TWI294777B - Oral pharmaceutical composition of estrogenic agents - Google Patents

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TWI294777B TW090116358A TW90116358A TWI294777B TW I294777 B TWI294777 B TW I294777B TW 090116358 A TW090116358 A TW 090116358A TW 90116358 A TW90116358 A TW 90116358A TW I294777 B TWI294777 B TW I294777B
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G Suryawanshi Jiwaji
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Description

1294777 五、發明說明（1) 本發明係關於利用具有雌激素劑活性化合物之醫藥組成 物。本發明特別有關新穎口服醫藥組成物，其含有一或多 種活性藥劑如TSE- 424、ERA- 923、拉羅西芬（raloxifene) 、它莫西芬（t amoxi fen)、卓羅西芬（droloxifene)、亞柔 西芬（arzoxifene)或CP 336 1 56，以及一或多種醫藥可接 受載劑或賦形劑。 發明背景 EP08201 83A1及美國專利號5,780,497敘述下式經取代 吲哚化合物及其使用爲雌激素劑，包括治療骨質流失、心 血管疾病、子宮內膜或子宮內膜類似組織增生或不正常發 展所引起或相關疾症、以及與雌激素缺乏有關聯之疾病或 徵候群。
公告於1997年10月22日之EP0 82018 4A1是敘述下式 經取代吲哚化合物之比擬使用。 1294777 五、發明說明（2)
具下列一般結構之類似吲哚化合物敘述於美國專利號 5,880, 1 37 (Mi 1 ler 等人）。
美國專利號5,811，120(Gibson，L.L.等人）標題“固體 口服投與拉羅西芬鹽酸鹽醫藥配方” （EU Lilly and Company )，敘述拉羅西芬鹽酸鹽鏡劑（包括山梨糖脂肪酸 酯或聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯類界面活性劑，聚乙烯吡咯 酮（PVP )，以及聚醇或糖之水溶性稀釋劑）組成物及製法。 拉羅西芬爲低水溶性。G i b s ο η等人請求專利之組成物申請 專利範圍包含PVP及水溶性稀釋劑以達拉羅西芬之適當溶 解度。 1294777 五、發明說明（3 ) 美國專利號5 , 7 4 7 , 5 1 0 ( D r a p e r)教示含有劑量範圍約5 5 至約 150mg拉羅西芬之醫藥配方。美國專利號 5,747,5 1 0 (Gibson等人）提供拉羅西芬配方，其係利用界 面活性劑，聚乙烯吡咯酮以及水溶性稀釋劑，特別是其中 的界面活性劑爲山梨糖脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨糖脂肪酸 酯。 美國專利號 5,5 1 0,3 58 (Palkowi tz)及美國專利號 5,9 1 9,800(Palk〇witz)教示亞柔西芬，其類似物及鹽形式 之合成與使用，有/否組合雌激素用於治療骨質疏鬆症、 停經後症候群、心血管相關致病性疾病及雌激素依賴性癌 症。 美國專利號5,3 32,727及美國專利號5,480,652敘述固 體醫藥組成物中使用抗氧化劑如抗壞血酸以穩定藥物。於 NADH及NADPH配方之情形時，除添加抗壞血酸之外，爲求 抗氧化劑功效加入穩定劑包括NaHC03及PVP。於異丁苯丙 酸之情形時，抗氧化劑倂入配方前必須與活性藥劑充分接 觸以達其保護功效。此功效僅需要於鹼性碳酸鹽存在於這 些發泡配方時。 WO 96 / 2 1 656 (Cameron等人）教示新穎化合物包括 CP 3 36 1 56，以及用於治療或預防肥胖，乳癌，骨質疏鬆症， 子宮內膜異位，心血管疾病及攝護腺疾病。 SawUka，“賦形劑之影響及膽鈣化醇穩定性及其從 錠劑釋放之科技方法，户46 ( 1 99 1 ), H. 7, 1294777 五、發明說明（4) PP.51 9-521，敘述膽鈣化醇與各種抗氧化劑於固體狀態之 穩定化。然而所述最佳抗氧化劑系統，貯存一年後只存在 87 · 6%產量之原始內容，且活性物質的溶解作用也相當慢 。如此，不穩定固體藥物之穩定化需要改良。 依據先前技藝，難溶藥劑仍須改良溶解度，穩定性以及 吸收品質。 發明之說明 本發明提供可口服投與之製備物，其具最佳穩定性且增 強難溶藥劑（包括雌激素劑）的溶解度。已有各種配方用於 難溶藥劑製造快速溶解性，例如溶解形式（例如軟凝膠）或 高能形式（例如固體分散物）。這些技術係使用特殊儀器及 /或方法。本發明提供醫藥可用組成物，其經由常用成分 及方法造成難溶藥劑從醫藥固體劑量配方快速溶解。 本發明包括可用於難溶藥劑固體口服劑量形式之新穎醫 藥載劑或賦形劑系統，此等藥劑包括雌激素劑，其包括但 不限制爲TSE-424、ERA-923、拉羅西芬、它莫西芬、卓羅 西芬（droloxifene)以及亞柔西芬，及其類似物和醫藥可 接受鹽。此等載劑或賦形劑系統包含： a) 含有總配方重（wght)約5%至約82%之塡充劑及崩散劑 成分，較佳介於配方約30%至約80%之間，其中總配方重 約4%至約40%者含有一或多種醫藥可接受崩散劑；以及 b) 含有組成物重（wght)約0.2%至約10%之潤滑劑，例如 選自硬脂酸鎂或其他金屬硬脂酸（例如硬脂酸鈣或硬脂酸 1294777 五、發明說明（5) 鋅），脂肪酸酯（例如硬脂酸鈉延胡索酸酯），脂肪酸（例如 硬脂酸），脂醇類，甘油二十二酸酯，礦物油，石蠟鏈烷 烴，氫化植物油，亮胺酸（1 e u c i n e )，聚乙二醇，金屬月 桂基硫酸，以及氯化鈉。 須了解以上所列塡充劑和崩散劑成分及潤滑劑百分比係 爲各別含於最終醫藥組成物之百分比。最終組成物之剩餘 部分含有活性藥劑及醫藥可接受表面覆層，例如文中敘述 之塗覆或膠囊。本發明較佳狀況中，活性藥劑含量約爲最 終組成物的0.5%至約20%，更佳爲約1%至約5%，以及塗 覆或膠囊含量至多約爲配方的8%。 就上述塡充劑和崩散劑成分及潤滑劑成分而論，單獨且 不顧活性藥劑或塗覆時，載劑或賦形劑系統包含： a) 含有重量約5. 4%至約89%之塡充劑及崩散劑成分，較 佳約32 . 5%至約87% ;以及 b) 含有約0.2 2%至約10.9%之潤滑劑成分。 文中的載劑或賦形劑系統或組成物亦可選擇性使用醫藥 可接受濕劑，滑動劑及抗氧化劑。此等系統或組成物包含 a )含有總配方重（w g h t )約5 %至約8 2 %之塡充劑及崩散劑 成分，較佳介於配方約30%至約80%之間，其中總配方重 約4%至約40%者含有一或多種醫藥可接受崩散劑； b)選擇性地，含有組成物重（wght)約0.2%至約5%之濕 劑，例如選自月桂基硫酸鈉，聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯’ 1294777
η 容 五、 發明說明（ 6) 聚 氧 乙 烯 烷酯 ，山梨糖脂肪酸酯，聚乙二 醇，聚氧 乙 烯 蓖 麻 油 衍 生 物， 大可塞脂酸鈉（d 〇 c u s a t e s odium)， 四 級 鏡 化 合 物 5 脂肪 酸糖酯及脂肪酸甘油酯； C)含有 組成 物重（wght)約0.2%至約10%之潤滑劑 y 例 如 ^ΒΒ 自 硬 脂 酸鎂 或其他金屬硬脂酸（例如硬 脂酸鈣或 硬 脂 酸 鋅 ) 脂肪酸酯（例如硬脂酸鈉延胡索酸酯 )，脂肪酸（ 例 如 硬 脂 酸 ) ，脂醇類，甘油二十二酸酯，礦 物油，石 蠟 鏈 院 烴 氫 化 植物 油，亮胺酸（丨e u c i n e )，聚 乙二醇， 金 屬 月 桂 基 硫 酸 ，以 及氯化鈉；以及 d) CBB 擇 性地 ，含有組成物重（w g h t )約0 .1 %至約10%之 滑 動 劑 5 例如選 自技藝已知者包括二氧化矽 ，滑石， 金 屬 硬 脂 酸 9 矽 酸鈣 ，或金屬月桂基硫酸。 本 發 明 也包括活性藥理化合物或其醫藥 可接受鹽 之 醫 藥 有 效 劑 量 的固 體口服配方或組成物，以及本發明如 上 敘 述 之 載 劑 或 賦形 劑系統。與此等載劑或賦形 劑系統一 起 使 用 之 較 佳 活 性藥 劑爲非固醇類抗雌激素劑或 組織選擇 性 劑 〇 這 化合 物舉 例包括但不限制爲TSE-424 、ERA-923 1 > 拉 羅 西 芬 它 莫西 芬、卓羅西芬，亞柔西芬或 CP 3361 56 或 這 些 化 合 物的 醫藥可接受鹽。 然 而 文 中敘 述之配方可以未塗覆或非膠 囊化固體 形 式 使 用 較 佳 爲最 終組成物是經塗覆或膠囊化 。醫藥組 成 物 可 任 以 覆 膜塗 覆，較佳含量爲總組成物重 (w g h t )約 0 · 3%至 約 8% ° 可用於本配方之覆膜已知於技藝且 -8- 通常構成 聚 合 1294777 五、 發明說明 ( 7) 物 (通常爲纖維型聚合物），著色劑，及塑造劑 〇 額 外成 分 例 如 溼 劑， 糖 ’香料，油類以及潤滑劑可包含 於 膜 塗 覆 配 方以使 覆膜 具 一定特性。此處組成物及配方亦 可 組 合 並 加 工 爲 固 體， 然 後置入膠囊形式中，例如明膠膠; 嚢 〇 以 上 所列 塡 充劑成分可使用技藝已知固體口 服 配 方 用 之 塡 充 劑 或結 合 劑。醫藥可接受塡充劑或結合劑 選 白 技 藝 已 知 者 包括但不限制爲乳糖，微晶纖維素，蔗 糖 甘 露 醇 磷 酸 鈣， 碳 酸鈣，粉末狀纖維素，麥芽糊精 山 梨 糖 醇 7 或 木 糖醇 〇 本 發 明配 方 連同使用崩散劑或取代以上所列 塡 充 劑 成分 用 材料 。這 崩散劑選自技藝已知者，包括但 不 限 制 爲 預 先 明 膠 化澱 粉 及澱粉甘醇酸鈉。其他可使用的 朋 散 劑 包 括 交 叉 羧 甲醚 纖 維素鈉，交叉聚乙烯吡咯酮，澱 粉 藻 酸 藻 酸 鈉 ，黏 土 (例如矽酸鎂鋁或黃原膠），纖維 素 絮 凝 物 > 離 子 交 換樹 脂 ，或起泡系統例如利用的食物酸類（ 例 如 檸 檬 酸 y 酒石 酸 ，蘋果酸，順-丁烯二酸鹽，乳 酸 己 二 酸 J 抗 壞 血酸 天冬胺酸，異抗壞血酸，麩胺酸 以 及 琥 珀 酸 )， ，以及鹼性碳酸鹽成分（例如碳酸氫鈉，碳 酸 鈣 > 碳 酸 鎂 碳 酸鉀 碳酸鋁等等）。文中可用的崩散 劑 含 量 爲 組 成 物 重 量約 4%至約40%，較佳爲約15%至約35%， 更 佳 約 20%至約 35%。 本發明配方中某些成分具有多項 功 能 例 如 同 時 作 用爲 塡 充劑及崩散劑，此等成分可能以 作 爲 塡 充 物 Ι-Χ-Ϊ 朋 散 劑 爲佳 > 即使其特性允許具有多項功能， 冬 然 而 其 於 專 1294777 五、發明說明（8) 一配方中的功能爲單項。 文中醫藥配方及載劑或賦形劑系統也以含有抗氧化劑或 抗氧化劑混合物爲佳，最佳爲抗壞血酸。其他可用抗氧化 劑包括抗壞血酸鈉及棕櫚酸抗壞血酸酯，較佳爲結合一定 量抗壞血酸。抗氧化劑較佳範圍爲重量約〇 . 5%至約1 5%， 最佳爲重量約0.5%至約5%。 本發明進一步包括含有如上所述醫藥載劑或賦形劑之醫 藥組成物，以及醫藥有效量之如下式I或Π化合物：
其中Z爲選自以下群類之部分：
(CH2)n-Y 或 其中： Ri選自Η，OH或cvc12酯類（直鏈或分支）或其Cj-CM 直鏈或分支或環狀）烷醚類，苄氧基，或鹵素，或包括三 -10- 1294777 五、發明說明（9) 氟甲醚及三氯甲醚之鹵化醚類； R2，R3，h及R6各自爲選自Η，OH或CVC12酯類（直鏈 或分支）或其烷醚類（直鏈或分支或環狀），鹵素， 或包括三氟甲醚及三氯甲醚之鹵化醚類，氰基，c^ C6烷基（直鏈或分支），或三氟甲基，但當R!爲Η時，r2 不爲OH ; R4爲選自Η，OH或CVC12酯類（直鏈或分支）或其（VC12 烷醚類(直鏈或分支或環狀），苄氧基，鹵素，或包括三氟 甲醚及三氯甲醚之鹵化醚類，氰基，C】-C6烷基（直 鏈或分支），或三氟甲基； X爲選自H’ C!-C6院基，氰基，硝基，三氟甲基，鹵素 η爲2或3 ; Υ爲選自： a)部分： \ /R7
其中R7及R8各自爲選自}]，（^-(]6院基或經 烷基（直鏈或分支）、C!-C6烷氧基（直鏈或分支）、鹵素、_ 0H、彳？3或-〇〇?3任意取代之苯基； b ) 5員飽和，不飽和或部分不飽和雜環，其至多含有兩 雜原子選自-〇-、-NH-、-N(C「C4 烷基）-、-N =以及-S(0)m-，其中m爲0 - 2之整數’該雜環可經丨_ 3各自選自氫、羥 基、鹵素、院基、三鹵甲基、院氧基、三_甲 -11- 1294777 五、發明說明（1〇) 氧基、c】-C4醯氧基、c]-c4烷硫基、（:丨-C4烷亞磺醯基、 CVC4 ；!：兀細醯基、羥基（CrC4)烷基、_c〇2H-、-CN-、-CONH Rr、-NH2_、C】-C4 烷胺基、二（υ4)烷胺基、-nhs〇2R「 、-NHCORr、·Ν02-等取代基任意取代，以及經卜3((：ι<4) 院基任意取代之苯基； c ) 6員飽和，不飽和或部分不飽和雜環，其至多含有兩 雜原子選自-0_、-NH-、-Nd - C4 烷基）-、_N =以及 _S(0)m-’其中m爲0-2之整數，該雜環可經卜3各自選自氫、羥 基、鹵素、CVG烷基、三鹵甲基、烷氧基、三鹵甲 氧基、C1-C4醯氧基、Ci-C4 j：完硫基、院亞磺醯基、 C「C4 烷磺醯基、羥基（CrCJ 烷基、-C02H-、-CN-、-CONH R「、-NH2-、C「C4 烷胺基、二（CrC4)烷胺 、-NHCORr、-N02-等取代基任意取代，以及經i_3(Ci_c4) 烷基任意取代之苯基； d ) 5員飽和，不飽和或部分不飽和雜環，其至多含有兩 雜原子選自-0-、-NH-、-N(C】-C4烷基）_、=以及-S(0)m-，其中m爲〇 · 2之整數，該雜環可經1 _ 3各自選自氫、羥 基、鹵素、Κ4烷基、三鹵甲基、烷氧基、三鹵甲 氧基、C丨-C4醯氧基、C】-C4烷硫基、Cl_c4烷亞磺醯基、 〇VC4 烷磺醯基、羥基（CrC4)烷基、_c〇2H-、-CN-、-CONH R, -、-NH2-、C] -C4 烷胺基、二（Cr c4)烷胺基、-關302；^-、-NHC0R】-、_N02-等取代基任意取代，以及經1-3(CVC4) 烷基任意取代之苯基；或 -12- 1294777 五、發明說明（11) e)含有6-12碳原子之架橋或稠合雙環雜環，其至多含 有兩雜原子選自-0-、-NH-、-N(C]-C4烷基卜、以及_ S(0)m-，其中m爲0-2之整數，該雜環可經丨_3各自選自 氫、羥基、鹵素、υ4烷基、三鹵甲基、C]_C4烷氧基、 三鹵甲氧基、C! -C4醯氧基、Ci -C4烷硫基、c! -C4烷亞磺醯 基、CrC4烷磺醯基、羥基（(VC4)烷基、<02^、-^、-CONH R】-、-NH2-、G -C4 院胺基、二（c! -C4)院胺基、-NHSOA-、-NHCOR】-、·Ν02-等取代基任意取代，以及經卜 3(Κ4)烷基任意取代之苯基； 及其醫藥可接受鹽。 本發明也包括含有如上所述醫藥載劑或賦形劑之醫藥組 成物’以及醫藥有效量之拉羅西芬或其類似物，或拉羅西 芬之醫藥可接受鹽或其類似物，拉羅西芬具有下式：
其係敘述於美國專利號4, 133, 81 4(〗ones等人，發布於 1 979年1月9日）以及美國專利號4，418，068 ( Jones，發 布於1 98 3年1 1月29曰）’二文皆倂入本文參考。這些配 方中的最佳爲含有如上所述醫藥載劑或賦形劑之醫藥組成 -13- 1294777 五、發明說明（12) 物，以及醫藥有效量之拉羅西芬或其醫藥可接受鹽。鹽以 拉羅西芬之鹽酸鹽爲佳。 本發明其他配方使用醫藥有效量之苯并[b]噻吩-6-醇’ 2-(4 -甲氧基苯基）-3-[4-[2-(1-峨卩定基）乙氧基]苯氧基]-(9C1)(亦知爲亞柔西芬或 LY-353381(Registry No. 1 82 1 33 - 25 - 1 )其類似物或醫藥可接受鹽作爲活性成分，亞 柔西分具有結構·
亞柔西芬及其類似物揭示於美國專利號 5，5 1 0,358(Palkowi tz)及美國專利號 5，919，800 (Palkowi t z ) ，其教示這些化合物的合成及代表性鹽形式故倂入本文參 考。亞柔西芬及其類似物，或其鹽之劑量形式較佳投與之 每日劑量程度爲約5 mg至約600 mg。較佳每日劑量可爲 約1 5 mg至約80 mg之單一劑量投與或分批劑量之每日療 程。 本發明另一較佳實施例之醫藥配方包含使用載劑或賦形 劑系統組合醫藥有效量之化合物之2 -萘酚-5，6 , 7，8 -四氫-6 -苯基-5- [4 - [2 - ( 1 -吡咯啶基）乙氧基]苯氧基]-(5R，6S)- -14- 1294777 五、發明說明（13) (2S，3S ) _2，3 -二羥基丁 二酸酯（1 : 1 )(鹽）（9C1 )(亦知爲 CP 3 3 6'156(Registry No. 1 9079 1 - 29 - 8 ))，或 CP 336 1 56 類 似物，或CP 3 36 1 56醫藥可接受鹽或其類似物，CP 3 36 1 56具有結構：
S 這些化合物揭示於WO 96 / 2 1 656 (Cameron等人），此文 倂入本文參考以證明此等化合物之製備及鑑定。這些化合 物的醫藥有效劑量咸信可爲每日濃度約0.1 mg至50 mg， 較佳每日劑量爲約〇 . 5 m g至約2 5 m g。 發明之詳細說明 用於本發明配方之更佳經取代吲哚化合物爲具有如上一 般結構I或I I之化合物，其中： R!選自Η，0H或C, -C,2酯類或其烷醚類，苄氧基，或鹵 -15- 1294777 五、發明說明（14) 素； 尺2’ R3’ ^5及R6各自爲選自H’ 〇[1或酯類或宜院 醚類，鹵素，氰基，CrC6烷基，或三氟甲基，以三氣甲 基爲佳，但當h爲Η時，R2不爲0H ; b爲選自Η，0H或CVC!2酯類或其烷醚類，平氧基，齒 素，氰基，G-C6烷基，或三氟甲基； X爲選自H ’C^-C6院基，氰基，硝基，三氟甲基，齒奉 9 Y爲部分 R7 Y 7 \
Re ； 1^7及R8各自爲選自Η’院基’或結合_(d) _(宜 中P爲0-6之整數）以至於形成一環，該環可至多經3個 選自氫、羥基、鹵素、CVC4烷基、三鹵甲基、Cl_c4院氧 基、三鹵甲氧基、C丨-C4醯氧基、（VC4烷硫基、Cl-C4院亞 磺醯基、cvg烷磺醯基、羥基（(vc4)烷基、_c〇2H_、_ CN·、-CONHd-C^)、-NH3-、Crh 院胺基、CrG 二院胺 基、-NHS02(C】-C4)-、-NHC0(CVC4)-、以及-N〇3 等取代基 任意取代； 及其醫藥可接受鹽。 上述言及之1及R8連結共同形成環包括但不限制爲氮 丙啶（a z i 1· i d i n e )，吖 丁啶（a z e t i d i n e )，吡咯啶，哌啶， 六亞甲基胺或七亞甲基胺環。 本發明之最佳經取代吲哚化合物爲具有如上結構式I或 -16- 1294777 五、發明說明（15) II之化合物，其中Ri爲OH ; R2-R6如上述定義；X爲選自 Cl，N02，CN，CF3，或 CH3 ;以及 Y 爲部分
、A Ή \
Rs 以及R7及R8 —起連結爲- (CH2h-(其中r爲4-6之整數） 而形成一環，該環可至多經3個選自氫、羥基、鹵素、 烷基、三鹵甲基、烷氧基、三鹵甲氧基、cvc4 烷硫基、CVC4烷亞磺醯基、CVC4烷磺醯基、羥基（cvc4) 烷基、-C02H·、-CN-、-C0NH(CrC4)烷基、-NH2、C】-C4 烷 胺基、二（CrCJ 烷胺基、-NHS02((VC4)烷基、-NHCOd-C4)烷基、以及-N02-; 及其醫藥可接受鹽。 本發明之另一實施例中當1及R8 —起連結爲-(CH2)P-， 其中P爲2 - 6之整數，較佳爲4 - 6，形成環可經1 - 3個選 自C]-C3烷基、三鹵甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、-CN 之取代基取代。 本發明包括上述活性化合物之酚基硫酸鹽，胺基磺酸鹽 類及硫酸酯類。硫酸鹽類可輕易製備自游離酚基化合物與 錯合例如吡啶、三甲基胺、三乙基胺等胺類之三氧化硫反 應。胺基磺酸鹽類可製備自以預定的胺基或烷胺基或二烷 胺基氯化胺基磺酸於適當鹼如吡啶存在下處理游離酚基化 合物。硫酸酯類可製備自游離酚與預定的烷擴醯氯於適當 鹼如吡啶存在下反應。此外，本發明包括含有磷酸鹽位於 -17- 1294777 五、發明說明（16) 酚之化合物，以及二烷基磷酸鹽化合物。磷酸鹽可製備自 酚與適當氯化磷酸反應。二烷基磷酸鹽可水解產生游離磷 酸鹽。亦請求膦酸鹽類，此處酚與預定的氯化二烷基膦酸 反應產生預定之酚的二烷基膦酸。 本發明包括得自無機或有機酸加成反應形成之此等化合 物之可接受鹽形式。可用無機酸例如氫氯酸，氫溴酸，氫 碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，等等無機或有機酸；以及有機 酸例如醋酸，丙酸，檸檬酸鹽，順-丁烯二酸鹽，蘋果酸 ，酒石酸鹽，酞酸，琥珀酸，甲磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸 ，樟腦磺酸，苯磺酸。已知擁有鹼性氮之化合物可與許多 不同的酸類（質子性或非質子性）錯合，且本發明化合物之 投與通常以酸加成鹽形式爲佳。此外，本發明包括文中化 合物的四級銨鹽。此等可製備自側鏈的親核性胺類與適當 反應性烷化劑如鹵化烷或鹵化苄基反應。 本發明包括使用如下式I II或I V之第一次組或次群化 合物或其醫藥可接受鹽之配方：
-18- 1294777 五、發明說明（17) 其中各種取代基包括1，R2，R3，R4，R5，R6，η，X， 及Y如上定義。 h選自Η，OH或Κ12酯類或其烷醚類，苄氧基，或鹵 素； R2，R3，R5及R6各自爲選自Η，0Η或CVC12酯類或其烷 醚類，鹵素，氰基，G-C6烷基，或三氟甲基，以三氟甲 基爲佳，但當h爲Η時，R2不爲0H ; R4爲選自Η，0H或CVC]2酯類或其烷醚類，苄氧基，鹵 素，氰基，Cj-Q烷基，或三氟甲基； X爲選自H’ Ci-C6院基’氨基，硝基’二氣甲基’鹵素 > Y爲部分 N \ r8 · R7及R8各自爲選自Η，Ci-C6烷基，或結合-(^、-(其 中P爲0-6之整數）以至於形成一環，該環可至多經3個 選自氫、羥基、鹵素、CVC4烷基、三鹵甲基、C丨-C4烷氧 基、三鹵甲氧基、G-C4醯氧基、q-C4烷硫基、q _C4烷亞 磺醯基、CVQ烷磺醯基、羥基（CVCJ烷基、乂〇3-、-CN-、-C0NH(CVC4)、-NH3-、C「C4 烷胺基、C「C4 二烷胺 基、-NHSO^C】 - C4) -、-NHC0(Ci -C4)-、以及- N03 等取代基 任意取代； 及其醫藥可接受鹽。 -19- 1294777 五、發明說明（18) 上述言及之心及r8連結共同形成環包括但不限制爲氮 丙啶，吖丁啶，吡咯啶，哌啶，六亞甲基胺或七亞甲基胺 Ttt〇 王哀。 化合物第一次組之最佳化合物爲具有如上結構式I或I I 之化合物，其中h爲OH ; R2-R6如上述定義；X爲選自C1 ，N02，CN，CF3，或CH3 ;以及Y爲部分 \ /R7 N \ Re 以及1?7及R8—起連結爲其中r爲4-6之整數） 而形成一環，該環可至多經3個選自氫、羥基、鹵素、 CVC4烷基、三鹵甲基、C】-C4烷氧基、三鹵甲氧基、CVL 烷硫基、CVC4烷亞磺醯基、CVC4烷磺醯基、羥基（Ci-C4) 烷基、-C02H-、-CN-、-CONH(CrC4)烷基、-NH2、C「C4 烷 胺基、二（（VC4)烷胺基、-NHS02(Ci-C4)烷基、-NHCCHC】-C4)烷基、以及-N02-; 及其醫藥可接受鹽。 化合物第一次組之另一實施例中，當R7及R8 —起連結 爲- (CH2)P-，其中p爲0-6之整數，較佳爲4-6，形成環 可經1-3個選自G-C3烷基、三鹵甲基、鹵素、氫、苯基 、硝基、-CN之取代基取代。 第一次組之較佳化合物如下： 5 -苄氧基- 2- (4 -乙氧基-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2-哌啶_ 1 -基-乙氧基）·苄基]-1 Η -吲哚； -20- 1294777
五、發明說明（19) 5 -苄氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2·氮雜環庚-卜基-乙 氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5 -苄氧基- 2- (4 -苄氧基-苯基）-3 -甲基-卜[4-(2-氮雜環 庚-1 -基·乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5-;氧基- 2- (4 -苄氧基·苯基）-3 -甲基-1-[4-(2 -二異丙 胺-1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5-苄氧基- 2-(4-苄氧基-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2-丁基-甲胺-1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5·苄氧基- 2- (4 -苄氧基-苯基）-3 -甲基-1-{4 -二甲胺基 )·乙氧基]-苄基} -1 Η -吲哚； 5-壬氧基- 2- (4 -卡氧基-苯基）·3 -甲基-1-{4-[2-(2 -甲 基-脈卩定-1-基）-乙氧基]-平基}-1Η-卩引卩朶； 5 -苄氧基- 2- (4 -苄氧基-苯基）-3 -甲基-1-{4-[2·(3 -甲 基-哌啶-1 -基）-乙氧基]-苄基} - 1Η -吲哚； 5-苄氧基- 2-(4-苄氧基-苯基）-3·甲基-1-{4-[2-(3 -甲 基-哌啶-1 -基）-乙氧基]-苄基} - 1Η -吲哚； 5 -爷氧基- 2- (4-^氧基-苯基）-3·甲基-1-{4-[2-((順）-2 , 6 -二甲基-哌啶-1 -基）-乙氧基]-苄基} - 1 Η -吲哚； 5-苄氧基- 2-(4-苄氧基-苯基）-3 -甲基-{4-[2-(1,3，3-三甲基-6-吖-二環[3.2.1]辛-6-基）-乙氧基]-苄基}-1Η-D引哚； (IS，4R )-5-苄氧基- 2-(4-苄氧基-苯基）-3-甲基-{4-[2-(2-吖-二環[2.2.1]庚-2-基）-乙氧基卜苄基丨-ΙΗ-吲哚； 5 -苄氧基- 2- (4 -氟-苯基）-3 -甲基- l- [4-(2 -氮雜環庚- -21 - 1294777 五、發明說明（2〇) 1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5 -苄氧基- 2- (4 -氟-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2-哌啶-卜基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5 -苄氧基- 2- (4 -氯-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2-哌啶-l-基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5 -苄氧基- 2-[3,4-亞甲基二氧基-苯基]-3 -甲基-1-[4-(2 -哌啶-1 -基·乙氧基卜苄基]-1 Η -吲哚； 5 -苄氧基- 2- [4 -異丙氧基-苯基卜3 -甲基-1-[4-(2·哌啶 -1-基-乙氧基）-平基]-1 Η -卩引卩朵， 5-苄氧基- 2- [4 -甲基-苯基]-3 -甲基-1-[4-(2 -哌啶-卜 基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； W4-(2-氮雜環庚-1-基-乙氧基）-苄基卜5-苄氧基- 2-(3-苄氧基-苯基）-3-甲基-1H-吲哚； 5-苄氧基- 2-(4-苄氧基-3-氟-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2-哌啶-1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基）-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環庚-1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5 -苄氧基- 2- (3 -甲氧基-苯基）-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙 氧基）-苄基]-3 -甲基-1 Η -吲哚； 5 -苄氧基-3 -甲基-1-[4-(2 -哌啶·1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-1Η-吲哚； (2-{4-[5 -苄氧基- 2- (4 -苄氧基-苯基）-3 -甲基-吲哚-1-基甲基卜苯氧基卜乙基）-環己基-胺； -22- 1294777
五、發明說明（21)5-卡氧基- 2- (4 -卡氧基-苯基）-3 -甲基- l- {4-甲基脈哄_ 1 -基）-乙氧基]-苄基）-1 Η -呵哚； 1- [4-(2 -氮雜環庚-1-基-乙氧基）-苄基]-5 -苄氧基- 2-(3 -甲氧基-苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚；4 { 3 -甲基-1 - [ 4 - ( 2 -哌啶-1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚}4 { 3 -甲基-1 - [ 4 - ( 2 -哌啶-1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚 -2 -基卜酚；3 -甲基-2-苯基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇；4{5 -甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基）-乙氧基]-苄 基} - 1 Η -吲哚-2 -基卜酚； 2- (4 -甲氧基-苯基）-3 -甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基）-乙 氧基]-苄基）-1 Η -吲哚-5 -醇； 5 -甲氧基- 2- (4 -甲氧基-苯基）·3 -甲基-1-[4-(2-哌啶-1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 1- [4-(2 -氮雜環庚-1-基-乙氧基）-苄基]-5 -甲氧基-2-(4 -甲氧基-苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚； 2- (4 -乙氧基-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧 基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇；1-[4-(2-氮雜環庚-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4 -乙氧基-苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚5 -醇；4{5 -氟-3-甲基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]- -23- 1294777 五、發明說明（22) 1 Η -吲哚-2 -基卜酚； 1-[4-(2 -氮雜環庚-1-基-乙氧基）-苄基]-3 -甲基-2-苯 基-1 Η - D弓丨哚-5 -醇； 2 - ( 4 -羥基-苯基）-3 -甲基-1 - [ 4 - ( 2 -吡略啶-1-基-乙氧 基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 1-[4-(2-氮雜環庚-1-基·乙氧基）-苄基]-2-(4-羥基-苯 基）-3 -甲基-1Η -吲哚-5 -醇； 1-[4-(2 -氮雜環庚-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4-羥基-苯 基）-3 -甲基-1Η -吲哚-5 -醇； 1- [4-(2-氮雜環辛-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4-羥基-苯 基）-3 ·甲基-1 Η -吲哚· 5 -醇； 2- (4-羥基-苯基卜3 -甲基-1-[4-(2 -二甲基-1-基-乙氧 基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 2-(4-羥基-苯基）-3 -甲基-卜[4-(2 -二乙基-1-基-乙氧 基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 1-[4-(2 -二丙胺基-乙氧基）-苄基]-2-(4 -羥基-苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚-5 -醇； 1-[4-(2 -二丁胺基-乙氧基）-苄基]-2-(4-經基-苯基）-3 -甲基· 1 Η -吲哚-5 -醇； 1-[4-(2 -二異丙胺基-乙氧基）-苄基]-2-(4-羥基-苯基 )-3 -甲基-1 Η -吲哚-5 -醇； 1- 丨4-[2-( 丁基-甲基-胺基）-乙氧基]-苄基卜2-(4 -羥基 -苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚-5 -醇； 2- (4-羥基-苯基）-3 -甲基-1-{4-[2-(2 -甲基-哌啶-1-基 -24- 1294777 五、發明說明（23) )-乙氧基卜苄基丨-1 Η -吲哚-5 -醇； 2 - ( 4 -羥基-苯基卜3 -甲基-1 - { 4 - [ 2 - ( 3 -甲基-哌啶-1 -基 卜乙氧基]-苄基）-1 Η -吲哚-5 -醇； 2-(4-羥基-苯基）-3 -甲基-1-{4-[2-(4 -甲基-哌啶-1-基 )-乙氧基]-苄基} - 1 Η -吲哚-5 -醇； 1- {4-[2-(3,3-二甲基-哌啶-1-基）-乙氧基]-苄基}-2-(4 -羥苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚-5 -醇； 1 - { 4 - [ 2 -((順卜2，6 -二甲基-哌啶-1 -基）-乙氧基]-苄基 } - 2 - ( 4 -羥基-苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚-5 -醇； 2- (4 -羥基-苯基）-1-{4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基）-乙氧 基卜苄基卜3 -甲基-1 Η -吲哚-5 ·醇； (lS，4R)-l-{4-[2-(2-〇Y -二環[2.2.1]庚-2-基）-乙氧基 ]-苄基} - 2 - ( 4 -羥基-苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚-5 -醇； 2-(4-羥基-苯基）-3 -甲基-1-{4-[2-(1，3,3 -三甲基-6-吖 -二環[3 · 2 · 1 ]辛-6 -基）-乙氧基]-苄基}· 1Η -吲哚-5 -醇； 2-(4 -氟-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基）· 苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； W4-(2-氮雜環庚-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4 -氟·苯基 )-3 ·甲基-1 Η -吲哚-5 -醇； 2-(3 -甲氧基-4-羥基-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 2-苯并[1,3]二酮-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； -25- 1294777 五、發明說明（24) 2-(4-異丙氧基-苯基）-3 -甲基- l- [4-(2 -哌啶-1-基-乙 氧基）-卡基]-1 Η -卩引卩朵-5 -醇； 1- [4-(2 -氮雜環庚-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4 -異丙氧 基-苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚-5 -醇； 2- (4 -環戊氧基-苯基）-3 -甲基-卜[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基）-苄基]-1Η -吲哚-5 -醇； 3 -甲基-1-[4-(2-哌啶-卜基-乙氧基）-苄基]-2-(4 -三氟 甲基-苯基）-1 Η -吲哚-5 -醇； 3- 甲基- ΐ-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-2-對-甲苯 基-1 Η -吲哚-5 -醇； 2-(4 -氯-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基）-平基]-1 Η -卩弓丨卩朵-5 -酉学； 2-(2,4-二甲氧基-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 2 - ( 3 -羥基-苯基）-3 -甲基-1 - [ 4 - ( 2 -哌啶-1 -基-乙氧基 )-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 1- [4-(2 -氮雜環庚-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(3 -羥基-苯 基）-3 -甲基-1 Η -吲哚-5 -醇； 2- (3 -氟-4-羥基-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙 氧基）-卡基]-1Η -卩引陳-5-醇； 2-(3 -氟-4-羥基-苯基）-3·甲基-1-[4-(氮雜環庚-卜基-乙氧基）-平基]-1H -卩弓丨卩朵-5-醇； 2-(3 -甲氧基-苯基）-3 -甲基- l- [4-(2 -哌啶-1·基-乙氧 -26- 1294777 年 五、發明說明（25 ) 基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 3 -甲基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4 -三氟 甲氧基-苯基）-1 Η -吲哚-5 -醇； 3 -氯-2 - ( 4 ·羥基-苯基）-1 - [ 4 - ( 2 -吡咯啶-1 -基-乙氧基 )-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 3 -氯- 2- (4 -羥基-苯基）-卜[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 3 -氯- 2- (4 -羥基-苯基卜1-[4-(2 -氮雜環庚-1-基-乙氧 基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 3-氯- 2- (4 -羥基-2-甲基-苯基）-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙 氧基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 2-(4-羥基-苯基）-3 -乙基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基 )-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 5 -羥基- 2- (4-羥基-苯基）-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基 )-苄基]-1 Η -吲哚-3 -腈； 1-[4-(2-氮雜環庚-1-基-乙氧基）-苄基卜5 -羥基- 2- (4- 羥基-苯基）-1 Η -吲哚-3 -腈； 5 -苄氧基- 2- (4 -苄氧基-苯基）-3 -氯-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5 -苄氧基- 2- (4·苄氧基-苯基）-3-氯-1-[4-(2-氮雜環庚 -1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5-苄氧基- 2-(2 -甲基-4-苄氧基-苯基）-3 -氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； -27- 1294777 五、發明說明（26) 5 -苄氧基- 2- (4-苄氧基-苯基）-3 -乙基-1-[4-(2-哌啶-1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5-平氧基-2- (4-卡氧基-本基）-3 -氨基-1-[4-(2 -喊D疋_ 1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5 -苄氧基- 2- (4 -苄氧基-苯基）-3 -氰基-1-[4·(2-氮雜環 庚-卜基-乙氧基）-苄基；1 - 1 Η -吲哚； 1- [4-(2 -氮雜環庚-1-基-乙氧基）-2-(4-羥基-苯基）-3-甲基-1 Η -吲哚-5 -醇之二丙酸鹽； 1·[4-(2 -氮雜環庚-1-基-乙氧基）-2-(4-羥基-苯基）-3_ 甲基-1 Η -吲哚-5 -醇之二戊酸鹽； 5 -苄氧基- 2- (4 -苄氧基-苯基）-1-[4-(3 -哌啶-1-基-丙 氧基）-苄基]-3 -甲基-1 Η -吲哚； 2- (4-羥基-苯基）-3 -甲基-1-{4-[3-(哌啶-卜基）-丙氧 基]-蒂基} -1Η -卩彡丨卩朵-5 -醇； 2-(4·羥基-苯基）-1-[3 -甲氧基- 4- (2·哌啶-1-基-乙氧 基）-苄基]-3-甲基-1Η-吲哚-5-醇； 2-(4-羥基-苯基）-1-[3-甲氧基- 4- (2-氮雜環庚- l- 基-乙氧基）-苄基]-3 -甲基-1Η -吲哚-5 -醇； 5-苄氧基- 2-(4-苄氧基-苯基）-3 -甲基-1-[3 -甲氧基- 4-(2 -哌啶-1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚； 5-苄氧基- 2-(4-苄氧基-苯基）-3 -甲基-1-[2 -甲氧基- 4-(2-氮雜環庚-卜基-乙氧基）-苄基]-1Η-吲哚； 2-(4-羥基-苯基）-3 -甲基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基 -28- 1294777 五、發明說明（27) )-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 或其醫藥可接受鹽。 第一次組化合物或化合物次群能以公告於1 997年1 〇月 2 2日之ΕΡΟ 8 0 2 1 8 3 A1以及美國專利號5 , 7 8 0，4 9 7所述方法 製造，該主題內容倂入本文參考，或以技藝已知之其他方 法製造。芳氧基-烷基-二烷胺類或芳氧基-烷基-環胺類可 用於作爲製造上述化合物之中間物，可如公告於1 9 9 9年4 月22日之W0 99 / 1 9293所述製造及使用，該主題內容亦 倂入本文參考。 與本發明配方使用之化合物第二次組或次群包括下式（v) 或（VI )化合物或其醫藥可接受鹽：
其中各種取代基包括L，R2，R3，R4，R5，R6，η，X ’ 及Y如上定義。 -29- 1294777
五、發明說明（2〇
)-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 或其醫藥可接受鹽。 第一次組化合物或化合物次群能以公告於1 997年丨〇月 22日之ΕΡ0802 1 83Α1以及美國專利號5,78〇,497所述方法 製造，該主題內容倂入本文參考，或以技藝已知之其他方 法製造。芳氧基-烷基-二烷胺類或芳氧基-烷基-環胺類可 用於作爲製造上述化合物之中間物，可如公告於1 999年4 月22日之W0 99 / 1 9293所述製造及使用，該主題內容亦 倂入本文參考。 與本發明配方使用之化合物第二次組或次群包括下式（V) 或（VI)化合物或其醫藥可接受鹽：
其中各種取代基包括Rl，r2，R3，R4，R5，R6 ’ η ’ X ’ 及Y如上定義。 -29 1294777 五、發明說明（28) 第二次組或次群之較佳化合物如下： (E)-N，N -二乙基- 3-{4-[5 -羥基- 2- (4-羥基-苯基）-3 -甲 基-吲哚-丨_基甲基卜苯基}_丙烯醯胺； 1(E)-N -第三丁基- 3- {4-[5-羥基- 2- (4-羥基-苯基）-3-甲基-吲哚-丨_基甲基]-苯基丙烯醯胺； (E )-吡咯啶基-3 - { 4 - [ 5 -羥基-2 - ( 4 -羥基-苯基）-3 -甲基 -口弓丨卩朵-1-基甲基]-苯基}-丙燒釀胺， (E)-N，N -二甲基- 3- {4-[5 -羥基- 2- (4-羥基-苯基）-3 -甲 基-吲哚-1 -基甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)-Ν,Ν·二丁基- 3- {4-[5 -羥基- 2- (4-羥基-苯基）-3 -甲 基-D弓丨P朵-1-基甲基]-苯基丨-丙傭酸胺； (E)-N -丁基，Ν’ -甲基- 3- {4-[5 -羥基- 2-(4-羥基-苯基）-3 _甲基-吲哚-1 _基甲基卜苯基}-丙烯醯胺； (E )-嗎福啉基-3 - { 4 - [ 5 -羥基-2 - ( 4 -羥基-苯基）-3 -甲基 -吲哚-1 -基甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (E ) - 3 - { 4 - [ 5 -羥基-2 - ( 4 -羥基-苯基）-3 ·甲基-吲哚-1 -基甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N,曱基- 3- {4-[5-羥基- 2- (4-羥基-苯基）-3 -曱基· 吲哚—丨_基甲基卜苯基卜丙烯醯胺； (Ε)-Ν,Ν -二丁基- 3- {4-[5 -羥基- 2- (4 -氟-苯基）-3 -甲基 -吲哚-1 -基甲基卜苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-丁基，Ν’ -甲基·3-{4-[5 -羥基- 2-(4-氟-苯基）-3· 甲基-吲哚-1 -基甲基]-苯基）-丙烯醯胺； -30- 1294777
五、發明說明（29) 及其醫藥可接受鹽和酯類。 第一次組化合物或化合物次群能以公告於1 9 9 7年1 0月 22日之EP0802183A1所述方法製造，該主題內容倂入本文 參考’或以技藝已知之其他方法製造。 與本發明配方使用之化合物第三次組包括下式（v丨丨）或 (VIII)化合物或其醫藥可接受鹽： X Ra X
(CH2)n
(CH2)n (VI1) (VIII) 其中n爲1，2或3以及各種取代基包括R!，R2，R3，R4 ，，R6，η，X，及Y如上定義。 第三次組之較佳化合物如下： 2-(4-羥基-苯基）-3 -甲基-1-[4-(3-Ν，Ν-二甲基- l-基-丙· 1 -炔基）-平基]-1 Η -卩弓丨卩朵-5 -醇； 2 - ( 4 -羥基-苯基卜3 -甲基-1 - [ 4 - ( 3 -哌啶-1 -基-丙-1 -炔 基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇；以及 -31 - 1294777 五、發明說明（3〇) 2 - ( 4 -羥基-苯基）-3 -甲基-1 - [ 4 - ( 3 - ·吡咯啶-1 -基-丙-1 -炔基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇； 或其醫藥可接受鹽或酯類。 第三次組化合物或化合物次群能以敘述於美國專利號 5，880，1 37(Mi Π er等人）之方法製造，該文倂入本文參考 ，或以技藝已知之其他方法製造。 本發明化合物之各個第一，第二及三次組化中具有上述 一般結構I至VI I I之更佳化合物之更進一步細分，其中 R】選自Η，OH或1-(：12酯類或其烷醚類，鹵素； R2，，R4，R5及R6各自爲選自Η，ΟΗ或C! -C12酯類或 其烷醚類，鹵素，氰基，C! -C6烷基，或三氟甲基，以三 氟甲基爲佳，但當h爲Η時，R2不爲OH ; X爲選自H，CVC6烷基，氰基，硝基，三氟甲基，鹵素 Y爲部分 \ /R7 \n \ Re ； R7及R8各自爲選自H’Cj-Cgibt;基’或結合_(d)p -(其 中P爲0 · 6之整數）以至於形成一環，該環可至多經3個 選自氫、經基、鹵素、CVC4院基、三鹵甲基、Ci-C4院氧 基、二鹵甲氧基、C!-C4醯氧基、C】-C4院硫基、院亞 磺醯基、（Vc4烷磺醯基、羥基（υ4)烷基、_c〇2H_、_ -32· 1294777
五、發明說明（31) CN-、-CONH^-CJ、-NH3-、C]-C4 烷胺基、C「C4 二烷胺 基、-nhso2(c「c4)-、-nhco((vc4) -、以及- no3 等取代基任意取代； 及其醫藥可接受鹽。 上述言及之1^7及R8連結共同形成環包括但不限制爲氮 丙陡’吖丁啶，吡咯啶，哌啶，六亞甲基胺或七亞甲基胺 rega 0 本發明之最佳化合物爲具有如上結構式I至v I I I之化 合物’其中Rj爲OH ; R2-R6如上述定義；x爲選自Cl，N02 ，CN，CF3，或CH3 ;以及Y爲部分 \ /R7 \ Re 以及1?7及R8 —起連糸口爲- (CH?)，.-(其中r爲4-6之整數） 而形成一環，該環可至多經3個選自氫、羥基、鹵素、 G-C4烷基、三鹵甲基、（VC4烷氧基、三鹵甲氧基、Cl_c4 太兀ftlL·基、丨兀亞5貝釀基、C!-C4院礦釀基、經基(C 1 - C 4 ) 丈兀基、-CO2H-、-CN-、-CONHCCrC^)院基、_nh2、（](]院 月女基、—*(Ci-C4)fet；fe:基、-NHSO^Cj-C#)院基、-nhcCKC!·* c4)烷基、以及-no2-; 及其醫藥可接受鹽。 本發明之另一實施例中當R7及Rs —起連結爲_ (CH ) _， 其中p爲2-6之整數，較佳爲4-6，形成環可經卜3個選 自（VC3烷基、三鹵甲基、鹵素、氫、苯基、硝基、_CN -33- 1294777 五、發明說明（32) 之取代基取代。 可用於製備本發明經取代吲哚化合物之中間物芳氧基-院基-二院胺類’可如 WO 99/19293(Raveendranath 等人） 所述製造，該文倂入本文參考。 需知這些化合物及配方的劑量與療程將隨疾病以及受治 療個體而異，且涉及診療醫師之判斷。較佳爲剛開始以低 劑量投與一或多種文中化合物，然後增加劑量至達到預定 效果。 這些化合物的醫藥有效投與可以有效劑量約從〇.丨mg/ 天至約1，000 mg/天給與。較佳約從1〇 mg/天至約600 m g /天之單一劑量或以兩種或多種分開劑量投與。更佳約 從1 mg/天至約200 mg/天之單一劑量或以兩種或多種分 開劑量投與。亦知這些方法及療程可完成於論及疾病之起 因及症狀的治療性或預防性治療、禁止、抑制或減輕作用 中。 當本發明配方及方法中活性成分爲氮雜環庚-1-基-乙氧基基]-2-(4-經基-苯基）-3 -甲基-1H -卩弓丨卩朵_ 5-醇，亦知爲TSE- 424，或其醫藥可接受鹽時，用於口服 的較佳每日劑量約從0 · 1至約5 0 m g，以每日約從2 . 5至 約4 0 m g爲佳。 當本發明配方及方法中活性成分爲2 - ( 4 -羥基-苯基3 -甲基-1-(4-(2 -哌Π定-1-基）-乙氧基基]-Hu引p朵-5-醇 ’亦知爲ERA- 923，或其醫藥可接受鹽時，用於□服的較 -34- 1294777 五、發明說明（33) 佳每日劑量約從0 · 1至約200 mg，以每日約從2 · 5至約 1 m g爲佳。 含有本發明活性化合物之口服配方可包括任何慣用口服 形式，包括錠劑，膠囊，頰式，糖錠，錠片及口服懸浮液 。膠囊可含有活性化合物與惰性塡充劑及/或稀釋劑之混 合物，例如醫藥可接受澱粉（例如玉米，馬鈴薯或樹薯澱 粉），糖，人工甜味劑’粉末纖維素如結晶及微晶纖維素 ’香料，明膠，樹膠等等。實用錠劑配方之製造可以慣用 壓縮，濕顆粒化或乾顆粒化等方法，並運用醫藥可接受稀 釋劑，結合劑，潤滑劑，崩散劑，懸浮劑或穩定劑，包括 但不限制爲硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，月桂基硫酸鈉，微 晶纖維素，羧甲基纖維素鈣，聚乙烯吡咯酮，明膠，藻酸 ，阿拉伯樹膠，黃原膠，檸檬酸鈉，錯合矽酸鹽，碳酸鈣 ，甘胺酸，糊精，蔗糖，山梨糖醇，磷酸二鈣，硫酸鈣， 乳糖，高林（kaol in)，甘露醇，氯化鈉，滑石，乾澱粉以 及粉狀糖。文中口服配方可運用標準徐放或定時釋放配方 以改變活性化合物吸收。 當本發明最佳活性藥劑爲1 - [ 4 - ( 2 -氮雜環庚-1 -基-乙氧 基）-苄基]-2 - ( 4 -羥基-苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚-5 -醇，亦 知爲TSE- 424，以及2-(4-羥基-苯基）-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1 -基）-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚-5 -醇，亦知爲ERA -923，或TSE-424或ERA-923之醫藥可接受鹽。 本發明配方是含有醫藥有效量之活性藥劑以及載劑或具 -35- 1294777 五、發明說明（34) 有如下成分賦形劑系統之醫藥配方： a) 含有配方約50%至約87%之塡充劑及崩散劑成分，其 中配方約4%至約40%含有一或多種崩散劑； b) 含有配方約0.5%至約2.7%之濕劑； c )含有配方約0 . 2%至約5 . 5%之潤滑劑；以及 d)含有配方約0 . 1%至約5 . 5%之滑動劑。 以上配方所列百分比係指出a)至d)所列成分總重量的 重量百分比。以上配方也以選擇性含有抗氧化劑成分爲佳 ，濃度爲配方重量約0.5%至約5. 5%，最佳爲抗壞血酸。 配方也以含於醫藥可接受膠囊爲佳，例如凝膠膠囊，或塗 覆含量爲配方重量約0 . 3 %至約8 %之覆膜。 本發明也包括使用醫藥載劑或賦形劑系統於醫藥組成物 或其如文中所述之醫藥可接受鹽，該醫藥組成物係運用一 或多種文中所述化合物作爲活性成分。這些醫藥載劑或賦 形劑系統包含以重量計之： a) 含量介於配方約54%至約80%間之塡充劑及崩散劑成 分，其中總配方重量約4%至約40%爲崩散劑； b) 含量介於配方約0.5 5%至約2. 5%之濕劑； c )含量介於配方約0 . 2%至約5 . 5%之潤滑劑； d)含量介於配方約0.1%至約5.0%之滑動劑。 以上更佳之載劑或賦形劑系統也以選擇性含有抗氧化劑 成分爲佳，濃度爲重量約0 . 5%至約5 . 0%，較佳爲抗壞血 酸。 -36- 1294777 五、發明說明（35) 本發明載劑或賦形劑系統中包含： a )如上所述含量介於配方約5 0%至約8 7%間之塡充劑及 崩散劑成分，其中崩散劑含量爲配方重量約25%至約35% 9 b)含量介於配方約0.55%至約2.7%之濕劑； c )含量介於配方約0 . 2%至約5 . 5%之潤滑劑； d)含量介於配方約0.1%至約5. 5%之滑動劑； e )抗氧化劑成分，較佳爲抗壞血酸，濃度爲重重約〇 · 1 % 至約5 . 5%。 需知文中載劑或賦形劑亦可如所述使用於製造相匹敵之 醫藥組成物或配方，其含有其他非固醇類抗雌激素’例如 拉羅西芬、它莫西芬、卓羅西芬、亞柔西芬或CP 336156 及/或此等化合物之類似物或化合物之醫藥可接受鹽或其 類似物爲活性藥劑。 本發明含有拉羅西芬之組成物投與，可以約0.1 mg至 約1，00 0 mg之每日劑量給與，以單一每日單位劑量或以 兩種或多種劑量於療程日投與。更佳爲這些組成物的每曰 單位劑量含有約50 mg至約400 mg劑量之拉羅西芬或其 鹽，更佳約5 0 m g至約2 0 0 m g。 文中特佳拉羅西芬配方含有本發明載劑或賦形劑以及拉 羅西芬或其醫藥可接受鹽，醫藥有效劑量約55 mg至約 150 mg，或約 60 mg 至約 150 mg。 -37- 1294777 五、發明說明（36) 實施例1 TSE - 4 2 4醋酸鹽-快速溶解配方 成分 不含抗壞血酸 含壞血酸 TSE-424醋酸鹽微粒化* 10.00 10.00 乳糖NF速流 33.10 31 .60 微晶纖維素，NF(Avicel PH 101 ) 25.00 25.00 澱粉1500 20.00 20.00 月桂基硫酸鈉NF 1 .50 1.50 澱粉甘醇酸鈉 10.00 10.00 抗壞血酸USP -- 1 .5 Syloid 244FP 0.15 0.15 硬脂酸鎂 0.25 0.25 *配方中爲達TSE- 424實際功效調整爲自由鹼。乳糖進 行相同的調整。 以上表1配方之製備係於顆粒化時倂入一部分賦形劑， 以及一部分於最終混合步驟中以乾燥粉末加入。配方產生 的溶解輪廓圖證明藥物於30分鐘內幾乎釋放90%。如此， 崩散劑與可溶性稀釋劑之獨特組合加上顆粒及粉末固體倂 入組成物中，確保藥物的最快釋放。 -38- 1294777 五、發明說明（37) 實施例2 TSE- 424配方 成分 顆粒化物 顆粒化物 功能 範圍 較佳 可行 TSE-424醋酸鹽微粒化a 1.00 5.00 活性物 5-18 0.1-25 乳糖NF 20.00 20.00 塡充劑 47-77 20-80 微晶纖維素，NF 45.60 41.60 塡充劑/結合 劑/崩散劑 預先明膠化澱粉NF 20.00 20.00 崩散劑 25-35 4-40 澱粉甘醇酸鈉NF 10.00 10.00 崩散劑 月桂基硫酸鈉NF 1.50 1.50 溼劑 1-2 0.2-5 1-抗壞血酸USP 1.50 1.50 拉氧化劑 1-3 0.5-15 二氧化矽NF (Syloid 244 FP) 0.15 0.15 滑動劑 0.1-0.5 0.1-10 硬脂酸鎂NF 0.25 0.25 潤滑劑 0.2-0.5 0.2-10 純水USPb qs qs 顆粒化溶劑 -- 一 a配方中爲達TSE-424實際功效調整爲自由驗。MCC進行 相同的調整。 使用於過程中但不存在於終產物° TSE-424劑量 使用之顆粒化物錠劑重，_ 塗.覆嚴Jig _虛劑， 1 mg 1% 100 6.0 1.5 mg 1% 250 10.0 5 mg 5% 100 6.0 10 mg 5% 200 8.0 20 mg 5% 400 13.0 c塗覆膜懸浮液使用White Opadry II(YS-30- 1 8105 )及純水製造 -39· 1294777 五、發明說明（3 8 ) 表1敘述之溼顆粒配方之實行可經由混合藥物與抗壞 血酸及一部分乳糖，微晶纖維素，預先明膠化澱粉及澱粉 甘醇酸鈉。月桂基硫酸鈉溶解於水並用於高切力混合器中 顆粒化粉末混合物。顆粒化物於流動床乾燥器乾燥至2 _ 3% 溼度。乾燥之顆粒化物的顆粒大小之控制是經由通過具有 銳利刀刃的磨粉機並使用20 -或30 -篩網。二氧化矽及剩 餘乳糖，微晶纖維素，預先明膠化澱粉及澱粉甘醇酸鈉於 翻滾式混合器中混與磨碎的顆粒化物。最終混合物之製備 係經由添加硬脂酸鎂至翻滾式混合器中混合。壓縮作用是 在轉動錠劑壓縮器上使用適當尺寸的工具加工進行。塗覆 是於慣用塗覆盤中進行並將此塗覆懸浮液塗成適當的塗覆 膜。 實施例3 改良之TSE- 424配方 成分 5%顆粒化物 TSE-424醋酸鹽•微粒化a 5.00 乳糖NF 41.00 微晶纖維素，NF 35.00 預先明膠化澱粉NF 10.00 月桂基硫酸鈉NF 1.50 1-抗壞血酸USP 1.50 澱粉甘醇酸鈉NF 5.50 硬脂酸鎂NF 0.50 純水USPb qs -40- 1294777 五、發明說明（39) a配方中爲達TSE- 424實際功效調整爲自由鹼。乳糖進行 相同的調整。 b使用於過程中但不存在於終產物。
實施例4 ERA- 923配方 成分 10.86% 顆粒化物 11.19% 顆粒化物 17.5% 顆粒化物 17.9% 顆粒化物 ERA-923，微粒化a 10.867 11.193 17.489 17.909 乳糖NF 29.000 29.000 17.380 18.000 微晶纖維素，NF 40.633 42.807 38.000 39.090 預先明膠化澱粉NF 10.000 10.000 14.630 15.000 月桂基硫酸鈉NF 2.500 — 2.500 -- 1-抗壞血酸USP 1.500 1.500 1.500 1.500 澱粉甘醇酸鈉NF 5.000 5.000 8.000 8.000 硬脂酸鎂NF 0.500 0.500 0.500 0.500 純水USPb qs qs qs QS a氯化氫單水合物。根據實際功效調整含量（理論値 =89.34%)。 b使用於過程中但不存在於終產物。 ERA- 923錠劑壓縮至錠劑重達640 mg以達目標劑量（至高 100 mg)。然後可用塗覆膜塗覆錠劑。 實施例5 . 以抗壞血酸爲抗氧化劑之穩定性 製備含有1%活性成分（TSE-424 )之本發明配方，用於比 較含或不含抗壞血酸時，在25t/60%相對溼度（RH)或4〇 -41 - 1294777 五、發明說明（4〇) °C / 7 5%相對溼度存放1，3，及6個月之配方穩定性。此等 配方的穩定性數據如下所示，證明抗壞血酸成分於固體劑 量配方中提供雌激素劑（TSE- 424 )保護作用對抗氧化。 貯存條件 不含抗壞血酸之1%膠囊 含抗壞血酸之1%錠劑 強度 (標識請求物％) 全部的降解產物 強度 (標識請求物％) 全部的降解產物 開始 101.4 0.20 100.5 0.46 25〇C/60%RH 1個月 101.7 0.85 97.2 0.99 25°C/60%RH 3個月 99.3 1.63 98.6 0.55 25〇C/60%RH 6個月 98.2 2.22 99.6 0.77 25〇C/60%RH 9個月 95.7 2.77 99.1 0.88 40〇C/75%RH 1個月 101.0 0.87 97.8 0.96 40〇C/75%RH 3個月 97.8 1.86 98.5 0.55 40〇C/75%RH 6個月 99.8 2.49 98.8 0.75 附註：樣品貯存於瓶中 實施例6. 含5%顆粒化物之TSE-424 用於配方一重量約2至約8% ’較佳5%之本發明活性藥 劑顆粒化物之較佳載劑或賦形劑系統’可利用如下重量百 分比之載劑或賦形劑成分製造：乳糖約從3 2%至約3 8% ’ -42- 1294777 五、發明說明（41) 微晶纖維素約從3 2 %至約3 8 % ’預先明膠化澱粉約從1 2 %至 約16%，抗壞血酸約從丨％至約2% ’月桂基硫酸鈉約從1% 至約2%，澱粉甘醇酸鈉約從4%至約8% ’二氧化矽約從 0.1%至約0.2%，以及硬脂酸鎂約從0.3%至約0.7%。 在5%顆粒化物以TSE-424爲活性成分之配方，是以下列 成分製備成分的顆粒化物部分及乾燥部分。 項目編號 組成分 mg/單位 顆粒化物部分： 1 TSE-424醋酸鹽 5.00 2 乳糖NF 26.60 3 微晶纖維素NF 25.00 4 預先明膠化澱粉NF 10.00 5 抗壞血酸USP 1.50 6 月桂基硫酸鈉NF 1.50 7 澱粉甘醇酸鈉NF 4.00 8 純水，USP Q.S 73.60 -43- 1294777 五、發明說明（42) 乾燥部分·· 9 乳糖NF (脂肪流） 9.75 10 微晶纖維素NF 10.00 11 預先明膠化澱粉NF 4.00 12 澱粉甘醇酸鈉NF 2.00 13 二氧化矽NF 0.15 14 硬脂酸鎂NF 0.50 100.00 以White Opadry I(YS- 1 - 1 8027 -A)塗覆膜塗層於銳劑， 其如下列壓縮： 1迎-424之劑量 f定劑重，ms 塗覆膜之重_ /綻劑 5mg 100 6.0 10mg 200 8.0 20mg 400 13.0 拉羅西芬鹽酸鹽配方 使用上述方法，運用實施例7 - 9成分與載劑或賦形劑系 統製造本發明配方。以下所列百分比代表每一成分對載劑 或賦形劑系統整體重量的重量百分比。然後每一配方可成 幵夕爲預定尺寸及塗覆之錠劑、球形或或其他固體劑量形式 如文中所述。這些配方包括含有上述單位劑量之拉羅西芬 鹽酸鹽爲活性藥劑，尤其包括50mg，60mg，75mg , 100mg -44 - 1294777 五、發明說明（43) 及150mg之單位劑量。 組成分 組成物％(w/w) 實施例7 乳糖 35% 微晶纖維素 34% 澱粉 20% 月桂基硫酸鈉 2% 硬脂酸鎂 1% 滑石 6.5% 抗壞血酸 1.5% 實施例8 微晶纖維素 50% 蔗糖 20% 澱粉甘醇酸鈉 9.8% 粉末狀纖維素 5% 山梨糖酸單月桂酸酯 5% 硬脂酸鈣 8% 二氧化砂 0.2% 抗壞血酸鈉 2% -45-
93, i - 1294777 五、發明說明（44 ) 實施例9 甘露醇 45 . 5% 微晶纖維素 25% 聚氧20十六院基醚（polyoxyl cetostearyl ether) 20 5% 交叉聚乙烯吡略酮 4% 硬脂酸 10% 矽酸鈣 0.5% 抗壞血酸 10% 維持低溼度含量於乾燥顆粒化組成物， 物也增強所得組成物之穩定性。 以及本發明終產 -46-

Claims (1)

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六、申請專利範圍 第901 163 58號「雌激素劑之口服醫藥組成物」專利案 (2007年10月修正） 六申請專利範圍 1.一種雌激素劑之口服醫藥組成物，其包括選自TSE-424 、ERA- 923、它莫西芬（tamoxifen)、卓羅西芬 (droloxifene)、亞柔西芬（arzoxifene)或 CP3361 56 之 醫藥有效量活性藥劑，以及載劑或賦形劑，該載劑或賦 形劑包括： a) 具有全部組成物重量5%至82%之選自乳糖、蔗糖、 甘露醇、微晶纖維素、以及粉末狀纖維素之塡充劑及選 自澱粉、澱粉甘醇酸鈉、預先明膠化澱粉、以及交叉聚 乙烯吡咯酮之崩散劑成分，其中全部組成物重量4%至 40%爲一或多種醫藥可接受崩散劑； b) 可具有全部組成物重量0.2%至5%之選自月桂基硫酸 鈉、山梨糖酸單月桂酸酯、以及聚氧20十六烷基十八 院基醚（polyoxyl 20 cetostearyl ether)之濕劑； c) 具有全部組成物重量0.2%至10%之選自硬脂酸鎂、 硬脂酸鈣、以及硬脂酸之潤滑劑；以及 d) 可具有全部組成物重量0.1%至10%之選自二氧化矽 、滑石、以及矽酸鈣之滑動劑； 其中，活性藥劑與載劑或賦形劑之含量總計爲全部組 成物重量100%。 2 .如申請專利範圍第1項之雌激素劑之口服醫藥組成物， 1294777 六、申請專利範圍 進一步含有重量0.5%至15%之抗氧化劑。 3 ·如申請專利範圍第2項之雌激素劑之口服醫藥組成物， 其中抗氧化劑係選自抗壞血酸，抗壞血酸鈉，棕櫚酸抗 壞血酸酯，或其混合物。 4 ·如申請專利範圍第1項之雌激素劑之口服醫藥組成物， 進一步以組成物重量0.3%至8%之覆膜塗覆。 5 ·如申請專利範圍第1項之雌激素劑之口服醫藥組成物， 其中活性藥劑爲TSE-424(l-[4-(2 -氮雜環庚-卜基-乙氧 基）-苄基]-2 - ( 4 -羥基-苯基）-3 -甲基-1H-吲哚-5 -醇）或 其醫藥可接受鹽。 6 .如申請專利範圍第1項之雌激素劑之口服醫藥組成物， 其中活性藥劑爲ERA-923 ( 2-( 4-羥基-苯基）-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-111-吲哚-5-醇）或其 醫藥可接受鹽。 7.—種雌激素劑之口服醫藥組成物，其包括重量計之： a) 2%至8%之TSE-424(l-[4-(2-氮雜環庚-1-基-乙氧基 卜苄基]-2-( 4-羥基-苯基）-3-甲基-1H-吲哚-5-醇）或 ERA - 923(2-(4 -經基-本基）-3 -甲基- l- [4-(2 -派 D定-1-基 •乙氧基）-苄基]-1H-吲哚-5-醇）或其醫藥可接受鹽； b) 32%至38%之乳糖； c) 32%至38%之微晶纖維素； d) 12%至16%之預先明膠化澱粉； e) l%至2%之抗壞血酸； -2- 1294777 六、申請專利範圍 f) l%至2%之月桂基硫酸鈉； g) 4%至8%之澱粉甘醇酸鈉； h) 0.1%至0.2%之二氧化矽；以及 i) 0.3%至0.7%之硬脂酸鎂。 8 . —種雌激素劑之口服醫藥組成物，其包括重量計之： a) 0.1%至 25%之 TSE-424(l-[4-(2-氮雜環庚-1-基-乙 氧基）-午基]-2-(4-經基-苯基）-3 -甲基-1H -呵卩朵-5-醇） 或 ERA-923 ( 2-( 4-羥基-苯基）-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-1H-吲哚-5-醇）或其醫藥可接受鹽； b) 20%至80%之乳糖； c) 4%至40%之預先明膠化澱粉； d) 0.2%至5%之月桂基硫酸鈉； e) 0.5%至15%之抗壞血酸； f) 0.1%至10%之二氧化矽；以及 g )0.2%至10%之硬脂酸鎂。 9 . 一種雌激素劑之口服醫藥組成物，其包括重量計之： a)5%至18%之TSE-424(l-[4-(2-氮雜環庚-1-基-乙氧 基）-苄基]-2-(4-羥基-苯基）-3-甲基-1H-吲哚-5-醇）或 ERA - 923( 2-( 4-羥基-苯基）·3-甲基-卜[4-(2-哌啶-1-基 -乙氧基）-苄基]-1H-吲哚-5-醇）或其醫藥可接受鹽； b )47%至77%之乳糖； c) 25%至35%之預先明膠化澱粉； d) l%至2%之月桂基硫酸鈉； 1294777 六、申請專利範圍 e) l%至3%之抗壞血酸； f) 0.1%至0.5%之二氧化矽；以及 g )0.2%至0.5%之硬脂酸鎂。
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