KR20070116607A - Ｏ-데스메틸벤라팍신 및 바제독시펜의 조합 산물 및 이의용도 - Google Patents

Ｏ-데스메틸벤라팍신 및 바제독시펜의 조합 산물 및 이의용도 Download PDF

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마흐디 파우지
크리스토퍼 디오리오
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Abstract

2개 이상의 활성 화합물, O-데스메틸벤라팍신 (O-desmethylvenlafaxine) 또는 이의 약학적 허용염 및 바제독시펜 (bazedoxifene) 또는 이의 약학적 허용염을 함유하는 조합 산물이 기재되어 있다. 또한, 저 순환 에스트로겐 수준 또는 저 에스트로겐 수용체 활성과 관련된 다양한 상태를 치료하는 상기 조합 산물의 제조 방법 및 사용 방법도 기재되어 있다.

Description

Ｏ-데스메틸벤라팍신 및 바제독시펜의 조합 산물 및 이의 용도{O-DESMETHYLVENLAFAXINE AND BAZEDOXIFENE COMBINATION PRODUCT AND USES THEREOF}
본 발명은 일반적으로는 에스트로겐 수용체 조절제의 분야, 및 저 에스트로겐 발현 및/또는 저 에스트로겐 수용체 발현과 관련된 상태의 치료에 관한 것이다.
벤라팍신 (venlafaxine)의 주요 대사 산물인 O-데스메틸벤라팍신 (O-desmethylvenlafaxine, ODV)은 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수를 차단한다 [Klamerus, K. J. 등, "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite", J. Clin. Pharmacol . 32:716-724 (1992)]. 화학명이 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-페놀)에틸]-시클로헥산올인 O-데스메틸벤라팍신은 US 특허 제 4,535,186호에서 푸마레이트 염으로서 예시되어 있다. 그러나, O-데스메틸벤라팍신의 푸마레이트 염은 부적절한 물리화학적 및 투과 특성을 갖는다. O-데스메틸벤라팍신은 또한 국제 특허 공보 제 WO 00/32555호에서 유리 염기로서 예시되어 있다.
ODV의 숙시네이트 형태는 US 특허 제 6,673,838호에서 기재되어 있다. ODV의 숙시네이트 모노히드레이트 형태는 서방형 히드로-겔 정제로 도입되어 메스꺼움, 구토, 설사, 및 복통과 같은 부작용을 감소시킨다. 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)의 히드로겔 매트릭스로서의 용도를 나타내는 제형물이 기재되었다 [국제 특허 공보 제 WO 02/064543 A2호].
하기 화학식을 갖는 바제독시펜 (bazedoxifene) 아세테이트 (1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 아세트산)은 선택적 에스테르겐 수용체 조절제 (SERM)로서 전형적으로 언급되는 약물의 종류에 속한다:
Figure 112007068290219-PCT00001
.
이의 분류에 부합되게, 바제독시펜은 에스트로겐 수용체 (ER)에 대한 친화성을 나타내는 반면 조직 선택적 에스트로겐 효과를 나타낸다. 예를 들어, 바제독시펜 아세테이트는 자궁 자극의 임상 전 모델에 있어서 자궁 반응의 자극을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는다. 반대로, 바제독시펜 아세테이트는 골감소증의 난소 절제된 래트 모델에 있어서 골감소를 예방하고 콜레스테롤을 감소시키는 데 있어서 에스트로겐 아고니스트 유사 효과를 나타낸다. MCF-7 세포주 (인간 유방암 세포주)에 있어서, 바제독시펜 아세테이트는 에스트로겐 안타고니스트로서 거동한다. 상기 데이타는 바제독시펜 아세테이트가 뼈 및 심혈관 지질 파라미터에 대하여 에스트로겐 작용를 하고, 자궁 및 포유동물 조직에 대하여 항에 스트로겐 작용을 하여, 따라서 에스트로겐 수용체가 관련된 다수의 상이한 질환 또는 질환 유사 상태에 대한 치료 잠재성을 갖는다는 점을 입증한다.
미국 특허 제 5,998,402호 및 제 6,479,535호는 바제독시펜 아세테이트의 제조를 보고한다. 바제독시펜 아세테이트의 합성 제법도 일반적 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, [Miller, 등, J. Med . Chem ., 2001, 44, 1654-1657]를 참고하라. 약물의 생물학적 활성에 대한 추가의 기재 사항도 일반적 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어 [Miller, 등, Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121]). 바제독시펜 아세테이트의 제형물도 US 특허 출원 공보 제 2002/0031548 Al호에 보고되어 있다.
저 에스트로겐 발현 및/또는 저 에스트로겐 수용체 발현과 관련된 상태의 개선된 치료 방법이 필요하다.
[발명의 요약]
하나의 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 O-데스메틸벤라팍신 또는 이의 약학적 허용염 및 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염을 함유하는 조합 산물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 각 활성 화합물이 분리된 층 중 존재하는 다층 정제 또는 캡슐을 제공한다. 하나의 구체예에서, 하나의 층 또는 양쪽 층은 압축 과립이다. 또다른 구체예에서, 층 중 하나는 고체 분산체 블렌드이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 다중 미립자 (multiparticulate) 및 과립을 함유하는 캡슐을 제공한다. 추가의 구체예에서, 코어는 하나의 활성 화합물로 이루어지고, 또다른 활성 화합물은 코팅층 중 제공된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 기타 측면 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 에스트로겐 결핍 또는 에스트로겐 과잉과 관련된 질환 상태 또는 증후군의 치료에 유용한 조합 산물, 뿐만 아니라 이에 유용한 약제의 제법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 자궁내막 또는 자궁내막 유사 조직의 증식 또는 비정상적 발생, 활성 또는 성장으로부터 발생하는 질환 또는 장애의 치료 방법, 뿐만 아니라 이에 유용한 약제의 제조에 유용하다.
본 발명의 조합물은 활성 성분으로서, 최소한, O-데스메틸벤라팍신 또는 이의 약학적 허용염 및 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염을 이용한다. 하나의 구체예에서, 활성 성분은 1회 단위 투여 조합 산물, 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 캐플릿으로 제형화된다.
본원에서 사용시, O-데스메틸벤라팍신 또는 ODV는 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-페놀)에틸]-시클로헥산올을 말한다. 이의 여러 약학적 허용염, 그 중에서도 특히, 예를 들어, 이의 푸마레이트 염 [US 특허 제 4,535,186호], ODV의 숙시네이트 염 형태 [US 특허 제 6,673,838호]가 기재되어 있다. ODV는 또한 국제 특허 공보 제 WO 00/32555호에서 유리 염기로서 예시되어 있다.
하나의 구체예에서, 당업자는 본원에 개시된 ODV를 벤라팍신, 이의 유도체 및 염으로 대체할 수 있다. ODV의 숙시네이트 염 (DVS 또는 데스벤라팍신 (desvenlafaxine) 숙시네이트)는 US 특허 제 6,673,838호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. US 특허 출원 공보 제 US 2003/0236309호에 기재된, ODV의 포르메이트 염 (DVF)은 적절함 염의 대체에 의해 유사한 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 기타 적절한 ODV 염 및 이의 제조 방법은 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
본원에서 사용시, 바제독시펜 아세테이트는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 아세트산을 말한다. US 특허 제 5,998,402호 및 제 6,479,535호는 바제독시펜 및 이의 염의 제조를 보고하고 있다. 바제독시펜 아세테이트 (BZA)의 합성 제법도 일반적 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Miller, 등, J. Med . Chem ., 2001, 44, 1654-1657]을 참고하라. 대안으로, 당업자는 본원에 기재된 BZA를 바제독시펜의 기타 염으로 대체할 수 있다.
ODV 및/또는 바제독시펜의 기타 약학적 허용염을 본 발명의 조합물에 이용할 수 있다. "약학적 허용염"이라는 용어는 유기산 및 무기산, 예컨대 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 살리실산, 벤조산, 및 유사하게 공지된 허용가능한 산으로부터 유도된 염을 말한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 2개의 활성 성분을 함유하는 산물을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 산물은 바제독시펜을 속방형 제형물 중 함유하고 0-데스메틸벤라팍신을 서방형 제형물 중 함유하도록 디자인된다. 그러나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 2개의 활성 성분은 별개로, 그러나 동일한 형태로 제형화될 수 있고, 즉 각각은 과립으로 존재할 수 있다. 대안으로, 산물은 활성 화합물을 상이한 형태, 예를 들어, 과립 및 다중 미립, 과립 및 고체 분산체 블렌드, 다중 미립 및 고체 분산체 블렌드로 함유할 수 있고, 또는 기타 형태도 바람직할 것이다.
하나의 구체예에서, 정제는 활성 성분이 별개의 층 중 존재하는 다층 정제이다. 하나의 구체예에서, 정제는 활성 화합물을 갖는 2개의 층을 함유한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 캡슐을 제공한다. 상기 캡슐은 본원에 기재된 정제로 채워질 수 있거나, 별개의 제형물 중 2개의 활성 성분을 함유할 수 있다. 하나의 구체예에서, 본 발명에 따른 캡슐은 데스벤라팍신 숙시네이트 다중 미립 및 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염을 함유한다. 추가의 구체예에서, 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염은 고체 분산체의 형태이다. 또다른 구체예에서, 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염은 과립의 형태이다. 또다른 구체예에서, 바제독시펜은 다중 미립에 도포되는 코팅이다. 추가의 구체예에서, 바제독시펜의 약학적 허용염이 사용된다. 또다른 구체예에서, 다중 미립은 데스벤라팍신 숙시네이트 및 미정질 셀룰로오스를 함유한다.
추가의 구체예에서, 바제독시펜은 DVS 층, DVS 정제, 또는 DVS 다중 미립 코어 상의 코팅으로서 제공된다. 하기 실시예에서, DVS 정제 코어 상의 바제독시펜 필름 코트 및 DVS 정제 코어 상의 바제독시펜, 당류계 코트 (sugar-based coat)가 예시된다.
하나의 구체예에서, 본 발명에 따른 정제는 데스벤라팍신 숙시네이트, 히포멜로스 (hypomellose), 미정질 셀룰로오스, 탈크 및 스테아르산마그네슘을 함유하는 제 1 층, 및 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염을 함유하는 제 2 층을 갖도록 제조된다. 하나의 구체예에서, 제 1 층의 ODV 제형물은 히포멜로스, 미정질 셀룰로오스, 및 탈크를 함유한다. 추가의 구체예에서, ODV 층은 하기로 이루어진다:
데스벤라팍신 숙시네이트 45 ∼ 55 중량%
히포멜로스 35 ∼ 45 중량%
미정질 셀룰로오스 3 ∼ 4 중량%
탈크 4 ∼ 5 중량%
스테아르산마그네슘 1 ∼ 2중량%.
하나의 구체예에서, DVS는 상기 층 중 약 50 중량%이고, 히포멜로스는 약 40 중량%이다. 적절하게는, 상기 혼합물은 과립 형태 또는 또다른 적절한 형태로 제조될 수 있다.
또다른 구체예에서, 제 2 층은 바제독시펜 아세테이트, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 및 전분을 함유한다. 추가의 BZA 제형물이 하기 기재되어 있다.
조합 산물의 형태에 관계없이, 산물은 바람직하게는 단위 투여량으로서, 약 10 ㎎ ∼ 500 ㎎의 O-데스메틸벤라팍신 (ODV) 또는 이의 염을 함유하고, 여기서 투여량은 O-데스메틸벤라팍신 유리 염기의 양을 기준으로 계산하고, 바제독시펜의 양을 기준으로 계산된 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염은 약 5 ㎎ ∼ 100 ㎎이다. 하나의 구체예에서, 산물은 본원에서 데스벤라팍신 숙시네이트 (DVS)로 불리는 숙시네이트 염을 함유한다. 또다른 구체예에서, 산물은 바제독시펜 아세테이트 (DVS)를 함유한다. 또다른 구체예에서, ODV 염은 DVS이고, 바제독시펜은 BZA이다. 그러나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
기타 구체예에서, 단위 투여량은, O-데스메틸벤라팍신 유리 염기의 양을 기준으로 계산시, 25 ㎎ ∼ 250 ㎎ 범위의 ODV 또는 50 ㎎ ∼ 200 ㎎ 범위의 ODV, 또는 약 150 ㎎의 ODV이다. 상기 및 기타 구체예에서, 바제독시펜의 단위 투여량은, 유리 바제독시펜을 기준으로 계산시, 10 ㎎ ∼ 75 ㎎ 범위의 바제독시펜, 20 ㎎ ∼ 50 ㎎ 범위의 바제독시펜, 약 25 ㎎ ∼ 약 40 ㎎ 범위의 바제독시펜, 또는 약 20 ㎎의 바제독시펜이다.
적절하게는, ODV 염은 희석제, 결합제, 충전제, 유동화제, 부착 방지제, 및 아주반트로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 성분과 혼합된다. 결합제는 공지된 결합제, 예를 들어, 그 중에서도 특히 셀룰로오스 및 포비돈 중에서 선택될 수 있다. 하나의 구체예에서, 결합제는 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 이의 혼합물 중에서 선택된다.
적절한 pH 조절제는, 예를 들어, 그 중에서도 특히 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬을 포함한다. 기타 적절한 성분은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.
하나의 구체예에서, ODV 또는 이의 염은 속도 조절 성분을 함유하는 제형물 중 존재한다. 전형적으로는, 상기 속도 조절 성분은 친수성 중합체 및 불활성 가소화 중합체 중에서 선택되는 속도 조절 중합체이다. 적절한 속도 조절 친수성 중합체의 비제한적인 예는 폴리비닐 알콜 (PVA), 히포멜로스 및 이의 혼합물을 포함한다. 적절한 불용성 또는 불활성 "플라스틱" 중합체의 비제한적인 예는 하나 이상의 폴리메타크릴레이트 (즉, Eudragit® 중합체)를 포함한다. 기타 적절한 속도 조절 중합체 물질은, 예를 들어, 히드록시알킬 셀룰로오스, 폴리(에틸렌) 옥시드, 알킬 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 친수성 셀룰로오스 유도체, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
하나의 구체예에서, ODV 다중 미립이 제조될 수 있다. 예를 들어, "다중미립 O-데스메틸벤라팍신 염 및 이의 용도"라는 제목의 US 특허 출원 공보 제 US 2005/0175698 Al호 (2005년 8월 11일에 공개됨)를 참고하라. 추가의 구체예에서, 다중 미립 ODV가 회전 타원체, 비드 또는 펠렛인 경우, 다중 미립은 크기가 약 0.6 mm ∼ 약 1 mm의 범위이다. 그러나, 다중 미립은 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 그 크기가 다양할 수 있다.
본 발명의 다중 미립 ODV는, 최소한, DVS, DVF 또는 이의 조합물, 및 하나 이상의 희석제, 결합체, 충전제, 유동화제, 접착 방지제, pH 조절제 및/또는 아주반트로 이루어진 코어로 이루어진다.
적절하게는, 코어 중 존재하는 희석제, 결합제, 충전제, 유동화제, 접착 방지제, 및 아주반트의 총량은 다중 미립의 코어의 약 30% w/w ∼ 약 97% w/w의 양이다. 예를 들어, 존재시, 결합제, 희석제 및/또는 충전제는 각각 코팅되지 않은 제형의 약 15 % w/w ∼ 약 80 % w/w, 또는 약 20% w/w ∼ 약 70% w/w, 또는 약 25% w/w ∼ 약 45% w/w, 또는 약 30% w/w ∼ 약 42% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 제형물 중 pH 조절제의 총량은 코어의 약 0.1% w/w ∼ 약 10% w/w, 또는 약 1% w/w ∼ 약 8% w/w, 또는 약 3% w/w ∼ 약 7% w/w의 범위일 수 있다. 그러나, 상기 백분율은 당업자에 의해 필요시 또는 요구시에 조절될 수 있다.
결합제는 공지된 결합제, 예를 들어, 그 중에서도 특히 셀룰로오스 및 포비돈 중에서 선택될 수 있다. 하나의 구체예에서, 결합제는 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 이의 혼합물 중에서 선택된다.
적절한 pH 조절제는, 예를 들어, 그 중에서도 특히 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 등을 포함한다. 기타 적절한 성분은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.
하나의 구체예에서, DVS 및/또는 DVF는 속도 조절 성분을 함유하는 서방형 제형물 중 존재한다. 추가의 구체예에서, 상기 속도 조절 성분은 친수성 중합체 및 불활성 가소화 중합체 중에서 선택되는 속도 조절 중합체이다. 적절한 속도 조절 친수성 중합체의 비제한적인 예는 폴리비닐 알콜 (PVA), 히포멜로스 및 이의 혼합물을 포함한다. 적절한 불용성 또는 불활성 "플라스틱" 중합체의 비제한적인 예는 하나 이상의 폴리메타크릴레이트 (즉, Eudragit® 중합체)를 포함한다. 기타 적절한 속도 조절 중합체 물질은, 예를 들어, 히드록시알킬 셀룰로오스, 폴리(에틸렌) 옥시드, 알킬 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 친수성 셀룰로오스 유도체, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 ODV 다중 미립은, 코팅되지 않은 다중 미립을 기준으로 약 5% w/w ∼ 약 75% w/w의 미정질 셀룰로오스 (MCC), 약 10% w/w ∼ 약 70% w/w의 MCC, 약 20% w/w ∼ 약 60% w/w, 또는 약 30% w/w ∼ 약 50% w/w의 MCC를 포함한다. 하나의 바람직한 구체예에서, ODV 다중 미립 코어는 코팅되지 않은 다중 미립을 기준으로 약 70% w/w ∼ 약 30% w/w를 함유한다.
하나의 구체예에서, 다중 미립 DVS 또는 DVF 함유 코어는 코팅되지 않는다. 다중 미립은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 적절한 캡슐 셸에 넣거나 정제로 압축할 수 있다. 적절하게는, 생성되는 캡슐 셸 또는 압축 정제는 10 ㎎ ∼ 400 ㎎의 ODV를 함유한다.
다른 구체예에서, 다중 미립 ODV는 코어 상에 하나 이상의 코팅을 함유한다. 또다른 구체예에서, 다중 미립은 펠렛 코어 및 비기능성 시일 코팅 및 기능성 제 2 코팅으로 이루어진다.
하나의 구체예에서, 최초의 시일 코트 (seal coat)는 코어에 직접 도포될 수 있다. 상기 시일 코트의 성분은 당업자에 의해 변형될 수 있지만, 시일 코트는 적절한 중합체, 예컨대 임의로 가소제 및 기타 바람직한 성분을 함유하는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 및 이의 조합물 중에서 선택될 수 있다. 추가의 구체예에서, 시일 코트는 HPMC를 함유한다. 하나의 구체예에서, 시일 코트는 약 3% w/w ∼ 약 25% w/w, 또는 약 5% w/w ∼ 약 7.5% w/w의 농도로 HPMC 용액으로서 도포된다. 건조시, 적절한 조건 하에, 최초의 시일 코트는 코팅되지 않은 다중 미립의 약 1% w/w ∼ 약 3% w/w의 범위, 또는 약 2% w/w이다. 또다른 구체예에서, 기타 불활성 성분 중, HPMC를 함유하는 시판 시일 코트가 이용된다. 상기 시판 시일 코트 중 하나는 Opadry® Clear (Colorcon, Inc.)이다.
하나의 구체예에서, 다중 미립은, 존재시, 최초의 시일 코트 상에 또는 코팅되지 않은 다중 미립 ODV 코어에 대한 직접적인 코팅층을 더 함유하여, 서방형 제형물을 제공할 수 있다. 상기 제형물은 또한 부작용, 예컨대 메스꺼움, 구토, 및 과민성 대장 증후군의 발병을 낮출 수 있다. 이론에 국한되고자 하는 것은 아니지만, 상부 GI 관 중의 방출을 우회하고, 하부 GI 관 중 방출되도록 하여 상기 부작용을 피하는 것으로 믿어진다.
장용 코트 (enteric coat, 속도 조절 필름)가 다중 미립에 도포될 수 있고, 이의 비제한적인 예는 폴리메타크릴레이트, 히포멜로스, 에틸셀룰로오스 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다. 변형 방출형 다중 미립 제형물은, 코팅되지 않은 다중 미립의 중량을 기준으로, 약 3% w/w ∼ 약 70% w/w의 DVS, DVF 또는 이의 조합물, 및 약 5% w/w ∼ 약 75% w/w의 미정질 셀룰로오스를 함유할 수 있다.
하나의 구체예에서, 장용 코트는 메타크릴산 및 메타크릴레이트의 공중합체인 산물, 예컨대 시판되는 Eudragit® L 30 K55 (Rohm GmbH & Co. KG)를 함유한다. 추가의 구체예에서, 장용 코트는 이것이 코팅되지 않거나 초기 코팅된 다중 미립의 약 15% w/w ∼ 약 45% w/w, 약 20% w/w ∼ 약 30% w/w, 또는 약 25% w/w ∼ 약 30% w/w의 양으로 다중 미립을 코팅하도록 도포된다. 하나의 구체예에서, 장용 코트는 Eudragit® L30D-55 공중합체 (Rohm GmbH & Co. KG), 탈크, 트리에틸 시트레이트, 및 물로 이루어진다. 또다른 구체예에서, 장용 코트는 30 중량%의 Eudragit® L 30 D55 코팅의 분산체 약 30% w/w; 약 15% w/w의 탈크, 약 3%의 트리에틸 시트레이트; pH 조절제, 예컨대 수산화나트륨; 및 물을 함유한다.
또다른 구체예에서, 장용 코트는 에틸셀룰로오스계 산물, 예컨대 시판되는 Surelease® 수성 에틸셀룰로오스 분산체 (25% 고체) 산물 (Colorcon, Inc.)을 함유한다. 하나의 구체예에서, 약 3% w/w ∼ 약 25% w/w, 또는 약 3% w/w ∼ 약 7% w/w, 또는 약 5% w/w의 Surelease® 분산체 용액이 다중 미립에 도포된다. 건조시, 적절한 조건 하에, 장용 코트는 코팅되지 않거나 초기 코팅된 다중 미립의 약 2% w/w ∼ 약 5% w/w, 또는 약 3% w/w ∼ 약 4% w/w의 범위이다.
ODV 염, 예컨대 DVS를 함유하는 기타 제형물이 당업자에 의해 결정될 수 있다.
BZA 제형물
또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 활성 성분으로서, 바제독시펜 5 ㎎ ∼ 100 ㎎을 함유하는, 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염을 함유한다. 바제독시펜 제형물은 정제 중 ODV 염, 또는 기타 조합 산물로부터 별개의 층을 형성할 수 있다.
하나의 구체예에서, 바제독시펜 제형물은 바제독시펜 아세테이트, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 및 전분을 함유한다.
또다른 구체예에서, 바제독시펜 제형물은 하기를 함유한다:
바제독시펜 아세테이트 5 ∼ 40 중량%
락토오스 30 ∼ 35 중량%
미정질 셀룰로오스 25 ∼ 30 중량%
전호화 전분 12 ∼ 18 중량%
나트륨 라우릴 술페이트 1 ∼ 2 중량%
나트륨 전분 글리콜레이트 5 ∼ 8 중량%
아스코르브산 1 ∼ 2 중량%
이산화규소 < 1 중량%
스테아르산마그네슘 < 1 중량%
또다른 구체예에서, 바제독시펜 제형물은 하기를 함유한다:
바제독시펜 아세테이트 10 중량%
락토오스 30 ∼ 35 중량%
미정질 셀룰로오스 25 ∼ 30 중량%
전호화 전분 12 ∼ 16 중량%
나트륨 라우릴 술페이트 1 ∼ 2 중량%
나트륨 전분 글리콜레이트 5 ∼ 8 중량%
아스코르브산 1 ∼ 2 중량%
이산화규소 < 1 중량%
스테아르산마그네슘 < 1 중량%
상기 제형물은 과립의 제조에 특히 적절하다. 하나의 구체예에서, 생성물은 바제독시펜 아세테이트 과립 40 ㎎을 함유한다.
BZA 고체 분산체 블렌드
하나의 구체예에서, 생성물은 바제독시펜 또는 이의 염을 바제독시펜 5 ㎎ ∼ 100 ㎎, 약 10 ㎎ ∼ 50 ㎎, 약 25 ㎎ ∼ 약 40 ㎎과 등량으로 갖는 고체 분산체 블렌드를 갖는 층을 함유한다. 또다른 구체에에서, 고체 분산체 블렌드는 약 20 ㎎의 바제독시펜 또는 이의 염을 함유한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 분산제에 분산된 BZA를 함유한다. 또다른 구체예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 1:99 ∼ 약 99:1이다. 또다른 구체예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 1:99 ∼ 약 75:25 또는 약 1:99 ∼ 약 60:40이다. 추가의 구체예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 1:99 ∼ 약 15:85; 약 1:99 ∼ 약 10:90; 또는 약 1:99 ∼ 약 5:95이다. 또다른 구체예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 5:95이다. 또다른 구체예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 25:75 ∼ 약 75:25, 약 40:60 ∼ 약 60:40, 또는 약 1:1이다. 또다른 구체예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 1:1이다.
본원에서 사용시, "분산제"는 고체 바제독시펜 아세테이트 입자에 대한 현탁 매질로서 작용하는 임의의 물질 또는 물질의 혼합물을 말한다. 분산제는 전형적으로는 BZA의 약학적 작용을 실질적으로 방해하지 않는 약학적으로 허용가능한 물질로 이루어진다. "약학적으로 허용가능한"이라는 문구는 본원에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한, 안전한 의학적 판단의 범위 내에 있는 합리적 유익/유해 비율에 적절한 물질을 말하기 위해 사용되는 것이다. 일부 구체예에서, 분산제는 실온 (예를 들어, 약 22℃)에서 고체이다. 추가의 구체예에서, 분산제는 약 30℃ ∼ 100℃의 온도에서 용해된다. 추가의 구체예에서, 분산제는 유기 용매에 가용성이다.
적절한 분산제의 비제한적인 예는 중합체, 예컨대 셀룰로오스 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스); 히알루로네이트; 알기네이트; 다당류, 헤테로다당류 (펙틴); 폴록사머; 폴록사민; 에틸렌 비닐 아세테이트; 폴리메틸렌 글리콜; 덱스트란; 폴리비닐피롤리돈; 키토산; 폴리비닐알콜; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐아세테이트; 포스파티딜콜린 (레시틴); 미글리콜; 폴리락트산; 폴리히드록시부티르산; 및 이의 2종 이상의 혼합물, 이의 공중합체, 이의 유도체 등을 포함한다. 추가의 예시적 분산제는 공중합체 시스템, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-폴리락트산 (PEG-PLA), 폴리에틸렌 글리콜-폴리히드록시부티르산 (PEG-PHB), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐알콜 (PVP-PVA), 및 유도체화 공중합체, 예컨대 N-비닐 푸린 (피리미딘) 유도체 및 N-비닐피롤리돈의 공중합체를 포함한다.
하나의 구체예에서, 분산제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 이의 유도체를 함유한다. PVP는 광범위한 물질과 착체를 형성하는 폴리아미드이고, 화학적 및 생리학적으로 불활성인 것으로 여겨진다. 적절한 PVP의 예는 평균 분자량이 약 10,000 ∼ 약 50,000인 폴리비닐피롤리돈(들)을 포함한다. 하나의 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈은 평균 분자량이 약 10,000 ∼ 약 20,000이다. 또다른 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈은 분자량이 약 15,000 ∼ 약 20,000이다. 또다른 구체예에서, 복수개의 폴리비닐피롤리돈을 분산제 중 사용한다. 또다른 구체예에서, 상이한 중량의 폴리비닐피롤리돈을 사용할 수 있다. 적절한 PVP의 예는 PVP K-17 (PLASDONE 포비돈, ISP Technologies, Ltd.)이다. 하나의 구체예에서, 분산제는 본질적으로 PVP 또는 이의 유도체로 이루어진다.
하나의 구체예에서, 분산제는, 종종 폴록사머로서 불리는 에틸렌 및 프로필렌 글리콜의 블록 공중합체를 포함한다. 일부 적절한 예시적 폴록사머는 폴록사머 188 (LUTROL F 68, BASF), 폴록사머 407 (LUTROL F 127, BASF) 등을 포함한다. 추가의 구체예에서, 분산제는 폴록사머 188이다.
하나의 구체예에서, 분산제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 함유한다. 적절한 PEG는 PEG 200, 300, 400, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 6000, 8000, 10000, 20000, 이의 혼합물 등을 함유한다. 추가의 구체예에서, 분산제는 PEG 1450이다.
본 발명에 유용한 BZA 분산체는, 예를 들어, 비결정질 BZA의 고체 분산체를 생성하는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 구체예에서, BZA (임의의 형태, 예를 들어, 결정질, 비결정질 등) 및 분산제는 분산 용매에 목적하는 중량비로 용해한 후 (함께, 또는 별개로 그 후 배합함), 분산 용매를 제거하여 목적하는 고체 분산체를 제공한다. 분산 용매는 수성 용매 또는 유기 용매일 수 있다. 적절한 분산 용매는 알콜, 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 이의 혼합물 등을 포함한다. 또다른 구체예에서, 유기 용매는 휘발성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 에테르, 펜탄, 헥산, 벤젠, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 이의 혼합물 등이다. 추가의 구체예에서, 유기 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이의 혼합물 등이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 에탄올이다.
하나의 구체예에서, BZA 및 분산제는, BZA 및 분산제 중 하나 또는 모두가 액체 형태 (예를 들어, 용융 형태)인 경우, 소정의 중량비로 배합한 후, 상기 액체 혼합물을 고체화하여 소정의 고체 분산체를 형성한다. 추가의 구체예에서, BZA 및 분산제 중 하나 이상이 용융된 경우, BZA 및 분산제를 배합한다. 그 후, 생성되는 혼합물을, 혼합물을 고체화하기에 충분한 온도까지 냉각시킴으로써 고체화한다. 추가의 구체예에서, 혼합물을 약 25℃ 이하의 온도까지 냉각한다. 또다른 구체예에서, BZA를 용융된 분산제와 배합하고, 생성된 혼합물을 혼합물의 융점 미만의 온도까지 냉각하여 고체 분산체를 형성한다. 하나의 구체예에서, 분산제를 분산제의 융점 이상의 온도인 약 30 ∼ 200℃, 약 30 ∼ 150℃, 또는 약 30 ∼ 100℃의 온도까지 가열한다. 추가의 구체예에서, 분산제를 약 30℃ 초과, 약 40℃ 초과, 약 50℃ 초과, 약 60℃ 초과, 약 70℃ 초과, 약 80℃ 초과 또는 약 90℃ 초과의 온도까지 가열한다. 상기 및 기타 방법은 본 발명의 BZA 분산체의 제조에 적절한 일상적 기술이다.
하나의 구체예에서, 본 발명에 유용한 고체 분산체는 약 20 ∼ 약 26℃의 온도에서 0.0005 M의 아세트산 중, 결정질 또는 미정질 바제독시펜 아세테이트보다 높은 평형 용해도로 특징지어진다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 고체 분산체는 약 20 ∼ 약 26℃의 온도에서 0.0005 M의 아세트산 중 약 8 이상, 약 10 이상, 약 12 이상, 약 14 이상, 약 16 이상, 또는 약 19 ㎎/㎖ 이상의 평형 용해도로 특징지어진다. 평형 용해도는 종래 기술의 일상적 방법에 의해 측정될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명에 유용한 고체 분산체는, 고체 분산체 중 총 약 10 ㎎의 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 제형이, 포유동물에게 경구 투여하는 경우, AUC0 -24가 약 140 초과, 약 150 초과, 약 160 초과, 약 170 초과, 또는 약 180 ngㆍhr/㎖ 초과인 것으로 특징지어지는 것을 특징으로 한다. 추가의 구체예에서, 본 발명에 유용한 고체 분산체는, 고체 분산체 중 총 약 10 ㎎의 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 제형이, 포유동물에게 경구 투여하는 경우: a) AUC0 -24가 약 140 ∼ 약 250 ngㆍhr/㎖이고; b) Cmax가 약 12 ∼ 약 30 ng/㎖이며; c) tmax가 약 1.0 ∼ 약 3.5 시간인 것으로 특징지어지는 것을 특징으로 한다. 약동학적 파라미터 AUC0 -24 (24시간 동안의 곡선 아래 면적), Cmax, 및 tmax는 잘 공지되어 있고 종래 기술에서 기재되어 있다.
본 발명에 유용한 고체 BZA 분산체의 제조 및 특징에 대한 추가의 기재 사항은 2005년 10월 13일자에 공개된, US 특허 공보 제 US 2005/0227966 A1호에 기재되어 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 산물은 하기 제형물을 갖는 BZA의 고체 분산체 블렌드의 층을 함유한다:
바제독시펜:폴리비닐피롤리돈 고체 분산체 약 40 중량%
미정질 셀룰로오스 약 50 중량%
크로스카멜로스 나트륨 약 10 중량%.
또다른 구체예에서, 제형물은 스테아르산마그네슘을 약 1 중량% 또는 그 이하로 함유한다. 기타 바제독시펜 과립 또는 고체 분산체 블렌드, 또는 기타 제형물을 사용할 수 있다.
BZA 코팅층
하나의 구체예에서, 바제독시펜은 DVS 코어 상에 도포된 코트 또는 층의 형태 (예를 들어, 층, 다중 미립, 또는 정제)로 제공된다. 코트는 DVS 코어에 직접 도포되거나 중간층이 존재할 수 있다.
하나의 구체예에서, 바제독시펜 코트는 투여 단위당 4 ∼ 6 중량%의 양의 바제독시펜 아세테이트, 및 바람직하게는 약 5 중량%의 양의 바제독시펜을 제공한다. 또다른 구체예에서, 바제독시펜은 정제당 약 20 ㎎의 양의 코팅층으로 제공된다.
바제독시펜은 적절한 코팅 현탁액으로 혼합되고 통상의 분무법을 이용하여 도포될 수 있다. 하나의 구체에에서, BZA는 BZA 대 Opadry® 투명 코트의 비가 약 1:2 (중량 기준)가 되도록 히포멜로스계 투명 코트 시스템 (예를 들어, Opadry® 투명 코트)에 혼합한다. 또다른 구체예에서, BZA는 당류계 오버코트에 혼합된다. 또다른 구체예에서, BZA는 슈크로스, 히포멜로스, 슈크로스 팔미테이트 및 아스코르브산을 함유하는 당류계 코팅의 현탁액과 혼합한다.
기타 적절한 코팅 용액은 당업자에게 명백할 것이다.
I. 본 발명의 제형물의 제조 방법
하나의 측면에서, 본 발명은 따로 제형화된 ODV 또는 이의 염으로부터의 조합 산물 및 바제독시펜 조합 산물의 제조 방법을 제공한다.
하나의 구체예에서, 활성 성분은 다층 정제 또는 캡슐-중-정제의 형태로 제조된다. 예를 들어, O-데스메틸벤라팍신은 적절한 부형제와 혼합되어 제 2 과립을 형성한다. 하나의 구체예에서, 하나 롤러 콤팩터 (roller compactor)를 사용하여 하나 또는 양쪽 과립을 형성한다. 또다른 구체예에서, 고전단 과립기를 사용하여 하나 또는 양쪽 과립을 형성한다. 그러나, 당업자에게 곤디된 기타 방법, 예를 들어, 저 전단 과립기, 블렌더 등을 이용하여 적절한 과립을 제조할 수 있다. 제 1 과립 및 제 2 과립을 그 후 통상의 방법을 이용하여 압축하여 2층 정제를 형성한다. 상기 정제에는, 임의로, 활성 성분을 갖는 추가의 층을 함유하는 추가의 층, 또는 장용 코팅, 시일 코팅, 층간 분리 등에 바람직한 기타 층이 제공될 수 있다. 하나의 구체예에서, 정제 코어는 오로지 하나의 활성 성분만을 함유하고, 기타 활성 성분은 코팅층 중 제공된다.
또다른 구체예에서, 최종 시일 코트가 정제 상에 도포된다. 적절하게는, 상기 최종 시틸 코트는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 물로 이루어지고, 건조 시, 총 코팅된 정제 중 약 1 중량% 미만이다. 추가의 구체예에서, 다층 정제를 적절한 포장 단위에 채우기 이전에 탈크를 최종 단계로서 이용한다.
대안으로 또는 추가로, 정제를 캡슐에 채울 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 별개로 제형화된 활성 성분을 함유하는 상이한 형태의 캡슐을 제공한다. 예를 들어, 캡슐은 하나의 활성 과립 및 나머지 활성 다중 미립; 하나의 활성 다중 미립 및 나머지 활성 고체 분산체; 하나의 활성 과립및 나머지 활성 고체 분산체; 하나의 활성 화합물을 함유하는 코어 및 나머지 활성 성분을 함유하는 코팅층을 함유할 수 있다. 상기 캡슐은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조한다.
본 발명의 배합물의 기타 적절한 형태는 본원에 제공된 정보를 기초로 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 예를 들어, 경구 투여에 적절한 투여 단위, 예컨대 정제, 캡슐 및 캐플릿에 추가하여, 본 발명은 비경구, 경피, 또는 점막 투여에 적절한 투여 단위를 제공한다.
또한, 본 발명의 제형물을 단위 제형에 갖는 용기, 예컨대 포일 패키지 또는 기타 적절한 용기를 포함하는 약학적 팩 및 키트이다.
II . 본 발명의 조합 산물의 용도
본 발명의 조성물 및 방법은 에스트로겐 효과 및 에스트로겐 과잉 또는 결핍 (예를 들어, 에스트로겐의 저 순환 수준)으로부터 발생하는 병, 그 중에서도 특히, 예컨대 골다공증, 전립선 비대, 남성형 대머리, 질 및 피부 위축, 여드름, 기능부전성 자궁 출혈, 자궁내막 폴립, 양성 유방 질환, 자궁 근종, 샘근육종, 난소암, 불임증, 유방암, 자궁내막증, 자궁내막암, 다낭성 난소 증후군, 심혈관 질환, 피임, 알츠하이머 질환, 인지 감퇴 및 기타 CNS 장애, 뿐만 아니라 특정 암, 예컨대 흑색종, 전립선암, 결장암, CNS 암의 치료에 유용하거나, 또는 이의 치료에 유용한 약제의 제조에 유용하다. 추가로, 조성물 및 방법은 폐경전 여성의 피임, 뿐만 아니라 폐경후 여성의 호르몬 대체 요법 (예컨대, 안면 홍조와 같은 혈관 운동 장애를 치료하기 위한) 또는 에스트로겐 보충이 유용한 기 에스트로겐 결핍 상태에 사용될 수 있다. 이는 또한 무월경이 유리한 질환 상태, 예컨대 백혈병, 자궁내막 절제, 만성 신장 또는 간 질환 또는 응고 질환 또는 장애에도 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 또한 환자의 새로운 골 조직의 형성 및 오래된 조직의 흡수의 불균형에 의해 총 골 감소를 초래하는 골 감소의 억제에 사용될 수 있거나, 이의 억제에 유용한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 골 감소는 여러 개체, 특히 폐경후 여성, 양쪽 난소절제를 한 여성, 장기간 코르티코스테로이드 치료를 받거나 받아 왔던 사람, 생식선 발생장애를 겪는 사람, 및 쿠싱 증후군을 앓는 사람에게서 나타난다. 뼈 (예컨대, 치아 및 경구 뼈) 및 뼈 대체에 대한 특별한 필요성은 또한 골절, 불완전한 뼈 구조를 갖는 개체, 및 뼈 관련 수술 및/또는 보형물의 이식을 받은 사람에게 본 고체 분산체를 사용함으로써 해결될 수 있다. 상기 기재된 문제에 부가하여, 본 발명의 조성물 및 방법은, 골관절염, 저칼슘혈증, 고칼슘혈증, 파제트병, 골연화증 (osteomalacia), 골연화증 (osteohalisteresis), 다발골수종 및 골 조직에 악영향을 미치는 기타 암 형태의 치료, 또는 이의 치료에 유용한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조합물은 우울증, 섬유근육통, 불안, 복압성 요실금 (S.U.I.), 과민성 대장 증후군 (I.B.S.), 신경병성 통증, 및 기타 폐경후 증후군, 예컨대 안면 홍조, 골다공증, 질 위축 등의 개선에 유용하다.
본원에 기재된 질환 및 증후군의 치료 방법은 본 발명의 고체 분산체, 또는 이를 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용시, 질환에 대한 "치료"라는 용어는 질환을 예방, 억제 및/또는 개선하는 것을 말한다.
본원에서 사용시, 혼용해서 사용되는 "대상체", "개체" 또는 "환자"라는 용어는 임의의 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
본원에서 사용시, "치료적 유효량"이라는 문구는 조직, 계, 또는 대상체에 있어서, 조사자, 수의사, 내과 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응 (이는 질환으로 명확하게 진단되기에 충분한 병상 또는 종합적 증상을 아직 겪거나 나타내지 않은 대상체의 질환 예방, 질환 억제, 즉 병상 및/또는 종합적 증상이 더 진행되는 것을 저지하거나 늦춤; 및 질환의 개선 중 하나 이상을 포함함)을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다.
하나의 구체예에서, 벤라팍신의 투여량은 약 75 ㎎ ∼ 약 350 ㎎/일 또는 약 75 ㎎ ∼ 약 225 ㎎/일이다. 추가의 구체예에서, 벤라팍신의 투여량은 약 75 ㎎ ∼ 약 150 ㎎/일이다. DVS 다중 미립을 사용하는 경우, DVS 다중 미립의 양은 벤라팍신 유리 염기의 투여 범위에 해당할 것이다. 이는 환자의 반응 속도에 따라서 환자마다 다양할 것이나, 일반적으로는 ODV 염 대 벤라팍신이 6:1 이상이다. 본 발명의 다중 미립과 함께 치료법에서 전달되는 벤라팍신 또는 또다른 활성제는 본 발명의 다중 미립과 함께 제형화하거나, 또는 별개로 전달될 수 있다.
본 발명의 고체 분산체를 함유하는 제형물은 0.1 ㎎ ∼ 1000 ㎎ 범위의 바제독시펜 아세테이트의 일일 투여량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 하나의 구체예에서, 투여 범위는 약 10 ㎎/일 ∼ 약 600 ㎎/일, 또는 약 10 ㎎/일 ∼ 약 60 ㎎/일로 다양하다. 투여는 1일당 1회 투여 또는 2회 이상의 분할 투여일 수 있다.
임의의 적절한 투여 경로는 본 발명의 조합 산물의 유효량을 환자에게 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 점막 (예를 들어, 코, 설하, 볼, 직장 또는 질), 비경구 (예를 들어, 정맥내 또는 근육내), 경피, 및 피하 경로가 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 투여 경로는 경구, 경피, 또는 점막이다.
본원에 기재된 활성 화합물은 전형적으로는 약학 조성물 또는 제형을 형성하는 통상의 약학 배합 기술에 따라 약학적 담체 또는 부형제 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제)와 배합된다. 적절한 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 비제한적인 예는 [Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.)]에 기재된 것을 포함한다. "약학적으로 허용가능한"이라는 문구는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 경우, 생리학적으로 용인가능하고, 일반적으로 알레르기 또는 유사한 부적절한 반응, 예컨대 위장 전도, 현기증 등을 발생시키지 않는 첨가제 및 조성물을 말한다.
경구 고체 약학 조성물의 비제한적인 예는 전분, 당류, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 산물의 전형적인 투여 형태 및 이의 용도를 예시한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예 1 - DVS -233 150 ㎎/ BZA 40 ㎎의 2층 정제
활성 화합물을 갖는 2층을 함유하는 정제를 하기 표에 따라 제조하였다.
A. 제조
데스벤라팍신 숙시네이트 150 ㎎ 과립
성분 양 (㎎)
데스벤라팍신 숙시네이트 (DVS-233) 227.62
히포멜로스 2208 100,000 180.00
미정질 셀룰로오스 17.18
탈크 18.20
스테아르산마그네슘 7.00
총 450.00
바제독시펜 아세테이트 40 ㎎ 과립
성분 양 (㎎)
바제독시펜 아세테이트 40.00
락토오스 134.20
미정질 셀룰로오스 130.20
전호화 전분 56.00
나트륨 라우릴 술페이트 6.00
나트륨 전분 글리콜레이트 24.00
아스코르브산 6.00
이산화규소 0.6
스테아르산마그네슘 3.00
물 충분량
총 400.00
DVS-233 과립을 Alexanderwerks 롤러 콤팩터 (roller compactor)를 사용하여 건조 과립화를 통해 제조하였다. 바제독시펜 과립을 고전단 제립기 (Collette Gral)를 사용하여 제조하고 유동층 건조기 중 건조하였다. 2층 정제를 0.735" x 0.325" 캡슐형 툴링 (tooling)으로 Carver 프레스를 사용하여 압축하였다.
B. 안정성
80 DVS/바제독시펜 2층 정제 (각각 150 ㎎/40 ㎎)를 50 ㎖의 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 밀폐 용기 중에 25℃/상대 습도 (RH) 60 및 40℃/RH 75로 2주, 1개월 및 3개월 동안 저장하였다. 37℃에서 0.2% Tween 80/10 mM 아세트산 중 각 활성 성분의 강도 및 용해 속도를 모니터링하였다.
여러 처리에 대한 BZA 및 ODV의 강도 (% 회수)가 하기 표에 기재되어 있다.
BZA 25℃/RH 60 BZA 40℃/RH 75 DVS 25℃/RH 60 DVS 40℃/RH 75
초기 96.40 97.98
2주 92.95 93.03 101.44 97.43
1개월 100.20 100.21 102.36 103.65
3개월 98.25 96.04 103.31 101.27
BZA 및 ODV 모두는 25/60 및 40/75에서 3개월 동안 안정하다.
상기 2층 정제의 용해는 또한 BZA 및 DVS 모두에 대해 24시간 이내에 거의 완전한 방출이 달성됨을 보여주었다. BZA는 45분 이내에 75% 초과의 방출% 및 24시간 이내에 93% 초과의 방출을 나타내었다. DVS는 처음 2시간 동안은 서서히 방출된 반면 24시간 이내에 완전히 방출되었다. 정제 코어는 24시간 후 용 해 용기 중 손상되지 않은 채 있었고, 40℃/RH 75에서 3개월 동안 처리된 정제는 25℃/RH 60 처리의 정제에서보다 더 변색된 것으로 보였다 (더 옅은 황색). 상기 정제는 BZA에 대해서는 속방형으로 DVS에 대해서는 서방형으로 디자인되었고, 용해 패턴은 이러한 디자인과 동일하였다.
실시예 2 - DVS -233 다중 미립/ BZA 과립의 조합 캡슐
DVS-233 다중 미립을 "다중 미립 O- 데스메틸벤라팍신 염 및 이의 용도" (Diorio 등)로 2005년 8월 11일자에 공개된, 공동 소유의 US 특허 공보 제 US 2005/0175698 A1호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
A. 데스벤라팍신 숙시네이트 다중 미립
성분 ｇ/200 ｇ 중량%/중량
데스벤라팍신 숙시네이트 1400.0 70.0
미정질 셀룰로오스 600.0 30.0
물 충분량 충분량
다중 미립은 펠렛 코어 및 비기능성 시일 코팅 및 기능성 제 2 코팅으로 이루어진다. 다중 미립 코어의 제법은 하기와 같다. 데스벤라팍신 숙시네이트 (DVS-233)를 미정질 셀룰로오스와 배합하고, 플래너터리 (planetary) 믹서 중 물과 함께 과립화하였다. 그 후, Nica® 시스템을 사용하여, 생성되는 습윤 질량을 1.0 mm 스크린을 통해 압출하였다. DVS-233 압출물을 그 후 스페로나이저 (spheronizer)로 옮기고, 대략 700 rpm에서 구형 펠렛이 얻어질 때까지 (2 ∼ 3분) 회전시켰다.
그 후, 습윤 펠렛을 Aeromatic Strea 유동층 건조기 중 2 ∼ 5%의 습도 수준 까지 건조시켰다. 건조된 펠렛을 18 메쉬 스크린을 통해 통과시켜 크기가 큰 펠렛을 제거하였다. 상기 펠렛은 이제 코팅 과정을 위해 준비된 것이다.
B. 코팅
1. 시일 코트
성분 ｇ/500 ｇ 중량%/중량
Opadry® Clear 25.0 5
물 475.0 95.0
Aeromatic Strea 유동층 장치에는 Wurster 칼럼 및 하부 분무 노즐 시스템이 장착되어 있다. 대략 200 ｇ의 건조 펠렛 코어를 유닛에 채웠다. Opadry® 시일 코트에 대략 60℃의 유입 온도, 5 ∼ 10 ｇ/분 의 코팅액 분무 속도, 및 1 ∼ 2 bar의 분무(atomizing) 압력을 가하였다. 목적하는 제조 온도는 38 ∼ 43℃이다. 대략 2 중량%의 시일 코트를 수득하였고, 에틸셀룰로오스 코트가 도포될 수 있다.
2. 에틸셀룰로오스 코트
성분 ｇ/500 ｇ 중량%/중량
Surelease® (수성 에틸셀룰로오스 분산체 25% 고체) 25.0 5
물 475.0 95.0
에틸셀룰로오스를 시일 코트와 유사한 방식으로 중량이 3 ∼ 4 %의 증가할 때까지 도포하였다. 에틸셀룰로오스 코트를 도포하고, 펠렛을 추가의 5 ∼ 10분 동안 건조하였다. 이를 18 메쉬 스크린을 통해 제거하고 체질하여 덩어리 및 크기가 큰 입자를 제거하였다.
C. DVS -233 다중 미립 150 ㎎/ BZA 40 ㎎의 캡슐
코팅된 DVS-233 펠렛을 캡슐화하여 150 ㎎ 강도의 데스벤라팍신을 얻었다. 상기 기재한 바와 같이, BZA 과립을 동일한 경질 젤라틴 캡슐 셸에 넣었다.
실시예 3 - DVS -233 150 ㎎/ BZA 20 ㎎의 고체 분산체 2층 정제
A. 데스벤라팍신 숙시네이트 150 ㎎ 과립
성분 양 (㎎)
데스벤라팍신 숙시네이트 (DVS-233) 227.62
히포멜로스 2208 100,000 180.00
미정질 셀룰로오스 17.18
탈크 18.20
스테아르산마그네슘 7.00
총 450.00
B. 바제독시펜 고체 분산체 블렌드
성분 양 (㎎)
바제독시펜:PVP 고체 분산체 44.64(A)
미정질 셀룰로오스 54.26
크로스카멜로스 나트륨 10.00
스테아르산마그네슘 1.10
총 110.00
A: 20 ㎎ 바제독시판과 등량
폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 BZA 아세테이트의 1:1 비율의 고체 분산체를, "바제독시펜 아세테이트 제형물" (Shah, 등)라는 제목의 공동 소유의 US 특허 공보 제 US 2005/0227966 A1호 (2005년 10월 13일에 공개됨)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
요약하면, 에탄올 15 ㎖ 중 PVP K17 3.00519 ｇ의 용액을 BZA 3.00671 ｇ에 혼합하면서 첨가하였다. 에탄올 60 ㎖를 더 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 65℃ 까지 승온하여 맑은 황-갈색 용액을 얻었다. 실온에서 감압 하에 용매를 증발 건조 시켰다. 황-갈색 고체를 분쇄기 및 공이로 연마하여 황색-크림색 미세 분말을 제공하였다.
DVS-233 과립을 Alexanderwerks 롤러 콤팩터를 사용하여 건조 과립화를 통해 제조하였다. 바제독시펜 고체 분산체 블렌드를 분쇄기 및 공이를 사용하여 직접 블렌딩하여 제조하였다. Carver 프레스를 사용하여 0.450 인치 사각형 툴링으로 2층 정제를 압축하였다.
실시예 4 - DVS -233 다중 미립 150 ㎎/ BZA 고체 분산체 20 ㎎의 조합 캡슐
상기 실시예 2에 기재된 코팅된 DVS-233 펠렛을 캡슐화하여 150 ㎎ 강도의 데스벤라팍신을 얻었다. 상기 실시예 3에 기재된 바와 같은 BZA 고체 분산체 블렌드를 동일한 경질 젤라틴 캡슐 셸에 넣었다.
실시예 5 - BZA 오버코트를 갖는 DVS -233
A. DVS -233 100 ㎎의 서방형 정제 코어
성분 정제당 양
데스메틸벤라팍신 151.74 (100.01)
히포멜로스 2208 100,000 cps 170.0
미정질 셀룰로오스 7.20
탈크 7.65
스테아르산마그네슘 3.4
1상기 정제의 DVS-233 효능은 100 ㎎의 데스메틸벤라팍신 유리 염기와 동일함.
B. 바제독시펜 -코트 오버코팅 과정
성분 정제당 양 (㎎)
DVS-233 100 ㎎ 정제 코어 340.0
코팅 현탁액
Opadry® Clear Coat1 42.5
바제독시펜 아세테이트 20.0
Opadry Clear 코트 시스템은 히포멜로스를 함유하며 이를 10% w/w의 농도로 제조하였다.
Opadry Clear 코트 분말을 적절한 양의 물에 용해시킴으로써 코팅 현탁액을 제조하여 약 10%의 용해된 고체를 함유하는 용액을 얻었다. 상기 용액을 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합하였다. 미분화된 바제독시펜 아세테이트를 균질 현탁액이 얻어질 때까지 Opadry 용액에 격렬하게 혼합하면서 서서히 첨가하였다. Opadry/바제독시펜 현탁액을 Thomas LDCS 1.31 팬을 사용하여 DVS-233 정제 코어 상에 하기 조건 하에 분무하였다:
유입 공기 온도 60 ∼ 80℃
배출 공기 온도 38 ∼ 42℃
생성물 온도 42 ∼ 48℃
총 분무 속도 6 ∼ 10 ｇ/분
팬 12 ∼ 16 RPM
분무 공기 15 ∼ 25 psi
C. 바제독시펜 , 당류계 , 오버코팅 과정
성분 정제당 양 (㎎)
DVS-233 100 ㎎ 정제 코어 340.0
코팅 현탁액
슈크로스 78.0
바제독시펜 아세테이트 20.0
히포멜로스 29.0
슈크로스 팔미테이트 2.0
아스코르브산 2.0
슈크로스, 슈크로스 팔미테이트, 히포멜로스, 및 아스코르브산을 물에 용해시킴으로써 코팅 현탁액을 제조하였다. 균질 현탁액이 얻어질 때까지 격렬하게 혼합하면서 상기 슈크로스 용액에 미분화 바제독시펜 아세테이트를 서서히 첨가하였다. 슈크로스/바제독시펜 현탁액을 Thomas LDCS 1.31 팬을 사용하여 하기 조건 하에서 DVS-233 정제 코어에 분무하였다.
유입 공기 온도 50 ∼ 70℃
배출 공기 온도 35 ∼ 45℃
생성물 온도 42 ∼ 48℃
총 분무 속도 6 ∼ 10 ｇ/분
팬 12 ∼ 16 RPM
분무 공기 15 ∼ 25 psi
슈크로스/바제독시펜 현탁액을 도포한 후, 칼라 및/또는 투명 광택 코트가 도포될 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 구체예에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 상기 구체예에 대한 각종 변형은 명세서로부터 당업자 중 한 사람에게 명백한 것 이다. 상기 변형은 첨부된 특허청구범위 내에 있는 것이다.
특허, 특허 출원, 공보, 절차 등이 출원을 통해 기재되어 있다. 상기 문헌은 본원에서 참고로 인용한다.

Claims (36)

  1. O-데스메틸벤라팍신 (O-desmethylvenlafaxine) 또는 이의 약학적 허용염 및 바제독시펜 (bazedoxifene) 또는 이의 약학적 허용염을 활성 화합물로서 포함하는 조합 산물.
  2. 제 1 항에 있어서, 0-데스메틸벤라팍신 숙시네이트를 포함하는 산물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 산물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제를 포함하는 산물.
  5. 제 4 항에 있어서, 정제가 다층 정제이고, 활성 화합물이 별개의 층에 위치하는 산물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜이 O-데스메틸벤라팍신 코어 상의 코팅층에 제공되는 산물.
  7. 제 6 항에 있어서, 바제독시펜이 약 20 ㎎의 산물을 포함하는 산물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐을 포함하는 산물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신 유리 염기의 양을 기준으로, 10 ㎎ ∼ 500 ㎎의 O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트를 포함하는 산물.
  10. 제 9 항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신 유리 염기의 양을 기준으로, 150 ㎎의 O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트를 포함하는 산물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염을 5 ㎎ ∼ 100 ㎎의 양으로 포함하는 산물.
  12. 데스벤라팍신 (desvenlafaxine) 숙시네이트, 히포멜로스 (hypomellose), 미정질 셀룰로오스, 탈크 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 제 1 층, 및 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 제 2 층을 포함하는 정제.
  13. 제 12 항에 있어서, 제 2 층이 바제독시펜 아세테이트, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 및 전분을 포함하는 정제.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 제 1 층이 하기를 포함하는 데스벤라팍신 숙시네이트의 과립 10 ㎎ ∼ 500 ㎎을 포함하는 정제:
    데스벤라팍신 숙시네이트 45 ∼ 55 중량%;
    히포멜로스 35 ∼ 45 중량%;
    미정질 셀룰로오스 3 ∼ 4 중량%;
    탈크 4 ∼ 5 중량%; 및
    스테아르산마그네슘 1 ∼ 2 중량%.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 데스벤라팍신 숙시네이트가 약 50%이고 히포멜로스가 약 40 중량%인 정제.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 층이 하기를 포함하는 바제독시펜 아세테이트의 과립 5 ㎎ ∼ 100 ㎎을 포함하는 정제:
    바제독시펜 아세테이트 10 중량%;
    락토오스 30 ∼ 35 중량%;
    미정질 셀룰로오스 25 ∼ 30 중량%;
    전호화 전분 12 ∼ 16 중량%;
    나트륨 라우릴 술페이트 1 ∼ 2 중량%;
    나트륨 전분 글리콜레이트 5 ∼ 8 중량%;
    아스코르브산 1 ∼ 2 중량%;
    이산화규소 < 1 중량%; 및
    스테아르산마그네슘 < 1 중량%.
  17. 제 16 항에 있어서, 제 2 층이 바제독시펜 아세테이트의 과립 40 ㎎을 포함하는 정제.
  18. 제 12 항에 있어서, 제 2 층이 바제독시펜 5 ㎎ ∼ 100 ㎎과 동등한 양의 바제독시펜 또는 이의 염을 갖는 고체 분산체 블렌드를 포함하는 정제.
  19. 제 18 항에 있어서, 바제독시펜 또는 이의 염이 20 ㎎의 고체 분산체 블렌드인 정제.
  20. 제 16 항에 있어서, 고체 분산체 블렌드가 하기를 포함하는 정제:
    바제독시펜:폴리비닐피롤리돈 고체 분산체 약 40 중량%;
    미정질 셀룰로오스 약 50 중량%;
    크로스카멜로스 나트륨 약 10 중량%; 및
    스테아르산마그네슘 약 1 중량%.
  21. 제 12 항에 있어서, 바제독시펜이 정제당 약 20 ㎎의 양으로 코팅층에 제공되는 정제.
  22. 제 21 항에 있어서, 코팅층이 바제독시펜 아세테이트 및 히포멜로스를 포함하는 정제.
  23. 데스벤라팍신 숙시네이트 다중 미립 (multiparticulate) 및 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 캡슐.
  24. 제 23 항에 있어서, 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염이 고체 분산체의 형태인 캡슐.
  25. 제 23 항에 있어서, 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염이 과립의 형태인 캡슐.
  26. 제 23 항에 있어서, 바제독시펜이 다중 미립에 도포된 코팅인 캡슐.
  27. 제 23 항에 있어서, 다중 미립이 데스벤라팍신 숙시네이트 및 미정질 셀룰로오스를 포함하는 캡슐.
  28. 안면 홍조, 골다공증 및/또는 질 위축의 치료에 유용한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 조합 산물의 용도.
  29. 에스트로겐의 저 순환 수준으로 특징지어지는 장애의 치료에 유용한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 조합 산물의 용도.
  30. 우울증, 섬유근육통, 불안, 복압성 요실금 및/또는 과민성 대장 증후군의 치료에 유용한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 조합 산물의 용도.
  31. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 조합 산물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 안면 홍조, 골다공증, 및 질 위축의 치료 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 조합 산물을 투여하여 에스트로겐의 저 순환 수준으로 특징지어지는 장애를 앓는 대상체를 치료하는 방법.
  33. 우울증, 섬유근육통, 불안, 복압성 요실금 및/또는 과민성 대장 증후군을 앓는 대상체의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 조합 산물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 안면 홍조, 골다공증 및/또는 질 위축; 또는 에스트로겐의 저 순환 수준으로 특징지어지는 장애; 또는 우울증, 섬유근육통, 불안, 복압성 요실금 및/또는 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에서의, O-데스메틸벤라팍신 또는 이의 약학적 허용염 또는 바제독시핀 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  35. 안면 홍조, 골다공증 및/또는 질 위축; 또는 에스트로겐의 저 순환 수준으로 특징지어지는 장애; 또는 우울증, 섬유근육통, 불안, 복압성 요실금 및/또는 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에서의 O-데스메틸벤라팍신 또는 이의 약학적 허용염의 용도로서, 치료는 또한 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염의 투여도 포함하는 용도.
  36. 안면 홍조, 골다공증 및/또는 질 위축; 또는 에스트로겐의 저 순환 수준으로 특징지어지는 장애; 또는 우울증, 섬유근육통, 불안, 복압성 요실금 및/또는 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에서의 바제독시펜 또는 이의 약학적 허용염의 용도로서, 치료는 또한 O-데스메틸벤라팍신 또는 이의 약학적 허용염의 투여도 포함하는 용도.
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