JP2008534592A - Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよびバゼドキシフェンの組み合わせ生成物およびその使用 - Google Patents

Abstract

少なくとも２つの活性化合物であるＯ−デスメチルベンラファキシンまたはその医薬上許容される塩とバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩とを含有する組み合わせ生成物が記載される。さらに、低血中エストロゲン濃度または低エストロゲン受容体活性と関連する様々な状態を治療するために本組み合わせ生成物を作製および使用する方法も記載される。

Description

発明の背景
本発明は、一般にエストロゲン受容体モジュレータの分野、および低エストロゲン発現および／または低エストロゲン受容体発現と関連している状態の治療に関する。

Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）は、ベンラファキシンの主要代謝産物であり、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みを選択的に遮断する。Klamerus, K.J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite", J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)。Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、化学名を１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フェノール）エチル］−シクロヘキサノールと称し、米国特許第４，５３５，１８６号においてフマレート塩として例示された。しかし、Ｏ−デスメチルベンラファキシンのフマレート塩は、不適切な物理化学的特性および浸透特性を有している。Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、国際特許公開公報ＷＯ００／３２５５５においても遊離塩基として例示されている。

ＯＤＶのスクシネート形は［米国特許第６，６７３，８３８号］に記載されている。ＯＤＶのスクシネートモノハイドレート形は、悪心、嘔吐、下痢、および腹痛などの副作用を減少させる徐放性ヒドロゲル錠内に組み込まれてきた。ヒドロゲルマトリックスとしてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の使用を記載している製剤は［国際特許公開公報ＷＯ０２／０６４５４３Ａ２］に記載されている。

バゼドキシフェンアセテート（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸）は、以下に示す化学式：

を有し、典型的には選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）と呼ばれるクラスの薬物に属する。その分類に一致して、バゼドキシフェンはエストロゲン受容体（ＥＲ）に対する親和性を示すが、組織選択的エストロゲン様作用を示す。例えば、バゼドキシフェンアセテートは、子宮刺激の前臨床試験モデルにおいて子宮反応の刺激をほとんど、または全く示さない。これとは逆に、バゼドキシフェンアセテートは、骨量減少を予防することに、そしてオステオペニア（骨減少症）の卵巣切除ラットモデルにおいてコレステロールを減少させることにおいてエストロゲンアゴニスト様作用を示す。ＭＣＦ−７細胞系（ヒト乳癌細胞系）では、バゼドキシフェンアセテートはエストロゲンアンタゴニストとして挙動する。これらのデータは、バゼドキシフェンアセテートが骨および心血管脂質パラメータに対してエストロゲン性であり、子宮および乳腺組織に対して抗エストロゲン性であるので、エストロゲン受容体が関係している多数の様々な疾患もしくは疾患様状態を治療するための潜在力を有することを例証している。

米国特許第５，９９８，４０２号および第６，４７９，５３５号は、バゼドキシフェンアセテートの調製法について報告している。バゼドキシフェンアセテートの合成調製法は、一般的文献にも登場している。例えば、Miller, et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657を参照されたい。薬物の生物活性についての詳細な説明もまた、一般的文献に同様に登場している（例えば、Miller, et al., Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121を参照）。バゼドキシフェンアセテートの調製物は、米国特許出願公開２００２／００３１５４８Ａ１においても報告されている。

そこで必要とされるのは、低エストロゲン発現および／または低エストロゲン受容体発現と関連する状態を治療する改良された方法である。

発明の概要
１つの態様では、本発明は、活性化合物として、Ｏ−デスメチルベンラファキシンまたはその医薬上許容される塩とバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩とを含有する組み合わせ生成物を提供する。

また別の態様では、本発明は、各活性化合物が個別層内に見いだされる多層錠もしくはカプセル剤を提供する。１つの実施形態では、一方もしくは両方の層が圧縮顆粒である。また別の実施形態では、層の一方は固体分散体混合物である。さらにまた別の実施形態では、本発明は、多微粒子および顆粒を含有するカプセル剤を提供する。また別の実施形態では、コアは１つの活性化合物から構成され、また別の活性化合物はコーティング層内に提供される。

また別の態様では、本発明は、本発明の組成物を投与する工程によって被験者を治療する方法を提供する。

本発明のさらにまた別の態様および長所は、本発明についての以下の詳細な説明から明らかになる。

発明の詳細な説明
本発明は、エストロゲン欠乏またはエストロゲン過剰と関連する疾患状態または症候群を治療するために、およびそのために有用な医薬品の調製において有用な組み合わせ生成物を提供する。本発明の組成物は、子宮内膜または子宮内膜様組織の増殖もしくは異常な発達、作用または成長の結果として生じる疾患または障害の治療方法において、およびそのために有用な医薬品の調製においてもまた有用である。

本発明の組み合わせは、有効成分として、少なくとも、Ｏ−デスメチルベンラファキシンまたはその医薬上許容される塩とバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩とを利用した。１つの実施形態では、有効成分は、単一単位用量の組み合わせ生成物、例えば錠剤、カプセル剤、またはカプレットに調製される。

本明細書で使用するように、Ｏ−デスメチルベンラファキシンまたはＯＤＶは、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フェノール）エチル］−シクロヘキサノールを意味する。その数種の医薬上許容される塩は、例えば、特にそのフマレート塩［米国特許第４，５３５，１８６号］、ＯＤＶのスクシネート塩形［米国特許第６，６７３，８３８号］を含めて報告されている。ＯＤＶは、国際特許公開公報ＷＯ００／３２５５５において遊離塩基としても例示されている。

１つの実施形態では、当業者は、本明細書の実施例において記載したＯＤＶに対してベンラファキシン、その誘導体および塩を置換することができる。ＯＤＶのスクシネート塩（ＤＶＳもしくはデスベンラファキシンスクシネート）は、米国特許第６，６７３，８３８号に記載されたように調製できる。ＯＤＶ（ＤＶＦ）のホルメート塩は、米国特許出願公開ＵＳ２００３／０２３６３０９に記載されており、適切な塩の置換による類似技術を用いて調製できる。その他の適切なＯＤＶ塩および同一物を調製する方法は、当業者によって容易に決定され得る。

本明細書で使用するバゼドキシフェンアセテートは、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸を意味する。米国特許第５，９９８，４０２号および第６，４７９，５３５号は、バゼドキシフェンおよびその塩の調製について報告している。バゼドキシフェンアセテート（ＢＺＡ）の合成調製法は、一般的文献にも登場している。例えば、Miller, et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657を参照されたい。または、当業者は、本明細書の実施例において記載したＢＺＡに対してバゼドキシフェンのその他の塩に置換することができる。

ＯＤＶおよび／またはバゼドキシフェンのさらに他の医薬上許容される塩は、本発明の組み合わせにおいて利用できる。用語「医薬上許容される塩」は、有機および無機酸、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に公知の許容される酸に由来する塩を意味する。

１つの態様では、本発明は、２つの有効成分を含有する生成物を提供する。１つの実施形態では、本生成物は、即時放出型製剤中にバゼドキシフェンおよび徐放型製剤中にＯ−デスメチルベンラファキシンを含有するように設計されている。しかし、本発明はそのようには限定されない。

これらの２つの有効成分は、個別に、しかし同一形状で調製でき、例えば、各々は顆粒中にあってよい。または、本生成物は相違する形状、例えば、顆粒および多微粒子、顆粒および固体分散体混合物、多微粒子および固体分散体混合物にある、または所望であってよい他の形状にある活性化合物を含有していてよい。

１つの実施形態では、錠剤は、活性成分が個別層中に含有されている多層錠である。１つの実施形態では、錠剤は活性化合物を備える２つの層を含有している。また別の態様では、本発明はカプセル剤を提供する。そのようなカプセルには、本明細書に記載した錠剤を充填できる、または相違する調製物中の２種の活性物質を含有することができる。１つの実施形態では、本発明によるカプセル剤は、デスベンラファキシンスクシネート多微粒子およびバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含有している。また別の実施形態では、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩は固体分散体の形状にある。また別の実施形態では、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩は顆粒の形状にある。さらにまた別の実施形態では、バゼドキシフェンは、多微粒子に塗布されたコーティングである。さらに別の実施形態では、バゼドキシフェンの医薬上許容される塩が使用される。また別の実施形態では、多微粒子はデスベンラファキシンスクシネートおよび微結晶セルロースを含有している。

さらにまた別の実施形態では、バゼドキシフェンは、ＤＶＳ層、ＤＶＳ錠、またはＤＶＳ多微粒子コアを覆うコーティング剤として提供される。以下の実施例では、ＤＶＳ錠剤コアを覆うバゼドキシフェンフィルムコート、およびＤＶＳ錠剤コアを覆うバゼドキシフェンの糖をベースとするコートが例示されている。

１つの実施形態では、デスベンラファキシンスクシネート、ヒポメロース（ｈｙｐｏｍｅｌｌｏｓｅ）、微結晶セルロース、タルク、およびマグネシウムステアレートを含有する第１層とバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含有する第２層とを有する本発明による錠剤が調製される。１つの実施形態では、第１層のＯＤＶ調製物は、ヒポメロース、微結晶セルロース、およびタルクを含有する。さらにまた別の実施形態では、ＯＤＶ層は：
デスベンラファキシンスクシネート ４５〜５５重量％
ヒポメロース ３５〜４５重量％
微結晶セルロース ３〜４重量％
タルク ４〜５重量％
マグネシウムステアレート １〜２重量％
から構成される。１つの実施形態では、ＤＶＳはその層の約５０重量％であり、ヒポメロースは約４０重量％である。適切には、この混合物は、顆粒の形状または他の適切な形状で調製できる。

また別の実施形態では、第２層はバゼドキシフェンアセテート、ラクトース、微結晶セルロース、およびデンプンを含有する。以下では、追加のＢＺＡ製剤について記載する。

組み合わせ生成物の形状とは無関係に、本生成物は、望ましくは単位用量として、その用量がＯ−デスメチルベンラファキシン遊離塩基の量に基づいて計算された約１０ｍｇ〜５００ｍｇのＯ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）またはその塩、およびバゼドキシフェンの量に基づいて計算された約５ｍｇ〜１００ｍｇのバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含有している。１つの実施形態では、本生成物は、すなわち本明細書ではデスベンラファキシンスクシネート（ＤＶＳ）と称するスクシネート塩を含有する。また別の実施形態では、本生成物は、バゼドキシフェンアセテート（ＢＺＡ）を含有する。さらにまた別の実施形態では、ＯＤＶ塩はＤＶＳであり、バゼドキシフェンはＢＺＡである。しかし、本発明はそのようには限定されない。

他の実施形態では、単位用量は、Ｏ−デスメチルベンラファキシン遊離塩基の量に基づいて計算すると、２５ｍｇ〜２５０ｍｇのＯＤＶ、もしくは５０ｍｇ〜２００ｍｇのＯＤＶの範囲内、または約１５０ｍｇのＯＤＶである。これらやその他の実施形態では、バゼドキシフェンの単位用量は、遊離バゼドキシフェンノに基づいて計算すると、１０ｍｇ〜７５ｍｇのバゼドキシフェン、２０ｍｇ〜５０ｍｇのバゼドキシフェン、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇのバゼドキシフェンの範囲内、または約２０ｍｇのバゼドキシフェンである。

適切には、ＯＤＶ塩は、希釈剤、結合剤、充填剤、流動促進剤、固結防止剤、およびアジュバントを含む群から選択された１つまたは複数の成分と混合される。結合剤は、例えば、特にセルロースおよびポビドンを含む公知の結合剤の中から選択できる。１つの実施形態では、結合剤は、微結晶セルロース、クロスポビドン、およびそれらの混合物の中から選択される。

適切なｐＨ調節剤には、例えば、特にナトリウムカーボネート、ナトリウムバイカーボネート、カリウムカーボネート、リチウムカーボネートが含まれる。さらに他の適切な成分は、当業者には容易に明白になるであろう。

１つの実施形態では、ＯＤＶもしくはその塩は、速度制御成分を含有する製剤中にある。典型的には、そのような速度制御成分は、親水性ポリマーおよび不活性可塑化ポリマーの中から選択される速度制御ポリマーである。適切な速度制御親水性ポリマーには、制限なく、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒポメロースおよびそれらの混合物が含まれる。適切な不溶性または不活性「可塑性」ポリマーの例には、制限なく、１つまたは複数のポリメタクリレート（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー）が含まれる。その他の適切な速度制御ポリマー物質には、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、およびポリエチレングリコールが含まれる。

１つの実施形態では、ＯＤＶ多微粒子を調製できる。例えば、"Multiparticulate O-Desmethylvenlafaxine Salts and Uses Thereof."と題する米国特許出願公開ＵＳ２００５／０１７５６９８Ａ１（２００５年８月１１日公表）を参照されたい。さらに別の実施形態では、多微粒子ＯＤＶがスフェロイド（ｓｐｈｅｒｏｉｄ）、ビーズ、もしくはペレットである場合、多微粒子のサイズは約０．６ｍｍ〜約１ｍｍの範囲内にある。しかし、多微粒子は、本発明から逸脱せずにサイズが変動してよい。

本発明の多微粒子ＯＤＶは、少なくとも、ＤＶＳ、ＤＶＦもしくはそれらの組み合わせ、および１つまたは複数の希釈剤、結合剤、充填剤、流動促進剤、固結防止剤、ｐＨ調節剤および／またはアジュバントから構成されるコアから構成される。

適切には、コア内に存在する希釈剤、結合剤、充填剤、流動促進剤、固結防止剤、およびアジュバントの総量は、多微粒子コアの約３０％（ｗ／ｗ）〜約９７％（ｗ／ｗ）の量である。例えば、存在する場合、結合剤、希釈剤および／または充填剤は、各々が未コーティング製剤の約１５％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、または約２０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）、または約２５％（ｗ／ｗ）〜約４５％（ｗ／ｗ）、または約３０％（ｗ／ｗ）〜約４２％（ｗ／ｗ）の量で存在していてよい。製剤中のｐＨ調節剤の総量は、コアの約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、または約１％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）、または約３％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の範囲内であってよい。しかし、これらのパーセンテージは、必要に応じて、または当業者の所望に応じて調整できる。

結合剤は、例えば、特にセルロースおよびポビドンを含む公知の結合剤の中から選択できる。１つの実施形態では、結合剤は、微結晶セルロース、クロスポビドン、およびそれらの混合物の中から選択される。

適切なｐＨ調節剤には、例えば、特にナトリウムカーボネート、ナトリウムバイカーボネート、カリウムカーボネート、リチウムカーボネートが含まれる。さらに他の適切な成分は、当業者には容易に明白になるであろう。

１つの実施形態では、ＤＶＳおよび／またはＤＶＦは、速度制御成分を含有する徐放性製剤中にある。さらに別の実施形態では、そのような速度制御成分は、親水性ポリマーおよび不活性可塑化ポリマーの中から選択される速度制御ポリマーである。適切な速度制御親水性ポリマーには、制限なく、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒポメロースおよびそれらの混合物が含まれる。適切な不溶性または不活性「可塑性」ポリマーの例には、制限なく、１つまたは複数のポリメタクリレート（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー）が含まれる。その他の適切な速度制御ポリマー物質には、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、およびポリエチレングリコールが含まれる。

１つの実施形態では、本発明のＯＤＶ多微粒子は、未コーティング多微粒子の重量に基づいて、約５％（ｗ／ｗ）〜約７５％（ｗ／ｗ）の微結晶セルロース（ＭＣＣ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）のＭＣＣ、約２０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、または約３０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）を含有している。１つの望ましい実施形態では、ＯＤＶ多微粒子コアは、未コーティング多微粒子に基づいて約７０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）を含有している。

１つの実施形態では、多微粒子ＤＶＳまたはＤＶＦ含有コアは、コーティングされない。多微粒子は、当業者に公知の技術を使用して、適切なカプセルシェル内に配置できる、または錠剤に圧縮できる。適切には、結果として生じるカプセルシェルもしくは圧縮錠は１０ｍｇ〜４００ｍｇのＯＤＶを含有している。

他の実施形態では、多微粒子ＯＤＶは、コアを覆う１つまたは複数のコーティングを含有している。さらに他の実施形態では、多微粒子は、ペレットコアおよび非機能的なシールコーティングおよび機能的な第２コーティングからなる。

１つの実施形態では、初期シールコートをコアに直接的に塗布できる。このシールコートの成分は当業者によって修飾されてよいが、シールコートは、適切なポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびそれらの組み合わせから選択することができ、それらはさらに任意で可塑剤およびその他の所望の成分を含有していてよい。また別の実施形態では、シールコートはＨＰＭＣを含有している。１つの実施形態では、シールコートは、ＨＰＭＣ溶液として約３％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）、または約５％（ｗ／ｗ）〜約７．５％（ｗ／ｗ）の濃度で塗布される。乾燥させると、適切な条件下では、初期シールコートは、未コーティング多微粒子の約１％（ｗ／ｗ）〜３％（ｗ／ｗ）の範囲内、または約２％（ｗ／ｗ）である。また別の実施形態では、他の不活性成分の中でも特にＨＰＭＣを含有する市販で入手できるシールコートが利用される。１つのそのような市販で入手できるシールコートは、Ｏｐａｄｒｙ(登録商標)Ｃｌｅａｒ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）である。

１つの実施形態では、多微粒子は、徐放性製剤を提供するために、存在する場合は初期シールコートを覆って、または未コーティング多微粒子ＯＤＶコアを直接的に覆うコーティング層をさらに含有していてよい。これらの製剤は、悪心、嘔吐、および過敏性腸症候群を含む副作用の発生率をさらに低下させることができる。理論で確定しようとしなくても、これらの副作用は上部消化管内での放出を迂回することによって、そして下部消化管内での放出を提供することによって回避される。

多微粒子には腸溶コート（速度制御フィルム）を塗布することができ、そしてポリメタクリレート、ヒポメロース、エチルセルロース、またはそれらの組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。放出が修飾された多微粒子製剤は、未コーティング多微粒子の重量に基づいて、約３％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）のＤＶＳ、ＤＶＦ、またはそれらの組み合わせ、および約５％（ｗ／ｗ）〜約７５％（ｗ／ｗ）の微結晶セルロースを含有することができる。

１つの実施形態では、腸溶コートは、メタクリル酸およびメタクリレート、例えば市販で入手できるＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)Ｌ３０Ｋ５５（Ｒｏｈｍ社製）のコポリマーである生成物を含有している。さらに別の実施形態では、腸溶コートは、それが未コーティングもしくは最初にコーティングされた多微粒子の約１５％（ｗ／ｗ）〜約４５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）、または約２５％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）の量で多微粒子をコーティングするように塗布される。１つの実施形態では、腸溶コートは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５コポリマー（Ｒｏｈｍ社製）、タルク、トリエチルシトレート、および水から構成される。さらにまた別の実施形態では、腸溶コーティングは、約３０％（ｗ／ｗ）のＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)Ｌ３０Ｄ５５コーティングの３０重量％の分散液；約１５％（ｗ／ｗ）のタルク；約３％のトリエチルシトレート；ナトリウムヒドロキシドなどのｐＨ調整剤；および水を含有している。

また別の実施形態では、腸溶コートは、エチルセルロースをベースとする生成物、例えば市販で入手できるＳｕｒｅｌｅａｓｅ(登録商標)エチルセルロース水性分散（２５％の固体）生成物（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）を含有している。１つの実施形態では、約３％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）、または約３％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）、または約５％（ｗ／ｗ）のＳｕｒｅｌｅａｓｅ(登録商標)分散液の溶液が多微粒子に塗布される。適切な条件下で乾燥させると、腸溶コートは、未コーティングもしくは初期コーティングされた多微粒子の約２％〜５％、または約３％〜約４％（ｗ／ｗ）の範囲内にある。

その他の、ＤＶＳを含むＯＤＶ塩を含有する他の製剤は、当業者によって決定され得る。
ＢＺＡ製剤
他の態様では、本発明の組成物は、有効成分として、５ｍｇ〜１００ｍｇのバゼドキシフェンを含む、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含有している。バゼドキシフェン製剤は、錠剤、または他の組み合わせ生成物中でＯＤＶ塩とは別個の層を形成できる。

１つの実施形態では、バゼドキシフェン製剤は、バゼドキシフェンアセテート、ラクトース、微結晶セルロース、およびデンプンを含有している。

また別の実施形態では、バゼドキシフェン製剤は：
バゼドキシフェンアセテート ５〜４０重量％
ラクトース ３０〜３５重量％
微結晶セルロース ２５〜３０重量％
α化デンプン １２〜１８重量％
ナトリウムラウリルサルフェート １〜２重量％
ナトリウムデンプングリコレート ５〜８重量％
アスコルビン酸 １〜２重量％
シリコンジオキシド ＜１重量％
マグネシウムステアレート ＜1重量％
を含有する。さらにまた別の実施形態では、バゼドキシフェン製剤は：
バゼドキシフェンアセテート １０重量％
ラクトース ３０〜３５重量％
微結晶セルロース ２５〜３０重量％
α化デンプン １２〜１６重量％
ナトリウムラウリルサルフェート １〜２重量％
ナトリウムデンプングリコレート ５〜８重量％
アスコルビン酸 １〜２重量％
シリコンジオキシド ＜１重量％
マグネシウムステアレート ＜1重量％
を含有する。これらの製剤は、顆粒を調製するために特に良好に適合する。１つの実施形態では、本生成物は、４０ｍｇのバゼドキシフェンアセテートの顆粒を含有する。
ＢＺＡ固体分散体混合物
１つの実施形態では、本生成物は、５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇのバゼドキシフェンと等価の量のバゼドキシフェンもしくはその塩を有する固体分散体混合物を有する層を含有する。また別の実施形態では、固体分散体混合物は、約２０ｍｇのバゼドキシフェンまたはその塩を含有している。

１つの実施形態では、本発明の組成物は、分散剤中に分散したＢＺＡを含有している。また別の実施形態では、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約１：９９〜約９９：１である。さらにまた別の実施形態では、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約１：９９〜約７５：２５、または約１：９９〜約６０：４０である。さらにまた別の実施形態では、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約１：９９〜約１５：８５；約１：９９〜約１０：９０；または約１：９９〜約５：９５である。また別の実施形態では、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約５：９５である。さらにまた別の実施形態では、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約２５：７５〜約７５：２５、約４０：６０〜約６０：４０、または約１：１である。また別の実施形態では、ＢＺＡ対分散剤の重量比は、約1：1である。

本明細書で使用する「分散剤」は、固体バゼドキシフェンアセテートの粒子のための懸濁媒質として機能する任意の物質または物質の混合物を意味する。分散剤は、典型的には、ＢＺＡの医薬上の作用を実質的に妨害しない医薬上許容される物質から構成される。語句「医薬上許容される」は、本明細書では、確かな医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比と釣り合っており、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、人間および動物の組織と接触させて使用するために適合する物質を言及するために使用される。一部の実施形態では、分散剤は、室温（例、約２２℃）で固体である。さらに別の実施形態では、分散剤は、約３０℃〜１００℃の温度で融解する。さらにまた別の実施形態では、分散剤は有機溶媒中で溶解性である。

適切な分散剤の非限定的な例には、ポリマー、例えばセルロース（例、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ヒアルロネート；アルギネート；多糖、ヘテロ多糖（ペクチン）；ポロキサマー；ポロキサミン；エチレンビニルアセテート；ポリエチレングリコール；デキストラン；ポリビニルピロリドン；キトサン；ポリビニルアルコール；プロピレングリコール；ポリビニルアセテート；ホスファチジルコリン（レシチン）；ミグリオール；ポリ乳酸；ポリヒドロキシ酪酸；それらの２つ以上の混合物、それらのコポリマー、それらの誘導体などが含まれる。また別の代表的分散剤には、コポリマー系、例えばポリエチレングリコール−ポリ乳酸（ＰＥＧ−ＰＬＡ）、ポリエチレングリコール−ポリヒドロキシ酪酸（ＰＥＧ−ＰＨＢ）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアルコール（ＰＶＰ−ＰＶＡ）、および誘導体化ポリマー、例えばＮ−ビニルプリン（もしくはピリミジン）誘導体およびＮ−ビニルピロリドンのコポリマーが含まれる。

１つの実施形態では、分散剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）もしくはその誘導体を含有している。ＰＶＰは、多種多様な物質と複合体を形成し、化学的および生理学的に不活性であると考えられるポリアミドである。適切なＰＶＰの例には、約１０，０００〜約５０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドンが含まれる。１つの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、約１０，０００〜約２０，０００の平均分子量を有する。他の実施形態では、ポリビニルピロリドンは、約１５，０００〜約２０，０００の分子量を有する。さらにまた別の実施形態では、分散剤中に複数のポリビニルピロリドンが利用される。さらにまた別の実施形態では、相違する分子量のポリビニルピロリドンを利用できる。適切なＰＶＰの例は、ＰＶＰ Ｋ−１７（ＰＬＡＳＤＯＮＥポビドン、ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）である。１つの実施形態では、分散剤は、本質的にＰＶＰまたはその誘導体からなる。

１つの実施形態では、分散剤は、しばしばポロキサマーと呼ばれるエチレンおよびプロピレングリコールのブロックコポリマーを含有する。一部の適切な代表的ポロキサマーにはＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（ＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＢＡＳＦ社）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７（ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＢＡＳＦ社）などが含まれる。さらに別の実施形態では、分散剤はＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８である。

１つの実施形態では、分散剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有している。適切なＰＥＧには、ＰＥＧ ２００、３００、４００、６００、１０００、１４５０、３３５０、４０００、６０００、８０００、１００００、２００００、それらの混合物などが含まれる。さらに別の実施形態では、分散剤はＰＥＧ １４５０である。

本発明において有用なＢＺＡ分散剤は、例えば非晶質ＢＺＡの固体分散体を生じさせる任意の方法によって作製できる。１つの実施形態では、ＢＺＡ（任意の形状、例えば、結晶、非晶質など）および分散剤は分散溶媒（一緒に、または個別に、そして結合される）中で所望の重量比で溶解させられ、次に分散溶媒は所望の固体分散体を生成するために除去される。分散溶媒は、水性溶媒または有機溶媒であってよい。適切な有機溶媒には、アルコール、エーテル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、それらの混合物などが含まれる。また別の実施形態では、有機溶媒は揮発性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、ジクロロメタン、アセトニトリル、それらの混合物などである。また別の実施形態では、有機溶媒はアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、それらの混合物などである。一部の実施形態では、有機溶媒はエタノールである。

１つの実施形態では、ＢＺＡおよび分散剤は、ＢＺＡおよび分散剤の一方もしくは両方が液体形（例えば、融解生成物）である場合は所望の重量比で結合され、そして次に液体混合物が所望の固体分散体を形成するために凝固させられる。さらに別の実施形態では、ＢＺＡおよび分散剤は、ＢＺＡおよび分散剤の少なくとも一方が融解している場合は結合させられる。結果として生じる混合物は、次に混合物を凝固させるために十分な温度へ冷却する工程によって凝固させられる。また別の実施形態では、混合物は約２５℃以下へ冷却される。また別の実施形態では、ＢＺＡは融解した分散剤と結合され、結果として生じた混合物は、固体分散体を形成するために混合物の融点より低い温度へ冷却される。１つの実施形態では、分散剤は、分散剤の融点以上の温度である約３０〜２００℃、約３０〜１５０℃、または約３０〜１００℃の温度へ加熱される。さらに別の実施形態では、分散剤は、約３０℃を超える、約４０℃を超える、約５０℃を超える、約６０℃を超える、約７０℃を超える、約８０℃を超える、または約９０℃を超える温度へ加熱される。これらやその他の方法は、本発明のＢＺＡ分散剤を調製するために適合するルーチン技術である。

１つの実施形態では、本発明において有用な固体分散体は、結晶または微結晶バゼドキシフェンアセテートについてより高い約２０〜約２６℃の温度で０．０００５Ｍ 酢酸中での平衡溶解度を特徴とする。また別の実施形態では、本発明の固体分散体は、約２０〜約２６℃の温度で、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１４、少なくとも約１６、または少なくとも約１９ｍｇ／ｍＬである０．０００５Ｍ 酢酸中の平衡溶解度を特徴とする。平衡溶解度は、当分野におけるルーチン方法によって測定できる。

１つの実施形態では、本発明において有用な固体分散体は、固体分散体中の計約１０ｍｇのバゼドキシフェンアセテートを含む製剤が、哺乳動物へ経口投与されたときに、約１４０より高い、約１５０より高い、約１６０より高い、約１７０より高い、または約１８０ｎｇ・時間／ｍＬより高いＡＵＣ_0-24を特徴とすることを特徴とする。さらにまた別の実施形態では、本発明において有用な固体分散体は、固体分散体中に総計約１０ｍｇのバゼドキシフェンアセテートを含む製剤が、哺乳動物へ経口投与したときに、ａ）約１４０〜約２５０ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ_0-24；ｂ）約１２〜約３０ｎｇ／ｍＬのＣ_max；およびｃ）約１．０〜約３．５時間のｔ_maxを特徴とすることを特徴とする。薬物動態学的パラメータＡＵＣ_0-24（２４時間中の曲線下面積）、Ｃ_max、およびｔ_maxを測定するための方法はよく知られており、当分野において記載されている。

本発明において有用な固体ＢＺＡ分散剤の調製および特徴についての追加の詳細は、２００５年１０月１３日に公開された米国特許公開ＵＳ２００５／０２２７９６６Ａ１に記載されている。

１つの実施形態では、本発明の生成物は：
バゼドキシフェン：ポリビニルピロリドン固体分散体 約４０重量％
微結晶セルロース 約５０重量％
クロスカルメロースナトリウム 約１０重量％
の製剤を有するＢＺＡの固体分散体混合物の層を含有している。また別の実施形態では、本製剤は、約１重量％以下のマグネシウムステアレートを含有している。さらに他のバゼドキシフェン顆粒もしくは固体分散体混合物、または他の製剤を利用できる。
ＢＺＡコーティング層
１つの実施形態では、バゼドキシフェンは、ＤＶＳコアを覆って塗布されたコートもしくは層の形状で提供される（例、層、多微粒子、または錠剤）。コートは、ＤＶＳコアを覆って直接的に塗布できる、または中間層があってよい。

１つの実施形態では、バゼドキシフェンコートは、単位用量当たり４〜６重量％の量のバゼドキシフェンアセテート、および好ましくは約５重量％のバゼドキシフェンを提供する。また別の実施形態では、バゼドキシフェンは、錠剤１錠当たり約２０ｍｇの量でコーティング層内に提供される。

バゼドキシフェンは、適切なコーティング懸濁液中に混合し、従来型スプレー法を用いて塗布できる。１つの実施形態では、ＢＺＡは、ヒポメロースをベースとするクリアコート系（例、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）クリアコート)中に約１：２のＢＺＡ対Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）クリアコートの比（重量に基づく）で混合できる。また別の実施形態では、ＢＺＡは糖をベースとするオーバーコート中に混合される。さらにまた別の実施形態では、ＢＺＡは、スクロース、ヒポメロース、スクロースパルミテートおよびアスコルビン酸を含有する糖をベースとするコーティング懸濁液と混合される。

さらに他の適切なコーティング溶液は、当業者には容易に明白になるであろう。
Ｉ．本発明の製剤を製造する方法
１つの態様では、本発明は、個別に調製されたＯＤＶまたはその塩とバゼドキシフェンとの組み合わせ生成物から組み合わせ生成物を調製する方法を提供する。

１つの実施形態では、活性成分は、多層錠または錠剤含有カプセル（ｔａｂｌｅｔ−ｉｎ−ｃａｐｓｕｌｅ）の形状で調製される。例えば、Ｏ−デスメチルベンラファキシンは第１顆粒を形成するために適切な賦形剤と混合され、バゼドキシフェンは第２顆粒を形成するために適切な賦形剤と混合される。１つの実施形態では、一方もしくは両方の顆粒はローラコンパクタを用いて形成される。また別の実施形態では、一方もしくは両方の顆粒は高剪断グラニュレータを用いて形成される。しかし、適切な顆粒を調製するためには、例えば、低剪断グラニュレータ、ブレンダなどを含む当業者に公知の他の方法を利用できる。第１顆粒および第２顆粒は、次に二層錠を形成するために従来型方法を用いて圧縮される。この錠剤には、任意で活性成分を備える追加の層、または腸溶コーティング、シールコーティング、層間の分離などのために所望であってよい他の層を含有する追加の層を提供することができる。１つの実施形態では、錠剤コアは唯一の活性成分しか含有しておらず、他の活性成分はコーティング層内に提供される。

また別の実施形態では、最終シールコートが錠剤を覆って塗布される。適切にも、この最終シールコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および水から構成され、乾燥させると、コーティングされた全錠剤の約１重量％未満である。さらにまた別の実施形態では、多層錠を適切なパッケージング単位に充填する前に、最終工程としてタルクが利用される。

代わりに、または追加して、錠剤はカプセル内に装填できる。

また別の態様では、本発明は、様々な形状で個別に調製した活性成分を含有するカプセルを提供する。例えば、カプセルは、１つの活性成分の顆粒および他の活性成分の多微粒子；１つの活性成分の多微粒子および他の活性成分の固体分散体；１つの活性成分の顆粒および他の活性成分の固体分散体；コーティング層内の他の活性成分とともに１つの活性化合物を含有するコアを含有していてよい。そのようなカプセルは、当業者に公知の技術を用いて製造される。

本発明の組み合わせのさらに他の適切な形状は、本明細書に提供した情報を前提にすると、当業者には容易に明白になるであろう。例えば、経口投与のために適合する投与単位、例えば錠剤、カプセルおよびカプレットを提供することに加えて、本発明は、非経口、経皮、または粘膜投与のために適切な投与単位を提供する。

さらに本発明に含まれるのは、単位剤形中に本発明の製剤を有する容器、例えばホイルパッケージまたは他の適切な容器を含む医薬上のパックおよびキットである。
ＩＩ．本発明の組み合わせ生成物の使用
本発明の組成物および方法は、エストロゲン作用およびエストロゲン過剰もしくは欠乏（例、エストロゲンの低血中濃度）の結果として生じる、骨粗鬆症、前立腺肥大症、男性型禿頭症、膣および皮膚萎縮症、アクネ、機能不全子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、不妊症、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、心血管疾患、避妊、アルツハイマー病、認知低下およびその他のＣＮＳ障害、ならびに特に黒色腫、前立腺癌、大腸癌、ＣＮＳ癌を含む特定の癌を含む多数の疾患を治療するため、またはそれらの治療において有用な医薬品を調製するために有用である。さらに、本組成物および方法は、閉経前女性における避妊、ならびに閉経後女性（血管運動障害、例えば顔面潮紅を治療するためなど）、またはエストロゲン補給が有益であろう他のエストロゲン欠乏症状態におけるホルモン補充療法のために使用できる。それは、無月経が有益である疾患状態、例えば白血病、子宮内膜切離、慢性腎もしくは肝疾患または凝固疾患もしくは障害において使用することもできる。

本発明の組成物および方法は、被験者の新規骨組織の形成における不均衡および骨の正味損失を導く高齢組織の吸収の結果として生じる可能性がある骨損失を阻害するため、または骨損失の阻害において有用な医薬品を調製するためにも使用できる。そのような骨減損は、ある範囲内の個体、特別には閉経後女性、両側性卵巣摘除術を受けている女性、長期コルチコステロイド療法を受けている、もしくは受けていた女性、性腺発育障害を経験している女性、およびクッシング症候群に罹患している女性において生じる。骨（歯および口腔内骨を含む）および骨置換術に対する特別な必要は、骨折、欠陥のある骨構造を備える個体、および骨関連手術および／またはプロテーゼの植え込み術を受けている個体において本発明の固体分散体を用いて対処することもできる。上述した問題に加えて、本発明の組成物および方法は、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、ページェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫および骨組織に有害な作用を有する他の形態の癌を治療するために、またはそれらを治療する際に有用な医薬品の調製において使用できる。

さらに、本発明の組み合わせは、うつ病、線維筋痛、不安、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、神経因性疼痛の症状、および例えば、顔面紅潮、骨粗鬆症、膣萎縮症などを含む他の閉経後症状を緩和することに有用である。

本明細書に列挙した疾患および症候群を治療する方法は、そのような治療を必要とする被験者に治療有効量の本発明の固体分散体または同一物を含有する組成物を投与する工程を含むと理解されている。本明細書で使用する用語である、疾患に関連する「治療する工程」は、その疾患を予防する、阻害する、および／または改善する工程を意味することが意図されている。

本明細書で使用する、互換的に使用される用語「被験者」、「個体」または「患者」は、任意の哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類および最も好ましくはヒトを意味する。

本明細書で使用する語句「治療有効量」は、組織、系もしくは被験者において、その後の疾患の予防、すなわちその疾患を確定的に診断するのに十分な病理または症候を未だ経験または提示していない被験者の疾患の予防；疾患阻害、すなわち病理および／または症候のそれ以上の発達を停止もしくは緩徐化すること；ならびに、疾患を改善すること、のうちの１つまたは複数を含む、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医によって求められている、生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物もしくは医薬物質の量を意味していると考えられる。

１つの実施形態では、ベンラファキシンの用量は、約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ／日または約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、ベンラファキシンの用量は約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である。ＤＶＳ多微粒子が利用される場合は、ＤＶＳ多微粒子の量はベンラファキシン遊離塩基についての用量範囲に対応するであろう。これらは、患者毎に、患者の反応速度に依存して変動することがあるが、一般には少なくとも６：１のＯＤＶ塩対ベンラファキシンである。本発明の多微粒子を用いるレジメンで送達されるベンラファキシンもしくは他の活性剤は、本発明の多微粒子と一緒に調製できる、または別個に送達できる。

本発明の固体分散体を含有する製剤は、必要とする被験者にバゼドキシフェンアセテートを０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内の1日量で投与できる。１つの実施形態では、用量範囲は、約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日で変動する。投与は、１日当たりに単回投与、または２またはそれ以上の分割投与で行なわれてよい。

任意の適切な投与経路は、患者に有効量の本発明の組み合わせ生成物を提供するために使用できる。例えば、経口、粘膜（例、鼻腔、舌下、経口腔、直腸もしくは膣）、非経口（例、静脈内もしくは筋肉内）、経皮、および皮下経路を使用できる。１つの実施形態では、投与経路は、経口、経皮、または粘膜である。

本明細書に記載した活性化合物は、典型的には、医薬組成物もしくは製剤を形成するための従来の製薬学的配合技術にしたがって、医薬担体もしくは賦形剤（例、医薬上許容される担体および賦形剤）と結合される。適切な医薬上許容される担体および賦形剤には、Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., ed., 19^th edition, 1995, Mack Pub. Co.)に記載されたものが含まれるが、それらに限定されない。語句「医薬上許容される」は、動物、例えば哺乳動物（例、ヒト）に投与されたときに、生理的に忍容され、典型的にはアレルギー反応または類似の不都合な反応、例えば胃蠕動、めまいなどを引き起こさない添加物または組成物に関する。

経口固体医薬組成物には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤が含まれることがあるが、それらに限定されない。

以下の実施例は、本発明の生成物の代表的な製剤、およびそれらの使用を例示している。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。

ＤＶＳ−２３３（１５０ｍｇ）／ＢＺＡ（４０ｍｇ）二層錠
活性化合物を有する２層を含有する錠剤は、以下の表にしたがって調製した。
Ａ．調製

ＤＶＳ−２３３顆粒は、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋｓ製ローラコンパクタを用いて乾式顆粒化によって調製した。バゼドキシフェン顆粒は、高剪断グラニュレータ（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ Ｇｒａｌ社）を用いて調製し、流動床乾燥器内で乾燥した。二層錠は、０．７３５’’×０．３２５’’カプセル形工具を備えたＣａｒｖｅｒプレスを用いて圧縮した。
Ｂ．安定性
８０ ＤＶＳ／バゼドキシフェン二層錠（各々１５０ｍｇ／４０ｍｇ）は、２週間、１カ月および３カ月にわたり５０ｍＬの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）密閉容器中に２５℃／６０ＲＨ（相対湿度）および４０℃／７５ＲＨで貯蔵した。３７℃の０．２％ Ｔｗｅｅｎ ８０／１０ｍＭ 酢酸中での各活性成分の強度および溶解速度を監視した。

様々な処理についてのＢＺＡおよびＯＤＶの強度（復元率％）を以下の表に示した。

ＢＺＡおよびＯＤＶはどちらも、３カ月間にわたり２５／６０および４０／７５で安定性である。

これらの二層錠の溶解もまた、ＢＺＡおよびＤＶＳの両方について２４時間でほぼ完全な放出が達成されることを示した。ＢＺＡは、４５分間で７５％を超える、および２４時間で９３％を超える放出率を生じた。ＤＶＳは、初期２時間中は緩徐な放出を生じたが、２４時間では完全な放出を生じた。錠剤コアは２４時間後には溶解容器中で無傷のままであり、３時間にわたり４０℃／７５ＲＨで処理された錠剤は２５℃／６０ＲＨ処理の錠剤よりはるかに退色して（よりかすかに黄色がかって）いるように見える。これらの錠剤は、ＢＺＡについては即時放出型およびＤＶＳについては緩徐放出型として設計され、溶解パターンはこの設計と一致していた。

ＤＶＳ−２３３多微粒子／ＢＺＡ顆粒組み合わせカプセル
ＤＶＳ−２３３多微粒子は、２００５年８月１１日に公開された"Multiparticulate O-Desmethylvenlafaxine Salts and Uses Thereof" (Diorio, et al)についての共同所有の米国特許公開ＵＳ２００５／０１７５６９８Ａ１に記載されたように調製した。
Ａ．デスベンラファキシンスクシネート多微粒子

多微粒子は、ペレットコアおよび非機能的なシールコーティングおよび機能的な第２コーティングからなる。多微粒子コアの製造は、以下のとおりであった。デスベンラファキシンスクシネート（ＤＶＳ−２３３）を微結晶セルロースと結合させ、遊星形ミキサ内で水を用いて顆粒化する。次にＮｉｃａ（登録商標）システムを用いて、生じた湿性塊を１．０ｍｍスクリーンに通して押出する。ＤＶＳ−２３３押出物を次にスフェロナイザへ移し、球状ペレットが入手されるまで（２〜３分間）およそ７００ｒｍｐで回転させる。

湿性ペレットを次にＡｅｒｏｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅａ流動床乾燥機内で２〜５％の水分レベルへ乾燥させる。乾燥したペレットは、大きな特大ペレットを除去するために１８メッシュスクリーンを通過させる。これでペレットは、コーティングプロセスを受ける準備が整う。
Ｂ．コーティング
１．シールコート

Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅａ流動床装置には、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムおよび底部スプレーノズルシステムが装備されている。およそ２００ｇの乾燥ペレットコアをユニット内に装填する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）シールコートはおよそ６０℃の入口温度、５〜１０ｇ／分のコーティング液スプレー速度、１〜２ｂａｒの噴霧圧で塗布する。所望の生成物温度は３８℃〜４３℃である。シールコートのおよそ２％重量増が達成された後に、エチルセルロースコートを塗布し得る。
２．エチルセルロースコート

エチルセルロースは、３〜４％の重量増までシールコートと類似する方法で塗布する。エチルセルロースコートを塗布した後に、ペレットはさらに５〜１０分間にわたり乾燥させる。それらは、集塊および特大粒子を除去するために１８メッシュスクリーンに通して除去し、スクリーニングする。

Ｃ．ＤＶＳ−２３３多微粒子（１５０ｍｇ）／ＢＺＡ（４０ｍｇ）カプセル
コーティングしたＤＶＳ−２３３ペレットは、１５０ｍｇのデスベンラファキシンの強度を達成するためにカプセル封入する。上述したＢＺＡ顆粒は、同一の硬質ゼラチンカプセルシェル内に配置する。

ＤＶＳ−２３３（１５０ｍｇ）／ＢＺＡ（２０ｍｇ）固体分散体二層錠
Ａ．デスベンラファキシンスクシネート１５０ｍｇ顆粒

Ｂ．バゼドキシフェン固体分散体混合物

１：１の比率でポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を備える固体分散体であるＢＺＡアセテートは、"Bazedoxifene Acetate Formulations"と題する共同所有の米国特許公開２００５／０２２７９６６Ａ１（２００５年１０月１３日公開）(Shah, et al.)に記載されたように調製した。

要約すると、１５ｍＬのエタノール中の３．００５１９ｇのＰＶＰ Ｋ１７の溶液に３．００６７１ｇのＢＺＡを混合しながら添加した。さらに６０ｍＬのエタノールを加え、混合液を５分間にわたり６５℃へ加温し、透明な黄褐色溶液を得た。溶媒を室温の減圧下で蒸発させて乾燥させた。黄褐色の固体は乳鉢および乳棒を用いて挽いて黄色がかったクリーム色の微粉末を得た。

ＤＶＳ−２３３顆粒は、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋｓ製ローラコンパクタを用いて乾式顆粒化によって調製した。バゼドキシフェン固体分散体混合物は乳鉢および乳棒を用いた直接混合によって調製した。二重層錠は、０．４５０インチの正方形工具を備えたＣａｒｖｅｒプレスを用いて圧縮した。

ＤＶＳ−２３３多微粒子（１５０ｍｇ）／ＢＺＡ固体分散体（２０ｍｇ）組み合わせカプセル
上記の実施例２に記載したコーティングされたＤＶＳ−２３３ペレットは、１５０ｍｇのデスベンラファキシンの強度を達成するためにカプセル封入する。実施例３に記載したＢＺＡ固体分散体混合物は、同一の硬質ゼラチンカプセルシェル内に配置する。

ＢＺＡオーバーコートを備えるＤＶＳ−２３３
Ａ．ＤＶＳ−２３３（１００ｍｇ）徐放性錠剤コア

Ｂ．バゼドキシフェンフィルムコートのオーバーコートプロセス

コーティング懸濁液は、約１０％の溶解させた固体を含有する溶液を入手するために、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒコート粉末を適切な量の水の中に溶解させることによって調製する。この溶液は、透明な溶液が入手されるまで混合する。微粉化バゼドキシフェンアセテートは、均質懸濁液が入手されるまで激しい混合下でＯｐａｄｒｙ溶液へ緩徐に加える。Ｏｐａｄｒｙ／バゼドキシフェン懸濁液は、以下の条件下でＴｈｏｍａｓ ＬＤＣＳ １．３１パンを用いてＤＶＳ−２３３錠剤コア上にスプレーする。
入口空気温度 ６０〜８０℃
出口空気温度 ３８〜４２℃
生成物温度 ４２〜４８℃
総スプレー速度 ６〜１０ｇ／分
パン １２〜１６ＲＰＭ
噴霧化空気 １５〜２５ｐｓｉ
Ｃ．バゼドキシフェン、糖をベースとする、オーバーコートプロセス

コーティング懸濁液は、スクロース、スクロースパルミテート、ヒポメロース、およびアスコルビン酸を水中に溶解させる工程によって調製する。微粉化バゼドキシフェンアセテートは、均質懸濁液が入手されるまで激しい混合下でスクロース溶液へ緩徐に加える。スクロース／バゼドキシフェン懸濁液は、以下の条件下でＴｈｏｍａｓ ＬＤＣＳ １．３１パンを用いてＤＶＳ−２３３錠剤コア上にスプレーする。
入口空気温度 ５０〜７０℃
出口空気温度 ３５〜４５℃
生成物温度 ４２〜４８℃
総スプレー速度 ６〜１０ｇ／分
パン １２〜１６ＲＰＭ
噴霧化空気 １５〜２５ｐｓｉ
カラーおよび／または透明グロスコートは、スクロース／バゼドキシフェン懸濁液が塗布された後に塗布することができる。

本発明は、本明細書に記載した特定の実施形態によって範囲が限定されない。これらの実施形態に対する様々な変更は、本明細書から当業者には明白であろう。そのような変更は、添付の特許請求項の範囲内に含まれる。

特許、特許出願、刊行物、方法などが、本出願を通して列挙されている。これらの文書は、参照して本明細書に組み込まれる。

Claims (36)

1. 活性化合物としてＯ−デスメチルベンラファキシン(O-desmethylvenlafaxine)またはその医薬上許容される塩とバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩とを含む組み合わせ生成物。
2. 前記生成物はＯ−デスメチルベンラファキシンスクシネートを含む、請求項１に記載の生成物。
3. 前記生成物はバゼドキシフェンアセテートを含む、請求項１または２に記載の生成物。
4. 錠剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生成物。
5. 前記錠剤は多層錠であり、前記活性化合物は個別層内に位置する、請求項４に記載の生成物。
6. 前記バゼドキシフェンは、Ｏ−デスメチルベンラファキシンコアを覆うコーティング層内に提供される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の生成物。
7. 前記バゼドキシフェンは前記生成物の約２０ｍｇを構成する、請求項６に記載の生成物。
8. カプセル剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生成物。
9. Ｏ−デスメチルベンラファキシン遊離塩基の量に基づいて、１０ｍｇ〜５００ｍｇのＯ−デスメチルベンラファキシンスクシネートを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の生成物。
10. Ｏ−デスメチルベンラファキシン遊離塩基の量に基づいて、１５０ｍｇのＯ−デスメチルベンラファキシンスクシネートを含む、請求項９に記載の生成物。
11. バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を５ｍｇ〜１００ｍｇの量で含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生成物。
12. デスベンラファキシンスクシネート、ヒポメロース（ｈｙｐｏｍｅｌｌｏｓｅ）、微結晶セルロース、タルク、およびマグネシウムステアレートを含有する第１層とバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含有する第２層とを含む錠剤。
13. 前記第２層は、バゼドキシフェンアセテート、ラクトース、微結晶セルロース、およびデンプンを含む、請求項１２に記載の錠剤。
14. 前記第１層は：
    ４５〜５５重量％のデスベンラファキシンスクシネート；
    ３５〜４５重量％のヒポメロース；
    ３〜４重量％の微結晶セルロース；
    ４〜５重量％のタルク；および
    １〜２重量％のマグネシウムステアレートを含む１０ｍｇ〜５００ｍｇのデスベンラファキシンスクシネートの顆粒を含む、請求項１２または１３に記載の錠剤。
15. 前記デスベンラファキシンスクシネートは約５０％であり、前記ヒポメロースは約４０重量％である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の錠剤。
16. 前記第２層は：
    １０重量％のバゼドキシフェンアセテート；
    ３０〜３５重量％のラクトース；
    ２５〜３０重量％の微結晶セルロース；
    １２〜１６重量％のα化デンプン；
    １〜２重量％のナトリウムラウリルサルフェート；
    ５〜８重量％のナトリウムデンプングリコレート；
    １〜２重量％のアスコルビン酸；
    ＜１重量％のシリコンジオキシド；および
    ＜1重量％のマグネシウムステアレートを含む５ｍｇ〜１００ｍｇのバゼドキシフェンアセテートの顆粒を含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の錠剤。
17. 前記第２層は、４０ｍｇのバゼドキシフェンアセテートの顆粒を含む、請求項１６に記載の錠剤。
18. 前記第２層は、５ｍｇ〜１００ｍｇのバゼドキシフェンと等価の量のバゼドキシフェンまたはその塩を有する固体分散体混合物を含む、請求項１２に記載の錠剤。
19. 前記バゼドキシフェンまたはその塩は、２０ｍｇの固体分散体混合物である、請求項１８に記載の錠剤。
20. 前記固体分散体混合物は：
    約４０重量％のバゼドキシフェン：ポリビニルピロリドン固体分散体；
    約５０重量％の微結晶セルロース；
    約１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
    約１重量％のマグネシウムステアレートを含む、請求項１６に記載の錠剤。
21. 前記バゼドキシフェンは、錠剤１錠当たり約２０ｍｇの量でコーティング層内に提供される、請求項１２に記載の錠剤。
22. 前記コーティング層は、バゼドキシフェンアセテートおよびヒポメロースを含む、請求項２１に記載の錠剤。
23. デスベンラファキシンスクシネート多微粒子およびバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含むカプセル剤。
24. 前記バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩は固体分散体の形状にある、請求項２３に記載のカプセル剤。
25. 前記バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩は顆粒の形状にある、請求項２３に記載のカプセル剤。
26. 前記バゼドキシフェンは、多微粒子に塗布されるコーティングである、請求項２３に記載のカプセル剤。
27. 前記多微粒子は、デスベンラファキシンスクシネートおよび微結晶セルロースを含む、請求項２３に記載のカプセル剤。
28. 顔面潮紅、骨粗鬆症、および／または膣萎縮症の治療において有用な医薬品の調製における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組み合わせ生成物の使用。
29. エストロゲンの低血中濃度を特徴とする障害の治療において有用な医薬品の調製における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組み合わせ生成物の使用。
30. うつ病、線維筋痛症、不安、腹圧性尿失禁、および／または過敏性腸症候群の治療において有用な医薬品の調製における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組み合わせ生成物の使用。
31. 顔面潮紅、骨粗鬆症、および膣萎縮症を治療する方法であって、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組み合わせ生成物を被験者に投与する工程を含む方法。
32. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組み合わせ生成物を投与する工程による、エストロゲンの低血中濃度を特徴とする障害に罹患している被験者を治療する方法。
33. うつ病、線維筋痛症、不安、腹圧性尿失禁、および／または過敏性腸症候群に罹患している被験者を治療する方法であって、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組み合わせ生成物を前記被験者に投与する工程を含む方法。
34. 顔面潮紅、骨粗鬆症、および／または膣萎縮症；またはエストロゲンの低血中濃度を特徴とする障害；またはうつ病、線維筋痛症、不安、腹圧性尿失禁、および／または過敏性腸症候群を治療するための医薬品の調製における、Ｏ−デスメチルベンラファキシンもしくはその医薬上許容される塩またはバゼドキシフェンもしくはその医薬上許容される塩の使用。
35. 顔面潮紅、骨粗鬆症、および／または膣萎縮症；またはエストロゲンの低血中濃度を特徴とする障害；またはうつ病、線維筋痛症、不安、腹圧性尿失禁、および／または過敏性腸症候群を治療するための医薬品の調製における、その治療がバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩の投与もまた含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシンまたはその医薬上許容される塩の使用。
36. 顔面潮紅、骨粗鬆症、および／または膣萎縮症；またはエストロゲンの低血中濃度を特徴とする障害；またはうつ病、線維筋痛症、不安、腹圧性尿失禁、および／または過敏性腸症候群を治療するための医薬品の調製における、その治療がＯ−デスメチルベンラファキシンまたはその医薬上許容される塩の投与もまた含む、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩の使用。