JP2007517899A - アロマターゼ阻害剤療法に関連する骨粗鬆症の治療 - Google Patents

アロマターゼ阻害剤療法に関連する骨粗鬆症の治療 Download PDF

Info

Publication number
JP2007517899A
JP2007517899A JP2006549520A JP2006549520A JP2007517899A JP 2007517899 A JP2007517899 A JP 2007517899A JP 2006549520 A JP2006549520 A JP 2006549520A JP 2006549520 A JP2006549520 A JP 2006549520A JP 2007517899 A JP2007517899 A JP 2007517899A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bazedoxifene
aromatase inhibitor
effective amount
breast cancer
mammal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006549520A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェンキンス，シモン，エヌ．
コム，バリー，エス．
ボーデス，ポール
フロスト，フィリップ
シャーマン，マシュー，エル．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of JP2007517899A publication Critical patent/JP2007517899A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、アロマターゼ阻害剤療法に関連する骨粗鬆症及び骨減少症の治療又は抑制におけるバゼドキシフェン（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール）の使用に関する。

Description

本発明は、アロマターゼ阻害剤療法に関連する骨粗鬆症及び骨減少症の治療又は抑制における、バゼドキシフェン（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール）の使用に関するものである。
アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール及びレトロゾールは、乳癌の補助治療に、そしてタモキシフェン処置後の乳癌の長期防止に頻繁に使用される。これらの薬物はその作用機構によって、閉経後女性に発生するエストロゲン欠乏を誘発又は増幅する。アロマターゼ阻害剤によって誘発されるエストロゲン欠乏は、エストロゲン依存性乳癌と戦うために必要であるが、他の組織、特に骨における副作用を誘発する。アロマターゼ阻害剤は骨吸収を上昇させ、最終的に骨減少症及び骨粗鬆症を誘発する。これは臨床試験において、アロマターゼ阻害剤に関連する骨吸収の生化学マーカーの増加、二重Ｘ線吸光光度分析法（DXA）によって測定される骨ミネラル濃度の減少、及び骨折の発生率上昇によって証明されてきた。アロマターゼ阻害剤は長年に渡って長期ベースで処方されるため、骨減少症及び骨粗鬆症を防止する処置が必要である。
バゼドキシフェンは、骨格及び脂質代謝に対して組織選択性エストロゲン受容体アゴニスト活性を示すが、子宮及び乳房組織を刺激しない、選択性エストロゲン受容体モジュレータ（SERM）である。前臨床試験において、バゼドキシフェンは、ラロキシフェンよりも優れた、改良圧縮骨強度及び組織形態計測的特性を示す。これは、第II相臨床結果によって裏付けられ、バゼドキシフェンが骨吸収の生化学マーカーを減少させることが明らかにされている。
これらのデータは、バゼドキシフェンが潜在的に：ａ）現在市販されているSERMよりも低い用量での骨保護、ｂ）子宮アゴニスト効果なし、ｃ）低い、血管運動性潮紅の誘発可能性、及びｄ）血清脂質特性の改善を示すことを明らかにする。加えてデータは、バゼドキシフェンが乳癌細胞のエストラジオール刺激増殖を阻害することを示し、このことはバゼドキシフェンが、乳癌を発生するリスクを低減し得る他のSERMのように作用できることを示唆している。
本発明は、特にアロマターゼ阻害剤療法に関連する骨粗鬆症及び骨減少症の治療又は抑制においてアロマターゼ阻害剤療法を受けている哺乳類でのバゼドキシフェンの使用を提供する。本発明は、乳癌の治療、ハイリスク女性での乳癌の抑制、及び初めの鎮静化又は治癒の後の乳癌再発の抑制に有用な、バゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤の組合せも提供する。本発明は、上述した状態の治療又は抑制に有用な複合調製物としてバゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含む生成物も提供する。本発明は、バゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含む上述の状態の治療又は抑制に使用するための組成物も提供し、該組成物はその必要のある哺乳類に有効量で提供される。本発明はさらに、アロマターゼ阻害剤処置の症状又は副作用を改善するための、アロマターゼ阻害剤処置の完了後のバゼドキシフェンの投与も提供する。
１つの態様において、本発明は、哺乳類にバゼドキシフェンの有効量を提供することを含む、アロマターゼ療法を受けている哺乳類での骨粗鬆症又は骨減少症を治療又は抑制する方法を提供する。一部の実施形態において、バゼドキシフェンはバゼドキシフェンアセテートである。一部の実施形態において、バゼドキシフェンはアロマターゼ阻害剤と組合せて提供される。一部の実施形態において、バゼドキシフェン又はアロマターゼ阻害剤又はその両方が、治療量以下の（subtherapeutically）有効量で提供される。一部の実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びアナストロゾールからなる群より選択される。一部の実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール及びアナストロゾールからなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、哺乳類にバゼドキシフェンの有効量を提供することを含む、アロマターゼ療法を受けている哺乳類での乳癌を治療又は抑制する方法を提供する。一部の実施形態において、バゼドキシフェンはバゼドキシフェンアセテートである。一部の実施形態において、バゼドキシフェンはアロマターゼ阻害剤と組合せて提供される。一部の実施形態において、バゼドキシフェン又はアロマターゼ阻害剤又はその両方が、治療量以下の有効量で提供される。一部の実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びアナストロゾールからなる群より選択される。一部の実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール及びアナストロゾールからなる群より選択される。
さらに態様において、本発明は、哺乳類にバゼドキシフェンの有効量を提供することを含む、その必要のある哺乳類において乳癌の再発を治療又は抑制する方法を提供する。一部の実施形態において、バゼドキシフェンはバゼドキシフェンアセテートである。一部の実施形態において、バゼドキシフェンはアロマターゼ阻害剤と組合せて提供される。一部の実施形態において、バゼドキシフェン又はアロマターゼ阻害剤又はその両方が、治療量以下の有効量で提供される。一部の実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びアナストロゾールからなる群より選択される。一部の実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール及びアナストロゾールからなる群より選択される。
本発明の別の態様は、女性にバゼドキシフェンの有効量を提供することを含む、ハイリスク女性での乳癌を治療又は抑制する方法を提供する。一部の実施形態において、バゼドキシフェンはバゼドキシフェンアセテートである。一部の実施形態において、バゼドキシフェンはアロマターゼ阻害剤と組合せて提供される。一部の実施形態において、バゼドキシフェン又はアロマターゼ阻害剤又はその両方が、治療量以下の有効量で提供される。一部の実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びアナストロゾールからなる群より選択される。一部の実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール及びアナストロゾールからなる群より選択される。
本発明のさらなる態様は、アロマターゼ阻害剤処置の症状又は副作用を改善するためにアロマターゼ阻害剤処置を完了した哺乳類にバゼドキシフェンを投与する方法を提供することである。一部の実施形態において、症状又は副作用は骨減少症又は骨粗鬆症である。一部の実施形態において、バゼドキシフェンはバゼドキシフェンアセテートである。一部の実施形態において、バゼドキシフェンは、治療量以下の有効量で提供される。
本発明に従って使用されるように、「バゼドキシフェン」という用語は、バゼドキシフェン（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール）、あるいはその製薬的に許容される塩又はプロドラッグを意味する。
本発明に従って使用されるように、「治療」又は「治療する」という用語は、疾患若しくは障害を治癒、改善、又はその進行を後退させること、あるいはそのような疾患若しくは障害の１又はそれ以上の症状又は副作用を改善又は後退させることを意味する。
本発明に従って使用されるように、「提供する」という用語は、バゼドキシフェン−アロマターゼ阻害剤の組合せを提供することに関しては、組合せを直接投与すること、あるいは体内で上記組合せの有効量を生成するであろう組合せの成分の１つ若しくは両方のプロドラッグ、誘導体、又は類似物質を投与することのどちらかを意味し、バゼドキシフェンに関しては、バゼドキシフェンを直接投与すること、あるいは体内で有効量を生成するであろうバゼドキシフェンのプロドラッグ、誘導体、又は類似物質を投与することのどちらかを意味する。
本発明に従って使用されるように、「ハイリスク女性（high risk women）」又は「ハイリスク女性（a high risk woman）」という用語は、Gail Model［The Lancet, 355: 18(2000)］によって計算された、乳癌の５年予測リスクが１．６７％を越える少なくとも３５歳の女性を意味する。
本発明に従って使用されるように、「治療量以下の（subtherapeutically）」という用語は、疾患を治療するために通常使用される投薬量レベル以下、すなわち治療効果に必要な量未満の投薬量を意味する。バゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤の併用療法に使用する場合、それは化合物間の相乗効果を指す。
アロマターゼは、アンドロゲンをエストロンに変換する酵素である。エストロンは続いてエストラジオールに変換可能であり、エストラジオールは、エストロゲン受容体陽性癌の成長又は増殖の増進に関係する。本発明に従って使用されるように、「アロマターゼ阻害剤」という用語は、アロマターゼの酵素活性を阻害する化合物又は物質を意味する。それゆえ化学療法でアロマターゼ阻害剤を使用する目的は通例、循環エストラジオールのレベルを低下させて、最終的にエストロゲン受容体陽性又はエストロゲン依存性である新生物の成長を阻害することである。アロマターゼ阻害剤には２種類ある：ステロイド性（Ｉ型）及び非ステロイド性（ＩＩ型）阻害剤。ステロイド性アロマターゼ阻害剤の例は、エキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタンなどを含む。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤の例は、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、アナストロゾールなどを含む。
バゼドキシフェン及びその製薬的に許容される塩の調製は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている米国特許第5,998,402号に開示されている。特定の疾患状態又は障害の治療又は抑制のために投与されると、その有効な用量は、例えばバゼドキシフェンがアロマターゼ阻害剤と共に又は無しで使用されたかどうか、使用された場合は特定のアロマターゼ阻害剤が利用されたかどうか、投与方式、処置される状態、その重症度はもちろんのこと、処置される個体に関連する各種の身体的因子によって、変化することが理解される。本発明のバゼドキシフェンの有効な投与は、各種の投薬計画、例えば単回投薬、複数回投薬、併用投薬、及び遅延又は時間放出投薬形のいずれでもよい。バゼドキシフェンアセテートは、１０、２０、及び４０mg／日の用量を使用して臨床試験で評価されている。これらの試験の結果に基づいて、バゼドキシフェン約５〜８０mg／日の用量が本発明の方法の中で有効量を提供することが予測される。計画された１日投薬量は、投薬経路によって変化することが予想される。個々の患者への適切な投与及び投薬形の選択は、当業者に明らかになるであろう。そのような決定は、当業者にとっては日常的である（例えばHarrison's Principles of Internal Medicine (1998), Anthony Fauciら編, 第14版, McGraw Hillより発行を参照）。
一部の実施形態において、バゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤の組合せは本発明に従って投与され、ここでアロマターゼ阻害剤はレトロゾールであり、どちらも経口で提供される。一部の実施形態において、バゼドキシフェンの初期経口投薬量は、（その提供日において）約５〜約８０mg／日であり、レトロゾールの初期経口用量は、（その提供日において）１日約１〜約１０mgでありうる。一部の実施形態において、バゼドキシフェンの初期経口投薬量は、（その提供日において）約１０〜約６０mg／日であり、レトロゾールの初期経口用量は、（その提供日において）１日約１〜約１０mgでありうる。一部の実施形態において、バゼドキシフェンの初期経口投薬量は、（その提供日において）約１０〜約４０mg／日であり、レトロゾールの初期経口用量は、（その提供日において）１日約１〜約１０mgでありうる。さらに一部の実施形態において、バゼドキシフェンの初期経口投薬量は、（その提供日において）約１０〜約３０mg／日であり、レトロゾールの初期経口用量は、（その提供日において）１日約１〜約１０ｍｇでありうる。一部の実施形態において、バゼドキシフェンの初期経口投薬量は、（その提供日において）約２０〜約４０mg／日であり、レトロゾールの初期経口用量は、（その提供日において）１日約１〜約１０ｍｇでありうる。
一部の実施形態において、バゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤の組合せは、本発明に従って投与され、ここでアロマターゼ阻害剤はアナストロゾールであり、どちらも経口で提供される。一部の実施形態において、バゼドキシフェンの初期経口投薬量は、（その提供日において）約５〜約８０mg／日であり、アナストロゾールの初期経口用量は、（その提供日において）１日約１〜約１０mgでありうる。一部の実施形態において、バゼドキシフェンの初期経口投薬量は、（その提供日において）約１０〜約６０mg／日であり、アナストロゾールの初期経口用量は、（その提供日において）１日約１〜約１０mgでありうる。一部の実施形態において、バゼドキシフェンの初期経口投薬量は、（その提供日において）約１０〜約４０mg／日であり、アナストロゾールの初期経口用量は、（その提供日において）１日約１〜約１０mgでありうる。一部の実施形態において、バゼドキシフェンの初期経口投薬量は、（その提供日において）約１０〜約３０mg／日であり、アナストロゾールの初期経口用量は、（その提供日において）１日約１〜約１０mgでありうる。一部の実施形態において、バゼドキシフェンの初期経口投薬量は、（その提供日において）約２０〜約４０mg／日であり、アナストロゾールの初期経口用量は、（その提供日において）１日約１〜約１０mgでありうる。
本開示で特に挙げられるアロマターゼ阻害剤は、市販されているか、又は文献の既知の手順より調製できる。本発明は、本明細書で挙げる特定のアロマターゼ阻害剤の使用に限定されない；他のアロマターゼ阻害剤の調製は、文献に基づいて当業者に明らかとなるであろう。
本発明で使用するように、併用計画は、同時に投与され得るか、又はバゼドキシフェンがアロマターゼ阻害剤とは異なるときに投与される交互計画で投与され得る。この時差は、２つの薬剤の投与間が数分、数時間、数週間、又はそれ以上の範囲で変わる。したがって、「併用」という用語は、必ずしも同時に又は単一用量で投与されることを意味するわけではないが、成分それぞれが所望の処置期間中に投与されることを意味する。薬剤は同じ又は異なる経路で投与できる。例えば１つの成分は経口投与され、他方は非経口で投与され、これらの併用は毎日、毎週、又は月に１回でさえ投与することができる。
本発明の活性化合物を含有する経口処方物は、錠剤、カプセル剤、頬側形、トローチ剤、口内錠（lozenges）及び経口液、懸濁剤又は液剤を含む、従来使用されたいずれの経口形も含む。カプセル剤は、活性化合物と、不活性充填剤及び／又は希釈剤、例えば製薬的に許容されるデンプン（例えばコーン、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶性及び微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴム等との混合物を含有する。有用な錠剤処方物は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法によって調製され、これに限定されるわけではないがステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、カルシウムカーボネート、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン及び粉末糖を含む、製薬的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁又は安定剤を利用する。好ましい表面改質剤は、非イオン性及びアニオン性表面改質剤を含む。表面改質剤の代表的な例は、これに限定されるわけではないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンズアルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド性二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、及びトリエタノールアミンを含む。本明細書の経口処方物は、活性化合物の吸収を変化させるために標準遅延又は時間放出処方物を利用する。また経口処方物、必要により適当な可溶化剤又は乳化剤を含有する、水又は果汁中の活性成分を投与することからなる。
一部の場合では、化合物をエアロゾルの形で直接気道に投与することが望ましい。
化合物は、非経口的に又は腹腔内にも投与できる。遊離塩基又は製薬的に許容される塩としてのこれら活性化合物の液剤又は懸濁剤は、水中で界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合して調製できる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール又は油としてのその混合物中でも調製できる。通常の保管及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存料を含有する。
注射用途に適切な製剤は、滅菌水性液剤又は分散剤及び滅菌注射用液剤又は懸濁剤を即座に調製するための滅菌粉剤を含む。どの場合においても、剤形は滅菌されていなければならず、容易に注入できる程度に流動性のあるものでなければならない。それは製造及び保管条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌及び真菌の汚染作用に対して保護されねばならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒でよい。
本開示の目的では、経皮投与は、体表面並びに上皮及び粘膜組織を含む体管腔の内層を通過するすべての投与を含むとして理解される。そのような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁剤、液剤、及び坐剤（直腸及び膣）の形で、本発明の化合物、又はその製薬的に許容される塩を使用して実施できる。
経皮投与は、活性化合物及び活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収のために皮膚を介した血流内への薬剤送達を可能にする担体を含有する経皮パッチの使用によって実施できる。担体は、多くの形、例えばクリーム及び軟膏、ペースト、ゲル、並びに閉塞器具の形をとる。クリーム及び軟膏は、粘性液体あるいは水中油型又は油中水型のどちらかの半固体乳剤である。活性成分を含有する石油又は親水性石油中に分散された吸収性粉末よりなるペーストも適切である。活性成分を血流中に放出するための各種の閉塞器具、例えば担体を用いた、又は用いない、活性成分を含有するリザーバーを包囲する半透膜、あるいは活性成分を含有するマトリクスが使用できる。他の閉塞器具は、文献で既知である。
坐剤処方物は、坐剤の融点を変化させるためのワックスを添加して、又は添加せずに、ココアバターを含む伝統的な材料、及びグリセリンより調製される。水溶性坐剤ベース、例えば各種の分子量のポリエチレングリコールも使用できる。
バゼドキシフェンでは、本発明に有用な、例えばフィルムコーティング錠剤又はカプセルの形の固体経口処方物は、本明細書で開示した活性薬理剤を、成分：
ａ）全処方物の約５〜約８２重量％（wght）、好ましくは処方物の約３０〜約８０％を構成する充填剤及び崩壊剤成分であって、そのうち全処方物の約４〜約４０重量％は、１又はそれ以上の製薬的に許容される崩壊剤を含むもの；
ｂ）場合により、組成物の約０．２〜約５％（wght）を構成する、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドセキュートナトリウム、第４級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステル及び脂肪酸のグリセリドの群より選択される湿潤剤；
ｃ）例えばステアリン酸マグネシウム又は他の金属ステアリン酸塩（例えばステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えばフマル酸ステアリルナトリウム）、脂肪酸（例えばステアリル酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩及び塩化ナトリウムの群より選択される、組成物の約０．２〜約１０％（wght）を含む潤滑剤；
ｄ）場合により、組成物の約０．１〜約１０％（wght）を構成する流動促進剤であって、二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸塩、ケイ酸カルシウム又は金属ラウリル硫酸塩の群からを含む、当分野で既知のものから選択される流動促進剤；
を有する担体又は賦形剤系と組合せて含む。
本明細書で述べる処方物は、未コーティング又は非カプセル化固体形で使用できるが、一部の実施形態において、最終組成物はコーティング又はカプセル化される。薬理組成物は場合により、例えば全組成物の約０．３〜約８重量％を構成するフィルムコーティングによってコーティングされる。本発明の処方物で有用なフィルムコーティングは当分野で既知であり、一般にポリマー（通常はセルロース性タイプのポリマー）、着色料及び可塑剤よりなる。追加成分、例えば湿潤剤、糖、着香料、油及び潤滑剤は、フィルムコートに所定の特徴を付与するためにフィルムコーティングに含めることができる。本明細書の組成物及び処方物は、固体として組合せ及び処理され、次にカプセル形、例えばゼラチンカプセルに入れることができる。
上に挙げた充填剤成分は、固体経口処方物について当分野で既知の充填剤又はバインダー成分を利用する。製薬的に許容される充填剤又は結合剤は、当分野で既知のもの、例えばこれに限定されるわけではないが、ラクトース、微結晶性セルロース、スクロース、マンニトール、リン酸カルシウム、カルシウムカーボネート、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、又はキシリトールより選択できる。
充填剤成分について上に挙げた物質と併せて、又はその代わりに、本処方物は崩壊剤を利用する。これらの崩壊剤は、アルファ化デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムを含む当分野で既知のものから選択できる。他の有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレイ（例えばビーガム又はキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂、又は発泡系、例えば食品酸を利用するもの（例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸、及びコハク酸）及びアルカリ性カーボネート成分（例えばナトリウムバイカーボネート、カルシウムカーボネート、マグネシウムカーボネート、カルシウムカーボネート、アンモニウムカーボネートなど）を含む。本明細書で有用な崩壊剤は、組成物の重量で約４％〜約４０％、好ましくは約１５％〜約３５％、さらに好ましくは約２０％〜約３５％を構成するであろう。一部の成分は、本発明の処方物において複数の機能を有し、例えば充填剤及び崩壊剤の両方として作用する。そのような成分は充填崩壊剤と呼ばれ、特定の処方物におけるその機能は、その特性が複数の機能を許容する場合でも、単一である。
製薬処方物及び担体又は賦形剤系は本明細書では、抗酸化剤又は抗酸化物の混合物、例えばアスコルビン酸も含有する。使用できる他の抗酸化剤は、アスコルビン酸の量と併せて使用できるアスコルビン酸ナトリウム及びパルミチン酸アスコルビルを含む。一部の実施形態において、抗酸化剤の量は約０．５％〜約１５重量％である。一部の実施形態において、抗酸化剤の量は約０．５％〜約５重量％である。
本発明の処方物は中でも、活性薬理剤の製薬的有効量と：
ａ）処方物の約５０％〜約８７％を構成する充填剤及び崩壊剤成分であって、処方物の約４％〜約４０％が１又はそれ以上の崩壊剤を含む；
ｂ）処方物の約０．５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方物の約０．２％〜約５．５％を構成する潤滑剤；
ｄ）処方物の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
を含む担体又は賦形剤系とを含有する製薬処方物である。
上の処方物で挙げたパーセンテージは、ａ）〜ｄ）に挙げた成分の総重量の重量パーセンテージを示す。上の処方物は、任意の抗酸化剤成分、例えばアスコルビン酸を処方物の約０．５％〜約５．５重量％の濃度で含有する。処方物は、製薬的に許容されるカプセル、例えばゲルカプセル内に含有されるか、又は処方物の約０．３％〜約８重量％を構成するフィルムコーティングによってコーティングされる。
本発明は、活性成分として本明細書で述べる化合物の１又はそれ以上、あるいは本明細書で述べるその製薬的に許容される塩を利用する製薬的組成物中に、製薬的担体又は賦形剤系も含む。これらの製薬的担体又は賦形剤系は重量で：
ａ）処方物の約５４％〜約８０％を構成する充填剤及び崩壊剤成分であって、その中の崩壊剤が全処方物の約４％〜約４０重量％を構成する；
ｂ）処方物の約０．５５％〜約２．５％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方物の約０．２％〜約５．５％を構成する潤滑剤；
ｄ）処方物の約０．１％〜約５．０％を構成する流動促進剤；
を含む。
一部の実施形態において、上の担体又は賦形剤系は場合により、抗酸化剤成分、例えばアスコルビン酸も約０．１％〜約５．０重量％の濃度で含有する。
本発明の担体又は賦形剤系は中でも：
ａ）処方物の約５０％〜約８７％を構成する上述のような充填剤及び崩壊剤成分であって、その中の崩壊剤が処方物の約２５％〜約３５重量%を含む；
ｂ）処方物の約０．５５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方物の約０．２％〜約５．５％を構成する潤滑剤；
ｄ）処方物の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
ｅ）約０．１％〜約５．５重量％の濃度の抗酸化剤成分、例えばアスコルビン酸；
を含むものである。

実施例
Figure 2007517899
表１に示した処方物は、造粒時に賦形剤を包含させることによって調製され、最終ブレンドステップにも乾燥粉末として一部を添加する。処方物のために生成された溶解特性は、３０分間で薬物のほぼ９０％の放出を示した。それゆえ崩壊剤及び溶解性希釈剤の独自の組合せに加えて、組成物への粒状化又は粉末化固体の両方の包含は、薬物の最速の放出を確実にする。
表１に示した処方物の湿式造粒は、薬物及びアスコルビン酸をラクトース、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムの一部と混合することによって実施される。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解させて、高剪断ミキサーで粉末の混合物を造粒するのに使用する。造粒を流動床乾燥機で湿度２〜３％まで乾燥させる。乾燥した造粒の粒径は、ナイフエッジブレードを装備したミルを通過させ、２０〜３０メッシュスクリーンを使用することによって制御する。二酸化ケイ素及び残りのラクトース、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びデンプングリコール酸ナトリウムを、ミルを通過させた造粒とタンブル型ミキサー内で混合する。最終ブレンドは、ステアリン酸マグネシウムをタンブル型ミキサーに添加し、混合することによって調製する。圧縮は、回転打錠機で適切なサイズの器具を使用して実施する。コーティングは従来のコーティングパンで、適切なフィルムコートを実現するためにコーティング懸濁物を塗布することによって実施する。
Figure 2007517899
５％造粒時のバゼドキシフェンアセテート
本発明の活性薬理剤の１つの約２〜約８重量％、例えば約５％の造粒を処方するための好ましい担体又は賦形剤系は、重量パーセンテージでの担体又は賦形剤成分；約３２％〜約３８％のラクトース、約３２％〜約３８％の微結晶性セルロース、約１２％〜約１６％のアルファ化デンプン、約１％〜約２％のアスコルビン酸、約１％〜約２％のラウリル硫酸ナトリウム、約４％〜約８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．１％〜約０．２％の二酸化ケイ素及び約０．３％〜約０．７％のステアリン酸マグネシウムを利用して作成される。
５％造粒におけるバゼドキシフェンを活性成分として利用する本発明の処方物は、以下に成分の造粒部及び乾燥部として示す成分を利用して調製した。
Figure 2007517899
Ｗｈｉｔｅ Ｏｐａｄｒｙ Ｉ（ＹＳ−１−１８０２７−Ａ）のフィルムコートを、圧縮された錠剤に以下のように塗布した：
Figure 2007517899
骨減少症又は骨粗鬆症の治療におけるバゼドキシフェン
アロマターゼ阻害剤とバゼドキシフェンとの組合せによって、マウス、ラット又はサルを毎日治療できる。組合せの両方の成分の投与は、２週間から１年間の範囲の期間に渡り、皮下、腹腔内又は経口経路による。骨ミネラル濃度は、標準方法、例えば二重Ｘ線吸光光度定量（Wickman, S. et al. J. Clin. Endocrin. & Metab. 88 (8): 3785-3793 (2003); Vanderschueren, D. et al. Endocrin. 138 (8): 2310-2307 (1997)）によって測定できる。子宮重量は、Schieweck, K.らによりJ. Steroid Biochem. Mol. Biol. 44 (4-6): 633-6 (1993)で述べられたようにして測定できる。子宮重量の減少は正の対照であり、アロマターゼ機能活性を確実にする。バゼドキシフェンとの同時処置後の骨量損失の改善は、バゼドキシフェンが子宮又は乳房組織を刺激することなく骨量を維持することによって、骨量損失の治療に有効であることを示している。
当業者は、本発明の態様又は実施形態に各種の変更及び／又は改良が行われることと、そのような変更及び／又は改良が本発明の精神から逸脱せずに行われることを認識するであろう。したがって、そのような同等の変形すべてが本発明の精神及び範囲に含まれるので、添付請求項がそれらを対象とするものとする。文献参考資料、書籍、特許及び特許出願を含む、本出願で引用した各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、2004年1月13日に出願された米国仮出願 Ser. No.60/536,035の優先権の利益を請求する。

Claims (36)

  1. アロマターゼ療法を受けている哺乳類において骨粗鬆症又は骨減少症を治療又は抑制する方法であって、前記哺乳類にバゼドキシフェンの有効量を提供することを含む、前記方法。
  2. バゼドキシフェンがアロマターゼ阻害剤と組合せて提供される、請求項１記載の方法。
  3. アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びアナストロゾールからなる群より選択される、請求項１又は２記載の方法。
  4. アロマターゼ阻害剤がレトロゾール又はアナストロゾールである、請求項３記載の方法。
  5. バゼドキシフェン又はアロマターゼ阻害剤又は両方が、治療量以下の（subtherapeutically）有効量で提供される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. バゼドキシフェンがバゼドキシフェンアセテートである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. その必要のある哺乳類において乳癌を治療又は抑制する方法であって、前記哺乳類にバゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤の有効量を提供することを含む、前記方法。
  8. アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びアナストロゾールからなる群より選択される、請求項７記載の方法。
  9. アロマターゼ阻害剤がレトロゾール又はアナストロゾールである、請求項８記載の方法。
  10. バゼドキシフェン又はアロマターゼ阻害剤又は両方が、治療量以下の有効量で提供される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. バゼドキシフェンがバゼドキシフェンアセテートである、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. その必要のある哺乳類において乳癌の再発を抑制する方法であって、前記哺乳類にバゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤の有効量を提供することを含む、前記方法。
  13. アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びアナストロゾールからなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
  14. アロマターゼ阻害剤がレトロゾール又はアナストロゾールである、請求項１３記載の方法。
  15. バゼドキシフェン又はアロマターゼ阻害剤又は両方が、治療量以下の有効量で提供される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. バゼドキシフェンがバゼドキシフェンアセテートである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. ハイリスク女性において乳癌を抑制する方法であって、前記女性にバゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤の有効量を提供することを含む、前記方法。
  18. アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びアナストロゾールからなる群より選択される、請求項１７記載の方法。
  19. アロマターゼ阻害剤がレトロゾール又はアナストロゾールである、請求項１８記載の方法。
  20. バゼドキシフェン又はアロマターゼ阻害剤又は両方が、治療量以下の有効量で提供される、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. バゼドキシフェンがバゼドキシフェンアセテートである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. バゼドキシフェンの有効量が約５〜約８０mg／日である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. バゼドキシフェンの有効量が約１０〜約６０mg／日である、請求項２２記載の方法。
  24. バゼドキシフェンの有効量が約１０〜約４０mg／日である、請求項２３記載の方法。
  25. バゼドキシフェンの有効量が約１０〜約３０mg／日である、請求項２４記載の方法。
  26. バゼドキシフェンの有効量が約２０〜約４０mg／日である、請求項２４記載の方法。
  27. 哺乳類のアロマターゼ療法での骨粗鬆症又は骨減少症の治療又は抑制に使用する医薬品の調製における、バゼドキシフェンの使用。
  28. 哺乳類の骨粗鬆症、骨減少症又は乳癌を治療又は制御するためにアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する医薬品の調製における、バゼドキシフェンの使用。
  29. 哺乳類での乳癌の再発を抑制するためにアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する医薬品の調製における、バゼドキシフェンの使用。
  30. ハイリスク女性での乳癌を抑制するためにアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する医薬品の調製における、バゼドキシフェンの使用。
  31. 哺乳類での骨粗鬆症、骨減少症又は乳癌の治療又は抑制における同時、別個又は連続使用のための併用調製物としてのバゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含む製品。
  32. ハイリスク女性での乳癌の抑制における、又は哺乳類での乳癌の再発の抑制における同時、別個又は連続使用のための併用調製物としてのバゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含む製品。
  33. 哺乳類での骨粗鬆症又は骨減少症を治療又は抑制する方法で使用するための組成物であって、前記組成物がバゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含み、前記方法が哺乳類に前記組成物の有効量を提供することを含む、前記組成物。
  34. バゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含む、哺乳類での骨粗鬆症又は骨減少症又は乳癌の治療又は抑制に使用するための組成物。
  35. バゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含む、ハイリスク女性での乳癌の抑制に使用するための組成物。
  36. バゼドキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含む、哺乳類での乳癌の再発の抑制に使用するための組成物。
JP2006549520A 2004-01-13 2005-01-11 アロマターゼ阻害剤療法に関連する骨粗鬆症の治療 Pending JP2007517899A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53603504P 2004-01-13 2004-01-13
PCT/US2005/000803 WO2005070434A2 (en) 2004-01-13 2005-01-11 Treatment of aromatase inhibitor therapy-related osteoporosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007517899A true JP2007517899A (ja) 2007-07-05

Family

ID=34806981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006549520A Pending JP2007517899A (ja) 2004-01-13 2005-01-11 アロマターゼ阻害剤療法に関連する骨粗鬆症の治療

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20050272717A1 (ja)
EP (1) EP1703910A2 (ja)
JP (1) JP2007517899A (ja)
KR (1) KR20060127875A (ja)
CN (1) CN1929835A (ja)
AR (1) AR048394A1 (ja)
AU (1) AU2005206137A1 (ja)
BR (1) BRPI0506774A (ja)
CA (1) CA2552725A1 (ja)
CR (1) CR8495A (ja)
EC (1) ECSP066699A (ja)
IL (1) IL176628A0 (ja)
NO (1) NO20063448L (ja)
PA (1) PA8621401A1 (ja)
RU (1) RU2006123939A (ja)
SG (1) SG149081A1 (ja)
TW (1) TW200526206A (ja)
UA (1) UA84046C2 (ja)
WO (1) WO2005070434A2 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1937251A2 (en) * 2005-04-25 2008-07-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
TW200738281A (en) * 2005-08-24 2007-10-16 Wyeth Corp Bazedoxifene acetate formulations
AU2012275036B2 (en) * 2005-08-24 2016-05-19 Wyeth Llc Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof
EP1945224B1 (en) * 2005-10-19 2012-05-02 Chavah Pty Ltd Reduction of side effects from aromatase inhibitors used for treating breast cancer
WO2013182169A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Process of preparation of an antioxidant-free polymorphically and chemically stable formulation of bazedoxifene acetate
CN103860496A (zh) * 2014-03-14 2014-06-18 王志刚 一种醋酸巴多昔芬分散片及其制备方法
US20160051565A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Professional Compounding Centers Of America (Pcca) Transdermal Pharmaceutical Compositions Including Testosterone and an Aromatase Inhibitor
CN113633644A (zh) 2014-10-22 2021-11-12 哈瓦赫治疗有限公司 降低乳房摄影乳腺密度和/或乳腺癌风险的方法
CN104546794A (zh) * 2015-01-05 2015-04-29 万特制药(海南)有限公司 一种醋酸巴多昔芬胶囊及其制备方法
SG11201803260PA (en) 2015-10-22 2018-05-30 Havah Therapeutics Pty Ltd Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
JP2022535827A (ja) 2019-06-03 2022-08-10 ハバ セラピューティクス ピーティワイ エルティディ アンドロゲン剤およびアロマターゼ阻害剤の送達のための医薬製剤およびシステム、ならびに使用のための方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW303299B (ja) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US5998402A (en) * 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) * 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US6583170B1 (en) * 1998-05-15 2003-06-24 Wyeth 2-Phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol and estrogen formulations
AR029538A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
AU2002213198A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Laura Kragie Composition and method of alleviating adverse side effects and/or enhancing efficacy of agents that inhibit aromatase
RU2355397C2 (ru) * 2002-06-13 2009-05-20 Уайт Режимы лечения базедоксифеном

Also Published As

Publication number Publication date
NO20063448L (no) 2006-09-29
WO2005070434A3 (en) 2006-06-08
PA8621401A1 (es) 2006-07-03
WO2005070434A2 (en) 2005-08-04
SG149081A1 (en) 2009-01-29
ECSP066699A (es) 2006-10-31
UA84046C2 (ru) 2008-09-10
CN1929835A (zh) 2007-03-14
AR048394A1 (es) 2006-04-26
BRPI0506774A (pt) 2007-05-22
EP1703910A2 (en) 2006-09-27
TW200526206A (en) 2005-08-16
CR8495A (es) 2007-03-06
US20050272717A1 (en) 2005-12-08
RU2006123939A (ru) 2008-02-20
IL176628A0 (en) 2006-10-31
AU2005206137A1 (en) 2005-08-04
CA2552725A1 (en) 2005-08-04
KR20060127875A (ko) 2006-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007517899A (ja) アロマターゼ阻害剤療法に関連する骨粗鬆症の治療
EP1623712B1 (en) Selective estrogen receptor modulator in combination with dehydroepiandrosterone (DHEA) or analogues
Morris et al. Fulvestrant ('Faslodex')--a new treatment option for patients progressing on prior endocrine therapy.
SK9592002A3 (en) A method for reduction or elimination of the incidence of menopausal symptoms, method of treatment or decreasing the risk of an acquiring disease, a pharmaceutical composition and a kit
JP2016029101A (ja) 性ステロイド前駆体と選択的エストロゲン受容体モジュレーターとの組み合わせによるホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗の治療
KR101731008B1 (ko) 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
JP2021046448A (ja) 癌療法における使用のためのトランス−クロミフェン
EP4218820A2 (en) Combination therapies for the treatment of breast cancer
JP2005531613A (ja) バゼドキシフェン治療規則
US7005428B1 (en) Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
JP2008531676A (ja) ケイ素含有成分およびホルモンの組合せ
MXPA06007960A (en) Treatment of aromatase inhibitor therapy-related osteoporosis
TW202416992A (zh) 雌激素受體降解劑之給藥方案
HRP20020666A2 (en) Drospirenone for hormone replacement therapy

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080109

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110426

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20111004