 2016-10-20 2016-12-08 전남대학교산학협력단 비환원성 말단의 불포화형 만뉴론산 올리고당을 유효성분으로 포함하는 갱년기 증후군의 개선, 예방 또는 치료용 조성물
CN107951034B (zh) * 2017-12-01 2021-03-23 郑州拓洋生物工程有限公司 维生素泡腾制剂及其制备方法
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3552727A (en) * 1968-09-18 1971-01-05 American Air Filter Co Gas scrubbing apparatus
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
JP3029742B2 (ja) * 1992-08-20 2000-04-04 株式会社東芝 画像補正装置
JPH0674903A (ja) * 1992-08-26 1994-03-18 Sumitomo Metal Ind Ltd 平板状被検出材の微小欠陥検出方法及び装置
FR2698788B1 (fr) 1992-12-09 1995-03-03 Union Pharma Scient Appl Composition pharmaceutique effervescente contenant de l'ibuprofène et son procédé de préparation.
US5342133A (en) * 1992-12-23 1994-08-30 Hewlett-Packard Company Paper moving system for a printer/plotter
US5332727A (en) 1993-04-29 1994-07-26 Birkmayer U.S.A. Stable, ingestable and absorbable NADH and NADPH therapeutic compositions
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5811120A (en) 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
CA2143263C (en) * 1994-03-02 2002-01-08 Kerry John Hartauer Orally administrable raloxifene formulations
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
IL117276A (en) * 1995-02-28 2001-10-31 Lilly Co Eli Benziophene compounds, their preparation and their related compositions
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5919800A (en) 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
US5880137A (en) * 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
NZ314601A (en) 1996-04-19 1999-09-29 American Home Prod 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole derivatives as estrogenic agents and pharmaceutical compositions
US5780497A (en) 1996-04-19 1998-07-14 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
JP2001519410A (ja) 1997-10-15 2001-10-23 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 新規なアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミン
JP2002521322A (ja) * 1998-07-23 2002-07-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 安定な医薬製剤の製造のための湿式顆粒化方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732291C1 (ru) * 2020-02-13 2020-09-15 Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
TWI294777B (en) 2008-03-21
KR100894027B1 (ko) 2009-04-22
MXPA02012891A (es) 2003-10-24
NO20030030L (no) 2003-03-03
PT1309327E (pt) 2010-02-23
WO2002003987A3 (en) 2002-07-11
NO20030030D0 (no) 2003-01-03
EP1309327A2 (en) 2003-05-14
PL204866B1 (pl) 2010-02-26
JP2004502733A (ja) 2004-01-29
BR0112242A (pt) 2003-06-24
DK1309327T3 (da) 2010-04-26
ATE453391T1 (de) 2010-01-15
WO2002003987A2 (en) 2002-01-17
ZA200301004B (en) 2004-05-05
US20020031548A1 (en) 2002-03-14
CY1109915T1 (el) 2014-09-10
AR029538A1 (es) 2003-07-02
KR20070110454A (ko) 2007-11-16
IL153647A0 (en) 2003-07-06
EP1309327B1 (en) 2009-12-30
AU2001271741B2 (en) 2006-10-19
SI1309327T1 (sl) 2010-03-31
CN1450895A (zh) 2003-10-22
HUP0301422A3 (en) 2006-07-28
HUP0301422A2 (hu) 2003-09-29
KR100862174B1 (ko) 2008-10-09
AU7174101A (en) 2002-01-21
KR20030023689A (ko) 2003-03-19
NZ523330A (en) 2005-07-29
EA200300122A1 (ru) 2003-06-26
US20080269198A1 (en) 2008-10-30
CA2415058A1 (en) 2002-01-17
CN101416949A (zh) 2009-04-29
IL153647A (en) 2011-03-31
US7759386B2 (en) 2010-07-20
PL365875A1 (en) 2005-01-10
DE60140945D1 (de) 2010-02-11
ES2336304T3 (es) 2010-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006386B1 (ru) Фармацевтические композиции эстрогенных агентов
AU2001271741A1 (en) Pharmaceutical compositions of estrogenic agents
US6358991B2 (en) Methods of treating neuropeptide Y-related conditions
US20020016318A1 (en) Methods of treating breast disorders
US6509332B2 (en) Methods of treating excessive intraocular pressure
JP2004502729A (ja) Ｓｓｒｉおよびエストロゲン剤の組み合わせ
US20020022617A1 (en) Methods for increasing nitric oxide synthase activity
CA2415052A1 (en) Combinations of bisphosphonates, estrogenic agents and optionally estrogens
US20020028805A1 (en) Methods of inhibiting uterotrophic effects of estrogenic agents
CA2414060A1 (en) Combinations of statins, estrogenic agents and optionally estrogens
US6369051B1 (en) Combinations of SSRI and estrogenic agents
US6465454B2 (en) Combinations of statins and estrogenic agents
US20020025952A1 (en) Combinations of statins, estrogens and estrogenic agents
EP1656938A1 (en) Combinations of SSRI and estrogenic agents
US20020019373A1 (en) Combinations of bisphosphonates and estrogenic agents
US20020028792A1 (en) Combinations of bisphosphonates, estrogens and estrogenic agents
US20020028800A1 (en) Combination therapy for prosthesis-related bone degeneration
US20020022613A1 (en) Methods of treating prosthesis-related bone degeneration

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU