TW200526206A - Treatment of aromatase inhibitor therapy-related osteoporosis - Google Patents

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Sf β 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於巴雷多西芬（bazedoxifeNF，1-[4-(2-氮 呼-1-基-乙氧基）·苄基]-2-(4-羥基-苯基）-3 -甲基-1H -吲 哚-5 -醇）在與芳香環轉化酶抑制劑治療相關之骨質疏鬆症 和骨質減少之治療方法上的治療或抑制用途。 【先前技術】 芳香環轉化酶抑制劑（如阿那曲唑（anastrozole)和來 φ 曲唑（letrozole))常用於乳癌之佐劑治療，並在泰莫西芬 (tamoxifen)治療後用於乳癌的長期預防。這些藥物藉由 其作用機制引發或擴大在停經婦女身上會顯現出來的雌激 素缺乏作用。由芳香環轉化酶抑制劑所引發的雌激素缺乏 在對抗雌激素依存性乳癌時是必須的，但也會在其他組織 引發副作用，主要是在骨骼方面。芳香環轉化酶抑制劑會 增加骨質再吸收，最後引發骨質減少及骨質疏鬆症，這一 點已經由臨床硏究加以證明，其係由骨質再吸收之生化標 Φ 記增加、以雙重X光吸收儀（DXA )所測量之骨礦物密度 減低、以及與芳香環轉化酶抑制劑有關的骨折意外增加來 加以證明。由於芳香環轉化酶抑制劑是用來開立多年的長 期處方的藥物，因此必須要有預防骨質減少和骨質疏鬆症 的治療。 巴雷多西芬是一種選擇性雌激素受器調節劑 (SERM )，其於骨骼和脂質代謝方面顯示出具有組織選擇 性的雌激素受器促進劑活性，同時不會刺激子宮和乳房組 200526206 # > 織。在臨床前硏究中，已證明巴雷多西芬在改良緻密骨強 度和組織型態方面優於拉樂西芬（raloxifene)。這個說法 受到第II期臨床結果支持，該項臨床結果顯示巴雷多西芬 會減低骨質再吸收的生化標記。 這些數據顯示巴雷多西芬可能可以證明：a)在劑量低 於日前販售的各種SERM時，具有骨保護作用，b)無子宮 促進劑效應，Ο引發血管舒縮潮紅之可能性低，及d)改善 血清脂質試驗狀況。此外，數據也證明巴雷多西芬會抑制 # 經雌二醇刺激所引起的乳癌細胞增生，從而認爲巴雷多西 芬的作用可能和其他可減低乳癌發展風險的各種SERM相 似。 【發明內容】 本發明提供巴雷多西芬（8326(1〇1丨卜1^)在接受芳香環 轉化酶抑制劑療法之哺乳類動物身上治療或抑制骨質疏鬆 症和骨質減少的用途，特別是與關於芳香環轉化酶抑制劑 療法者。本發明亦提供一種巴雷多西芬和芳香環轉化酶抑 ^ 制劑之合倂物，其可用於治療乳癌、抑制高風險女性的乳 癌、並在初期緩解或療癒後抑制乳癌的復發。本發明進一 步在完成芳香環轉化酶抑制劑治療後提供巴雷多西芬給 藥，來改善芳香環轉化酶抑制劑治療之症狀或副作用。 本發明之一項槪念係在接受芳香環轉化酶抑制劑療法 之哺乳類動物身上提供治療或抑制骨質疏鬆症或骨質減少 的方法，其包含提供哺乳類動物一巴雷多西芬之有效量。 在某些這樣的具體例中，其巴雷多西芬爲巴雷多西芬乙酸 200526206 $- * 鹽。在某些這樣的具體例中，巴雷多西芬係與芳香環轉化 酶抑制劑合倂來提供。在某些這樣的具體例中，巴雷多西 芬或芳香環轉化酶抑制劑或這兩者係以次治療有效量來提 供。在某些具體例中，芳香環轉化酶抑制劑係選自依西美 坦（exemestane)、福美斯坦（formsestane)、阿他美坦 (atamestane)、法屈哇（fadrozole)、來曲"坐（letrozole)、 伏氯唑（vorozole )、和阿那曲唑（anastrozole )所組成的 組群。在某些具體例中，芳香環轉化酶抑制劑係選自來曲 • 唑和阿那曲唑所組成的組群。 本發明之另一槪念係在接受芳香環轉化酶抑制劑療法 之哺乳類動物身上提供治療或抑制乳癌的方法，其包含提 供哺乳類動物一巴雷多西芬之有效量。在某些這樣的具體 例中，其巴雷多西芬爲巴雷多西芬乙酸鹽。在某些這樣的 具體例中，巴雷多西芬係與芳香環轉化酶抑制劑合倂來提 供。在某些這樣的具體例中，巴雷多西芬或芳香環轉化酶 抑制劑或這兩者係以次治療有效量來提供。在某些具體例 ® 中，芳香環轉化酶抑制劑係選自依西美坦、福美斯坦、阿 他美坦、法屈唑、來曲唑、伏氯唑、和阿那曲唑所組成的 組群。在某些具體例中，芳香環轉化酶抑制劑係選自來曲 唑和阿那曲唑所組成的組群。 本發明之進一步槪念係在有需要的哺乳類動物身上提 供治療或抑制乳癌復發的方法，其包含提供哺乳類動物一 巴雷多西芬之有效量。在某些這樣的具體例中，其巴雷多 西芬爲巴雷多西芬乙酸鹽。在某些這樣的具體例中，巴雷 200526206 * a 多西芬係以與芳香環轉化酶抑制劑合倂來提供。在某些這 樣的具體例中，巴雷多西芬或芳香環轉化酶抑制劑或這兩 者係以次治療有效量來提供。在某些具體例中，芳香環轉 化酶抑制劑係選自自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法 屈哗、來曲唑、伏氯唑、和阿那曲唑所組成的組群。在某 些具體例中，芳香環轉化酶抑制劑係選自來曲唑和阿那曲 唑所組成的組群。 本發明之另一槪念係在一位高風險女性身上提供治療 ® 或抑制乳癌的方法，其包含提供哺乳類動物一巴雷多西芬 之有效量。在某些這樣的具體例中，其巴雷多西芬爲巴雷 多西芬乙酸鹽。在某些這樣的具體例中，巴雷多西芬係與 芳香環轉化酶抑制劑合倂來提供。在某些這樣的具體例 中’巴雷多西芬或芳香環轉化酶抑制劑或這兩者係以次治 療有效量來提供。在某些具體例中，芳香環轉化酶抑制劑 係^自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法屈D坐、來曲[1坐、 伏氯唑、和阿那曲唑所組成的組群。在某些具體例中，芳 ^ 香環轉化酶抑制劑係選自來曲唑和阿那曲唑所組成的組 群。 本發明之進一步槪念係提供對已完成芳香環轉化酶抑 制劑治療之哺乳類動物給予巴雷多西芬來改善芳香環轉化 酶抑制劑治療之症狀或副作用的方法。在某些這樣的具體 例中，該症狀或副作用爲骨質減少或骨質疏鬆症。在某些 這樣的具體例中’其巴雷多西芬爲巴雷多西芬乙酸鹽。在 200526206 ft m 某些這樣的具體例中，巴雷多西芬係以次治療有效量來提 供。 當其用於本發明時’詞語「巴雷多西芬」意爲巴雷多 西芬（1-[4-(2 -氮呼-1-基-乙氧基）_苄基]_2_(4•羥基-苯 基）-3-甲基-1H-吲哄-5-醇）或其醫藥可接受鹽或前藥。 當其用於本發明時，詞語「治療」意爲療癒、緩和或 回復一種疾病或病症之進程，或緩和或回復該類疾病或病 症之一或多種症狀或副作用。 ® 當其用於本發明時，詞語「提供」係有關提供巴雷多 西芬-芳香環轉化酶抑制劑合倂物，其意爲直接投予該合倂 物、或投予會在體內形成該合倂物之有效量的前藥、衍生 物、或該合倂物之一種或兩種成分的類似物；且該詞語係 有關巴雷多西芬，其意爲爲直接投予巴雷多西芬、或投予 會在體內形成巴雷多西芬之有效量的前藥、衍生物或類似 當其用於本發明時，詞語「高風險女性」意爲年齢至 ® 少35歲、且乳癌5年風險預測値>：ι·67重量％ (以Gail模 型 I十算得出）的女性[The Lancet，355:18(2000)]。 當其用於本發明時，詞語「次治療（量）」意爲低於正 常用於治療疾病的劑量基準，亦即少於爲了達到治療效果 所需之量的劑量。當該詞語用在巴雷多西芬和一芳香環轉 化酶抑制劑之合倂療法中時，其可能意指化合物之間有協 同作用。 200526206 X Λ 芳香環轉化酶是一種會將雄性素轉化爲雌性素的酶。 之後雌性素可轉化爲雌二醇，其中雌二醇係與具有雌激素 受器之癌瘤之生長增加或增生有關。當其用於本發明時， 詞語「芳香環轉化酶抑制劑」意爲可抑制芳香環轉化酶活 性之化合物或物質。因此，在化療中使用芳香環轉化酶抑 制劑的主要目的是要減低循環中雌二醇的含量，最後抑制 具有雌激素受器或爲雌激素依存性之贅瘤的生長。芳香環 轉化酶抑制劑有兩型：類固醇（第I型抑制劑）和非類固 # 醇抑制劑（第II型抑制劑）。類固醇芳香環轉化酶抑制劑 之範例包括依西美坦、福美斯坦、阿他美坦等。非類固醇 芳香環轉化酶抑制劑之範例包括法屈唑、來曲D坐、伏氯π坐、 阿那曲唑等。 巴雷多西芬和其醫藥可接受鹽的製備係描述於美國專 利第5,99 8,402號，其於此處以其整體倂入參考資料中。當 給藥治療或抑制特定疾病狀態或病症時，應可了解，其有 效劑量可因下列因素改變：如巴雷多西芬是否與或芳香環 ® 轉化酶抑制劑共同使用、所用之特定芳香環轉化酶抑制劑 (若有使用）、給藥模式、所治療的適應症及其嚴重程度、 以及與其所治療之個體有關的各種物理因子。本發明之巴 雷多西芬的有效給藥可爲多種劑量法則中任一者，如單一 劑量、多次劑量、合倂劑量、以及延遲或時間釋出劑量形 式。巴雷多西芬乙酸鹽已由使用10、20和40毫克/日劑量 的臨床實驗來加以評估。根據這些實驗的結果，可預測約 5和約8 0毫克/日之間劑量的巴雷多西芬會在本發明之方 -10- 200526206 % 簾 法中提供一有效量。預定的每日劑量應隨給藥途徑而有所 改變。對個別病患之合適給藥及劑量形式的選擇對熟習該 項技藝者將至爲顯明。對於對該項技藝具有通常知識者來 說，這類決定是例行工作（如見於j 〇/

Medic/ we (1998)，由 Anthony Fauci 等人編輯， 第 14 版，McGraw Hill 出版）。 在某些具體例中，依照本發明而合倂給予巴雷多西芬 和一芳香環轉化酶抑制劑，其中芳香環轉化酶抑制劑爲來 # 曲唑，兩者皆以口服形式來提供。在某些這樣的具體例中， 巴雷多西芬之起始口服劑量可爲從約5至約8 0毫克/日（於 提供該藥品的日數內），而來曲唑之起始口服劑量可爲每 曰從約1至約1 〇毫克（於提供該藥品的日數內）。在某些 這樣的具體例中，巴雷多西芬之起始口服劑量可爲從約1 0 至約6 0毫克/日（於提供該藥品的日數內），而來曲唑之 起始口服劑量可爲每日從約1至約1 〇毫克（於提供該藥品 的曰數內）。在某些這樣的具體例中，巴雷多西芬之起始 ® 口服劑量可爲從約1 0至約40毫克/日（於提供該藥品的日 數內），而來曲唑之起始口服劑量可爲每日從約1至約10 毫克（於提供該藥品的日數內）。進一步說，在某些這樣 的具體例中，巴雷多西芬之起始口服劑量可爲從約1 0至約 3 0毫克/日（於提供該藥品的日數內），而來曲唑之起始口 服劑量可爲每日從約1至約1 0毫克（於提供該藥品的日數 內）。在某些這樣的具體例中，巴雷多西芬之起始口服劑 量可爲從約20至約40毫克/日（於提供該藥品的日數內）， -11 - 200526206 I ·* 而來曲唑之起始口服劑量可爲每日從約1至約1 〇毫克（於 提供該藥品的日數內）。 在某些具體例中，依照本發明而合倂給予巴雷多西芬 和一芳香環轉化酶抑制劑，其中芳香環轉化酶抑制劑爲阿 那曲唑，兩者皆以口服形式來提供。在某些這樣的具體例 中，巴雷多西芬之起始口服劑量可爲從約5至約8 0毫克/ 曰（於提供該藥品的日數內），而阿那曲唑之起始口服劑 重可爲母日從約1至約10毫克（於提供該藥品的日數內）。 Φ 在某些這樣的具體例中，巴雷多西芬之起始口服劑量可爲 從約1 〇至約6 0毫克/日（於提供該藥品的日數內），而阿 那曲唑之起始口服劑量可爲每日從約1至約1 0毫克（於提 供該藥品的日數內）。在某些這樣的具體例中，巴雷多西 芬之起始口服劑量可爲從約1 0至約4 0毫克/日（於提供該 藥品的日數內），而阿那曲唑之起始口服劑量可爲每曰從 約1至約1 0毫克（於提供該藥品的日數內）。在某些這樣 的具體例中，巴雷多西芬之起始口服劑量可爲從約1 0至約 Φ 3 0毫克/日（於提供該藥品的日數內），而阿那曲唑之起始 口服劑量可爲每日從約1至約1 0毫克（於提供該藥品的曰 數內）。在某些這樣的具體例中，巴雷多西芬之起始口服 劑量可爲從約2 0至約4 0毫克/日（於提供該藥品的日數 內），而阿那曲唑之起始口服劑量可爲每日從約1至約1 〇 毫克（於提供該藥品的日數內）。 於此揭露中特別指定爲芳香環轉化酶抑制劑者係商業 上可購得者或可由文獻中已知之程序來製作者。本發明不 -12- 200526206 I · 限於此處所指定之特定芳香環轉化酶抑制劑的用途：根據 文獻，其他芳香環轉化酶抑制劑之製備對熟習該項技藝者 將至爲顯明。 用於本發明時，其合倂法則可爲同時給予、或可以用 分次法則來給予，其中巴雷多西芬係在與芳香環轉化酶抑 制劑不同的時間來給藥。在兩種藥劑給藥之間的時間差範 圍可爲數分鐘、數小時、數日、數週、或更長的時間，因 此，詞語「合倂」不必意爲在相同時間或作爲一整體劑量 # 來給藥，但各個組份係於所欲之治療期間內給藥。這些藥 劑可能是經由相同或相異的途徑來給藥，舉例而言，其中 一組份可能是口服給藥，其他組份則是非經口給藥，而這 些合併物可以是以每日、每週、甚至每月一次來給藥。 含有本發明之活性化合物的口服配方可包含任一習知 使用之口服形式，包括：錠劑、膠囊、巨大藥九形式、片 劑、甘味錠和口服液、懸浮液或溶液。膠囊則可含有活性 化合物（可爲多種）與惰性充塡劑及/或稀釋劑之混合物， ® 其惰性充塡劑及/或稀釋劑如醫藥可接受澱粉（如玉米、馬 鈴薯、或木薯澱粉）、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素（如 結晶和微晶纖維素）、麵粉、明膠、樹膠等。有用的錠劑 配方可以習知之壓縮、濕式造粒或乾式造粒方法來製作， 並利用醫藥可接受稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、崩散劑、表 面改質劑（包括界面活性劑）、懸浮劑或安定劑，其包括 但不限於：硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、硫酸月桂鈉、微晶 纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、藻 -13- 200526206 1 勒 酸、阿拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、矽酸鹽類複合物、 碳酸鈣、甘胺酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫 酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、乾燥澱 粉和粉末狀糖。較佳之表面改質劑包括非離子性和陰離子 性表面改質劑。表面改質劑之代表性範例包括但不限於： 泊洛沙姆1 8 8 (ρ ο 1 ο X a m e r 1 8 8 )、氯化节院錢、硬脂酸15、 鯨蠟醇硬脂醇混合物、聚乙二醇單醋醚乳化蠟、山梨糖醇 酐酯類、膠體二氧化矽、磷酸鹽類、硫酸十二基鈉、矽酸 # 鋁鎂、和三乙醇胺。此處之口服配方可利用標準延遲或時 間釋出配方來改變活性化合物之吸收率。該口服配方亦可 包括將活性成分在水或果汁中給藥，並含有所需之合適助 溶劑或乳化劑。 在某些例子中，其所欲者可能係將化合物以氣化噴霧 劑形式直接給入呼吸道。 該化合物亦可由非經口或腹腔內給藥。這些爲自由鹼 或醫藥可接受鹽之活性化合物的溶液或懸浮液，其製備可 ^ 在與界面活性劑（如羥基-丙基纖維素）適度混合的水中進 行。分散液之製備可在甘油、液體聚乙二醇和其於油中之 混合物內來進行。在一般儲存和使用的條件下，這些製備 物含有保存劑，以預防微生物生長。 作爲可注射用途之合適的醫藥形式包括無菌水溶液或 分散液、和用於即席製備無菌可注射溶液或分散液之無菌 粉末。在所有的範例中，此形式必須爲無菌、且必須以容 易注射程度的液體存在。其在製造和儲存的條件下必須爲 -14- 200526206 I 蘑 安定’且必須在對抗微生物（如細菌和真菌）作用污染的 情況下保存。載體可爲溶劑或分散介質，其中含有如水、 乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇）、其合 適的混合物、及蔬菜油類。 爲此揭露之目的’經皮給藥係理解爲包括所有通過身 體表面及體內通道內襯（包括上皮和黏膜組織）來給藥。 這類給藥可使用本化合物或其醫藥可接受鹽來完成，其爲 下列形式：洗劑、乳霜、泡沬劑、貼劑、懸浮液、溶液、 # 和栓劑（直腸和陰道）。 經皮給藥可經由使用一含有該活性化合物和一種對該 活性化合物無活性、對皮膚無毒性、且容許該藥劑透過皮 膚進入血流而遞送作全身性吸收之載體的經皮貼劑來達 成。可使用多種形式之載體，如乳霜和軟膏劑、糊劑、凝 膠和閉合裝置。乳霜和軟膏劑可爲水包油或油包水類型之 黏稠液體或半固體乳液。含有由分散在含有活性成分之石 油或親水性石油中之吸收性粉末之糊劑亦可能爲合適的。 ® 可使用多種閉合裝置將活性成分釋入血流，如覆蓋在含有 該活性成分與載體（或不含載體）、或含有該活性成分之 基質之容器上的半透膜，其他閉合裝置係文獻中已知者。 栓劑配方可由傳統材料來製作，包括：加入鱲（或未 加入蠟）之可可脂（用以改變栓劑的熔點），以及甘油。 亦可使用水溶性栓劑基底，如各種分子量的聚乙二醇。 -15- 200526206 % m 對巴雷多西芬而言，可用於本發明之固體口服配方（如 於經薄膜包覆的錠劑或膠囊形式者）係包括與此處所揭露 之藥理活性劑合倂的載體或賦形劑系統，其具有下列組份： a) —種充塡劑和崩散劑組份，含量在總配方之從約5重量 %至約82重量％ ( wght )，較佳爲配方之約30重量％和 約80重量％之間，其中總配方之從約4重量％至約40重 量％係包含一或多種醫藥可接受崩散劑； b) 選擇性具有一種潤濕劑，含量在組成物之從約〇 . 2至約5 II 重量％，其如選自下列組群者：硫酸月桂鈉、聚氧乙烯 山梨糖醇酐脂肪酸酯類、聚氧乙烯烷基醚類、山梨糖醇 酐脂肪酸酯類、聚乙二醇、聚氧乙烯海狸油衍生物、多 庫酯鈉、四級銨化合物、脂肪酸之糖酯類、和脂肪酸之 甘油酯類； c) 一種潤滑劑，含量在組成物之從約〇.2重量％至約10重 量％，其如選自下列組群者：硬脂酸鎂或其他硬脂酸金 屬鹽（如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅）、脂肪酸酯類（如反丁 B 烯二酸硬脂鈉）；脂肪酸類（如硬脂酸）、脂肪醇類、 蘿酸甘油基酯、礦物油、石蠟、氫化蔬菜油類、白胺酸、 聚乙二醇、硫酸月桂金屬鹽、和氯化鈉；以及 d) 選擇性具有一種助滑劑，含量在組成物之從約0 . 1重量％ 至約1 0重量％ ( wght )，該助滑劑係選自該項技藝已知 之者，包括選自下列組群者：二氧化矽、滑石、硬脂酸 金屬鹽、矽酸鈣、或硫酸月桂金屬鹽。 -16 - 200526206 » * 當此處所描述之配方可能以未包覆或非膠囊封裝之固 體形式來使用時，終組成物在有些具體例中係經包覆或以 膠囊封裝。這些藥理組成物可選擇性以薄膜包覆物來包 覆’其薄膜包覆物含量如整體組成物之從約0.3重量％至約 8重量％。可用於本配方之薄膜包覆物爲該項技藝已知且通 常由一聚合物（通常爲聚合物之纖維素型）、一著色劑和 一塑化劑所組成。此外之成分如潤濕劑、糖、風味劑、油 和潤滑劑亦可包括在薄膜包覆物配方內，以賦予該薄膜包 • 覆物某些性質。此處之組成物和配方亦可被合倂及製作成 固體，之後置於膠囊形式中，如明膠膠囊。 上列之充塡劑組份可利用該項技藝已知用於固體口服 配方的充塡劑或黏結劑組份。醫藥可接受充塡劑或黏結劑 可爲選自該項技藝已知者，以下舉例但不限於：乳糖、微 晶纖維素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸鈣、碳酸鈣、粉末狀纖 維素、麥牙糊精、山梨糖醇、澱粉、或木糖醇。 本配方利用崩散劑與上述作爲充塡劑組份之材料結合 ® 或取代之，這些崩散劑可爲選自該項技藝已知者，包括： 預明膠化之澱粉和澱粉乙醇酸鈉。其他可用之崩散劑包括 甲纖維素鈉、父聯聚乙嫌卩比咯院酮（c r 〇 s ρ 〇 v i d ο n e)、澱粉、 藻酸、藻酸鈉、黏土（如矽酸鎂鋁或黄原膠）、纖維素絮、 離子交換樹脂、或沸騰系統，如利用食物酸（如檸檬酸、 酒石酸、蘋果酸、反丁烯二酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、 天冬胺酸、赤藻酸、麩胺酸、和琥珀酸）和碳酸鹼金屬鹽 組份（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等） -17-

200526206 ) 遍 者。用於此處之崩散劑將會構成組成物之從約4 約40重量％，較佳爲從約15重量％至約35重量 從約20重量％至約35重量％。有些組份在本發明 可具有多重功能，其係作爲如充塡劑兼崩散劑， 份可能被認爲是充塡崩散劑，且雖然它的性質可 能，其於特定配方中之功能可能是單一的。 此處之醫藥配方和載體或賦形劑系統也可含 劑或多種抗氧化劑的混合物，其抗氧化劑如抗壞 他可使用之抗氧化劑包括抗壞血酸鈉和軟脂酸抗 酯，其可與一定量之抗壞血酸結合而使用。在某 中，抗氧化劑之量爲從約〇 . 5重量％至約1 5重』 些具體例中，抗氧化劑之量爲從約0.5重量％至約 本發明之配方爲含有一藥理活性劑之醫藥有 載體或賦形劑系統的醫藥配方，其包含： a) —種充塡劑和崩散劑組份，含量在配方的約 和約8 7重量％之間，其中配方之從約4重量 重量％係包含一或多種崩散劑； b) —種潤濕劑，含量在配方的約0.5重量％和約 之間； c) 一種潤滑劑，含量在配方的約0.2重量％和約 之間；以及 d) —種助滑劑，含量在配方的約0.1重量％和約 之間。 l·重量％至 %，更佳爲 3之配方中 這樣的組 '有多重功 ‘有抗氧化 丨血酸。其 :壞血酸基 :些具體例 I %。在某 5重量％。 :效量和一 5 0重量％ %至約4 0 2.7重量％ 5 . 5重量％ 5 . 5重量％ -18- 200526206 ί · 上列配方中之百分比係指列於a)至d)組份之總重量的 重量百分比。上述配方亦可含有一選擇性抗氧化劑組份， 如抗壞血酸，其濃度爲配方之從約〇 . 5重量％至約5 · 5重量 %。該配方中可含有一醫藥可接受膠囊，如凝膠膠囊，或 以含量爲配方之從約0.3重量％至約8重量％之薄膜包覆物 來加以包覆。 本發明亦包含一用於醫藥組成物之醫藥載體或賦形劑 系統，該醫藥組成物係利用描述於此處之一或多種化合物 • 作爲活性成分，或其描述於此處之醫藥可接受鹽。醫藥載 體或賦形劑系統係包含（以重量計）： a) —種充塡劑和崩散劑組份，含量在配方的約5 4重量％ 和約80重量％之間，其中崩散劑含量爲整體配方之從約 4重量％至約4 0重量％ ; b) —種潤濕劑，含量在配方的約0.5 5重量％和約2.5重量 %之間； c) 一種潤滑劑，含量在配方的約0.2重量％和約5.5重量％ ^ 之間；以及 d) —種助滑劑，含量在配方的約0.1重量％和約5.0重量％ 之間。 在上述載體或賦形劑系統之某些具體例中，也選擇性 含有一抗氧化劑組份（如抗壞血酸），其濃度爲從約0 . 1重量 %至約5.0重量％。 本發明之載體或賦形劑系統係包含： -19- 200526206 ί « a) —種如上述之充塡劑和崩散劑組份，含量在配方的約5 0 重量％和約8 7重量％之間，其中崩散劑含量爲該配方之 從約2 5重量％至約3 5重量％ ; b) —種潤濕劑，含量在配方的約0.5 5重量％和約2.7重量 %之間； c) 一種潤滑劑，含量在配方的約0.2重量％和約5 . 5重量％ 之間； d) —種助滑劑，含量在配方的約0.1重量％和約5 . 5重量％ B 之間；以及 e) —種濃度爲從約0.1重量％至約5.5重量％之抗氧化劑組 份（如抗壞血酸）。 【實施方式】 實施例 實施例1 巴雷多西芬乙酸鹽之快速溶解配方 成分 無抗壞血酸 有抗壞血酸 微細化之巴雷多西芬乙酸鹽* 10.00 10.00 快速流動乳糖NF 33.10 3 1.60 微晶纖維素NF ( Avi cel PH101 ) 25 .00 25.00 澱粉1 500 20.00 20.00 硫酸月桂鈉NF 1 . 50 1 . 50 澱粉乙醇酸鈉 10.00 10.00 抗壞血酸U S P • · 1.5 Syloid 244 FP 0.15 0.15 硬脂酸鎂 0 .25 0 .25 -20- 200526206 ^ φ *配方中的用量係以巴雷多西芬乙酸鹽作爲自由齡 功效來加以調整。對應之調整係以乳糖來進行。 上述於表I的配方的製備係將一份賦形劑倂 中、並將另一份賦形劑加入終摻合步驟，爲乾燥粉 配方之分散液試驗證明，幾乎9 0重量％的藥物都宅 鐘內釋出。因此，崩散劑和可溶性稀釋劑之單一合 將粒狀和粉末狀兩種固體倂入組成物中，以確保藥 怏的速度釋出。 φ 如表1所述之配方的濕式造粒可藉由混合藥物 血酸與一份乳糖、微晶纖維素、預明膠化之澱粉和 醇酸鈉來完成。硫酸月桂鈉係溶解於水，並用以使 混合物在高剪力混合器中粒化。將此造粒於流式床 中乾燥至濕潤度2 - 3重量％，此乾燥造粒之粒子大小 通過配備刀刃之葉片的輾磨器，並以20 -或30 -目網 控制。將二氧化矽和殘餘的乳糖、微晶纖維素、預 之澱粉和澱粉乙醇酸鈉在滾筒式混合器中與經輾磨 ^ 加以混合。在滾筒式型混合器中加入硬脂酸鎂並 合，以製備終摻合物。壓縮是使用合適的尺寸工具 錠劑壓製來完成。包覆則是以習知包覆盤來進行’ 包覆懸浮液來達到合適的薄膜包覆。 實施例2 改質之巴雷多西芬乙酸鹽配方 重量％w/w 之實質 入造粒 末。此 E 30分 倂物可 物以最 和抗壞 澱粉乙 粉末之 乾燥器 係藉由 來加以 明膠化 之造粒 加以混 以迴轉 並使用 -21 - 200526206 • Λ 成分 5重量％造粒 微細化之巴雷多西芬乙酸鹽 5.00 乳糖NF 41.00 微晶纖維素NF 35.00 預明膠化之澱粉NF 10.00 硫酸月桂鈉NF 1.50 卜抗壞血酸U S P 1.50 澱粉乙醇酸鈉NF 5 . 50 硬脂酸鎂NF 0.50 純水USPb q s a.配方中的用量係以巴雷多西芬乙酸鹽作爲自由鹼之實質 功效來加以調整。對應之調整係以乳糖來進行。 b ·用於製程但在終產物中未出現。 實施例3 5%造粒之巴雷多西芬乙酸鹽 用來配製本發明之一或多種藥理活性劑造粒的較佳載 體或賦形劑系統爲從約2至約重量8 % (如約5 % )，可利 用重量百分比例之載體或賦形劑組份來製造；從約32%至 約3 8%的乳糖、從約32%至約3 8%的微晶纖維素、從約12 重量％至約16%的預明膠化之澱粉、從約1%至約2%的抗壞 血酸、從約1 %至約2 %的硫酸月桂鈉、從約4 %至約8 %的 澱粉乙醇酸鈉、從約〇 · 1 %至約〇 · 2 %的二氧化矽、和從約 0.3 %至約0.7 %的硬脂酸鎂。 •22- 200526206 本發明之配方係用5 %之巴雷多西芬作爲造粒之活〃丨 成分’造粒係用下列組份來製備各組份之造粒份及乾燥份 細目編號 成分 毫克/單位 造粒份Z 1 巴雷多西芬乙酸鹽 5.00 2 乳糖NF 26.60 3 微晶纖維素NF 25.00 4 預明膠化之澱粉NF 10.00 5 抗壞血酸USP 1.50 6 硫酸月桂鈉NF 1.50 7 澱粉乙醇酸鈉NF 4.00 8 純水U S P Q.S. 73.60

乾燥份： 9 乳糖NF (快速流動） 9.75 10 微晶纖維素NF 10.00 11 預明膠化之澱粉NF 4.00 12 澱粉乙醇酸鈉NF 2.00 13 二氧化矽NF 0.15 14 硬脂酸鎂NF 0.50 100.00 將 White Opadry I(YS- 1 - 1 8027-A)之薄膜包覆物用 於錠劑，其係以下列條件壓縮： -23- 200526206 1 t 巴雷多西芬劑量 銳重 每錠所用之薄膜包覆物 (毫克） (毫克/錠） 5毫克 100 6.0 10毫克 200 8.0 20毫克 400 13.0 實施例4 巴雷多西芬用於骨質減少或骨質疏鬆症之治療 可將小鼠、大鼠或猴子每日以一芳香環轉化酶抑制劑 • 巴雷多西芬合倂處理。合倂物之兩種組份可經由皮下、腹 腔內或口服途徑給藥，時間範圍可從2週至一年。骨礦物 密度可以用標準方法來測量，如雙重能量 X光吸收法 (Wickman， S . e t a l. J · Clin. Endocrin. & Met a b. 8 8 ( 8 ):3 7 8 5 - 3 7 9 3 (2003 ); Vanderschueren， D. et al. Endocrin. 1 3 8 ( 8 ) : 2 3 1 0 - 2 3 0 7 ( 1 9 9 7 ))。子宮重量可如下述 方法來測量：Schieweck，K. et al. in J· iSiercMd Mo/. 44(4- 6):63 3 -6 ( 1 99 3 )。以子宮重量的減少來作 ^ 爲陽性控制組，確保芳香環轉化酶的功能活性。在巴雷多 西芬輔助治療後，其骨質流失的改善可證明此化合物能藉 由維持骨質來有效治療骨質流失而不刺激子宮或乳房組 織。 熟習該項技藝者將可察知，其可對本發明之槪念或具 體例作出多種改變及/或改質，且這類改變及/或改質可在 不背離本發明的精神下進行。因此，所附之申請專利範圍 係意欲涵蓋所有這類位於本發明的精神及範圍內的相等變 -24- 200526206 化。在本申請案所引用之各項參考資料，包括文獻參考資 料、書籍、專利和專利申請案，在此以其整體倂入作爲參 考資料。本申請案申請專利範圍之國外優先權案爲美國臨 時申請案第6 0/5 3 6,0 3 5號，其係於01/13/04申請，在此以 其整體倂入作爲參考資料。 【圖式簡單說明】 Μ

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Claims (1)

1. 200526206 l J 十、申請專利範圍： 1 · 一種在接受芳香環轉化酶療法之哺乳類動物身上治療 或抑制骨質疏鬆症或骨質減少之方法，其包含提供該哺 乳類動物一巴雷多西芬（bazedoxifene )之有效量。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中巴雷多西芬係以與 芳香環轉化酶抑制劑合倂來提供。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中芳香環轉化酶 抑制劑係選自依西美坦（e X e m e s t a n e )、福美斯坦 (formsetane)、阿他美坦（atamestane)、法屈口坐 (fadrozole)、來曲 Π坐（letrozole)、伏氯卩坐（vorozole)、 和阿那曲唑（anastrozole )所組成的組群。 4 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中芳香環轉化酶抑制 劑爲來曲唑或阿那曲唑。 5 .如申請專利範圍第1至4項中之任一項之方法，其中巴 雷多西芬或芳香環轉化酶抑制劑或這兩者係以次治療 有效量來提供。 ® 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中巴雷 多西芬爲巴雷多西芬乙酸鹽。 7 · —種在有需要的哺乳類動物身上治療或抑制乳癌之方 法，其包含提供該哺乳類動物一巴雷多西芬之有效量和 一芳香環轉化酶抑制劑。 8 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中芳香環轉化酶抑制 劑係選自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法屈唑、來 曲唑、伏氯唑、和阿那曲唑所組成的組群。 -26· 200526206 t 0 9 .如申請專利範圍第8項之方法，其中芳香環轉化酶抑制 劑爲來曲唑或阿那曲唑。 1 〇 ·如申請專利範圍第7至9項中任一項之方法，其中巴雷 多西芬或芳香環轉化酶抑制劑或這兩者係以次治療有 效量來提供。 1 1 ·如申請專利範圍第7至1 0項中任一項之方法，其中巴 雷多西芬爲巴雷多西芬乙酸鹽。 1 2·—種在有需要的哺乳類動物身上抑制乳癌復發之方 f 法，其包含提供該哺乳類動物一巴雷多西芬之有效量和 一芳香環轉化酶抑制劑。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之方法，其中芳香環轉化酶抑 制劑係選自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法屈Π坐、 來曲唑、伏氯唑、和阿那曲唑所組成的組群。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之方法，其中芳香環轉化酶抑 制劑爲來曲唑或阿那曲唑。 1 5 ·如申請專利範圍第1 2至1 4項中之任一項之方法，其中 > 巴雷多西芬或芳香環轉化酶抑制劑或這兩者係以次治 療有效量來提供。 1 6 .如申請專利範圍第1 2至1 5項中之任一項之方法，其中 巴雷多西芬爲巴雷多西芬乙酸鹽。 1 7 . —種在高風險女性身上抑制乳癌之方法，其係包含提供 該女性一巴雷多西芬之有效量和一芳香環轉化酶抑制 劑0 -27- 200526206 1 J 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之方法，其中芳香環轉化酶抑 制劑係選自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法屈唑、 來曲唑、伏氯唑、和阿那曲唑所組成的組群。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之方法，其中芳香環轉化酶抑 制劑爲來曲唑或阿那曲唑。 2 0 .如申請專利範圍第1 7至1 9項中之任一項之方法，其中 巴雷多西芬或芳香環轉化酶抑制劑或這兩者係以次治 療有效量來提供。 # 2 1 .如申請專利範圍第1 7至20項中之任一項之方法，其中 巴雷多西芬爲巴雷多西芬乙酸鹽。 2 2 ·如申請專利範圍第1至2 1項中之任一項之方法，其中 巴雷多西芬之有效量爲從約5至約80毫克/曰。 2 3 ·如申請專利範圍第2 2項之方法，其中巴雷多西芬之有 效量爲從約1 0至約6 0毫克/曰。 24.如申請專利範圍第23項之方法，其中巴雷多西芬之有 效量爲從約1 〇至約4 0毫克/日。 • 25.如申請專利範圍第24項之方法，其中巴雷多西芬之有 效量爲從約1 0至約3 0毫克/日。 26. 如申請專利範圍第24項之方法，其中巴雷多西芬之有 效量爲從約20至約40毫克/曰。 27. —種巴雷多西芬在醫藥製劑方面的用途，其係在哺乳類 動物芳香環轉化酶療法中用以治療或抑制骨質疏鬆症 或骨質減少。 -28- 200526206 28. —種巴雷多西芬在醫藥製劑方面的用途，其係與芳香環 轉化酶抑制劑合倂，而在哺乳類動物身上用以治療或抑 制骨質疏鬆症、骨質減少或乳癌。 29. —種巴雷多西芬在醫藥製劑方面的用途，其係與芳香環 轉化酶抑制劑合倂，而在哺乳類動物身上用以抑制乳癌 復發。 30. —種巴雷多西芬在醫藥製劑方面的用途，其係與芳香環 轉化酶抑制劑合倂，而在高風險女性身上用以抑制乳 癌。 3 1 . —種包含巴雷多西芬和一芳香環轉化酶抑制劑之產 物，其爲一同時、個別或依序使用之合倂製劑，係在哺 乳類動物身上用以治療或抑制骨質疏鬆症、骨質減少或 乳癌。 3 2 . —種包含巴雷多西芬和一芳香環轉化酶抑制劑之產 物，其爲一同時、個別或依序使用之合倂製劑，係在高 風險女性身上用以抑制乳癌，或在哺乳類動物身上用以 抑制乳癌復發。 3 3 . —種在哺乳類動物身上用以治療或抑制骨質疏鬆症或 骨質減少之方法的組成物，該組成物包含巴雷多西芬和 一芳香環轉化酶抑制劑，且該方法包含提供該哺乳類動 物一該組成物之有效量。 3 4.—種在哺乳類動物身上用以治療或抑制骨質疏鬆症、骨 質減少或乳癌之組成物，其包含巴雷多西芬和一芳香環 轉化酶抑制劑。 -29- 200526206 φ ， 3 5 . —種在高風險女性身上用以抑制乳癌之組成物，其包含 巴雷多西芬和一芳香環轉化酶抑制劑。 3 6 . —種在哺乳類動物身上用以抑制乳癌復發之組成物，其 包含巴雷多西芬和一芳香環轉化酶抑制劑。

   -30- 200526206 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: Μ 〇 j \ \\ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：