PT1809253E - Formulação liofilizada estabilizada para derivados de cefalosporina - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
"FORMULAÇÃO LIOFILIZADA ESTABILIZADA PARA DERIVADOS DE CEFALOSPORINA" A presente invenção refere-se a uma formulação liofilizada ou criodessecada ("freeze-dried") para derivados de cefalosporina que apresentam maior estabilidade, uma solução para a sua obtenção e um método para a preparação dessa formulação, bem como a utilização de alguns compostos tendo em vista a estabilização de derivados de cefalosporina em formulações liofilizadas. 0 Pedido de Patente de invenção internacional WO 03/04543 A descreve formulações obtidas por liofilização ou criodessecação ("freeze-drying"), que compreendem uma cefalosporina e um diluente ("bulking agent"), como açúcares, poliálcoois (por exemplo, manitol), aminoácidos, polímeros (por exemplo, polivinilpirrolidona) ou polissacáridos. O Pedido de Patente de invenção europeia EP 0 325 112 A descreve que as cefalosporinas são liofilizados com lactose, glucose, sacarose, galactose, manitol, frutose ou sorbitol.
Chem Abs. 140:65205 (resumo da patente de invenção internacional WO 2004/000323) descreve que uma cefalosporina é liofilizada com um aditivo como, por exemplo, glucose.
Além disso, Oguchi T et al. (1992) Chem. Pharm. Buli. 40: 1061-1063, EP 0 253 329 A e EP 0 421 297 A divulgam a liofilização de cefalosporinas na presença de açúcares. É sabido que em uma formulação a liofilização pode exercer um efeito considerável sobre a degradação dos 2 princípios activos sob o ponto de vista farmacêutico, bem como um forte impacto sobre a estabilidade dos mesmos na forma liofilizada. As variáveis que afectam esses parâmetros são principalmente o pH, a quantidade de sais presentes, o tipo e a quantidade de excipientes da formulação bem como as temperaturas, a pressão e o tempo que se escolhem para as operações de congelamento, sublimação e secagem.
Para a estabilização dos produtos liofilizados, utilizam-se geralmente aminoácidos e polióis; mas a bibliografia, que é muito abundante sobre o assunto, não dá nenhuma informação sobre a solução para o problema geral de obtenção de uma formulação farmacêutica estável.
Mais especialmente, a bibliografia mostra que a presença de um aminoácido, de um poliol, por exemplo manitol, de uma fase cristalina ou de uma fase amorfa pode ter, além de algumas vantagens, desvantagens que levam, no caso de produtos liofilizados contendo especialmente princípios activos sensíveis como por exemplo derivados de cefalosporina, a prazos de validade relativamente curtos e/ou a baixas temperaturas de armazenagem para esses produtos liofilizados. 0 papel de polióis e de aminoácidos tem sido estudado em separado no caso da hormona do crescimento humana (hGH) , mas o seu efeito sinérgico está ainda pouco elucidado (Pikal M.J., Dellermann K.M., Roy M.L., Riggin M.N., The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone, Pharm. research., 1991, 8, N° 4, 427-436).
Seguidamente apresentam-se as vantagens e desvantagens associadas à presença de aminoácidos e de manitol. 3
Vantagens associadas à presença de aminoácidos.
Demonstrou-se que a presença de glicina em um produto liofilizado induziu a cristalização das moléculas presentes na solução durante a fase de congelamento da liofilização (Korey D.J., Schwartz J.B., Effects of excipients on the crystallization of pharmaceutical compounds during a lyophilization, J. Parenteral Sei. Tech., 1989, 43 (2): 80- -83) . Essa cristalização do principio activo torna possível potenciar a sua estabilidade. A alanina, na forma cristalizada, tem a vantagem de evitar o colapso do produto liofilizado durante a sublimação e a secagem e ou permitindo a produção de um produto liofilizado com uma maior área de superfície específica e portanto permite uma secagem mais rápida (Pikal M.J., Freeze--drying of proteins, Biopharm., 26-30 Outubro de 1990).
Desvantagens associadas à presença de aminoácidos. A adição de um aminoácido a um açúcar ou um poliol em uma solução a ser liofilizada geralmente tem o efeito de diminuir a temperatura de transição vítrea do açúcar (de BOOY M.P.W.M., de Ruiter R.A., de Meere A.L.J., Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose containing formulations by differential scanning calorimetry, Pharm. Research., 1992, 9, 109-114). Actualmente, na presença de uma menor estabilidade, uma diminuição na temperatura de transição vítrea é geralmente sinónimo de um produto liofilizado (Franks F., Freeze-drying; from empiricism to predictability, Cryo-letters, 1990, 11, 93-110).
Vantagens associadas à presença de manitol. 4 A presença de manitol na composição de um produto proteico liofilizado justifica-se geralmente como diluente ("bulking agent"), isso quer dizer que torna possivel manter a estrutura quer sólida quer rígida do volume do produto liofilizado correspondente ao volume de solução a ser liofilizado, mas a sua presença torna também possível ajustar a isotonicidade da solução reconstituída a ser injectada. Quando o manitol é o excipiente predominante na composição de um produto proteico liofilizado apresenta-se na maioria das vezes na forma cristalina (Lyophilized formulations recombinant tumor necrosis factor, Hora M.S., Rana R.K., Smith F.W., Pharm. Res., 1992, 9 (1), 33-36).
Desvantagens associadas à presença de manitol.
Foi relatado que o grau de hidrólise do succinato sódico de metilprednisolona, sob a forma liofilizada, era maior na presença de manitol do que na presença de lactose, e que esse nível aumentou com a quantidade de manitol presente no produto liofilizado. Isso explicou-se pelo facto de que a cristalização de manitol durante a liofilização muda a distribuição de água na matriz do produto liofilizado. 0 aumento da quantidade de água presente no microambiente do princípio activo dai resultante aumenta a hidrólise do principio activo e reduz a sua estabilidade (The effect of bulking agent on the solid State stability of freeze dried methylprednisolone sodium succinate, Herman B.D., Sinclair B.D., Milton N., Nail S.L., Pharma. Res., 1994, 11 (10) 1467--1473) .
Com a concentração progressiva da quantidade do composto hidroxílico demonstrou-se aumentarem as cinéticas de 5 degradação de diversos derivados de cefalosporina em soluções aquosas de diferentes hidratos de carbono e de álcoois poli--hidroxílicos (The influence of carbohydrates and polyhydric alcohols on the stability of cephalosporins in aqueous Solutions, Hans Bundgaard, Claus Larsen, Intl. Journal of Pharmaceutics, October 1983, 16, 3, 319-325) .
Além disso, o manitol em liofilização é comummente utilizado como veiculo ou agente que entra na composição para se obter um bolo estável homogéneo com boa aparência, não é conhecido como estabilizador de compostos não proteicos, em especial derivados de cefalosporina (ver, por exemplo Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe, R.C., Sheskey, P.J., Weller, P.J., Quarta Edição, PhP, Londres, 373-377).
Em conclusão, a bibliografia cientifica sobre o tema do efeito dos excipientes sobre a estabilização de princípios activos farmacêuticos apresenta informação contraditória sobre as suas propriedades e, além disso, não permite obter informação sobre o assunto das relações entre a estrutura de um produto liofilizado e a sua estabilidade. Da mesma forma, não é descrito o papel dos polióis e dos aminoácidos, isoladamente ou em associação de acordo com um conjunto de propriedades generalizáveis, mas tem sido observado com resultados contraditórios de acordo com os princípios activos estudados e as quantidades de excipientes utilizadas.
Com base na situação antes descrita do estado anterior da arte, constitui o objectivo da presente invenção fornecer uma formulação liofilizada para derivados de cefalosporina mostrando um aumento de estabilidade durante o fabrico da formulação e/ou durante a armazenagem posterior. 6
Esse objectivo foi resolvido com a formulação liofilizada de acordo com a reivindicação 1., uma solução para a obtenção de uma formulação liofilizada de acordo com a reivindicação 10., um processo para a preparação da formulação de acordo com a reivindicação 11., e a utilização de manitol para estabilizar cefalosporinas de acordo com a reivindicação 12..
Portanto, a presente invenção refere-se a uma formulação liofilizada para derivados de cefalosporina, que é aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, consistindo em pelo menos um derivado de cefalosporina como principio activo, em que o derivado de cefalosporina é um composto da seguinte fórmula geral I
o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6, comportando eventualmente como substituinte um átomo de flúor, ou cicloalquilo C3-6; o simbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido entre -CH2C(=CHR)-COOR, -CH2OCOR, -CH(R)OCOR, -CH (R)OCOOR, -CH (OCOR)OCOR, -CH2COCH2OCOR e
ft R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido entre -CH2C(=CH2) -COOR, -COOCH2C(=CHR)-COOR, -COOCH2OCOR, -COOCH(R)OCOR, -COOCH(R)OCOOR, -COOCH(OCOR)OCOR, -COOCH2COCH2OCOR, e -COOCH/ Ο com a condição de um dos símbolos R e R não representar um átomo de hidrogénio quando o outro dos símbolos R e R representar um átomo de hidrogénio, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6,· o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ω— -hidroxialquilo; e o símbolo X representa um grupo CH ou um átomo de azoto (N), bem como os sais e polimorfos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos mencionados compostos e os hidratos dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais e manitol como estabilizante.
Na formulação da presente invenção, os derivados de cefalosporina são estabilizados a temperaturas que podem ser tão altas como 25 °C, ou mesmo, superiores, levando ao aumento do prazo de validade. A estabilização da formulação de acordo com a presente invenção dos mencionados derivados de cefalosporina inclui a estabilização durante o fabrico do produto. 0 princípio activo incluído na formulação de acordo com a presente invenção pode ser um único princípio activo ou pode apresentar-se associado com um outro princípio activo de natureza eventualmente proteica com actividade antibiótica. 8 A formulação pode ainda incluir um ou mais compostos escolhidos entre agentes tampões, aminoácidos, ácidos ou bases para ajustar o pH, tensioactivos, sais, conservantes, antioxidantes, quelantes.
Ao mesmo tempo que tampões e aminoácidos podem levar a um efeito de estabilização adicional, os outros componentes mencionados antes são excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico bem conhecidos frequentemente utilizados em formas liofilizadas. Além disso na preparação de formulações farmacêuticas podem adicionar-se também aditivos usuais conhecidos de qualquer perito tais como agentes aromatizantes ou corantes.
Entre os tampões que se podem inserir na formulação de acordo com a presente invenção, podem mencionar-se em particular tampões de citrato, tri (hidroximetil)aminometano, maleato, succinato, tartarato, carbonato, e bicarbonato ("hydrogen carbonate"), bem como tampões mono-acidicos como lactato, glicina, ou sistemas de tampões de acetato. Tem sido referido que os ácidos e as bases que compõem os mencionados tampões podem também introduzir-se individualmente, incluindo os hidratos, bem como quaisquer associações dos mesmos.
Entre os tensioactivos que se podem introduzir na formulação de acordo com a presente invenção, podem mencionar-se polissorbatos, poloxâmeros tiloxapol, lecitinas.
Entre os sais que se podem introduzir na formulação de acordo com a presente invenção, podem mencionar-se em especial sais de sódio tais como ededato [EDTA (Ácido etilenodiaminotetra acético) tetrasódio], cloreto, docusato (1,4-bis(2-etil-hexil)sulfossuccinato de sódio), bicarbonato, 9 glutamato, acetato de potássio, carbonato dipotássico e estearato de magnésio.
Entre os conservantes que se podem introduzir na formulação de acordo com a presente invenção, podem mencionar-se em particular para-hidroxibenzoato de metilo e de propilo, cloreto de benzetónio, mercurotiolato de sódio, nitrato fenil-mercúrico, álcool benzilico, fenol e metacresol.
As formulações de acordo com a presente invenção podem ser quer reconstituídas sob a forma líquida mediante a adição de um solvente adequado ou de uma solução de reconstituição para a sua administração por via parentérica, intramuscular ou oral, quer directamente administradas por via oral, ao homem ou a animais. Além disso, as formas líquidas ou secas podem administrar-se por inalação.
Compostos de acordo com a fórmula geral I anterior que são conhecidos por apresentarem problemas de estabilidade em formulações liofilizadas são, por exemplo, descritos na Patente de invenção europeia N°. EP 1 087 980 Bl.
Um exemplo especialmente preferido dos compostos de fórmula geral I é o ácido (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(amino-[1,2,4]tia-diazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[(E)-[3'R,5'R)-5'--hidroximetil-1'-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetiloxicar-bonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia--1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico em que os símbolos R1, Ra, R4 e Rs representam todos átomos de hidrogénio, o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -COOCHí 10 e o símbolo R representa um grupo metilo. Em seguida, esse composto é denominado LBA 5788.
As formulações de acordo com a presente invenção podem obter-se mediante liofilização de uma solução aquosa que compreende pelo menos um derivado de cefalosporina como princípio activo, e manitol como estabilizante. O agente estabilizante insere-se preferivelmente na solução em uma concentração na proporção de 5 a 80% em peso. Em particular, utiliza-se manitol em uma concentração entre 2 a 40% em peso. Especialmente preferidas são concentrações que variam entre 10 e 25% em peso. Percentagem em peso neste pedido de Patente de invenção refere-se sempre ao peso anidro. A solução pode também conter um tampão aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para maior estabilização e/ou para ajustar o pH como tampões de citrato, tartarato, carbonato, bicarbonato, lactato, glicina, acetato ou succinato.
Os limites preferidos de pH apresentam-se entre 2,0 e 6,5, preferindo-se especialmente entre 4,0 e 5,0. A quantidade do princípio activo presente é limitada pela sua solubilidade na solução aquosa. As formulações da presente invenção surgem de facto da liofilização de soluções aquosas nas quais o princípio activo se dissolve perfeitamente.
Uma solução especialmente preferida para formar uma formulação de acordo com a presente invenção compreende um 11 derivado de cefalosporina de acordo com a fórmula geral I, manitol como estabilizante e um tampão aquoso de citrato.
As soluções a serem liofilizadas preparam-se, por exemplo, da seguinte forma:
Adicionam-se as quantidades desejadas de principio activo, estabilizante e tampão, e eventualmente de outros aditivos como por exemplo conservantes, à temperatura de dissolução adequada, à quantidade de água para injecção ou de agente solubilizante necessária para a sua solubilização até se obter a dissolução completa. Filtram-se as soluções obtidas em um meio estéril e distribuem-se por recipientes, de preferência frascos para injectáveis ("vials") ou cápsulas. A liofilização das soluções pode efectuar-se em seguida do seguinte modo: A solução segue um ciclo que compreende congelamento, em seguida sublimação e secagem adaptado ao volume a liofilizar e ao recipiente que contem a solução.
Os tempos, temperaturas e pressões de sublimação e de secagem ajustam-se de acordo com os volumes de solução a liofilizar e o teor de água residual desejado no produto liofilizado. A presente invenção será seguidamente descrita por meio de exemplos específicos os quais porém não se destinam a limitar o âmbito da mesma invenção. 12
Prepararam-se as seguintes soluções, liofilizaram-se, e ensaiaram-se as formulações resultantes em relação à sua estabilidade:
Preparação da Solução A (com manitol): A solução A preparou-se mediante dissolução de 192,0 g de BAL 5788 (sintetizado como descrito no Pedido de Patente de invenção europeia EP-A-1 087 980) e de 34,38 g de manitol (fornecido por Roquette America, Inc.) em um sistema de tampões de hidróxido de sódio/ácido citrico com pH entre 4,2 e 4,8 (preparado pela dissolução de 2,18 g de ácido citrico mono-hidratado em WFI [water for injection (água para injectáveis)] e adaptação do pH com hidróxido de sódio) para se obter o peso final de 1389, 5 g. A solução foi filtrada e acondicionada em frascos para injectáveis.
Liofilização da Solução A: A solução A foi liofilizada de acordo com o processo resumido no quadro seguinte para se obter a formulação A.
Fase de liofilização Temperatura de armazenagem [°C] Pressão [pbar] Congelação Aproximadamente -48 Ambiente Secagem primária Oscilação entre -40 e 30 Aproximadamente <70 Secagem secundária Oscilação entre -30 e 30 Aproximadamente <70
Preparação de uma Solução de Referência B (sem manitol): A solução de referência B preparou-se da mesma forma que a solução A mediante dissolução de uma quantidade igual de BAL 5788, no mesmo sistema tampão hidróxido de sódio/ácido citrico em água para injectáveis (WFI) com a única diferença que não foi manitol que se acrescentou. A solução foi 13 filtrada e acondicionada em frascos para injectáveis ("vials"). A solução de referência foi liofilizada conforme descrito antes obtendo-se a formulação B.
Os produtos liofilizados resultantes da Solução A e da Solução B foram caracterizados sob o ponto de vista analítico tendo-se iniciado um programa de testes de estabilidade abrangendo diferentes temperaturas.
Composições (nominais) de Formulação A e de Formulação B Composição da Formulação A (por frasco para injectáveis):
Composto Peso [mg] Bal5788 999,8 Ácido Cítrico mono-hidratado 15, 9 Manitol 179,1 NaOH q.s. para pH 4,2-4,8 Água para injectáveis <3%
Composição da Formulação B (por frasco para injectáveis):
Composto Peso [mg] Bal5788 999,8 Ácido Cítrico mono-hidratado 15, 9 NaOH g.s. para pH 4,2-4,8 Água para injectáveis <3%
Resultados:
Em comparação com a formulação B (sem manitol) a quantidade de produtos de degradação formados durante o
Claims (11)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação liofilizada para derivados de cefalosporina, a qual é aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, consistindo em pelo menos um derivado de cefalosporina como principio activo, na qual o derivado de cefalosporina é um composto de fórmula geral I seguinte:
na qual o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6, comportando eventualmente como substituinte um átomo de flúor, ou cicloalquilo C3_6/ o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido entre -CH2C(=CHR)-COOR, -CH2OCOR, -CH(R)OCOR, -CH (R) OCOOR, -CH (OCOR) OCOR, -CH2COCH2OCOR e
R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido entre -CH2C (=CH2) -COOR, -COOCH2C (=CHR) -COOR, -COOCH2OCOR, -COOCH(R)OCOR, -COOCH(R)OCOOR, -COOCH(OCOR)OCOR, -COOCH2COCH2OCOR, e
com a condição de um dos símbolos R2 e r3 não representar um átomo de hidrogénio quando o outro dos símbolos R e R3 representar um átomo de hidrogénio, 2 o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6; o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ω— -hidroxialquilo; e o símbolo X representa um grupo CH ou um átomo de azoto (N), bem como os sais e polimorfos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos mencionados compostos e os hidratos dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais e manitol como estabilizante.
2. Formulação liofilizada de acordo com a reivindicação 1., em que o derivado de cefalosporina é o ácido (6R,7R)-7-[(Z)--2-(amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]--3-[(E)-[3'R, 5'R)-5'-hidroximetil-1'-(5-metil-2-oxo-[1,3]dio-xol-4-ilmetiloxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilide-nometil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxí-lico.
3. Formulação liofilizada de acordo com a reivindicação 1. ou 2., composta ainda por um ou mais compostos escolhidos entre agentes tampões, aminoácidos, ácidos ou bases para ajustar o pH, tensioactivos, sais, conservantes antioxidantes e quelantes. 1 Formulação liofilizada de acordo com uma qualquer das 2 reivindicações 1. a 3., para a reconstituição de uma solução para a sua administração por via parentérica, via intramuscular, via oral ou por inalação; ou para administração directa por via oral ou por inalação. 3
5. Formulação de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4., obtida após liofilização de uma solução que contem pelo menos uma cefalosporina como principio activo, na qual a cefalosporina é um composto de fórmula geral I, tal como definida na reivindicação 1., manitol e uma solução aquosa.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 5., na qual a solução aquosa é uma solução tampão.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 6., na qual a solução tampão é um tampão de citrato aquoso.
8. Formulação de acordo com uma qualquer das reivindicações 5. a 7., na qual a concentração de manitol na solução situa--se entre 2 e 40% em peso.
9. Formulação de acordo com uma qualquer das reivindicações 5. a 8., na qual o pH da solução situa-se entre 2,0 e 6,5, em particular entre 4,0 e 5,0.
10. Solução para a obtenção de uma formulação liofilizada, que contem pelo menos um derivado de cefalosporina como principio activo, na qual o derivado de cefalosporina é um composto de fórmula geral I, tal como definida na reivindicação 1., e um estabilizante o qual é o manitol em solução aquosa.
11. Processo para a preparação de uma formulação liofilizada aceitável sob o ponto de vista farmacêutico estabilizada para derivados de cefalosporina, no qual o derivado de cefalosporina é um composto de fórmula geral I, tal como definida na reivindicação 1., que compreende as fases de: 4 (a) adição do estabilizante manitol a uma solução aquosa de um derivado de cefalosporina; e (b) liofilização da solução anterior.
12. Utilização de manitol para estabilizar derivados de cefalosporina, na qual o derivado de cefalosporina é um composto de fórmula geral I, tal como definida na reivindicação 1., em formulações liofilizadas. Lisboa, 28 de Julho de 2010. 14 fabrico da Formulação A (com manitol) foi aproximadamente 9% menor. A quantidade de produtos de degradação formados durante a armazenagem do produto liofilizado (a por exemplo 5 °C, após 12 meses) obtido a partir da Solução A (com manitol) foi aproximadamente 10% menor em comparação com a quantidade formada durante a armazenagem do produto liofilizado resultante da Solução B (sem manitol). Com outros sistemas de tampões prepararam-se da mesma forma outras formulações. Lisboa, 28 de Julho de 2010.
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