KR19990067325A - 안정하게 동결-건조된 약학적 배합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안정하게 동결-건조된 약학적 배합물에 관한 것으로서,
약학적으로 허용가능한 동결-건조된 배합물은 비결정상 및 결정상으로 구성되고, 적어도 하나의 비단백질 활성성분을 함유하며, 상기 배합물은 R이 0.1 내지 1 사이로 만니톨 및 알라닌을 함유하고, 상기 R은 알라닌의 질량에 대한 만니톨의 질량인 것을 특징으로 한다.

Description

안정하게 동결-건조된 약학적 배합물
본 발명은 동결-건조된 생성물 형태를 가지고, 비단백질 성질의 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 25 내지 40℃보다 높은 온도에서 안정하고, 사람 또는 동물에 대하여 비경구용 또는 경구용 경로를 통한 투여시 용매를 첨가하여 액체형태로 재구성되거나 또는 경구용 경로를 통해 직접 투여될 수 있는 배합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 배합물내 함유되어 있는 활성 성분은 단독으로 또는 단백질 또는 비단백질 성질의 다른 활성 성분과 조합될 수 있다.
동결-건조법은 배합물내 약학적 활성성분의 분해에 상당한 효과 뿐만아니라 동결-건조된 형태에서 그들의 안정성면에서 강한 타격을 주는 것이 공지되어 있다. 상기의 파라미터에 영향을 주는 다양한 변수로는 동결, 승화 및 건조작업에 대해 선택된 온도, 압력 및 시간 뿐만아니라 주로 pH, 존재하는 염의 양, 배합물내 부형제의 형태 및 정량, 선택된 동결방지의 형태가 있다. 상기의 다른 변수는 수득된 동결-건조된 생성물의 물리적인 상태, 즉 유리질 비결정, 연질 비결정, 결정 또는 상기 상태의 조합물에 영향을 준다.
동결-건조된 생성물을 보존하기위해서, 아미노산으로, 바람직하게는 글리신과 폴리올로, 바람직하게는 만니톨이 종종 사용된다: 그러나 아미노산 및 폴리올의 조합시 비단백질 활성성분의 배합 및 동결-건조에 대한 작업에서 포함되는 다른 변수를 고려하여 안정한 약학적 배합물을 수득하는데 있어서 일반적인 문제에 대한 용액의 정보는 문헌에 풍부하게 기재되어 있기 때문에 제공하지 않는다.
특히, 아미노산, 폴리올, 특히 만니톨, 결정상 또는 비결정상의 존재는 특정의 잇점 뿐만아니라 특히 민감한 활성 성분을 함유하는 동결-건조된 생성물의 경우에 8℃이하에서 동결-건조된 생성물에 대한 저장온도 및/또는 비교적 짧은 보장기간을 이끄는 단점이 상기 문헌에 기술되어 있다. 그러나 재구성될 때까지 실내온도에서 안정한 배합물을 수득할 수 있고, 처지전 또는 동안에 냉장고에 저장하지 않고 보행형 처리할 수 있는 잇점을 가지고 있다.
폴리올 및 아미노산의 역할은 사람 성장 호르몬(hGH)의 경우에 각각 연구되어 지고 있지만, 그들의 상승효과는 여전히 불충분하게 알려져 있다(Pikal M.J., Dellermann K.M., Roy M.L., Riggin M.N., The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone, Pharm. research., 1991, 8, No. 4, 427-436).
아미노산, 만니톨, 결정상 또는 비결정상의 존재에 연결된 잇점 및 단점은 하기에 기술하였다.
아미노산의 존재에 연결된 잇점.
동결-건조된 생성물내 글리신의 존재는 동결-건조의 동결되는 단계동안 용액내 존재하는 분자의 결정성을 유도한다고 알려져 있다(Korey D.J., Schwartz J.B., Effects of excipients on the cristallization of pharmaceutical compounds during lyophylization, J. Parenteral Sci. Tech., 1989, 43, 2, 80-83). 활성성분의 결정성은 그의 안정성을 향상시킬 수 있다.
결정형태의 알라닌은 승화 또는 건조되는 동안 동결-건조된 생성물의 붕괴를 막고, 더 큰 비표면적을 갖는 동결-건조된 생성물을 생성시켜서 더 빠르게 건조시키는 잇점이 있다(Pikal M.J., Freeze-drying of proteins, Biopharm., 26-30 October 1990).
아미노산의 존재에 연결된 단점.
동결-건조된 용액내 설탕 또는 폴리올에 아미노산을 첨가하면 설탕의 유리전이온도를 감소시키는 효과를 갖는다(te Booy M.P.W.M., de Ruiter R.A., de Meere A.L.J., Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose containing formulations by differential scanning calorimetry, Pharm. Research., 1992, 9, 109-114). 현재 유리전이온도의 감소는 동결-건조된 생성물의 안정성이 더 낮아진다는 것과 유사한 의미를 갖는다(Franks F., Freeze-drying; from empiricism to predictability, Cryo-letters, 1990, 11, 93-100).
만니톨의 존재에 연결된 잇점.
동결-건조된 생성물의 조성에서 만니톨의 존재는 동결-건조된 밸리스트로 정의되며, 즉 동결-건조된 용액의 부피에 상응하는 동결-건조된 생성물의 부피의 고형 및 견고한 구조를 유지할 수 있지만, 주입되는 재구성된 용액의 등장도를 조정할 수 있다. 만니톨이 동결-건조된 생성물의 조성에서 우세한 부형제일 때, 결정형태가 좋다(Lyophilized formulations recombinant tumor necrosis factor, Hora M.S., Rana R.K., Smith F.W., Pharm. Res., 1992, 9 (1), 33-36).
만니톨의 존재에 연결된 단점.
동결-건조된 형태의 메틸프레드니솔론 소디움 숙시네이트의 가수분해 정도는 락토오스 존재하에서보다 만니톨 존재하에서 더 크고, 상기의 수준은 동결-건조된 생성물에 존재하는 만니톨의 정량을 증가시키는 것이 보고되어 있다. 상기는 동결-건조되는 동안 만니톨의 결정화가 동결-건조된 생성물의 매트릭스에서 물의 분포를 변화시킨다는 사실에서 설명되었다. 그로부터 기인되는 활성성분의 미세환경에 존재하는 물의 정량의 증가는 활성성분의 가수분해를 증가시키고, 그의 안정성을 감소시킨다(The effect of bulking agent on the solid state stability of freeze dried methylprednisolone sodium succinate, Herman B.D., Sinclair B.D., Milton N., Nail S.L., Pharma. Res., 1994, 11 (10), 1467-1473).
결정상의 존재에 연결된 잇점.
동결된 용액내 결정화된 용질의 존재는 건조되는 동안 단백질을 안정화시키는 방법이다(Carpenter J.F. & Crowe J.H., Modes of Stabilization of a protein by organic solutes during dessiccation, Cryobiology, 1988, 25, 459-470). 또한, 동결되는 동안 동결-건조된 용액내 존재하는 우세한 부형제의 결정화는 동결-건조 용기내 대기와 승화된 고체 사이의 교환될 수 있는 비표면적을 증가시켜서 건조작업 및 2차 승화가 더 효율적으로 일어난다. 비결정형태와 비교하여 결정성 형태의 비표면적의 증가는 동결-건조되는 동안 열교환을 용이하게 한다. 동결-건조시 효율이 증가된 결과 잔류 물의 함량이 낮은 동결-건조된 형태를 생성하고, 이는 고온에서 동결-건조된 생성물의 안정성을 증가시키는 것을 의미한다(Korey D.J., Schwartz. J.B., Effects of excipients on the cristallization of pharmaceutical compounds during lyophylization, J. Parenteral Sci. Tech., 1989, 43, 2, 80-83).
결정상의 존재에 연결된 단점.
대개 결정화된 물질은 비결정성 물질보다 더 늦은 급속용해속도를 갖는다. 실제로, 비결정상태의 비조직적인 조합체로부터 분자를 떼어내는 것보다 결정형 배열의 조직화된 격자에서 분자를 떼어내는데 더 많은 에너지가 요구된다. 때때로, 용해율은 상기 물질의 충분히 빠른 흡수를 허용하는데는 불충분하며, 특히 용액내에 매우 안정하지 않은 분자의 경우에는 그의 활성을 감소시킨다. 마찬가지로, 결정의 완전한 규칙은 이상적이며, 같은 물질에 대해 수득될 수 있는 다형태성 및 결정상의 불균질과 결합된 물질들 사이에서는 같은 물질과 각각의 물질들 사이에서 다른 용해속도를 유도하고, 재현할 수 없는 치료효과를 일으킨다(Galenica 2, Biopharmacie 2nd edition, 1982, technique and documentation).
또한, 동결-건조된 단백질의 활성의 손실은 동결방지 분자의 결정성 정도에 직접 연결된다고 주장되고 있다(Izutsu K.L., Yoshioka S., Terao T., Decreased Protein-stabilizing effects of cryoprotectants due to crystallization, Pharm. Research. 1993, 10, No. 8, 1232-1237; Izutsu K.I., Yoshioka S., Kojima S., Increased stabilizing effects of amphiphilic excipients on freeze drying of lactate dehydrogenase(LDH) by dispersion into sugar Matrixes, Pharm. Res., 1995, 12 (6), 838-843). 단백질을 포함하는 의약의 배합물에서, 부형제의 결정화는 하기 문헌에 따라 피할 수 있다: (Hermansky M., Pesak M., Lyophilization of drugs, VI Amorphous and Cristalline forms Cesk. Farm., 1993, 42, (2), 95-98).
비결정상의 존재에 연결된 잇점.
사고의 같은 선상에 기초하여, 비결정 형태는 결정화된 형태보다 더 빠르게 용해되고, 결정화된 물질의 다형태성 및 불균질성에 연결되는 단점을 피할 수 있다.
더욱이, 비결정 상태에서 첨가제의 존재는 Izutsu K.L., Yoshioka S., Terao T., Decreased Protein-stabilizing effects of cryoprotectants due to crystallization, Pharm. Research. 1993, 10 No. 8, 1232-1237에 따라 첨가제의 농도에 비례하게 특정 효소의 활성을 안정화시킨다.
부형제의 동결방지 효과는 수득된 동결-건조된 생성물내 글리신의 무발열성 상태에 기여한다(Pikal M.J., Dellermann K.M., Roy M.L. Riggin M.N., The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormane, Pharm. Research., 1991, 8, No. 4, 427-436).
비결정상의 존재에 연결된 단점.
단독의 고체 비결정상 존재에서, 동결-건조된 생성물은 동결되는 동안 유리전이온도보다 높은 온도에서 붕괴된다. 연질의 비결정상안에서, 화학적 분해 반응은 결정상안에서보다 더 빠른 키네틱스를 갖는다(Solid state stability and preformulation study of a new parenteral cephalosporin antibiotics (E1040), Ashizawa K., Uchikawa K., Hattori T., Ishibashi Y., Miyake Y., Sato T., Yakugaku Zasshi, 1990, 110 (3), 191-201).
또한, 비결정 물질의 더 높은 용해율이 때때로 더 큰 불안정성에 의해 수반되고, 비결정 상태에서 결정 상태로 형태의 전환이 일어난다(Galenica 2, Biopharmacie, 2nd edition, 1982, technique et documentation).
결과적으로, 약학적 활성성분의 안정성면에서 부형제의 효과에 관한 과학적인 문헌은 그들의 성질에 관한 모순된 정보를 제공하고, 동결-건조된 생성물의 구조와 그의 안정성 사이에서의 관계에 대한 몇가지 정보를 얻을 수 없다. 마찬가지로, 폴리올 및 아미노산, 단독 또는 조합체의 효과는 일반적인 성질의 세트에 따라 기술되지 않고, 사용된 부형제의 정량 및 연구된 활성원리에 따라 모순된 결과가 관찰되었다.
동결-건조된 약학적 활성성분의 안정성면에서 만니톨과 알라닌 사이에 상승효과가 존재한다는 것이 현재 알려져 있다. 특히 상기의 상승효과는 두 개의 부형제 각각의 상대농도의 좁은 범위에서만 존재한다고 주장되고 있다.
동결-건조된 약학적 활성성분을 안정화하는데 결정상과 비결정상의 공존으로부터 기인되는 놀라운 상승효과의 발견은 본 발명을 기초로 형성된다. 그러므로 본 발명은 특정 만니톨/알라닌 비율에 대해 상기 효과의 생성을 기술한다.
이와 같이, 본 발명은 비결정상과 결정상으로 구성되고, 적어도 하나의 비단백질 약학적 활성성분, 만니톨 및 알라닌의 유효정량으로 구성되는 동결-건조된 약학적 배합물에 관한 것으로서, 후자의 두 개의 부형제는 질량비(R)가 0.1 내지 1 사이며, R은 알라닌의 질량에 대한 만니톨의 질량의 비율이다. 상기 배합물에 포함된 활성성분은 동결-건조된 형태에서 25℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 안정하다. 적절하게는, 수득된 동결-건조된 생성물의 용해는 빠르고, 완전하다. 상기 동결-건조된 생성물은 외형이 붕괴되지 않고, 그의 물 함량은 활성성분의 안정성을 유지할 수 있다.
R이 0.1 내지 1 사이인 경우에 하기와 같이 설명된다:
-동결-건조된 생성물은 비결정상 및 결정상으로 구성되고,
-상기 비결정상은 만니톨 및 활성성분으로 우세하게 구성되고,
-상기 결정상은 알라닌으로 우세하게 구성된다.
본 발명은 지시된 비율에서 하나 또는 그 이상의 비단백질 활성성분, 만니톨 및 알라닌을 조합시킴에 의해 수득되는 안정성을 설명하는 특정 이론에 한정되지 않고, 다음의 가설을 세웠다:
-시차주사 열량계에 의해 입증된 비결정상은 동결되는 동안 약학적 활성성분을 동결방지하고, 활성성분 그 자체는 비결정 형태에서 분산되며, X선 회절기에 의해 입증된 결정상은 동결-건조된 생성물의 구조를 고정시키고, 그의 붕괴를 피한다.
다른 상기의 특징에 따르면, 본 발명의 주제는 만니톨로 완전하게 또는 부분적으로 구성된 비결정 고체상에 의해 동결방지된 약학적 활성 성분을 함유하는 안정한 동결-건조된 생성물의 제조이고, 상기 비결정상은 동결된 용액의 승화 및 건조후 수득된 동결-건조된 생성물안에서 필수적으로 알라닌으로 구성된 결정상과 함께 공존한다.
이와 같이, 본 발명의 주제는 적어도 하나의 비단백질 활성성분으로 구성된 동결-건조된 약학적 배합물의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 활성성분, 만니톨 및 알라닌의 혼합물이 동결되고, 만니톨과 알라닌은 0.1 내지 1 사이의 비율로 존재하며, R은 알라닌 질량에 대한 만니톨 질량의 비율이다.
동결-건조된 형태에서 사용되는 통상의 다른 약학적으로 허용가능한 부형제는 본 발명에 따른 배합물에 첨가될 수 있으며, 가령 예를들면 pH를 조절할 수 있는 산-염기 또는 완충액, 계면활성제, 염, 보존제, 특히 항균성 보존제, 항산화제 또는 킬레이트제가 있고, 활성성분을 함유하는 동결-건조된 생성물에서 만니톨이 우세하게 구성된 결정상과 알라닌이 우세하게 구성된 결정상의 공존을 막고, 가령 예를들면, 젤라틴, 덱스트린 또는 밀 또는 콩에서 추출된 단백질과 같이 동물 또는 식물원의 특정 단백질 유도체, 한천 또는 크산탄과 같은 검, 폴리사카라이드, 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오즈, 펙틴, 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 폴리머 또는 아카시아 젤라틴과 같은 폴리사카라이드 성질의 착화합물과 같은 부형제는 제외한다. 본 발명에 따른 배합물에 첨가될 수 있는 완충액 중에서, 특히 카보네이트, 보레이트, 포스페이트, 시트레이트, 트리(히드록시메틸)아미노메탄, 말레이트 및 타르타레이트 완충액이 있으며, 상기 완충액으로 구성된 산 및 염기가 단독으로 첨가될 수 있는 것이 알려져 있다. 본 발명에 따른 배합물에 첨가될 수 있는 계면활성제로는 특히, 폴리솔베이트, 폴록사머, 틸록사폴, 레시틴이 있다. 본 발명에 따른 배합물에 첨가될 수 있는 염중에는 에데데이트(테트라소디움 EDTA), 클로라이드, 도큐세이트(소디움 1,4-비스(2-에틸헥실)설포숙시네이트), 비카보네이트, 글루타메이트와 같은 소디움 염; 포타슘 아세테이트; 디포타슘 카보네이트 및 마그네슘 스테아레이트가 있다.
본 발명에 따른 배합물에 첨가될 수 있는 보존제로는 특히 메틸 및 프로필 파라-히드록시벤조에이트, 벤제토늄 클로라이드, 소디움 머큐로티올레이트, 페닐메큐릭 니트레이트, 벤질 알콜, 페놀 및 메타크레졸이 있다.
비결정 만니톨 상 및 결정 알라닌상의 공존은 용액의 pH를 조절하는데 사용되는 완충액의 농도 및 존재에는 무관하지만, 상기에 정의된 R의 비율에 의존한다.
본 발명의 배합물로 유도시킨 동결-건조된 용액의 배합물의 예로는 하기와 같다:
필요하다면, 항균성 보존제 및 활성성분 또는 성분들을 용해시킬 수 있는 부형제 뿐만아니라, 하나 또는 조합된 약학적 활성성분, pH의 조절을 위한 약학적으로 허용가능한 완충액, 0.1 내지 1 사이의 질량비(R)= 만니톨의 질량/알라닌의 질량을 갖는 만니톨 및 알라닌, 주사제용 물. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 알라닌/만니톨의 혼합물이 우세하다. 존재하는 활성성분의 정량은 물내 그의 용해도에 의해 한정된다. 실제로 본 발명의 배합물은 활성성분이 완전하게 용해된 수용액의 동결-건조가 일어난다.
마찬가지로, 특정 부형제가 알라닌/만니톨 혼합물의 정량이하의 정량으로 배합물내에 존재한다.
동결-건조된 용액은 하기의 방법으로 제조된다:
완충액, 알라닌, 만니톨, 보존제 및 활성성분의 소망의 정량이 적당한 용해온도에서 주사제용 물 또는 완전한 용해가 일어날 때까지 용해시키는데 필요한 용해제의 정량이 첨가된다. 수득된 용액은 멸균매체에서 여과되고, 용기, 바람직하게는 유리병 또는 캐펄스(carpules)로 분배시킨다.
용액의 동결-건조가 하기와 같이 실시된다:
상기 용액은 동결, 그리고 승화, 동결건조된 부피 및 상기 용액을 포함하는 용기에 적합한 건조로 구성되는 사이클을 따른다.
바람직하게, -2℃/분에 가까운 동결속도는 Usifroid(프랑스) 동결-건조기형 SMH15, SMJ100 또는 SMH2000에서 선택된다.
승화 및 건조시간, 온도 및 압력은 동결-건조된 용액의 부피 및 동결-건조된 생성물내 소망하는 잔류 물의 함량에 따라 조절된다.
그리고 동결-건조된 생성물은 알라닌이 결정형으로 존재하고, 만니톨이 완전하게 또는 부분적으로 비결정형인 것이 수득된다. 상기 동결-건조된 생성물은 25℃에서 저장되고, 함유하고 있는 활성성분의 화학적 및 생물학적 안정도에 역효과를 주지않고 40℃이상에서도 저장될 것이다.
본 발명의 조성물을 용해시킴에 의해 주사용 배합물의 제조기술에 대한 완전한 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17th Edition 또는 William N.A. & Polli G.P., The lyophilization of pharmaceuticals: a literature review, J. Parenteral Sci. Tech., 1984, 38, (2), 48-59 또는 Franks F., Freeze-drying: from empiricism to predictability, Cryo-letters, 1990, 11, 93-110에 기술되어 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 이용할 수 있다.
본 발명에 따라 배합되는 비단백질 형태와 조합된 활성성분 또는 활성성분이 심장학, 맥관학, 위장병학, 혈액학 및 지혈, 간질환학, 감염학, 신경-정신의학, 비과학, 류머티스학, 독물학, 비뇨기학 또는 진단분야에서 또는 대사 및 영양 조절기에서 사용될 수 있는 활성성분, 진통약, 항염제, 진경약 또는 항암제가 있다.
상기 예에서 언급된 것과 같이 생물학적 활성분야 및 치료학에서, 특정 생성물은 약학적 기술에서 상당한 기술적 진보를 나타내는 본 발명의 배합물의 활성성분으로 구성될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 배합물에 적합한 활성성분은 수용액에서 그의 안정성이 확실치 않은 것이다. 그러나 안정성에서 특정한 문제를 갖지 않는 활성성분에 본 발명을 가하는 것을 생각할 수 있다.
하기에서, 국제 비상표명(International nonproprietary name)이 활성성분을 나타내는데 채용되고 있다.
본 발명의 동결-건조된 약학적 배합물의 활성성분은 하기로 구성된 그룹에서 특히 선택될 수 있다.
-페닐알카노산, 예를 들면 케토프로펜;
-“옥시캄”형의 비스테로이드성 항염제, 예를 들면 피록시캄, 이속시캄, 테녹시캄;
-파라세타몰;
-리신 또는 아르기닌 아세틸살리실레이트;
-코르티코스테로이드, 예를 들면 메틸프레드니솔론;
-플로로글루시놀;
-담즙산, 예를들면 유소데옥시콜릭산 또는 무기 또는 유기염기를 갖는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염 중 하나, 바람직하게 그의 나트륨염;
-안트라사이클린, 예를들면 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 피라루비신;
-백금 유도체, 예를들면 시스플레틴, 옥살리플래틴, 카보플래틴;
-빈카(Vinca) 상에서 알칼로이드 유도체, 예를들면 빈블라스틴, 빈크리스틴;
-호밀 맥각으로부터 알칼로이드 유도체, 예를들면 디히드로에르고타민, 디히드로에르고톡신, 니세르골린;
-퓨린 또는 피리미딘 염기의 유도체, 예를들면 아시클로비르, 간시클로비르, 시타라빈;
-프로스타그란딘, 예를들면 설프로스톤, 알프로스타딜;
-벤조디아제핀, 예를들면 디포타슘 클로라제페이트, 데바제파이드;
-베타-락탐 항생제, 예를들면 피페라실린, 타초박탐;
-막크로라이드 항생제, 예를들면 에리트로마이신 또는 그의 유도체 중 하나, 대개 류코마이신;
-테트라사이클린계 항생제, 예를들면 미노사이클린;
-클로람페니콜형 항생제, 예를들면 티암페니콜;
-스피라마이신형 항생제;
-질소성 머스타드, 예를들면 클로람부신 및 니트로소우레아, 예를들면 카무스틴 및 스테렙토초신. 질소성 머스타드 및 니트로소우레아가 M. Schorderet et al., 1992, 2nd edition, chapter 69, Ed., Frison, Roche, Paris의 Pharmacologie에 상세하게 기술되어 있다;
-H2길항제, 예를들면 라니티딘, 파모티딘 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나;
-오메프라졸 및 그의 유사체;
-비타민, 예를들면 티아민, 리보플라빈, 니코틴아미드, 피리독신, 소디움 판토테나이트, 바이오틴, 아스코르브산, 폴산, 시아노코발라민, 레티놀, 콜레칼시페롤, 알파토코페롤, 코발라미드, 히드록시코발라미드;
-탁솔, 탁소테레 및 그의 유사체에서 선택된 제암제, 데카바친, 메토트렉세이트, 플리카마이신, 티오테파, 스트렙토초신;
-몰시도민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나에서 선택되는 심장혈관 약품, 특히 그의 히드로클로라이드, 린시도민, 아세타졸아미드, 메클로페녹세이트, 딜티아젬, 소디움 니트로프루스시에이트;
-티클로피딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나에서 선택된 혈액 약품, 특히 그의 히드로클로라이드, 몰그라모스팀, 폴린산;
-헤파린에서 선택되는 항응고제 및 항혈전 약품, 나드로파린 칼슘형태의 저분자량 헤파린, 파나파린 소디움, 달테파린 소디움, 에녹사파린 소디움, 아데파린 소디움, 세르토파린 소디움, 레비파린 소디움, 미놀테파린 소디움, 천연 또는 합성 항혈전성 펜타사카라이드;
-헤파리노이드, 예를들면 로모파란;
-디알지닌 옥소글루타레이트 및 옥소글루타르산의 약학적으로 허용가능한 염;
-식물추출물, 예를들면 버드나무, 하파고피툼(harpagophytum), 인삼, 푸쿠스를 기초함;
-유전자, 유전요법을 위한 DNA 또는 RNA절편, 올리고누클레오티드, 안티센스 올리고누클레오티드, 리보솜 프렉션의 추출물과 같은 단백질 화합물과 결합되고, 살아있는 바이러스를 불활성화시키고, 감약시키는 누클레오티드;
-발프로산 및 그의 유도체;
-메토피마진;
-목시실라이트;
-프랄리독심;
-데페록사민;
-페노바비탈 또는 다른 바비추레이트;
-클로메티아졸;
-항골다공증제로 소디움 파미드로네이트, 소디움 알란드로네이트, 소디움 리젠드로네이트 및 다른 디포스포네이트 활성, 특히 헤미히드레이트 또는 모노히드레이트형태의 {[(4-클로로페닐)티오]메틸렌}비스(포스포네이트)틸루드로네이트 또는 디소디움 염(SR 41319);
-5-HT2길항제, 특히 케탄세린, 리탄세린, (1Z, 2E)-1-(2-플루오로페닐)-3-(4-히드록시페닐)-프로-2-펜-1-온-O-(2-디메틸-아미노에틸)옥심 (SR 46349) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나;
-안지오텐신 II의 길항제, 특히 타소사탄, 텔미사탄, 로사탄 포타슘, 히드로클로로티아지드(HCTZ)과 조합된 로사탄, 에프로사탄, 칸데사탄 실렉세틸, 발사탄, 이베사탄 또는 2-n-부틸-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메틸}-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(SR 47436) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-판토파론 또는 1-[(p-{3-[(3,4-디메톡시페네틸)-메틸아미노]프로폭시}페닐)설포닐]-2-이소프로필-인돌리진 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-티라파자민 또는 3-아미노-1,2,4-벤조트리아진-1,4-디옥시드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-(2S)-1-[(2S,3S)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카보닐]피롤리딘-2-카르복사미드(SR 49059) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-N,N-디부틸-3-{4-[(2-부틸-5-메틸설폰아미도)-벤조푸란-3-일카보닐]페녹시}프로필아민 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 히드로클로라이드(SR 33589);
-6-(2-디에틸아미노-2-메틸)프로필아미노-3-페닐-4-프로필피리다진 (SR 46559) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-에틸{(7S)-7-{(2S)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시}-아세테이트 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 히드로클로라이드 (SR 58611A);
-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(N-피페리딘-1-일-카복사미도)-4-메틸-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 히드로클로라이드 (SR 141716A);
-4-{(N-(3,4-디메톡시페네틸)]-N-메틸아미노-프로폭실}-2-벤젠셀포닐-3-이소프로필-1-메틸인돌 (SR 33805) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-2-{[1-(7-클로로퀴놀린-4-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산 (SR 48692) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-N-시클로헥실-N-에틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로-2-에닐아민 (SR 31747);
-(-)-N-메틸-N-[4-(4-아세틸아미노-4-페닐피페리디노)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]벤자미드 (SR 48968) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-(S)-1-{2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-이소프로폭시페닐아세틸)피페리딘-3-일]에틸}4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드(SR 140333A) 및 그의 약학적으로 허용가능한 4차염, 예를들면 벤젠설포네이트;
-4-아미노-1-(6-클로로피리드-2-일)피페리딘 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 히드로클로라이드(SR 57227A);
-(S)-N-(1-{3-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-피페리딘-3-일]프로필}-4-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸아세타미드 (SR 142801) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-2-{[4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일]아미노카보닐}-인돌-1-아세트산 (SR 27897) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-클로피도그렐 또는 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노-[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 그의 히드로겐 설페이트;
-1-(2-나프탈렌-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘히드로클로라이드(SR 57746A) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 그의 히드로클로라이드;
-N,N-디메틸-N'-(피리딘-3-일)메틸-N'-[4-(2,4,6-트리이소프로필페닐)티아졸-2-일]에탄-1,2-디아민 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 푸마레이트 (SR 27417);
-2-[(5-(2,6-디메톡시페닐)-1-{4-[(3-디메틸아미노프로필)메틸카바모일]-2-이소프로필페닐}-1H-피라졸-3-카보닐)아미노]아다만탄-2-카르복실산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 (SR 142948A);
-3-(1-{2-[4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)몰폴리노-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-일)-1,1-디메틸우레아 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(SR 144190A);
-3-[N-{4-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-카복시메틸피페리딘-4-일)아미노]-프로피온산 트리히드로클로라이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(SR 121566);
-에틸 3-[N-{4-[4-(아미노(N-에톡시카르보닐이미노)-메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-에톡시-카르보닐메틸)피페리딘-4-일)아미노]프로피오네이트 (SR 121787) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
-5-에톡시-1-[4-(N-tert-부틸카바모일)-2-메톡시-벤젠설포닐]-3-스피로-[4-(2-몰폴리노에틸옥시)-시클로헥산]인돌린-2-온 (SR 121463) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 배합물로 특히 바람직한 것은 활성성분이 2-{[4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)아미노카보닐}-인돌-1-아세트산 또는 그의 포타슘염, 이르베사탄, 클로피도그렐, 우소데옥시콜산 및 그의 소디움 염, 1-(2-나프탈렌-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드, N,N-디메틸-N'-(피리딘-3-일)메틸-N'-{4-(2,4,6-트리이소프로필페닐)-티아졸-2-일]에탄-1,2-디아민 푸마레이트, 2-[(5-(2,6-디메톡시페닐)-1-{4-[(3-디메틸아미노프로필)메틸카바모일)-2-이소프로필페닐}-1H-피라졸-3-카보닐)아미노]아다만탄-2-카르복시산, 3-(1-(2-[4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)몰포리노-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-일)-1,1-디메틸우레아, 3-[N-{4-[4-아미노이미노메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-카르복시메틸피페리딘-4-일)아미노]프로피온산 트리히드로클로라이드, 에틸 3-[N-{4-[4-(아미노(N-에톡시-카르보닐 이미노)메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일)아미노]-프로피오네이트, 5-에톡시-1-[4-(N-tert-부틸카바모일)-2-메톡시벤젠설포닐]-3-스피로-[4-(2-몰포리노에틸옥시)시클로헥산]인돌린-2-온 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된다.
하기의 배합물은 특히 유리하다:
-만니톨은 ml당 9mg의 농도이고, 알라닌은 ml당 18mg의 농도이며, 활성성분은 ml당 1.18mg의 2-{[4-(2-클로로-페닐)티아졸-2-일]아미노카보닐}인돌-1-아세트산 또는 같은 농도를 줄 수 있는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나인 용액을 동결-건조시켜서 수득되는 특정 배합물.
-만니톨은 ml당 10mg의 농도이고, 알라닌은 ml당 23mg의 농도이며, 활성성분은 ml당 1mg의 이르베사탄 또는 같은 농도를 줄 수 있는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나인 용액을 동결-건조시켜서 수득되는 특정 배합물.
-만니톨은 ml당 9mg의 농도이고, 알라닌은 ml당 18mg의 농도이며, 활성성분은 ml당 0.01mg 내지 0.2mg사이의 1-(2-나프탈렌-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 또는 같은 농도를 줄 수 있는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나인 용액을 동결-건조시켜서 수득되는 특정 배합물.
상기에 기술된 염화성 활성성분중 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 활성성분으로 선택될 수 있다.
약학적 활성성분은 SR 27897B, 이르베사탄 또는 SR 47436과 같이 표시되는 산 SR 27897의 포타슘염, 클로피도그렐, 우소데옥시콜산 또는 그의 소디움 염, SR 57746A 및 SR 27417A로 구성된 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다.
그러나 본 발명을 한정하지 않고 설명하기위하여, 약학적으로 활성성분의 예로서 SR 27897B, SR 47436 (이르베사탄) 및 SR 57746A를 선택하여 평가를 실시했다. 이와같이, 1mg/ml의 SR 27897B, 다양한 몰의 인산염 완충액(Na2HPO4/NaH2PO4)과 7.5 내지 8.25 사이의 pH값, 0.1 내지 1 사이의 R(=만니톨의 질량/알라닌의 질량)을 갖는 만니톨 및 알라닌을 함유하는 몇가지 용액이 제조되고, 동결-건조되고 분석된다.
마찬가지로, 1mg/ml의 SR 47436, 1과 같거나 큰 [KOH]/[SR 47436]의 몰비의 포타슘 히드록사이드, 알라닌 단독 또는 0.1 내지 1 사이의 R(=만니톨의 질량/알라닌의 질량)을 갖는 만니톨-알라닌 혼합물 및 에탄올을 함유하는 몇가지 용액이 제조되고, 동결-건조되고 분석된다.
마지막으로, 0.11mg/ml의 히드로클로라이드형태의 SR 57746A, 무수 시트르산 및 0.5인 R(=만니톨의 질량/알라닌의 질량)을 갖는 만니톨-알라닌 혼합물을 함유하는 용액이 제조되고, 동결-건조되고 분석된다.
하기 표 1은 SR 27897B를 함유하는 용액의 조성을 나타낸다. 각각의 배합물에 대해, R=0.5, 만니톨, 알라닌 및 SR 27897B 농도는 각각 9mg/ml, 18mg/ml 및 1mg/ml이다.
배치 번호 소디움 포스페이트 완충액: mM 소디움 포스페이트 완충액의 pH
1 5 7.5
2 5 8
3 10 8
4 25 8
5 25 8.5
6 15 8
7 25 7.75
8 25 8
9 25 8.25
10 35 8.25
11 25 8
하기 표 2는 SR 47436을 함유하는 동결-건조된 용액의 조성을 나타낸다.
배치번호 mg/ml만니톨 mg/ml알라닌 R mg/mlKOH mg/mlSR 47436
12 10 18 0.55 0.137 1
13 10 23 0.43 0.137 1
하기 표 3은 히드로클로라이드 형태의 SR 57746A를 함유하는 동결-건조된 용액의 조성을 나타낸다.
배치번호 mg/ml만니톨 mg/ml알라닌 R mg/ml무수 시트르산 mg/mlSR 57746A mg/ml폴리스카베이트 80
14 9 18 0.5 7.7 0.11 0
15 9 18 0.5 7.7 0.11 1
용액에 용해시킨 동결-건조된 생성물의 탁도는 Ratio Hach 18900-00 탁도기를 사용하여 측정될 것이다. 상기의 결과는 미국공중보건협회(American Public Health Association)의 물 및 폐수의 측정에 대한 표준방법으로 정의되는 혼탁측정 탁도단위(NTU)로 표현될 것이다.
동결-건조된 생성물에 대한 관능검사 기준은 시각적으로 검사되고, 동결-건조된 생성물의 크러스트 및 크럼사이에서 가능한 상전이의 관찰 뿐만아니라 동결-건조된 생성물의 색깔, 그의 구조(붕괴 또는 그밖의 것)를 고려할 것이다.
동결-건조된 생성물의 물의 함량은 Ph. Fr. Xth Ed. V. 3.5.6.A.에 기술된 방법에 따른 전량분석에 의해 주사기를 사용하여 동결-건조된 생성물의 유리병으로 2ml의 메탄올을 주입함에 의해 측정될 것이다. 상기 물의 함량은 동결-건조된 생성물의 중량%로 표시될 것이다.
동결-건조된 생성물의 X선 회절분석은 SIEMENS D500 TT 회절계에서 실시되며; 광원: CuKal; 발전기: 40KV, 25mA; 백(back) 단색화장치; 슬릿: 1/1/1/0.16/0.6; 파이렉스 지지체상에 샘플링; 주사범위: 브래그 2 세타(Bragg 2 theta)에 대한 분당 4。 내지 40。.
시차주사열량계(DSC)는 하기의 특징을 갖는 Perkin Elmer DSC 7 기기를 사용하여 실시될 것이다: 인듐 및 납으로 보정, 50㎕캡슐내 5 내지 10mg사이의 샘플링, 10℃의 개시온도, 10℃/분의 가열속도, 300℃의 최종온도.
SR 27897B 분석은 C18 그래프트 칼럼 25cm 길이, 4.6mm 내부직경 및 입자크기 10㎛를 사용하여 254nm에서 액체 크로마토그래피(Ph. Eur. 2 (1) V. 6.20.4.)에 의해 실시된다(Bischoff reference 25461840). 이동상은 아세테이트 완충액 pH 4.0의 부피 혼합물(빙초산 및 진한 수산화암모늄 Merck)과 크로마토그래피용의 아세토니트릴(Sharlau reference Ac33)로 구성된다. 대조용액은 메탄올(Merck reference 6009)의 ml당 50㎍의 SR 27897B(Sanofi Recherche에 의해 제공)의 용액으로 구성될 것이다. 분석된 용액은 초정제수(Millipore, “Milli-Q”물) 100ml내 동결-건조된 생성물을 용해시킴에 의해 수득될 것이다. 상기 유속은 2ml/분이다. 20㎕의 대조용액을 주사하고 용액을 분석한후 수득된 특정 피크 표면적은 각각의 크로마토그램에서 계산될 것이다. mg/병으로 표시되는 동결-건조된 생성물의 SR 27897B 함량은 상기 두 개의 표면적을 계산함에 의해 얻어질 것이다.
보존하는 동안 동결-건조된 생성물에서 SR 27897B의 관련된 물질(불순물)의 분석, 생성물의 안정성을 나타내는 파라미터가 또한 C18 그래프트 칼럼상에 액체 크로마토그래피에 의해 실시될 것이다(Bischoff reference 25461840). 이동상은 그의 조성이 표 A에 개시되어 있는 아세토니트릴 및 아세테이트 완충액 pH 4.0의 변화도로 구성될 것이다.
시간(분) 아세토니트릴(부피) 아세테이트 완충액 pH 4.0(부피)
0 20 80
5 30 70
15 60 40
25 70 30
28 20 80
40 20 80
상기 대조용액은 메탄올 ml당 10㎍의 SR 27897B(Sanofi Recherche)의 용액으로 구성된다. 분석된 용액은 메탄올 5ml내 동결-건조된 유리병의 함량을 용해시킴에 의해 수득될 것이다. 유속은 2ml/분이다. 대조용액 20㎕를 주사한 후에 수득된 SR 27897B의 특정 피크 표면적으로 표시되는 분석된 용액 20㎕를 주사한 후에, 크로마토그램상에서 얻어진 공지되지 않은 불순물의 특정 피크 표면적은 같은 방법으로 계산될 것이다. 생성물의 중량%로 표시되는 각각의 공지되지 않은 불순물의 함량 및 동결-건조된 SR 27897B의 불순물의 전체 함량은 상기의 계산으로부터 측정된다.
SR 47436 분석은 스테인레스 스틸로 만들어진 C18 그래프트 실리카 칼럼, 25cm 길이, 8mm 외부직경 및 4mm의 내부직경, 7㎛의 직경 및 “엔드 캡핑(end capping)”처리된 120Å 공극직경의 구형 실리카를 사용하여(크로마토그래피에 의해 공급되는 대조칼럼 720042) 220nm에서 HPLC 액체 크로마토그래피에 의해 실시된다(Ph. Eur. 2 (1) V 6.20.4.). 이동상은 포스페이트 완충액 pH 3.0의 60부피의 혼합물(인산 Prolabo reference 20624295, 트리에틸아민 플루카 reference 90340) 및 1ml/분의 유속을 갖는 크로마토그래피용(Merck reference 14291) 아세토니트릴 40부피로 구성될 것이다.
제1 대조용액은 이동상의 ml당 0.5m의 SR 47436(Sanofi Recherche)의 용액으로 구성된다. 제2 대조용액은 이동상의 ml당 상기 생성물(Sanofi Recherche)에 상응하는 0.5mg의 불순물 및 0.5mg의 SR 47436을 함유하는 용액으로 구성된다. 분석된 용액은 이동상 10ml내 동결-건조된 생성물을 용해시킴에 의해 수득될 것이다. 작동조건이 만족스러운 제1 및 제2 대조용액의 연속적인 주입에 의해 조사될 것이다(제2 대조용액 10㎕ 주입에 대한 두 개 피크 사이에 2보다 큰 해상도 요인, 제1 대조용액 10㎕의 일련의 5개의 주입물에 대해 1%와 동일하거나 작은 피크의 표면적의 변수의 계수). 각각의 대조용액 10㎕ 및 분석된 각각의 용액 20㎕를 주입한 후에, 동결-건조된 생성물에 대한 SR 47436함량(mg)이 크로마토그램에서 얻어진 특정 피크 표면적을 계산함에 의해 측정될 것이다.
SR 47436의 관련된 물질(불순물)의 분석은 C18 그래프트 실리카 칼럼(비교. SR 47436의 분석)을 사용하여 220nm에서 HPLC 액체 크로마토그래피에 의해 실시될 것이다(Ph. Eur. 2 (1) V 6.20.4.). 이동상은 1ml/분의 유속을 갖는 크로마토그래피용의 아세토니트릴 40부피와 포스페이트 완충액 pH 3.1의 60부피의 혼합물로 구성된다. 두 개의 대조용액은 먼저 메탄올의 ml당 0.5mg의 SR 47436(Sanofi Recherche)의 용액과 두 번째 메탄올 ml당 0.5㎍의 SR 47436의 용액으로 구성될 것이다. 분석된 용액은 주사제용(IP) 물 10ml내 동결-건조된 생성물을 용해시킴에 의하여 수득될 것이다. 상기 분석은 재구성된 후에 늦어도 30분내에 실시된다. 만족스러운 작업조건의 존재는 주사제용 물 10㎕ 및 두 개의 대조용액 10㎕의 연속적인 주입에 의해 조사될 것이다(두 개의 대조용액에 대해 유사한 주된 피크의 보유시간, 제1 대조용액에 대해 10과 같거나 더 큰 신호대 잡음의 비). 분석된 용액 10㎕를 주입한 후에, 중량%로 표시되는 관련된 물질당 함량 및 관련된 물질(불순물)의 전체 함량은 크로마토그램상에서 얻어진 특정 피크 표면적을 계산함에 의해서 측정될 것이다.
SR 57746A 분석(Sanofi Recherche)은 C18 그래프트 실리카 칼럼, 25cm 길이, 4mm의 내부직경과 7㎛의 입자크기 (Macherey Nagel, reference 720042)를 사용하여 224nm에서 액체 크로마토그래피에 의해 실시된다. 이동상은 크로마토그래피용 아세토니트릴 45부피 및 완충용액 55부피 pH 3.0의 혼합물(여과된 탈염수 950ml내 인산 5.5ml를 희석시키고(Millipore Alpha-Q), 트리에틸아민용액으로 pH를 3.0으로 조절하고(Fluka, reference 90340), 아세토니트릴 10ml를 첨가하고, 여과된 탈염수 1000ml에 채운다)로 구성될 것이다. 대조용액은 100ml의 메탄올당 15.0 mg의 SR 57746A용액으로 구성된다(Carlo Erba, reference 414814). 분석된 용액은 메탄올 25부피 및 여과된 탈염수 75부피로 구성된 혼합물의 3.0ml내 동결-건조된 생성물을 용해시킴에 의해 수득된다. 유속은 분당 1ml이다. 10㎕의 대조용액 및 분석된 용액의 주입후 수득된 특정 피크 표면적은 각각 크로마토그램으로 측정된다. mg/병으로 표시되는 동결-건조된 생성물의 SR 57746A 함량은 두 개의 표면적의 측정으로부터 측정될 수 있다.
보존하는 동안 동결-건조된 생성물내 SR 57746A의 관련된 물질(불순물)의 분석은 또한 (Ph. Eur. 2 (1) V.6.20.4.)내 “Assays”에 기술된 크로마토그래피 조건을 갖는 액체 칼럼 크로마토그래피에 의해서 실시된다. 상기 대조용액은 메탄올 ml당 0.15㎍의 SR 57746A 용액으로 구성된다. 분석된 용액은 메탄올 25부피 및 여과된 탈염수 75부피의 혼합물의 3ml내 동결-건조된 생성물의 함량을 용해시킴에 의해 수득될 것이다. 유속은 분당 1ml이다. 대조용액의 10㎕의 주입후 얻어진 SR 57746A의 특정 피크 표면적으로 표시되는 분석된 용액은 10㎕ 주입후 크로마토그램상에 얻어진 알려지지 않은 불순물의 특정 피크 표면적은 같은 방법으로 측정될 것이다. 표면적에 따른 비율로 표시되는 각각의 공지되지 않은 불순물의 함량 및 동결-건조된 SR 57746A의 불순물의 전체 함량은 상기의 측정으로부터 측정될 수 있다.
상기의 다양한 방법을 사용하여 얻어진 분석적인 결과가 하기에 기술된다.
하기 표 4는 물의 함량에 대한 SR 27897B의 동결-건조된 생성물상에서 실시되며(동결-건조된 생성물의 중량%), DSC에 의해 측정된 유리전이온도(Tg, ℃), 탁도(NTU) 및 pH에 대한 IP용 물에 용해시킨 동결-건조된 생성물에서 실시된다.
배치번호 %물 Tg ℃ 탁도 NTU pH
1 0.39 27 58 7.25
2 0.47 25 23 7.2
3 0.6 27 11 7.4
4 0.91 35 2.2 7.6
5 0.89 40 29 7.5
6 0.61 36.7 17 7.6
7 0.93 45.5 33 7.6
8 1.07 46.1 1.4 7.8
9 1.04 45.7 0.5 7.7
10 1.94 45.8 0.8 7.8
11 4.5 7.6
부가적인 실시예에서, SR 27897B의 동결-건조된 생성물의 몇 개의 배치가 1달, 3달 및 6달동안 5℃, 25℃, 40℃ 및 50℃에서 안정성에 대해 모니터했다.
초기 SR 27897B의 중량%로 표시되는 관련된 물질(불순물)의 전체 함량을 나타내는 표 5에서는 1달의 저장후에 SR 27897B의 동결-건조된 생성물이 상기 저장기간후에 뛰어난 안정성을 나타내는 것을 알았다.
배치번호 5℃에서%불순물 25℃에서%불순물 40℃에서%불순물 50℃에서%불순물
1 <0.27 <0.26 <0.25
2 <0.23 <0.26 <0.24
3 <0.23 <0.26 <0.25
4 <0.26 <0.24 <0.24
5 <0.23 <0.25 <0.26
6 <0.1
7 <0.1
8 <0.1
9 <0.1
10 <0.1
11 <0.1 <0.1
관련된 물질(불순물)의 전체 함량을 나타내는 표 6는 50℃에서 3달동안 저장한 후에 SR 27897B의 동결건조된 생성물이 상기 저장기간후에 뛰어난 안정성을 보이는 것을 알았다.
배치번호 50℃에서 %불순물
1 <0.1
2 <0.1
3 <0.1
4 <0.1
5 <0.1
마지막으로, 5℃ 및 70℃에서 6달동안 저장한 후에 SR 27897B의 동결-건조된 생성물에서 발견된 관련된 물질(불순물)의 전체 함량을 나타내는 표 7에서는 상기 저장기간후에 뛰어난 안정성을 보여준다.
배치번호 5℃에서 %불순물 40℃에서 %불순물
7 <0.1 0.13
8 <0.1 0.1
9 <0.1 0.1
11 <0.1
X선 회절
R=만니톨의 질량/알라닌의 질량=0.5인 만니톨/알라닌 혼합물을 함유하는 두 개의 동결-건조된 생성물의 분말상에서 X선 회절분석의 결과는 도 1, 회절그램(diffractogram) 1 및 2에 나타낸다. 도 1의 회절그램 3 및 4는 대조 알라닌 및 만니톨을 나타낸다. 도 1에서 관찰된 것과 같이, 결정화된 만니톨의 특징인 10。와 11。사이에 위치한 라인은 SR 27897B의 두 개의 동결-건조된 생성물에 대해 수득되지 않는다. 이와 같이, R=0.5에 대해, 알라닌 단독의 결정형이고, 비결정형에서 그의 일부는 만니톨이다.
시차주사열량계
도 2는 동결-건조된 생성물의 유리전이온도에서 만니톨에 대한 알라닌의 질량비의 영향을 나타낸다. 도 2는 최대 유리전이온도가 (1/R)>1에서 얻어지는 것을 보여주며, 즉 R은 0과 1사이이다. 대개, 유리전이온도는 동결-건조된 생성물의 안정성에 대해 최대온도를 나타낸다. 이와같이, 동결-건조된 생성물의 안정성에 대한 최대온도는 0과 1사이의 R에서 도달된다.
하기의 표 8은 물 함량에 대한 SR 47436의 동결-건조된 생성물, 관련된 물질(불순물)의 전체 함량 및 pH에 대해 IP용 물에 용해시킨 동결-건조된 생성물의 pH에서 실시된 초기 대조용액의 결과를 나타낸다.
배치번호 %물 %불순물 pH
12 0.5% 0.24 6.6
13 0.2 0.1 6.7
하기의 표 9는 5℃, 25℃, 35℃ 및 50℃에서 1주 및 2주 저장후 SR 47436 배치 12의 동결-건조된 생성물의 SR 47436에 대해 %순도로 표시되는 관련된 물질의 전체 함량을 나타낸다.
배치번호12 5℃ 25℃ 35℃ 50℃
1주 99.89 99.89 99.71 98.47
2주 99.90 99.82 99.47 97.05
하기의 표 10은 5℃, 25℃ 및 35℃에서 3달, 6달 및 9달 저장후 SR 47436 배치 13의 동결-건조된 생성물인 %불순물로 표시되는 관련된 물질의 전체 함량을 나타낸다.
배치번호13 5℃ 25℃ 35℃
3달 0.1% 0.2% 0.3%
6달 0.2% 0.3% 0.6%
9달 0.3% 0.3% -
하기의 표 11은 5℃, 25℃ 및 40℃에서 1달 및 3달 저장후에 SR 57746A의 동결-건조된 생성물 및 즉시 재구성된 SR 57746A의 동결-건조된 생성물(대조군)로, %불순물로 표시되는 관련된 물질의 전체 함량을 나타낸다.
배치번호14 및 15 5℃ 25℃ 40℃
대조군 <0.1%
1달 <0.1% <0.1% <0.1%
3달 <0.1% <0.1% <0.1%
실시예 1: IP용 물 1ml에 용해시킨 SR 27897(염기)의 동결-건조된 생성물의 조성
성분 (mg)의 단위량
SR 27897B* 1.18mg
무발열성 알라닌 18.0mg
만니톨 9.0mg
무발열성 모노소디움 포스페이트 디히드레이트 0.3mg
무발열성 디소디움 포스페이트 도데카히드레이트 8.5mg
3ml의 백색 유리병 1 1
회색 클로로부틸 필러 스토퍼(pillar stoper) 1
블루 플립-어프(flip-off) 알루니늄 캡슐직경 13mm 1
*SR 27897 산 1mg에 상응함
실시예 2: IP용 물 5ml에 용해시킨 SR 27897(염기)의 동결-건조된 생성물의 조성
성분 (mg)의 단위량
SR 27897B* 5.9mg
무발열성 알라닌 90.0mg
무발열성 만니톨 45.0mg
무발열성 모노소디움 포스페이트 디히드레이트 1.5mg
무발열성 디소디움 포스페이트 도데카히드레이트 42.5mg
20ml의 백색 유리병 1 1
회색 클로로부틸 필러 스토퍼직경 20mm 1
블루 플립-어프 알루니늄 캡슐직경 20mm 1
*SR 27897 산 5mg에 상응함
실시예 3: IP용 물 5ml에 용해된 5mg의 SR 47436의 동결-건조된 생성물의 조성
성분 (mg)의 단위량
SR 47436 5.0mg
무발열성 알라닌 115.0mg
무발열성 만니톨 50.0mg
포타슘 히드록시드 0.687mg
20ml의 백색 유리병 1 1
회색 클로로부틸 필러 스토퍼직경 20mm 1
덮개를 갖는 알루니늄 캡슐직경 20mm 1
실시예 4: IP용 물 4ml에 용해시킨 SR 57746A(히드로클로라이드)의 동결-건조된 생성물의 조성
성분 (mg)의 단위량
SR 57746A 0.44mg
무발열성 알라닌 72.0mg
무발열성 만니톨 36.0mg
무발열성 무수 시트르산 30.8mg
20ml의 백색 유리병 1 1
회색 클로로부틸 필러 스토퍼직경 20mm 1
블루 플립-어프 알루니늄 캡슐직경 20mm 1
실시예 5: IP용 충분한 양의 물 100ml 이상을 첨가하여 용액의 최종부피에 대한 농도로서 표시되는 동결-건조된 SR 57746A(히드로클로라이드)의 용액의 조성
성분 mg/ml로 표시되는 단위량
SR 57746A 0.11mg/ml
무발열성 알라닌 18.0mg/ml
무발열성 만니톨 9.0mg/ml
무발열성 무수 시트르산 7.7mg/ml
주사제용 물 qs 1ml
백색 유리병 1 1
회색 클로로부틸 필러 스토퍼 1
블루 플립-어프 알루니늄 캡슐 1
실시예 6: IP용 물 1ml에 용해시킨 SR 57746A(히드로클로라이드) 0.01mg내지 0.2mg을 함유하는 SR 57746A(히드로클로라이드)의 동결-건조된 생성물의 조성
성분 (mg)의 단위량
무발열성 알라닌 18.0mg
무발열성 만니톨 9.0mg
무발열성 무수 시트르산 7.7mg
3ml의 백색 유리병 1 1
회색 클로로부틸 필러 스토퍼 1
블루 플립-어프 알루니늄 캡슐직경 13mm 1
실시예 7: IP용 물 4ml에 용해시킨 SR 57746A(히드로클로라이드)의 동결-건조된 생성물의 조성
성분 (mg)의 단위량
SR 57746A 0.44mg
무발열성 알라닌 72.0mg
무발열성 만니톨 36.0mg
무발열성 무수 시트르산 30.8mg
폴리솔베이트 80 4.0mg
20ml의 백색 유리병 1 1
회색 클로로부틸 필러 스토퍼직경 20mm 1
블루 플립-어프 알루니늄 캡슐직경 20mm 1
실시예 8: IP용 충분한 양의 물 100ml 이상을 첨가하여 용액의 최종부피에 대한 농도로서 표시되는 동결-건조시킨 SR 57746A(히드로클로라이드) 용액의 조성
성분 mg/ml으로 표시되는 단위량
SR 57746A 0.11mg/ml
무발열성 알라닌 18.0mg/ml
무발열성 만니톨 9.0mg/ml
무발열성 무수 시트르산 7.7mg/ml
폴리솔베이트 80 1.0mg/ml
주사제용 물 qs 1ml
백색 유리병 1 1
회색 클로로부틸 관형 스토퍼 1
블루 플립-어프 알루니늄 캡슐 1
실시예 9: IP용 물 1ml에 용해시킨 SR 57746A(히드로클로라이드) 0.01mg내지 0.2mg을 함유하는 SR 57746A(히드로클로라이드)의 동결-건조된 생성물의 조성
성분 (mg)의 단위량
무발열성 알라닌 18.0mg
무발열성 만니톨 9.0mg
무발열성 무수 시트르산 7.7mg
폴리솔베이트 80 1.0mg
3ml의 백색 유리병 1 1
회색 클로로부틸 필러 스토퍼 1
블루 플립-어프 알루니늄 캡슐직경 13mm 1

Claims (12)

  1. 적어도 하나의 비단백질 활성성분으로 구성되고, 비결정상 및 결정상을 함유하는 약학적으로 허용가능한 동결-건조된 배합물에 있어서,
    R이 0.1 내지 1 사이로 만니톨과 알라닌을 함유하고, 상기 R은 알라닌의 질량에 대한 만니톨의 질량을 나타내는 것을 특징으로 하는 배합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성성분은 단백질 성질의 다른 활성성분과 조합되는 것을 특징으로 하는 배합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    부가적으로 완충액, 계면활성제, 보존제, 염, 항산화제 및 킬레이트제로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 배합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    비경구적 경로로 투여하기위해 용액을 재구성하는 것을 특징으로 하는 배합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    경구적 경로로 투여하기위해 용액을 재구성하는 것을 특징으로 하는 배합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    주사용 용액으로 재구성하는 것을 특징으로 하는 배합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    경구적 경로로 직접 투여하는 것을 특징으로 하는 배합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성성분은 페닐알카노산, “옥시캄”형의 비스테로이드성 항염제, 파라세타몰, 리신 또는 아르기닌 아세틸살리실레이트, 담즙산, 코르티코스테로이드, 안트라사이클린, 플로로글루시놀, 백금 유도체, 빈카 상에서 알칼로이드 유도체, 호밀 맥각으로부터 알칼로이드 유도체, 퓨린 또는 피리미딘 염기의 유도체, 프로스타그란딘, 벤조디아제핀, 베타-락탐 항생제, 막크로라이드 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 클로람페니콜형 항생제, 스피라마이신형 항생제, 니트로소우레아, 질소성 머스타드, H2길항제, 오메프라졸, 비타민, 제암제, 심장혈관약, 혈액약, 항응고제 및 항혈전제, 헤파리노이드, 디알지닌, 옥소글루타레이트, 식물추출물, 누클레오티드, 발프로산 및 그의 유도체, 메토피마진, 목시실라이트, 항골다공증제에 대한 활성 비스포스포네이트, 프랄리독심, 데프록사민, 바비추레이트, 클로메티아졸, 5-HT2길항제, 안지오텐신 II의 길항제, 판토파론, 티라파자민, (2S)-1-[(2R, 3S)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카보닐]피롤리딘-2-카르복사미드, N,N-디부틸-3-{4-[(2-부틸-5-메틸설폰아미도)-벤조푸란-3-일카보닐]페녹시}프로필아민, 6-(2-디에틸아미노-2-메틸)프로필아미노-3-페닐-4-프로필피리다진, 에틸{(7S)-7-{(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시}-아세테이트, 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(N-피페리딘-1-일-카복사미도)-4-메틸-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸, 4-{(N-(3,4-디메톡시페네틸)]-N-메틸아미노프로폭실}-2-벤젠설포닐-3-이소프로필-1-메틸인돌, 2-{[1-(7-클로로퀴놀린-4-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산, N-시클로헥실-N-에틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로-2-에닐아민, (-)-N-메틸-N-[4-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리디노)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]벤자미드, (S)-1-{2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-이소프로폭시페닐아세틸)피페리딘-3-일]에틸}4-페닐-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 4차염, 4-아미노-1-(6-클로로피리드-2-일)피페리딘, (S)-N-(1-{3-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-피페리딘-3-일]프로필}-4-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸아세타미드, 2-{[4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일]아미노카보닐}-인돌-1-아세트산, 클로피도그렐, 1-(2-나프탈렌-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드, N,N-디메틸-N'-(피리딘-3-일)메틸-N'-[4-(2,4,6-트리이소프로필페닐)티아졸-2-일]에탄-1,2-디아민 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 배합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성성분은 2-{[4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)아미노카보닐}-인돌-1-아세트산 또는 그의 포타슘염, 이르베사탄, 클로피도그렐, 우소데옥시콜산 및 그의 소디움 염, 1-(2-나프탈렌-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드, N,N-디메틸-N'-(피리딘-3-일)메틸-N'-{4-(2,4,6-트리이소프로필페닐)티아졸-2-일]에탄-1,2-디아민 푸마레이트, 2-[(5-(2,6-디메톡시페닐)-1-{4-[(3-디메틸아미노프로필)메틸카바모일)-2-이소프로필페닐}-1H-피라졸-3-카보닐)아미노]아다만탄-2-카르복시산, 3-(1-{2-[4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)모폴리노-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-일)-1,1-디메틸우레아, 3-[N-{4-[4-아미노이미노메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-카르복시메틸피페리딘-4-일)아미노]프로피온산 트리히드로클로라이드, 에틸 3-[N-{4-[4-(아미노(N-에톡시카르보닐이미노)메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일)아미노]-프로피오네이트, 5-에톡시-1-[4-(N-tert-부틸카바모일)-2-메톡시벤젠설포닐]-3-스피로-[4-(2-몰폴리노에틸옥시)시클로헥산]인돌린-2-온 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 배합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    만니톨이 ml당 9mg이고, 알라닌이 ml당 18mg이며, 활성성분은 ml당 1.18mg의 2-{[4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일]아미노카보닐}인돌-1-아세트산 또는 같은 농도를 줄 수 있는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나인 용액을 동결-건조시킨 후에 수득하는 것을 특징으로 하는 배합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    만니톨은 ml당 10mg이고, 알라닌은 ml당 23mg이며, 활성성분은 ml당 1mg의 이르베사탄 또는 같은 농도를 줄 수 있는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나인 용액을 동결-건조시킨 후에 수득하는 것을 특징으로 하는 배합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    만니톨은 ml당 9mg이고, 알라닌은 ml당 18mg이며, 활성성분은 ml당 0.01mg 내지 0.2mg사이의 1-(2-나프탈렌-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 또는 같은 농도를 줄 수 있는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나인 용액을 동결-건조시킨 후에 수득하는 것을 특징으로 하는 배합물.
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