ES2335919T3 - Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedosifeno, y sus usos. - Google Patents
Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedosifeno, y sus usos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2335919T3 ES2335919T3 ES06739215T ES06739215T ES2335919T3 ES 2335919 T3 ES2335919 T3 ES 2335919T3 ES 06739215 T ES06739215 T ES 06739215T ES 06739215 T ES06739215 T ES 06739215T ES 2335919 T3 ES2335919 T3 ES 2335919T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- bazedoxifene
- weight
- desmethylvenlafaxine
- product according
- approximately
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Abstract
Producto de combinación oralmente administrable que comprende como compuestos activos succinato de O-desmetilvenlafaxina (DVS) en una formulación de liberación sostenida y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una formulación de liberación inmediata.
Description
Producto de combinación de
O-desmetilvenlafaxina y bazedosifeno, y sus
usos.
La presente invención se refiere generalmente al
campo de moduladores de receptores de estrógenos, y al tratamiento
de afecciones asociadas con una baja expresión de estrógenos y/o una
baja expresión de los receptores de estrógenos.
La O-desmetilvenlafaxina (ODV),
el principal metabolito de venlafaxina, bloquea selectivamente la
recaptación de serotonina y norepinefrina. Klamerus, K. J. et
al., "Introduction of the Composite Parameter to the
Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active
O-Desmethyl Metabolite", J. Clip. Pharmacol.
32:716-724(1992). La
O-desmetilvenlafaxina, denominada químicamente
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-fenol)etil]-ciclohexanol,
se ejemplificó como una sal de fumarato en la patente US nº.
4.535.186. Sin embargo, la sal de fumarato de
O-desmetilvenlafaxina tiene características
fisicoquímicas y de permeabilidad inadecuadas. La
O-desmetilvenlafaxina también se ejemplificó como
una base libre en la publicación de patente internacional nº WO
00/32555.
Se ha descrito la forma de succinato de ODV
[patente US nº 6.673.838]. La forma monohidratada de succinato de
ODV se ha incorporado en un comprimido de hidrogel de liberación
prolongada, que reduce los efectos adversos tales como náusea,
vómitos, diarrea, y dolor abdominal. Se han descrito formulaciones
que describen el uso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como la
matriz de hidrogel [publicación de patente internacional nº WO
02/064543 A2].
El acetato de bazedoxifeno (sal de ácido acético
de
1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol),
que tiene la fórmula química representada a continuación:
pertenece a la clase de fármacos
denominados típicamente como moduladores selectivos de receptores de
estrógenos (SERM). Consistente con su clasificación, bazedoxifeno
demuestra afinidad por receptores de estrógenos (ER) pero muestra
efectos estrogénicos selectivos de tejidos. Por ejemplo, el acetato
de bazedoxifeno demuestra poca o ninguna estimulación de la
respuesta uterina en modelos preclínicos de estimulación uterina.
Por el contrario, el acetato de bazedoxifeno demuestra un efecto,
similar a agonistas de estrógenos, previniendo la pérdida ósea y
reduciendo el colesterol en un modelo de osteopenia en rata
ovariectomizada. En una estirpe celular MCF-7
(estirpe celular de cáncer de mama humano), el acetato de
bazedoxifeno se comporta como un antagonista de estrógenos. Estos
datos demuestran que el acetato de bazedoxifeno es estrogénico sobre
el hueso y parámetros lipídicos cardiovasculares, y es
antiestrogénico sobre tejido uterino y mamario, y de este modo tiene
el potencial para tratar un número de diferentes enfermedades o
estados similares a enfermedades en los que está implicado el
receptor de
estrógenos.
Las patentes US nº 5.998.402 y nº 6.479.535 dan
a conocer la preparación de acetato de bazedoxifeno. La preparación
sintética de acetato de bazedoxifeno también ha aparecido en la
bibliografía general. Véase, por ejemplo, Miller, et al., J.
Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657. Una descripción
adicional de la actividad biológica del fármaco ha aparecido
igualmente en la bibliografía general (por ejemplo, Miller,
et al., Drugs of the Future, 2002, 27(2),
117-121). En la publicación de solicitud de patente
US nº 2002/0031548 A1 se dan a conocer
formulaciones de acetato de bazedoxifeno.
Lo que se necesita son métodos mejorados para
tratar afecciones asociadas con una baja expresión de estrógenos
y/o una baja expresión de receptores de estrógenos.
En un aspecto, la invención proporciona un
producto de combinación oralmente administrable que comprende, como
compuestos activos, succinato de
O-desmetilvenlafaxina (DVS) en una formulación de
liberación sostenida y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en una formulación de liberación inmediata.
En otro aspecto, la invención proporciona un
comprimido o cápsula de múltiples capas en el que cada compuesto
activo se encuentra en una capa separada. En una forma de
realización, una o ambas capas es una granulación comprimida. En
otra forma de realización, una de las capas es una mezcla de
dispersión sólida. En aún otra forma de realización, la invención
proporciona una cápsula que contiene una multipartícula y una
granulación. En una forma de realización adicional, el núcleo está
compuesto de un compuesto activo, y se proporciona otro compuesto
activo en una capa de revestimiento.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de una composición de la invención para preparar un medicamento.
Todavía otros aspectos y ventajas de la
invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la
siguiente descripción detallada de la invención.
La presente invención proporciona productos de
combinación oralmente administrables útiles para tratar estados
mórbidos o síndromes asociados con una deficiencia de estrógeno o un
exceso de estrógeno, así como en la preparación de medicamentos
útiles para ellos. Las composiciones de la invención también son
útiles en los métodos de tratamiento para enfermedades o trastornos
que resultan de la proliferación o desarrollo, acciones o
crecimiento anormales de tejidos endometriales o similares a
endometriales, así como en la preparación de medicamentos útiles
para
ellos.
ellos.
La combinación de la invención utiliza como
ingredientes activos, como mínimo, succinato de
O-desmetilvenlafaxina y bazedoxifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización,
los ingredientes activos se formulan en un producto de combinación
de una única dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido,
cápsula, o comprimido oblongo.
Como se usa aquí,
O-desmetilvenlafaxina u ODV se refiere a
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-fenol)etil]-ciclohexanol.
Se han descrito varias sales farmacéuticamente aceptables de la
misma, incluyendo, por ejemplo, su sal de fumarato [patente US nº
4.535.186], la forma de sal de succinato de ODV [patente US nº
6.673.838], entre otras. La ODV también se ejemplifica como una
base libre en la publicación de patente internacional
nº WO 00/32555.
La sal de succinato de ODV (DVS o succinato de
desvenlafaxina) se puede preparar como se describe en la patente US
nº 6.673.838.
Como se usa aquí, acetato de bazedoxifeno se
refiere a la sal de ácido acético de
1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol.
Las patentes US nº 5.998.402 y nº 6.479.535 dan a conocer la
preparación de bazedoxifeno y sus sales. También ha aparecido en la
bibliografía general la preparación sintética de acetato de
bazedoxifeno (BZA). Véase, por ejemplo, Miller, et al., J.
Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657. Como alternativa,
el experto en la materia puede sustituir el BZA descrito en los
ejemplos aquí por otras sales de bazedoxifeno.
Las expresiones "sales farmacéuticamente
aceptables" y "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a
sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por
ejemplo, ácidos acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico,
succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico,
propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico,
sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico,
toluenosulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos aceptables
similarmente conocidos.
En un aspecto, la invención proporciona un
producto oralmente administrable que contiene los dos ingredientes
activos. El producto se diseña para que contenga bazedoxifeno en una
formulación de liberación inmediata y
O-desmetilvenlafaxina en una formulación de
liberación lenta.
Estos dos ingredientes activos se pueden
formular separadamente, pero en la misma forma; por ejemplo, cada
uno puede estar en una granulación. Como alternativa, el producto
puede contener los compuestos activos en diferentes formas, por
ejemplo, una granulación y una micropartícula, una granulación y
una mezcla de dispersión sólida, una micropartícula y una mezcla de
dispersión sólida, o en otras formas según se puedan desear.
En una forma de realización, el comprimido es un
comprimido de múltiples capas, en el que los componentes activos
están contenidos en capas separadas. En una forma de realización, el
comprimido contiene dos capas con compuestos activos. En otro
aspecto, la invención proporciona una cápsula. Tal cápsula se puede
llenar con un comprimido como se describe aquí, o puede contener
los dos activos en diferentes formulaciones. En una forma de
realización, una cápsula según la invención contiene multipartículas
de succinato de desvenlafaxina, y bazedoxifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización
adicional, el bazedoxifeno o una sal farmacéutica del mismo están
en forma de una dispersión sólida. En otra forma de realización, el
bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están
en forma de una granulación. En aún otra forma de realización, el
bazedoxifeno es un revestimiento aplicado a las multipartículas. En
una forma de realización adicional, se usa una sal
farmacéuticamente aceptable de bazedoxifeno. En otra forma de
realización, una multipartícula contiene succinato de
desvenlafaxina y celulosa microcristalina.
En una forma de realización adicional, el
bazedoxifeno se proporciona como un revestimiento sobre una capa de
DVS, un comprimido de DVS, o un núcleo de multipartícula de DVS. En
los ejemplos más abajo, se ilustra un revestimiento de película de
bazedoxifeno sobre un núcleo de comprimido de DVS, y un
revestimiento, a base de azúcar, de bazedoxifeno sobre un núcleo de
comprimido de DVS.
En una forma de realización, se prepara un
comprimido según la invención que tiene una primera capa que
contiene succinato de desvenlafaxina, hipomelosa, celulosa
microcristalina, talco, y estearato de magnesio, y una segunda capa
que contiene bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. En una forma de realización, la formulación de ODV de la
primera capa contiene hipomelosa, celulosa microcristalina, y talco.
En una forma de realización adicional, la capa de DVS está
compuesta de:
En una forma de realización, el DVS es de
aproximadamente 50% en peso y la hipomelosa es de aproximadamente
40% en peso de esa capa. De forma adecuada, esta mezcla se puede
preparar en forma de una granulación o en otra forma adecuada.
En otra forma de realización, la segunda capa
contiene acetato de bazedoxifeno, lactosa, celulosa microcristalina,
y almidón. A continuación se describen formulaciones adicionales de
BZA.
Independientemente de la forma del producto de
combinación, el producto contiene de forma deseable, como dosis
unitaria, aproximadamente 10 mg a 500 mg de succinato de
O-desmetilvenlafaxina (DVS), en el que la cantidad
de dosis se calcula basándose en la cantidad de base libre de
O-desmetilvenlafaxina, y aproximadamente 5 mg a 100
mg de bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
calculado en base a la cantidad de bazedoxifeno.
En otra forma de realización, el producto
contiene acetato de bazedoxifeno (BZA). Todavía en otra forma de
realización, el bazedoxifeno es BZA. Sin embargo, la invención no
está tan limitada.
En otras formas de realización, la dosis
unitaria está comprendida en el intervalo de 25 mg a 250 mg de DVS,
o 50 mg a 200 mg de DVS, o aproximadamente 150 mg de DVS, calculada
en base a la cantidad de base libre de
O-desmetilvenlafaxina. En estas y otras formas de
realización, la dosis unitaria de bazedoxifeno está en el intervalo
de 10 mg a 75 mg de bazedoxifeno, 20 mg a 50 mg de bazedoxifeno,
aproximadamente 25 mg a aproximadamente 40 mg de bazedoxifeno, o
aproximadamente 20 mg de bazedoxifeno, calculada en base a
bazedoxifeno libre.
De forma adecuada, la sal de succinato de ODV se
mezcla con uno o más componentes seleccionados del grupo que
incluye diluyentes, aglutinantes, cargas, agentes que proporcionan
deslizamiento, antiadherentes y adyuvantes. El aglutinante se puede
seleccionar de entre aglutinantes conocidos, incluyendo, por
ejemplo, celulosa, y povidona, entre otros. En una forma de
realización, el aglutinante se selecciona entre celulosa
microcristalina, crospovidona, y sus mezclas.
Los ajustadores de pH adecuados incluyen, por
ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de litio, entre otros. Todavía otros componentes
adecuados se pondrán claramente de manifiesto para un experto en la
materia.
En una forma de realización, el DVS está en una
formulación que contiene componentes que controlan la velocidad.
Típicamente, tales componentes que controlan la velocidad son
polímeros que controlan la velocidad seleccionados entre polímeros
hidrófilos y polímeros plastificados inertes. Los polímeros
hidrófilos adecuados que controlan la velocidad incluyen, sin
limitación, polialcohol vinílico (PVA), hipomelosa y sus mezclas.
Los ejemplos de polímeros "plásticos" insolubles o inertes
adecuados incluyen, sin limitación, uno o más polimetacrilatos
(es decir, polímero Eudragit®). Otros materiales poliméricos
adecuados que controlan la velocidad incluyen, por ejemplo,
hidroxialquilcelulosas, poli(óxidos de etileno), alquilcelulosas,
carboximetilcelulosas, derivados de celulosa hidrófilos, y
polietilenglicol.
En una forma de realización, se puede preparar
una multipartícula de DVS. Véase, por ejemplo, la publicación
de solicitud de patente US nº US 2005/0175698 A1 (publicada el 11
de agosto de 2005), titulada "Sales de
O-desmetilvenlafaxina en Multipartículas, y sus
Usos". En una forma de realización adicional, cuando la
multiplartícula de DVS es un esferoide, perla o pelete, la
multipartícula está en el intervalo de aproximadamente 0,6 mm a
aproximadamente 1 mm de tamaño. Sin embargo, la multipartícula
puede variar de tamaño, sin separarse de la presente invención.
La multipartícula de DVS de la invención está
compuesta, como mínimo, de un núcleo compuesto de DVS, y uno o más
diluyentes, aglutinantes, cargas, agentes que proporcionan
deslizamiento, antiadherentes, un ajustador del pH y/o un
adyuvante.
De forma adecuada, la cantidad total de
diluyente, aglutinantes, cargas, agentes que proporcionan
deslizamiento, antiadherentes, y adyuvantes presentes en el núcleo
es una cantidad de aproximadamente 30% p/p a aproximadamente 97%
p/p del núcleo de la multipartícula. Por ejemplo, cuando están
presentes, un aglutinante, diluyente y/o carga pueden estar
presentes cada uno en una cantidad de aproximadamente 15% p/p a
aproximadamente 80% p/p, o aproximadamente 20% p/p a
aproximadamente 70% p/p, o aproximadamente 25% p/p a aproximadamente
45% p/p, o aproximadamente 30% p/p a aproximadamente 42% p/p de la
forma de dosificación sin revestir. La cantidad total de un
ajustador del pH en la formulación puede oscilar desde
aproximadamente 0,1% p/p a aproximadamente 10% p/p del núcleo, o
aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 8% p/p, o aproximadamente
3% p/p a aproximadamente 7% p/p. Sin embargo, estos porcentajes se
pueden ajustar según se necesite o se desee por un experto en la
materia.
El aglutinante se puede seleccionar de entre
aglutinantes conocidos, incluyendo, por ejemplo, celulosa, y
povidona, entre otros. En una forma de realización, el aglutinante
se selecciona entre celulosa microcristalina, crospovidona, y sus
mezclas.
Los ajustadores adecuados de pH incluyen, por
ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de litio, entre otros. Todavía otros componentes
adecuados serán fácilmente manifiestos para un experto en la
materia.
En una forma de realización, el DVS está en una
formulación de liberación sostenida que contiene componentes que
controlan la velocidad. En una forma de realización adicional, tales
componentes que controlan la velocidad son polímeros que controlan
la velocidad seleccionados entre polímeros hidrófilos y polímeros
plastificados inertes. Los polímeros hidrófilos adecuados que
controlan la velocidad incluyen, sin limitación, polialcohol
vinílico (PVA), hipomelosa y sus mezclas. Los ejemplos de polímeros
"plásticos" insolubles o inertes adecuados incluyen, sin
limitación, uno o más polimetacrilatos (es decir, polímero
Eudragit®). Otros materiales poliméricos adecuados que controlan la
velocidad incluyen, por ejemplo, hidroxialquilcelulosas,
poli(óxidos de etileno), alquilcelulosas, carboximetilcelulosas,
derivados de celulosa hidrófilos, y polietilenglicol.
En una forma de realización, una multipartícula
de DVS de la invención contiene aproximadamente 5% p/p a
aproximadamente 75% p/p de celulosa microcristalina (MCC),
aproximadamente 10% p/p a aproximadamente 70% p/p de MCC,
aproximadamente 20% p/p a aproximadamente 60% p/p, o
aproximadamente 30% p/p a aproximadamente 50% p/p, basado en el peso
de la multipartícula sin revestir. En una forma de realización
deseable, el núcleo de la multipartícula de ODV contiene
aproximadamente 70% en peso a aproximadamente 30% en peso, basado en
la multipartícula sin revestir.
En una forma de realización, el núcleo de la
multipartícula de DVS está sin revestir. Las multipartículas se
pueden colocar dentro de una cubierta de cápsula adecuada, o se
pueden comprimir en comprimidos, usando técnicas conocidas por los
expertos en la materia. De forma adecuada, la cubierta de cápsula o
los comprimidos prensados resultantes contienen 10 mg a 400 mg de
ODV.
En otras formas de realización, la
multipartícula de DVS contiene uno o más revestimientos sobre el
núcleo. Todavía en otras formas de realización, la multipartícula
consiste en un núcleo de pelete y un revestimiento de sellado no
funcional y un segundo revestimiento funcional.
En una forma de realización, se puede aplicar
directamente al núcleo un revestimiento de sellado inicial. Aunque
los componentes de este revestimiento de sellado se pueden modificar
por un experto en la materia, el componente de sellado se puede
seleccionar entre polímeros adecuados tales como
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, polialcohol
vinílico, y sus combinaciones, conteniendo opcionalmente
plastificantes y otros componentes deseables. En una forma de
realización adicional, el revestimiento de sellado contiene HPMC.
En una forma de realización, se aplica un revestimiento de sellado
como una disolución de HPMC a una concentración de aproximadamente
3% p/p a aproximadamente 25% p/p, o aproximadamente 5% p/p a
aproximadamente 7,5% p/p. Al secar, en condiciones adecuadas, el
revestimiento de sellado inicial está en el intervalo de
aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 3% p/p, o aproximadamente
2% p/p, de la multipartícula sin revestir. En otra forma de
realización, se utiliza un revestimiento de sellado comercialmente
disponible que contiene HPMC, entre otros componentes inertes. Uno
de tales revestimientos de sellado comercialmente disponible es
Opadry® Clear (Colorcon, Inc.).
En una forma de realización, las multipartículas
pueden contener una capa de revestimiento adicional sobre la capa
de sellado inicial, si está presente, o directamente sobre el núcleo
de la multipartícula de DVS sin revestir, para proporcionar una
formulación de liberación retrasada. Estas formulaciones pueden
reducir también la incidencia de los efectos secundarios,
incluyendo náuseas, émesis, y síndrome irritable del intestino. Sin
estar atados por la teoría, se cree que estos efectos secundarios se
evitan difiriendo la liberación en el tubo digestivo superior, y
proporcionando una liberación en el tubo digestivo inferior.
Se puede aplicar un revestimiento entérico
(película que controla la velocidad) a las multipartículas, y puede
incluir, pero no se limita a, polimetacrilatos, hipomelosa,
etilcelulosa, o una combinación de los mismos. La formulación de
multipartículas de liberación modificada puede contener desde
aproximadamente 3% p/p a aproximadamente 70% p/p de DVS, y desde
aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 75% p/p de celulosa
microcristalina, basado en el peso de una micropartícula sin
revestir.
En una forma de realización, el revestimiento
entérico contiene un producto que es un copolímero de ácido
metacrílico y metacrilatos, tal como el comercialmente disponible
Eudragit® L 30 K55 (Röhm GmbH & Co. KG). En una forma de
realización adicional, el revestimiento entérico se aplica de forma
que reviste a la multipartícula en una cantidad de aproximadamente
15 a aproximadamente 45% p/p, aproximadamente 20% p/p a
aproximadamente 30% p/p, o aproximadamente 25% p/p a
aproximadamente 30% p/p de la multipartícula sin revestir o
inicialmente revestida. En una forma de realización, el
revestimiento entérico está compuesto de un copolímero de Eudragit®
L30D-55 (Röhm GmbH & Co. KG), talco, citrato de
trietilo, y agua. Todavía en otra forma de realización, el
revestimiento entérico contiene aproximadamente 30% p/p de una
dispersión al 30% en peso de revestimiento Eudragit® L 30 D55;
aproximadamente 15% p/p de talco; aproximadamente 3% de citrato de
trietilo; un ajustador del pH tal como hidróxido de sodio; y
agua.
En otra forma de realización, el revestimiento
entérico contiene un producto a base de etilcelulosa, tal como el
producto de dispersión (25% de sólidos) de etilcelulosa acuosa
Surelease® comercialmente disponible (Colorcon, Inc.). En una forma
de realización, se aplica a la multipartícula una disolución de
dispersión Surelease® de aproximadamente 3% p/p a aproximadamente
25% p/p, o aproximadamente 3% a aproximadamente 7%, o
aproximadamente 5% p/p. Al secar en condiciones adecuadas, el
revestimiento entérico está en el intervalo de aproximadamente 2% a
aproximadamente 5%, o aproximadamente 3% a aproximadamente 4% p/p de
la multipartícula sin revestir o inicialmente revestida.
Otras formulaciones que contienen DVS se pueden
determinar por un experto en la materia.
En otro aspecto, una composición de la invención
contiene, como ingrediente activo, bazedoxifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene 5 mg a 100 m de
bazedoxifeno. La formulación de bazedoxifeno puede formar una capa
separada del DVS en un comprimido, u otro producto de
combinación.
En una forma de realización, la formulación de
bazedoxifeno contiene acetato de bazedoxifeno, lactosa, celulosa
microcristalina, y almidón.
En otra forma de realización, la formulación de
bazedoxifeno contiene:
Todavía en otra forma de realización, la
formulación de bazedoxifeno contiene:
\newpage
Estas formulaciones son particularmente muy
adecuadas para la preparación de una granulación. En una forma de
realización, el producto contiene una granulación de 40 mg de
acetato de bazedoxifeno.
En una forma de realización, el producto
contiene una capa que tiene una mezcla de dispersión sólida que
tiene una cantidad de bazedoxifeno o una sal del mismo equivalente
a 5 mg a 100 mg, aproximadamente 10 mg a 50 mg, aproximadamente 25
mg a aproximadamente 40 mg de bazedoxifeno. En otra forma de
realización, la mezcla de dispersión sólida contiene
aproximadamente 20 mg de bazedoxifeno o una sal del mismo.
En una forma de realización, las composiciones
de la invención contienen BZA disperso en un agente dispersante. En
otra forma de realización, la relación en peso de BZA a agente
dispersante es aproximadamente 1:99 a aproximadamente 99:1. Todavía
en otra forma de realización, la relación en peso de BZA a agente
dispersante es de aproximadamente 1:99 a aproximadamente 75:25, o
aproximadamente 1:99 a aproximadamente 60:40. En una forma de
realización adicional, la relación en peso de BZA a agente
dispersante es de aproximadamente 1:99 a aproximadamente 15:85;
aproximadamente 1:99 a aproximadamente 10:90; o aproximadamente 1:99
a aproximadamente 5:95. En otra forma de realización, la relación
en peso de BZA a agente dispersante es de aproximadamente 5:95.
Todavía en otra forma de realización, la relación en peso de BZA a
agente dispersante es de aproximadamente 25:75 a aproximadamente
75:25, aproximadamente 40:60 a aproximadamente 60:40, o
aproximadamente 1:1. En otra forma de realización, la relación en
peso de BZA a agente dispersante es de aproximadamente 1:1.
El "agente dispersante", como se usa aquí,
se refiere a cualquier sustancia o mezcla de sustancias que actúa
como un medio de suspensión para partículas de acetato de
bazedoxifeno sólido. El agente dispersante está compuesto
típicamente de una sustancia farmacéuticamente aceptable que no
interfiere sustancialmente con la acción farmacéutica de BZA. La
expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para
referirse a aquellas sustancias que, dentro del juicio médico, son
adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y
animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u
otro problema o complicación, en proporción con una relación
beneficio/riesgo razonable. En algunas formas de realización, el
agente dispersante es un sólido a temperatura ambiente (por
ejemplo, aproximadamente 22ºC). En formas de realización
adicionales, el agente dispersante funde a una temperatura entre
aproximadamente 30ºC y 100ºC. En formas de realización adicionales,
el agente dispersante es soluble en un disolvente orgánico.
Los ejemplos no limitativos de agentes
dispersantes adecuados incluyen polímeros tales como celulosas
(por ejemplo, carboximetilcelulosas, metilcelulosas,
hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas); hialuronatos;
alginatos; polisacáridos, heteropolisacáridos (pectinas);
poloxámeros; poloxaminas; etileno-acetatos de
vinilo; polietilenglicoles; dextranos; polivinilpirrolidonas;
quitosanos; polialcoholes vinílicos; propilenglicoles; poliacetatos
de vinilo; fosfatidilcolinas (licitinas); miglioles; poliácido
láctico; poliácido hidroxibutírico; mezclas de dos o más de los
mismos, copolímeros de los mismos, derivados de los mismos, y
similares. Agentes dispersantes ejemplares adicionales incluyen
sistemas de copolímeros tales como
polietilenglicol-poliácido láctico
(PEG-PLA),
polietilenglicol-poliácido hidroxibutírico
(PEG-PHB),
polivinilpirrolidona-polialcohol vinílico
(PVP-PVA), y copolímeros derivatizados tales como
copolímeros de derivados de N-vinilpurina (o
pirimidina) y N-vinilpirrolidona.
En una forma de realización, el agente
dispersante contiene polivinilpirrolidona (PVP) o un derivado de la
misma. PVP es una poliamida que forma complejos con una amplia
variedad de sustancias, y se considera que es química y
fisiológicamente inerte. Los ejemplos de PVP adecuadas incluyen
polivinilpirrolidona(s) que tiene(n) un peso
molecular medio de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 50.000.
En una forma de realización, la polivinilpirrolidona tiene un peso
molecular medio de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 20.000.
En otro ejemplo, la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de
aproximadamente 15.000 a aproximadamente 20.000. Todavía en otra
forma de realización, se utilizan múltiples polivinilpirrolidonas en
el agente dispersante. Todavía en otra forma de realización, se
pueden utilizar polivinilpirrolidonas de pesos diferentes. Un
ejemplo de PVP adecuada es PVP K-17 (povidona
PLASDONE, ISP Technologies, Ltd.). En una forma de realización, el
agente dispersante consiste esencialmente en PVP o un derivado de
la misma.
En una forma de realización, el agente
dispersante contiene un copolímero de bloques de etileno y
propilenglicol, a menudo denominado como un Poloxámero. Algunos
Poloxámeros ejemplares adecuados incluyen Poloxámero 188 (LUTROL F
68, BASF), Poloxámero 407 (LUTROL F 127, BASF), y similares. En una
forma de realización adicional, el agente dispersante es Poloxámero
188.
En una forma de realización, el agente
dispersante contiene un polietilenglicol (PEG). Los PEG adecuados
incluyen PEG 200, 300, 400, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 6000,
8000, 10000, 20000, mezclas de los mismos y similares. En una forma
de realización adicional, el agente dispersante es PEG 1450.
Las dispersiones de BZA útiles en la invención
se pueden obtener mediante cualquier método que dé como resultado,
por ejemplo, una dispersión sólida de BZA amorfo. En una forma de
realización, BZA (en cualquier forma, por ejemplo,
cristalina, amorfa, etc.) y el agente dispersante se
disuelven en un disolvente dispersante (juntos, o separadamente y
después se combinan) en la relación en peso deseada, y entonces el
disolvente dispersante se elimina para producir la dispersión
sólida deseada. El disolvente dispersante puede ser un disolvente
acuoso o un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos
adecuados incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos, hidrocarburos
halogenados, nitrilos, sus mezclas, y similares. En otra forma de
realización, el disolvente orgánico es un disolvente volátil tal
como metanol, etanol, isopropanol, éter dietílico, pentano, hexano,
benceno, diclorometano, acetonitrilo, mezclas de los mismos y
similares. En una forma de realización adicional, el disolvente
orgánico es un alcohol tal como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, mezclas de los mismos y
similares. En algunas formas de realización, el disolvente orgánico
es etanol.
En una forma de realización, BZA y el agente
dispersante se combinan en la relación en peso deseada cuando
cualquiera de ellos o tanto el BZA como el agente dispersante está
(están) en forma líquida (por ejemplo, una masa fundida), y
después la mezcla líquida se solidifica para formar la dispersión
sólida deseada. En una forma de realización adicional, el BZA y el
agente dispersante se combinan cuando por lo menos uno del BZA y
del agente dispersante está en estado fundido. La mezcla resultante
se solidifica entonces enfriando hasta una temperatura suficiente
para solidificar la mezcla. En una forma de realización adicional,
la mezcla se enfría hasta aproximadamente 25ºC o menos. En otro
ejemplo, BZA se combina con el agente dispersante fundido, y la
mezcla resultante se enfría hasta una temperatura por debajo del
punto de fusión de la mezcla, para formar la dispersión sólida. En
una forma de realización, el agente dispersante se calienta hasta
una temperatura entre aproximadamente 30 y 200ºC, entre
aproximadamente 30 y 150ºC, o entre aproximadamente 30 y 100ºC, que
es una temperatura que es o está por encima de la temperatura de
fusión del agente dispersante. En una forma de realización
adicional, el agente dispersante se calienta hasta una temperatura
por encima de aproximadamente 30ºC, por encima de aproximadamente
40ºC, por encima de aproximadamente 50ºC, por encima de
aproximadamente 60ºC, por encima de aproximadamente 70ºC, por
encima de aproximadamente 80ºC, o por encima de aproximadamente
90ºC. Estos y otros métodos son técnicas habituales adecuadas para
la preparación de las dispersiones de BZA de la invención.
En una forma de realización, las dispersiones
sólidas útiles en la invención se caracterizan por una solubilidad
en el equilibrio, en ácido acético 0,0005 M, a una temperatura de
aproximadamente 20 a aproximadamente 26ºC, que es mayor que aquella
para acetato de bazedoxifeno cristalino o microcristalino. En una
forma de realización adicional, las dispersiones sólidas de la
invención se caracterizan por una solubilidad en el equilibrio, en
ácido acético 0,0005 M, a una temperatura de aproximadamente 20 a
aproximadamente 26ºC, que es por lo menos aproximadamente 8, por lo
menos aproximadamente 10, por lo menos aproximadamente 12, por lo
menos aproximadamente 14, por lo menos aproximadamente 16, o por lo
menos aproximadamente 19 mg/ml. La solubilidad en el equilibrio se
puede medir mediante métodos habituales en la técnica.
En una forma de realización, las dispersiones
sólidas útiles en la invención se caracterizan de forma que una
forma farmacéutica que comprende aproximadamente 10 mg totales de
acetato de bazedoxifeno en una dispersión sólida se caracteriza por
una AUC_{0-24} mayor que aproximadamente 140,
mayor que aproximadamente 150, mayor que aproximadamente 160, mayor
que aproximadamente 170, o mayor que aproximadamente 180
ng\cdoth/ml, cuando se administra oralmente a un mamífero. En una
forma de realización adicional, las dispersiones sólidas útiles en
la invención se caracterizan de tal manera que una forma
farmacéutica que comprende aproximadamente 10 mg totales de acetato
de bazedoxifeno en una dispersión sólida se caracteriza por: a) una
AUC_{0-24} de aproximadamente 140 a
aproximadamente 250 ng\cdoth/ml; b) una C_{max} de
aproximadamente 12 a aproximadamente 30 ng/ml; y c) una t_{max}
de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,5 h, cuando se administra
oralmente a un mamífero. Los métodos para medir los parámetros
farmacocinéticos AUC_{0-24} (área bajo la curva
durante 24 horas), C_{max} y t_{max} son bien conocidos y están
descritos en la técnica.
En la publicación de patente US nº 2005/0227966
A1, publicada el 13 de octubre de 2005, se describen detalles
adicionales sobre la preparación y caracterización de la dispersión
sólida de BZA útil en la presente invención.
En una forma de realización, un producto de la
invención contiene una capa de una mezcla de dispersión sólida de
BZA que tiene la formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la formulación
contiene aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio, o
menos. Todavía se pueden utilizar otras granulaciones de
bazedoxifeno o mezclas de dispersiones sólidas, u otras
formulaciones.
En una forma de realización, el bazedoxifeno se
proporciona en forma de un revestimiento o una capa aplicada sobre
un núcleo de DVS (por ejemplo, una capa, una multipartícula,
o un comprimido). El revestimiento se puede aplicar directamente
sobre el núcleo de DVS, o puede haber capas intermedias.
En una forma de realización, el revestimiento de
bazedoxifeno proporciona una cantidad de 4-6% en
peso de acetato de bazedoxifeno, y preferentemente aproximadamente
5% en peso de bazedoxifeno por unidad de dosificación. En otra
forma de realización, se proporciona bazedoxifeno en una capa de
revestimiento en una cantidad de aproximadamente 20 mg por
comprimido.
El bazedoxifeno se puede mezclar en una
suspensión de revestimiento adecuada, y se puede aplicar usando
métodos de pulverización convencionales. En una forma de
realización, BZA se mezcla en un sistema de revestimiento
transparente a base de hipomelosa (por ejemplo, revestimiento
transparente Opadry®) a una relación de aproximadamente 1:2 de BZA
a revestimiento transparente Opadry® (basada en peso). En otra forma
de realización, BZA se mezcla en un sobrerrevestimiento a base de
azúcar. Todavía en otra forma de realización, BZA se mezcla con una
suspensión de revestimiento a base de azúcar que contiene sacarosa,
hipomelosa, palmitato de sacarosa y ácido ascórbico.
Todavía otras disoluciones de revestimiento
adecuadas serán manifiestas para un experto en la materia.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un método para preparar un producto de combinación a partir de DVS
formulado separadamente del mismo y un producto de combinación de
bazedoxifeno.
En una forma de realización, los componentes
activos se preparan en forma de un comprimido de múltiples capas o
un comprimido en cápsula. Por ejemplo, se mezcla un succinato de
O-desmetilvenlafaxina con excipientes adecuados
para formar una primera granulación, y se mezcla un bazedoxifeno con
excipientes adecuados para formar una segunda granulación. En una
forma de realización, una o ambas granulaciones se forman usando un
compactador de rodillos. En otra forma de realización, una o ambas
granulaciones se forman usando un granulador de cizallamiento
elevado. Sin embargo, para preparar granulaciones adecuadas se
pueden usar otros métodos conocidos por aquellos expertos en la
materia, incluyendo, por ejemplo, un granulador de bajo
cizallamiento, un mezclador, etc. La primera granulación y
la segunda granulación se comprimen entonces usando métodos
convencionales para formar un comprimido de dos capas. A este
comprimido se le pueden proporcionar capas adicionales, que
contienen opcionalmente capas adicionales con componentes activos,
u otras capas según se pueda desear para revestimiento entérico,
revestimiento de sellado, separación entre capas, o similar. En una
forma de realización, el núcleo del comprimido contiene sólo uno de
los componentes activos, y el otro componente activo se proporciona
en una capa de revestimiento.
En otra forma de realización, se aplica un
revestimiento de sellado final sobre el comprimido. Adecuadamente,
este revestimiento de sellado final está compuesto de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y el agua, al secar, es menor
que aproximadamente 1% en peso del comprimido revestido total. En
una forma de realización adicional, como etapa final se utiliza
talco antes de introducir los comprimidos de múltiples capas en una
unidad de envasado adecuada.
Como alternativa o adicionalmente, el comprimido
se puede cargar en una cápsula.
En otro aspecto, la invención proporciona una
cápsula que contiene en diferentes formas los componentes activos
formulados separadamente. Por ejemplo, la cápsula puede contener una
granulación de un activo y una multipartícula del otro activo; una
multipartícula de un activo y una dispersión sólida del otro activo;
una granulación de un activo y una dispersión sólida del otro
activo; un núcleo que contiene un compuesto activo con los otros
componentes activos en una capa de revestimiento. Tales cápsulas se
producen usando técnicas conocidas por aquellos expertos en la
materia.
También están comprendidos por la invención los
envases y kits farmacéuticos que comprenden un recipiente, tal como
un envase de papel metálico u otro recipiente adecuado, que tienen
una formulación de la invención en forma farmacéutica unitaria.
Las composiciones de la invención son útiles
para tratar, o para la preparación de medicamentos útiles en el
tratamiento de, muchas enfermedades que resultan de efectos
estrogénicos y exceso o deficiencia de estrógenos (por
ejemplo, bajos niveles circulantes de estrógeno), incluyendo
osteoporosis, hipertrofia prostática, calvicie de patrón masculino,
atrofia vaginal y de la piel, acné, metrorragia funcional, pólipos
endometriales, enfermedad de mama benigna, liomiomas uterinos,
adenomiosis, cáncer ovárico, infertilidad, cáncer de mama,
endometriosis, cáncer endometrial, poliquistosis ovárica, enfermedad
cardiovascular, anticoncepción, enfermedad de Alzheimer, deterioro
cognitivo y otros trastornos del SNC, así como ciertos cánceres que
incluyen melanoma, cáncer de próstata, cánceres del colon, cánceres
del SNC, entre otros. Adicionalmente, las composiciones se pueden
usar para la anticoncepción en mujeres premenopáusicas, así como
para la terapia de sustitución hormonal en mujeres postmenopáusicas
(tal como para tratar perturbaciones vasomotoras tales como sofoco)
o en otros estados de deficiencia de estrógenos en los que sería
beneficiosa la suplementación de estrógenos. También se pueden usar
en estados mórbidos en los que es ventajosa la amenorrea, tal como
leucemia, ablaciones endometriales, enfermedad renal o hepática
crónica o enfermedades o trastornos de coagulación.
Las composiciones de la invención también se
pueden usar para la inhibición de, o para la preparación de
medicamentos útiles en la inhibición de, osteopenia, que puede
resultar de un desequilibrio en la formación del sujeto de nuevos
tejidos óseos y la resorción de tejidos más viejos, conduciendo a
una pérdida neta de hueso. Tal agotamiento del hueso da como
resultado un intervalo de individuos, particularmente en mujeres
postmenopáusicas, mujeres que han sufrido ovariectomía bilateral,
aquellas que reciben o que han recibido terapias prolongadas de
corticosteroides, aquellas que experimentan disgenesia gonadal, y
aquellas que sufren el síndrome de Cushing. Las necesidades
especiales de hueso (incluyendo dientes y huesos de la boca) y de la
sustitución de huesos también se pueden tratar usando la presente
dispersión sólida en individuos con fracturas de hueso, estructuras
óseas defectuosas, y aquellos que reciben cirugías relacionadas con
huesos y/o el implante de prótesis. Además de los problemas
descritos anteriormente, las composiciones y métodos de la invención
se pueden usar en tratamientos para, o en la preparación de
medicamentos útiles para tratar, osteoartritis, hipocalcemia,
hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteomalacia,
osteohalistéresis, mieloma múltiple y otras formas de cáncer que
tienen efectos perjudiciales sobre tejidos óseos.
Además, la combinación de la invención es útil
para aliviar los síntomas de la depresión, fibromialgia, ansiedad,
incontinencia urinaria por estrés (S.U.I.), síndrome de intestino
irritable (I.B.S.), dolor neuropático, y otros síntomas
postmenopáusicos, incluyendo, por ejemplo, sofocos,
osteoporosis, atrofia vaginal, etc.
Como se usa aquí, el término "tratar", con
referencia a una enfermedad, se refiere a prevenir, inhibir y/o
mejorar la enfermedad.
Como se usa aquí, el término "sujeto",
"individuo" o "paciente", usado en forma intercambiable,
se refiere a cualquier mamífero, preferentemente ratones, ratas,
otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno,
ovejas, caballos, o primates, y muy preferentemente seres
humanos.
Como se usa aquí, la expresión "cantidad
terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto
activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o
medicinal en un tejido, sistema, o sujeto que se está buscando por
un investigador, veterinario, médico u otro especialista, que
incluye una o más de las siguientes: prevención de la enfermedad,
es decir, un sujeto que todavía no experimenta o presenta la
patología o sintomatología suficiente para diagnosticar
definitivamente la enfermedad; inhibición de la enfermedad, es
decir, detener o ralentizar el desarrollo posterior de la
patología y/o sintomatología; y mejorar la enfermedad.
En una forma de realización, la dosificación de
venlafaxina es de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 350
mg/día, o aproximadamente 75 mg a aproximadamente 225 mg/día. En una
forma de realización adicional, la dosificación de venlafaxina es
de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg/día. Cuando se
utiliza una multipartícula de DVS, la cantidad de la multipartícula
de DVS corresponderá a los intervalos de dosificación para la base
libre de venlafaxina. Estos pueden variar de un paciente a otro
dependiendo de la velocidad de respuesta del paciente, pero
generalmente será por lo menos 6:1 de DVS a venlafaxina. La
venlafaxina u otro agente activo suministrado en un régimen con la
multipartícula de la invención se pueden formular junto con la
multipartícula de la invención, o se puede suministrar
separadamente.
Las formulaciones que contienen las presentes
dispersiones sólidas se pueden administrar en dosis diarias que
oscilan desde 0,1 mg hasta 1000 mg de acetato de bazedoxifeno a un
sujeto que lo necesite. En una forma de realización, los intervalos
de dosis varían desde aproximadamente 10 mg/día hasta
aproximadamente 600 mg/día, o desde aproximadamente 10 mg/día hasta
aproximadamente 60 mg/día. La dosificación puede ser en una sola
dosis, o dos o más dosis divididas por día.
Los compuestos activos descritos aquí se
combinan típicamente con un vehículo o excipiente farmacéutico
(por ejemplo, vehículos y excipientes farmacéuticamente
aceptables) según la técnica de formación de compuestos
farmacéutica convencional, para formar una composición farmacéutica
o forma farmacéutica. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente
aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, los descritos
en Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.
R, ed., 19ª edición, 1995, Mack Pub. Co.). La expresión
"farmacéuticamente aceptable" se refiere a aditivos o
composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen
típicamente una reacción alérgica o adversa similar, tal como dolor
de estómago, mareo y similar, cuando se administran a un animal,
tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
Las composiciones farmacéuticas sólidas orales
pueden incluir, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes,
aglutinantes y agentes disgregantes.
Los siguientes ejemplos ilustran formas
farmacéuticas ejemplificativas de los productos de la invención, y
su uso. Estos ejemplos no son una limitación de la presente
invención.
\newpage
Se preparó según las siguientes tablas un
comprimido que contiene dos capas que tienen compuestos activos.
La granulación de DVS-233 se
preparó vía granulación en seco usando un compactador de rodillos
Alexanderwerks. La granulación de bazedoxifeno se preparó usando un
granulador de cizallamiento elevado (Collette Gral), y se secó en
un secador de lecho fluidizado. Los comprimidos de dos capas se
comprimieron usando una prensa Carver con una herramienta
conformada con forma de cápsula de 0,735'' x 0,325''.
Se almacenaron 80 comprimidos de dos capas de
DVS/bazedoxifeno (150 mg/40 mg, respectivamente) a 25ºC/60 de
humedad relativa (RH) y 40ºC/75 RH en un recipiente cerrado de 50 ml
de polietileno de alta densidad (HDPE) durante 2 semanas, 1 mes y 3
meses. Se monitorizaron las potencias de cada uno de los
constituyentes activos y la velocidad de disolución en 0,2% de
Tween 80/10 mM de ácido acético a 37ºC.
En la siguiente tabla se muestra la potencia (%
de recuperación) de BZA y ODV para diferentes tratamientos.
Tanto BZA como DVS son estables en 25/60 y 40/75
durante 3 meses.
La disolución de estos comprimidos de dos capas
también mostró que se lograron liberaciones casi completas en 24
horas tanto para BZA como para DVS. BZA dio un % de liberación de
más de 75% en 45 minutos, y más de 93% de liberación en 24 horas.
DVS dio una liberación lenta en las primeras 2 horas, pero dio una
liberación completa en 24 horas. El núcleo de los comprimidos
permanece intacto en las vasijas de disolución después de 24 horas,
y los comprimidos que se trataron a 40ºC/75 RH durante 3 meses
parecen más decolorados (más amarillento pálido) que los
comprimidos de los tratamientos a 25ºC/60 RH. Estos comprimidos se
diseñaron como una liberación inmediata para BZA y una liberación
lenta para DVS, y el patrón de disolución fue consistente con este
diseño.
Las multipartículas de DVS-233
se prepararon como se describe en la Publicación de Patente US nº
2005/0175698 A1, publicada el 11 de agosto de 2005, titulada
"Sales de de O-desmetilvenlafaxina en
Multipartículas y sus Usos" (Diorio, et al), en
propiedad junto con la presente.
La multipartícula consiste en un núcleo de
pelete y un revestimiento de sellado no funcional y un segundo
revestimiento funcional. La fabricación del núcleo de la
multipartícula fue como sigue. Se combina el succinato de
desvenlafaxina (DVS-233) con celulosa
microcristalina y se granula con agua en una mezcladora planetaria.
Después, usando el sistema Nica®, la masa húmeda resultante se
extruye a través de un tamiz de 1,0 mm. Los extrusados de
DVS-233 se transfieren entonces al esferonizador y
se hacen girar a aproximadamente 700 rpm hasta que se obtienen
peletes esféricos (2-3 minutos).
Los peletes húmedos se secan entonces en un
secador de lecho fluidizado Aeromatic Strea hasta un nivel de
humedad de 2-5%. Los peletes secos se hacen pasar a
través de un tamiz de malla 18, para eliminar peletes de un
sobretamaño más grande. Los peletes ahora están listos para el
proceso de revestimiento.
El aparato de lecho fluidizado Aeromatic Strea
se acopla con una columna Wurster y un sistema de boquilla de
pulverización inferior. Se cargan en la unidad aproximadamente 200
gramos de los núcleos de peletes secos. El revestimiento de sellado
Opadry® se aplica con una temperatura de entrada de aproximadamente
60ºC, una velocidad de pulverización de la disolución de
revestimiento de 5-10 gramos/minuto, y una presión
de atomización de 1-2 bares. La temperatura del
producto deseado es 38ºC-43ºC. Después de que se
logra aproximadamente una ganancia de peso de 2% del revestimiento
de sellado, se puede aplicar el revestimiento de etilcelulosa.
La etilcelulosa se aplica de manera similar al
revestimiento de sellado, hasta una ganancia de peso de
3-4%. Después de que se aplica el revestimiento de
etilcelulosa, los peletes se secan durante 5-10
minutos adicionales. Se retiran y se tamizan a través de un tamiz
de malla 18 para eliminar aglomerados y partículas
sobredimensionadas.
Los peletes de DVS-233
revestidos se encapsulan para lograr una potencia de 150 mg de
desvenlafaxina. La granulación de BZA, como se describe
anteriormente, se coloca en la misma cubierta de cápsula de gelatina
dura.
Se preparó dispersión sólida de acetato de BZA
con polivinilpirrolidona (PVP) a una relación de 1:1 como se
describe en la Publicación de Patente US nº 2005/0227966 A1
(publicada el 13 de octubre de 2005), titulada "Formulaciones de
Acetato de Bazedoxifeno" (Shah, et al.), en propiedad
junto con la presente.
En resumen, a una disolución de 3,00519 g de PVP
K17 en 15 ml de etanol se añadieron 3,00671 g de BZA con
mezclamiento. Se añadieron otros 60 ml de etanol, y la mezcla se
calentó hasta 65ºC durante 5 minutos para obtener una disolución
amarilla-marrón transparente. Los disolventes se
evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente hasta
sequedad. El sólido amarillo-marrón se molió con un
mortero y una mano de almirez para dar un polvo fino amarillo
cremoso.
La granulación de DVS-233 se
preparó vía granulación en seco usando un compactador de rodillos
Alexanderwerks. La mezcla de dispersión sólida de bazedoxifeno se
preparó mediante mezcla directa usando un mortero y una mano de
almirez. Los comprimidos de dos capas se comprimieron usando una
prensa Carver con una herramienta con forma de cuadrado de 0,450
pulgadas (1,143 centímetros).
Los peletes de DVS-233
revestidos descritos en el Ejemplo 2 anterior se encapsularon para
lograr una potencia de 150 mg de desvenlafaxina. La mezcla de
dispersión sólida de BZA, como se describe en el Ejemplo 3 anterior,
se colocó en la misma cubierta de cápsula de gelatina dura.
El sistema de revestimiento Opadry Clear
contiene hipomelosa, y se prepara a una concentración de 10%
p/p.
La suspensión de revestimiento se prepara
disolviendo el polvo del revestimiento Opadry Clear en la cantidad
apropiada de agua para obtener una disolución que contiene
aproximadamente 10% de sólidos disueltos. La disolución se mezcló
hasta que se obtuvo una disolución transparente. A la disolución de
Opadry se añadió lentamente acetato de bazedoxifeno micronizado con
mezclamiento vigoroso hasta que se obtuvo una suspensión homogénea.
La suspensión de Opadry/bazedoxifeno se pulverizó sobre los núcleos
de comprimidos de DVS-233 en las siguientes
condiciones usando una bandeja Thomas LDCS 1.31.
Se preparó una suspensión de revestimiento
disolviendo la sacarosa, palmitato de sacarosa, hipomelosa y ácido
ascórbico en agua. Se añadió lentamente acetato de bazedoxifeno
micronizado a la disolución de sacarosa, con mezclamiento vigoroso
hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión de
sacarosa/bazedoxifeno se pulverizó sobre los núcleos de comprimidos
de DVS-233 en las siguientes condiciones, usando una
bandeja Thomas LDCS 1.31.
Se puede aplicar un revestimiento brillante de
color y/o transparente después de que se haya aplicado la suspensión
de sacarosa/bazedoxifeno.
La presente invención no se ha de limitar en
alcance por las formas de realización específicas descritas aquí.
Diversas modificaciones a estas formas de realización resultarán
evidentes para un experto en la materia a partir de la descripción.
Tales modificaciones están comprendidas dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (29)
1. Producto de combinación oralmente
administrable que comprende como compuestos activos succinato de
O-desmetilvenlafaxina (DVS) en una formulación de
liberación sostenida y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en una formulación de liberación inmediata.
2. Producto según la reivindicación 1, en el que
el producto comprende acetato de bazedoxifeno.
3. Producto según las reivindicaciones 1 ó 2,
que es un comprimido.
4. Producto según la reivindicación 3, en el que
el comprimido es un comprimido de múltiples capas, en el que los
compuestos activos están situados en capas separadas.
5. Producto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el bazedoxifeno se proporciona en
una capa de revestimiento sobre un núcleo de succinato de
O-desmetilvenlafaxina.
6. Producto según la reivindicación 5, en el que
el bazedoxifeno comprende aproximadamente 20 mg del producto.
7. Producto según las reivindicaciones 1 ó 2,
que comprende una cápsula.
8. Producto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende 10 mg a 500 mg de
succinato de O-desmetilvenlafaxina, basado en la
cantidad de base libre de O-desmetilvenlafaxina.
9. Producto según la reivindicación 8, que
comprende 150 mg de succinato de
O-desmetilvenlafaxina, basado en la cantidad de
base libre de O-desmetilvenlafaxina.
10. Producto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que comprende bazedoxifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 5 mg a 100
mg.
11. Comprimido que comprende una primera capa de
liberación sostenida que comprende succinato de
O-desmetilvenlafaxina, hipomelosa, celulosa
microcristalina, talco y estearato de magnesio, y una segunda capa
de liberación inmediata que comprende bazedoxifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Comprimido según la reivindicación 11, en el
que la segunda capa comprende acetato de bazedoxifeno, lactosa,
celulosa microcristalina, y almidón.
13. Comprimido según las reivindicaciones 11 ó
12, en el que la primera capa comprende una granulación de 10 mg a
500 mg de succinato de O-desmetilvenlafaxina que
comprende:
- 45-55% en peso de succinato de O-desmetilvenlafaxina;
- 35-45% en peso de hipomelosa;
- 3-4% en peso de celulosa microcristalina;
- 4-5% en peso de talco; y
- 1-2% en peso de estearato de magnesio.
14. Comprimido según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, en el que el succinato de
O-desmetilvenlafaxina es de aproximadamente 50%, y
la hipomelosa es de aproximadamente 40% en peso.
15. Comprimido según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 14, en el que la segunda capa comprende una
granulación de 5 mg a 100 mg de acetato de bazedoxifeno que
comprende:
- 10% en peso de acetato de bazedoxifeno;
- 30-35% en peso de lactosa;
- 25-30% en peso de celulosa microcristalina;
- 12-16% en peso de almidón pregelatinizado;
- 1-2% en peso de laurilsulfato de sodio;
- 5-8% en peso de glicolato de almidón sódico;
- 1-2% en peso de ácido ascórbico;
- < 1% en peso de dióxido de silicio; y
- < 1% en peso de estearato de magnesio.
16. Comprimido según la reivindicación 15, en el
que la segunda capa comprende una granulación de 40 mg de acetato
de bazedoxifeno.
17. Comprimido según la reivindicación 11, en el
que la segunda capa comprende una mezcla de dispersión sólida que
tiene una cantidad de bazedoxifeno o una sal del mismo equivalente a
5 mg a 100 mg de bazedoxifeno.
18. Comprimido según la reivindicación 17, en el
que el bazedoxifeno o sal del mismo es una mezcla de dispersión
sólida de 20 mg.
19. Comprimido según la reivindicación 15, en el
que la mezcla de dispersión sólida comprende:
- aproximadamente 40% en peso de dispersión sólida de bazedoxifeno: polivinilpirrolidona;
- aproximadamente 50% en peso de celulosa microcristalina;
- aproximadamente 10% en peso de croscarmelosa sódica; y
- aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio.
20. Comprimido según la reivindicación 11, en el
que el bazedoxifeno se proporciona en una capa de revestimiento en
una cantidad de aproximadamente 20 mg por comprimido.
21. Comprimido según la reivindicación 20, en el
que la capa de revestimiento comprende acetato de bazedoxifeno e
hipomelosa.
22. Producto según la reivindicación 7, en el
que la cápsula comprende succinato de
O-desmetilvenlafaxina en forma de multipartículas y
bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Producto según la reivindicación 22, en el
que el bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
está en forma de una dispersión sólida.
24. Producto según la reivindicación 22, en el
que el bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
está en forma de una granulación.
25. Producto según la reivindicación 22, en el
que el bazedoxifeno se aplica como revestimiento a las
multipartículas.
26. Producto según la reivindicación 22, en el
que la multipartícula comprende succinato de
O-desmetilvenlafaxina y celulosa
microcristalina.
27. Uso de un producto de combinación según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 22 a 26, en la
preparación de medicamento útil en el tratamiento de sofocos,
osteoporosis, y/o atrofia vaginal.
28. Uso de un producto de combinación según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 22 a 26, en la
preparación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos
caracterizados por niveles circulantes bajos de
estrógeno.
29. Uso de un producto de combinación según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 22 a 26, en la
preparación de un medicamento útil en el tratamiento de depresión,
fibromialgia, ansiedad, incontinencia urinaria por estrés, y/o
síndrome de intestino irritable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66690205P | 2005-03-31 | 2005-03-31 | |
| US666902P | 2005-03-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2335919T3 true ES2335919T3 (es) | 2010-04-06 |
Family
ID=36716648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06739215T Active ES2335919T3 (es) | 2005-03-31 | 2006-03-22 | Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedosifeno, y sus usos. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060223791A1 (es) |
| EP (1) | EP1863464B1 (es) |
| JP (1) | JP2008534592A (es) |
| KR (1) | KR20070116607A (es) |
| CN (1) | CN101151026A (es) |
| AR (1) | AR052955A1 (es) |
| AT (1) | ATE447943T1 (es) |
| AU (1) | AU2006229869A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0608754A2 (es) |
| CA (1) | CA2601898A1 (es) |
| CR (1) | CR9392A (es) |
| DE (1) | DE602006010343D1 (es) |
| ES (1) | ES2335919T3 (es) |
| GT (1) | GT200600127A (es) |
| IL (1) | IL185864A0 (es) |
| MX (1) | MX2007012167A (es) |
| NO (1) | NO20074559L (es) |
| PE (1) | PE20061336A1 (es) |
| RU (1) | RU2007132852A (es) |
| TW (1) | TW200719883A (es) |
| WO (1) | WO2006104791A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200708323B (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0509381A (pt) * | 2004-04-08 | 2007-09-18 | Wyeth Corp | dispersão sólida, métodos de preparar a dispersão sólida, de tratar um mamìfero tendo uma doença ou sìndrome associadas com a deficiência ou o excesso de estrogênio, uma doença ou distúrbio associados com a proliferação ou desenvolvimento anormal de tecidos endometrais, de tratar cáncer de mamas de um mamìfero, e uma mulher pós-menopáusica quanto a um ou mais distúrbios vasomotores, de reduzir colesterol, e de inibir perda óssea em um mamìfero, composição, forma de dosagem, e, uso de uma dispersão sólida |
| US7595340B2 (en) | 2005-07-15 | 2009-09-29 | Wyeth | Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor and uses thereof |
| BRPI0613031A2 (pt) * | 2005-07-15 | 2012-01-03 | Wyeth Corp | composto, composiÇço farmacÊutica; uso do composto para a manufatura de um medicamento para tratar sÍndrome do intestino irritÁvel, tratar dor ou sÍndromes dolorosas, tratar incontinÊncia urinÁria, tratar depressço, fibromialgia, ansiedade, distérbio do pÂnico, agorofobia, distérbio de estresse pàs-traumÁtico, distérbio disfàrico prÉ-menstrual, distérbio do dÉficit de atenÇço, distérbio obsessivo compulsivo, distérbio de ansiedade social, distérbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, sÍndrome de gilles de la tourette, descarga vasomotora, vÍcio de cocaÍna e Álcool, disfunÇço sexual, distérbio de limiar de personalidade, sindrome de fibromialgia, dor neuropatica diabÉtica, sÍndrome de fadiga crânica, sÍndrome de shy drager, sÍndrome de raynaud, doenÇa de parkinson, e epilepsia, mÉtodo de preparar um composto da estrutura (a), e mÉtodo de preparar um composto da estrutura (b) |
| US7687520B2 (en) | 2005-07-15 | 2010-03-30 | Wyeth Llc | Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors and uses thereof |
| TW200806282A (en) * | 2006-05-05 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Solid dosage formulations |
| TW200831139A (en) * | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Wyeth Corp | Estrogen/SERM and estrogen/progestin bi-layer tablets |
| CA2692738A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. | O-desmethylvenlafaxine |
| CZ302358B6 (cs) * | 2007-07-25 | 2011-03-30 | Zentiva, A. S. | Nové soli bazedoxifenu |
| CN101584696A (zh) * | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| US9408814B2 (en) | 2010-03-31 | 2016-08-09 | Wockhardt Limited | Modified release dosage form comprising desvenlafaxine or salts thereof |
| EP2407467A1 (de) * | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Sandoz Ag | Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure |
| MX2013011884A (es) * | 2011-04-12 | 2013-11-21 | Lupin Ltd | Composiciones farmaceuticas de liberacion modificada de desvenlafaxina. |
| WO2013182170A1 (en) * | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Zentiva, K. S. | Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate |
| CN112754999A (zh) * | 2021-01-23 | 2021-05-07 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬组合物及醋酸巴多昔芬薄膜衣片制备方法 |
| CN113368075A (zh) * | 2021-06-29 | 2021-09-10 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬片及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535186A (en) * | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
| US5998402A (en) * | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
| US6479535B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| EP1990051A1 (en) * | 2000-07-06 | 2008-11-12 | Wyeth | Combinations of SSRI and estrogenic agents |
| AR029538A1 (es) * | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
| DK1360169T3 (da) * | 2001-02-12 | 2007-11-26 | Wyeth Corp | Succinatsalt af O-desmethyl-venlafaxin |
| NZ537051A (en) * | 2002-06-13 | 2007-11-30 | Wyeth Corp | Use of bazedoxifene in an extended dosage treatment regimen |
| US20050175698A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-11 | Wyeth | Multiparticulate O-desmethylvenlafaxine salts and uses thereof |
| CA2612960A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Wyeth | Highly bioavailable oral delayed release dosage forms of o-desmethylvenlafaxine succinate |
-
2006
- 2006-03-22 ES ES06739215T patent/ES2335919T3/es active Active
- 2006-03-22 US US11/386,420 patent/US20060223791A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-22 DE DE602006010343T patent/DE602006010343D1/de active Active
- 2006-03-22 WO PCT/US2006/010335 patent/WO2006104791A1/en active Application Filing
- 2006-03-22 AU AU2006229869A patent/AU2006229869A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-22 RU RU2007132852/15A patent/RU2007132852A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-03-22 CN CNA2006800102992A patent/CN101151026A/zh active Pending
- 2006-03-22 JP JP2008504152A patent/JP2008534592A/ja not_active Withdrawn
- 2006-03-22 EP EP06739215A patent/EP1863464B1/en not_active Not-in-force
- 2006-03-22 KR KR1020077021609A patent/KR20070116607A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-03-22 BR BRPI0608754-0A patent/BRPI0608754A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-22 CA CA002601898A patent/CA2601898A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-22 AT AT06739215T patent/ATE447943T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-03-22 MX MX2007012167A patent/MX2007012167A/es active IP Right Grant
- 2006-03-27 TW TW095110550A patent/TW200719883A/zh unknown
- 2006-03-29 PE PE2006000349A patent/PE20061336A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-29 AR ARP060101219A patent/AR052955A1/es unknown
- 2006-03-29 GT GT200600127A patent/GT200600127A/es unknown
-
2007
- 2007-09-10 NO NO20074559A patent/NO20074559L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-09-10 IL IL185864A patent/IL185864A0/en unknown
- 2007-09-24 CR CR9392A patent/CR9392A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-28 ZA ZA200708323A patent/ZA200708323B/xx unknown
-
2010
- 2010-04-30 US US12/771,350 patent/US20100221445A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2601898A1 (en) | 2006-10-05 |
| US20100221445A1 (en) | 2010-09-02 |
| US20060223791A1 (en) | 2006-10-05 |
| BRPI0608754A2 (pt) | 2010-01-26 |
| EP1863464A1 (en) | 2007-12-12 |
| NO20074559L (no) | 2007-12-27 |
| CN101151026A (zh) | 2008-03-26 |
| ZA200708323B (en) | 2010-03-31 |
| EP1863464B1 (en) | 2009-11-11 |
| JP2008534592A (ja) | 2008-08-28 |
| CR9392A (es) | 2008-02-20 |
| TW200719883A (en) | 2007-06-01 |
| RU2007132852A (ru) | 2009-05-10 |
| AU2006229869A1 (en) | 2006-10-05 |
| AR052955A1 (es) | 2007-04-11 |
| ATE447943T1 (de) | 2009-11-15 |
| GT200600127A (es) | 2006-11-29 |
| WO2006104791A1 (en) | 2006-10-05 |
| IL185864A0 (en) | 2008-01-06 |
| KR20070116607A (ko) | 2007-12-10 |
| MX2007012167A (es) | 2007-11-22 |
| DE602006010343D1 (de) | 2009-12-24 |
| PE20061336A1 (es) | 2006-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2335919T3 (es) | Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedosifeno, y sus usos. | |
| US11266630B2 (en) | Oral preparation of glucokinase activator and preparation method therefor | |
| CN1942177B (zh) | 醋酸巴泽多昔芬固体分散剂型 | |
| TWI428333B (zh) | 醫藥組合物 | |
| KR20100119539A (ko) | 다이펜하이드라민을 포함하는 경구 분해성 정제 | |
| WO2008064202A2 (en) | Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds | |
| TW200848056A (en) | Solid dispersion of a neurokinin antagonist | |
| CN108697700A (zh) | 氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法 | |
| PL211062B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnegozawierająca flibanserynę oraz zastosowanie kompozycji | |
| CN108366993A (zh) | 塞来昔布及其盐和衍生物的络合物，其制备方法和包含它们的药物组合物 | |
| US20030190352A1 (en) | Compositions of venlafaxine base | |
| Patel et al. | Solid dispersion technology as a formulation strategy for the fabrication of modified release dosage forms: A comprehensive review | |
| CN101951894A (zh) | 氟班色林的制剂 | |
| JP6639368B2 (ja) | 糖尿病治療用固形製剤 | |
| MXPA04011634A (es) | Regimenes de tratamiento con bazedoxifeno. | |
| CN103282051A (zh) | 口腔内崩解片剂 | |
| US20170143678A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| WO2020080472A1 (ja) | コーティング方法 | |
| WO2019203747A2 (en) | The pharmaceutical combination comprising raloxifene and at least one antipsychotic agent | |
| JP2004224767A (ja) | ベンジルアルコール誘導体含有徐放性経口製剤 |