FI117924B - Kiteisten amifostiinikoostumuksien valmistusmenetelmät - Google Patents
Kiteisten amifostiinikoostumuksien valmistusmenetelmät Download PDFInfo
- Publication number
- FI117924B FI117924B FI950420A FI950420A FI117924B FI 117924 B FI117924 B FI 117924B FI 950420 A FI950420 A FI 950420A FI 950420 A FI950420 A FI 950420A FI 117924 B FI117924 B FI 117924B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amifostine
- formulation
- crystalline
- temperature
- cirka
- Prior art date
Links
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 173
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 title claims description 172
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 167
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 21
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 18
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 241001318750 Sagda Species 0.000 claims 14
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims 3
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XFRUMVRIKPTAKH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromothiophen-2-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound S1C(Br)=CC=C1C1OC2=CC=C(C#N)C=C2C1 XFRUMVRIKPTAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims 1
- -1 amifostine compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YHPLKWQJMAYFCN-UHFFFAOYSA-N WR-1065 Chemical compound NCCCNCCS YHPLKWQJMAYFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WCMMAUYMXWBTTB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutylamino)ethylsulfanylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)SC(C)NCCCCN WCMMAUYMXWBTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCUEVSCCXSGDW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(ethylamino)propylamino]ethylsulfanylphosphonic acid Chemical compound CCNCCCNCCSP(O)(O)=O CYCUEVSCCXSGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001640117 Callaeum Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- BIQVLUUDYJRKIR-UHFFFAOYSA-N [2-(3-aminopropylamino)-2-methylpropyl]sulfanylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)SCC(C)(C)NCCCN BIQVLUUDYJRKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940092936 amifostine injection Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940124444 chemoprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-M hydron;thiophosphate Chemical compound OP(O)([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
117924
Kiteisten amifostiinikoostumuksien valmistusmenetelmät Förfaranden för framställning av kristallina aminfostinkompositioner
Esillä oleva keksintö kohdistuu steriileihin, partikkelittomiin kiteisiin 5 S-2-(3-aminopropyyliamino)etyylidivetyfosforitioaattiformulointeihin (amifostiiniyhdisteet), jotka saavat aikaan paremman stabiiliuden.
Yhdiste S-2-(3-aminopropyyliamino)etyylidivetyfosforitioaatti (joka tunnetaan myös amifostiinina, etiofosina, EthyolR:na, NSC 296961 :nä ja WR-271:nä ja jota nimitetään jäljempänä amifostiiniksi) ja muut 10 aminoalkyylidivetyfosforitioaatit selostetaan US-patentissa 3 892 824, Piper et ai. Tässä patentissa selostetaan myös tunnettuja menetelmiä amifostiinilääkeaineen kiteisen muodon valmistamiseksi ja se sisällytetään tähän viitteeksi. Tämä amifostiinin kiteinen muoto on osoittautunut olevan suhteellisen vakaa huoneenlämpötilassa useita vuosia sekä 50 °C:ssa 15 useita kuukausia. Nämä yhdisteet kehitettiin alunperin säteilyn vasta-aineiksi (säteilyltä suojaamisaineiksi) käytettäväksi erityisesti röntgen-tai ydinsäteilyä vastaan, joita voi esiintyä sotaselkkauksien aikana.
Sen lisäksi että amifostiini on käyttökelpoinen sotasäteilyn vasta-aineena, se on osoittaunut olevan erinomaisen käyttökelpoinen ei-sotilaallisessa :]**: 20 käytössä säteilyltä suojaavana aineena ja kemosuojaavana aineena, so.
ei-toivottavilta haittavaikutuksilta suojaavina aineina, joita vaikutuksia syntyy sädehoidon käytön aikana hoidettaessa syöpää ja .··*. kemotrapeuttisten aineiden, kuten alkylointiaineiden, kuten :*!·. syklofosfamidin, clsplatiinin, karboplatiinin, doksorubisiinin ja sen • · · 25 johdannaisten, sekä mitomysiinin ja sen johdannaisten käytön aikana. Samaten on raportoitu, että amifostiinia on käytetty kokeellisesti HIV-infektiopotilaiden (AIDS) suojaamiseen 3'-atsido-3'-deoksitymidiinihoidon *·:·* (AZT-hoito) haitallisilta sivuvaikutuksilta. Amifostiinilla ja sen johdannaisilla on suojavaikutuksensa ilman että ne vaikuttavat merkittävästi annettujen 30 terapeuttisten aineiden edullisiin ominaisuuksiin. Tämä johtuu osittain suojaavan tiolin selektiivisestä normaaliin kudokseen ottamisesta.
* Tässä käytettynä termi "aminofostiinilääkeaine" tarkoittaa sen esityhjökuivattua tai esityhjökuivattua tilaa, joka on saatavissa • · "sellaisenaan" -perustalta trihydraattimuodossa. Nykyisin saatavissa 35 olevia, steriilejä tyhjökuivattuja amifostiinilääketuotteen muotoja nimitetään 117924 "amorfiseksi amifostiiniksi", kun taas esillä olevan keksinnön kattamaa muotoa nimitetään "kiteiseksi amifostiiniksi" näiden kahden muodon erottamiseksi. Jos muuta ei ole määritelty, tässä selostetut määrät on laskettu vedettömältä perustalta.
5 Vaikkakin amifostiinilla on monia edullisia ominaisuuksia, on esiintynyt suuria vaikeuksia yritettäessä saada helposti käsiteltävää, vakaata, steriiliä annosformulaatiota.
Nykyinen amifostiinin valmistus- ja pakkaustapa käsittää vaiheet, joissa amifostiinia sisältävällä steriloidulla vesiliuoksella täytetään ennalta 10 esisteriloidut pienet lääkepullot ennalta määritettyyn tilavuuteen, lääkepullot ja niiden sisältö jäähdytetään ja liuotin poistetaan lyofilisoimalla ennalta määrätyn määrän kuivattua amifostiinia valmistamiseksi kuhunkin pulloon. [Katso L. Lachman et ai. The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy, s. 62-63, 1986]. Tällä vältetään massamaisen, kiinteän 15 amifostiinin pakkaamiseen liittyvät oleelliset käytännön ongelmat, joita esiintyy käytettäessä niin kutsuttua "kuivatäyttö"- tai "jauhetäyttö"menetelmää. Tällaiset ongelmat käsittävät jauheiden käsin käsittelyn vaikeuden, tarpeen jauhaa jauheet hyväksyttävään partikkelikokoon ja juoksevuuteen, partikkelittomien, aseptisten 20 olosuhteiden ylläpitovaikeudet ja vaikeudet välitettäessä tarkka annos .···. kiinteää amifostiinia kuhunkin pieneen lääkepulloon.
• · • · · » *
Nykyisin saatavissa oleva amifostiinin formulointi. Tämä amorfinen muoto, joka valmistetaan lyofilisoimalla, on termisesti epävakaa. Sen :**]: seurauksena tätä lyofilisoitua formulointia on pidettävä lämpötiloissa noin : 25 -20 °C ja sitä on kuljetettava lämpötiloissa noin -70 °C--20 °C formu- »·· 0 loidun tuotteen hajoamisen välttämiseksi. Se, että tarvitaan alhaisia m lämpötiloja kuljetuksen ja varastoinnin aikana, on este ja nykyisin . .·. saatavissa olevien tyhjökuivattujen amifostiinien muotojen vajavaisuus.
::: Tuotteen kuljetukseen ja varastointiin liittyy erityisiä pakkauskuluja ja muita *·;** 30 merkittäviä kuluja. Lisäksi sairaalat, joissa ei ole pakastin- *:**: varastointiolosuhteita, eivät kykene hankkimaan amifostiinia käytettäväksi *:*·: potilaisiinsa (esim. kolmannen maailman markkinat ovat laajalle estyneitä käyttämästä amifostiinia). Koska mitään vaihtoehtoisia formulointeja ei !;*:* kuitenkaan ole saatavissa, on suoritettu kliinisiä kokeita käyttäen tätä * ♦ · : ·’ 35 formulointia.
3 Ί17924 Tästä johtuen tarvitaan sellaisen annosmuodon kehittämistä, joka on riittävän stabiilia pitkän säilytysiän saamiseksi aikaan huoneenlämpötilassa tai vähemmän rajoittavassa jäähdytyksessä, mikä ei ole epätavallista monien lääketuotteiden osalta.
5 Esillä olevassa keksinnössä kuvataan uusia ja ennen näkemättömiä menetelmiä, joilla valmistetaan tyhjö kuivattua amifostiinia sisältäviä kiinteitä koostumuksia, joissa on tai ei ole farmaseuttisesti hyväksyttäviä täytetaineita, kuten mannitolia, ja joiden stabiilius on parantunut verrattuna aiemmin saatavissa olevaan koostumukseen.
10 Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään kiteisten koostumusten valmistamiseksi, joka käsittää vaiheet: (a) kaavan RHN(CH2)nNH(CH2)mSP03H2 mukaisen aminoalkyylidivetyfosforitioaatin tai sen hydraattien tai alkalimetallisuolojen valmistaminen, jossa kaavassa R on H tai CrC7-alkyyli ja n ja m voivat olla itsenäisesti kokonaisluku 2-6, 15 alkoholi- ja vesiliuotinliuokseen, jossa aminoalkyylidivetyfosforitioaatin, alkoholin ja veden suhteelliset määrät ovat sellaiset, että saadaan partikkeliton liuos lämpötiloissa noin huoneenlämpötilasta noin 10 °C:een, mutta joka saa aikaan aminoalkyylidivetyfosforitioaatin kiteisen sakan jäähdytettäessä alle 0 °C:n, (b) formuloinnin jäähdyttäminen lämpötilaan 20 alle 0 °C ajanjaksoksi, joka riittävä saamaan aikaan kiteisen .···, aminoalkyylidivetyfosforitioaatin saostumisen ja (c) saadun seoksen .*!*: tyhjökuivaaminen kiinteän kiteisen valmisteen saamiseksi, jonka lämpövakaus on parantunut. Seuraavana esillä olevan keksinnön vaiheena voidaan steriiliä inerttiä kaasua, kuten argonia, typpeä ja • ♦ /··’ 25 heliumia, sisällyttää valmisteen yläpuolelle. Lämpötila, johon formulointi ·*·*: jäähdytetään kiteisen aminoalkyylidivetyfosforitioaatin saostumisen : aloittamiseksi, on edullisesti formuloinnin eutektisen pisteen alapuolella.
Formulointi voi sisältää myös optimaalisesti täyteaineita, kuten mannitolia.
• · · • * * .*·. Esillä olevassa keksinnössä käytettäviksi sopivat aminoal- *"* 30 kyylidivetyfosforitioaatit käsittävät, mutteivät rajoitu niihin, •r*: S-2-(3-aminopropyyliamino)etyylidivetyfosforitioaatin (amifostiini), *:··: S-2-(3-metyyliaminopropyyliamino)etyylidivetyfosforitioaatin (WR-3689), ,···. S-2-(3-etyyliaminopropyyliamino)etyylidivetyfosforitioaatin, S-2-(3-amino- • · propyyliamino)-2-metyylipropyylidivetyfosforitioaatin, S-2-(2-aminoetyy-: ·* 35 liamino)-2-etyylidivetyfosforitioaatin, S-2-(4-aminobutyyliamino)-2-etyyli- divetyfosforitioaatin, S-2-(5-aminopentyyliamino)-2-etyylidivetyfosfo- 4 : 117924 ritioaatin, S-2-(6-aminoheksyyliamino)-2-etyylidivetyfosforitioaatin, S-2-(2-metyyliaminoetyyliamino)-2-etyylidivetyfosforitioaatin, S-2-(3-metyyli- aminopropyyliamino)-2-etyylidivetyfosforitioaatin ja S-3-(3-metyyliami-nopropyyliamino)-3-propyylidivetyfosforitioaatin (WR-151327). Edullisessa 5 suoritusmuodossa aminoalkyylidivetyfosforitioaatti on amifostiini, WR-3689, WR-151327, edullisimmin amifostiini. Alkoholit, jotka sopivat käytettäviksi esillä olevassa menetelmässä aminoalkyylidi-vetyfosforitioaatin kiteisen saostumisen aikaansaamiseen, käsittävät, CrC5-alkyylialkoholit, kuten metanolin, etanolin, propanolin, isopropanolin, 10 n-butanolin, sek-butanolin, tert-butanolin, n-pentanolin ja 2-pentanolin, edullisesti etanolin.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa erityisessä menetelmässä vaiheesta (b) saadun seoksen lämpötila nostetaan lämpökäsittelylämpötilaan, joka on noin 1-20 °C formuloinnin eutektisen lämpötilan yläpuolella, mitä 15 seuraa seoksen lämpötilan jäähdyttäminen lämpökäsittelylämpötilasta takaisin eutektiseen lämpötilaan tai sen alle ennen vaiheen (c) tyhjökui-vauksen suorittamista. Spesifisissä tapauksissa eutektinen lämpötila voi olla alueella noin -80 °:sta noin 0 °C:een, kun taas lämpökäsittelylämpötila voi olla alueella noin -30 °C:sta noin 10 °C:een.
20 Täten esillä olevan keksinnön kohteena on saada aikaan menetelmä, .*·*. jossa formulointi käsittää noin 50-400 mg ami- .·!*: noalkyylidivetyfosforitioaattia formulointimillilitraa kohti, noin 1-35 % (til./til.) • ··
CrCs-alkyyli-alkoholia ja noin 65-99 % (til./til.) vettä. Formulointi käsittää *::i edullisesti noin 125-noin 250 mg aminoalkyylidivetyfosforitioaattia for- • · /··’ 25 mulointimillilitraa kohti, noin 5-20 % (til/til.) Ci-Cs-alkyyli-alkoholia ja noin : 80-95 % (til./til.) vettä. Formulointi käsittää edullisimmin noin 100 mg ; aminoalkyylidivetyfosforitioaattia formulointimillilitraa kohti, noin 10 % (til/til.) CrC5-alkyyli-alkoholia ja noin 90 % (til./til.) vettä.
• * · * · · .···. Erilaisten jäähdytys- ja tyhjökuivausvaiheiden lämpötilat voivat vaihdella • · T 30 laajasti riippuen aminoalkyylidivetyfosforitioaatin spesifisistä suhteista alkoholiin ja veteen. Yleensä kuitenkin vaiheiden (b) ja (c) lämpötilat voivat *:**: olla alueella noin -40 °C:sta noin -5 °C:een, edullisesti noin -20 °C.
«M
|·.·: Esillä olevan keksinnön erityisessä suoritusmuodossa menetelmä käsittää : sterilointivaiheen. Sterilointi voidaan suorittaa millä tahansa lukuisista alan 35 ammattimiesten tuntemista lukuisista tavoista, kuten kuumentamalla seos i 5 117924 autoklaavissa, käsittelemällä gamma-säteilyllä, aseptisella uu-delleenkiteyttämisellä tai suodattamalla liuos steriiliksi esim. 0,2 μΜ:η huokoskoon suodattimen läpi. Lisäksi on huomattava, että kiteinen aminoalkyylidivetyfosforitioaatti voi olla vedetön, solvaatti tai hydraatti, 5 kuten monhydraatti tai trihydraatti. Hydraatit voivat sisältää tavallisesti noin 1 - noin 5, edullisesti noin 1 - noin 3, moolia kidevettä.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä formuloinnin valmistamiseksi aminoalkyylidivetyfosforitioaatti, kuten amifostiini, ja mitä tahansa haluttuja täyteaineita liuotetaan injektoi nti veteen, USP, ja saatu liuos suodatetaan 10 sitten steriiliksi. Sen jälkeen lisätään tarvittava määrä steriiliä alkoholia, kuten steriiliä etanolia, USP, jotta saadaan formulointi, joka alistetaan seuraavaksi jäähdytys-tai lämpökäsittelyvaiheisiin.
Selostetulla menetelmällä valmistettu formulointi voi sisältää lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta. Sopivat täyteaineet käsittävät, 15 mutteivät rajoitu niihin, natriumkloridin, propyleeniglykolin, sakkaroosin, dekstroosin, sorbitolin, inositolin, mannitolin, glysiinin, arginiinin tai muut aminohapot, edullisesti mannitolin, ja edullisimmin mannitolin, HF.
Täten esillä olevan keksinnön erityisenä kohteena on saada aikaan menetelmä kiteistä amifostiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen 2 0 valmistamiseksi, joka käsittää vaiheet: (a) formuloinnin valmistaminen, joka formulointi sisältää noin 50-noin 300 mg amifostiinia formulointimil- !/·:* lilitraa kohti, noin 3 - noin 30 % (til./til.) etanolia, noin 70-97 (til./til.) vettä ja optionaalisesti noin 5-noin 300 mg farmaseuttisesti hyväksyttävää :**: täyteainetta formulointimillilitraa kohti siten, että saadaan partikkeliton liuos • · · : .·. 25 lämpötiloissa alueella huoneenlämpötilasta noin 10 °C:een, mutta jolla !*:·! saadaan amifostiinin kiteinen sakka jäähdytettäessä alle 0 °C:een, (b) formuloinnin jäähdyttäminen lämpötilaan, joka on alueella -40 °C - noin -5 °C, ajanjaksoksi, joka riittävä saamaan aikaan kiteisen amifostiinin saostumisen ja (c) saadun seoksen tyhjökuivaaminen kiinteän kiteisen *·;·' 30 amifostiinivalmisteen saamiseksi, jonka lämpövakaus on parantunut.
·:··: Yleensä vaiheet vaiheen (a) jälkeen ja ennen vaihetta (c) suoritaan ·:···; ajanjaksona noin 0,5 - noin 72 tuntia. Vaiheen (c) käsittelyt suoritetaan ajanjaksona noin 1 - noin 72 tuntia, edullisesti noin 10-20 tuntia. Lisäksi • · ];··/ vaiheen (c) tyhjökuivaaminen suoritetaan tyhjössä noin 10 -1000 mTorria, :35 edullisesti 150 mTorria.
117924 6
Vielä eräänä esillä olevan keksinnön kohteena on steriilin farmaseuttisen koostumuksen valmistaminen, jonka koostumuksen lämpötilastabiilius on parantunut ja jossa aktiivinen aineosa, so, kiteinen aminoalkyylidivetyfosforitioaatti, kuten amifostiini, pysyy vakaana noin 4 5 °C:ssa vähintään 2 vuotta. Kiteinen aminoalkyylidivetyfosforitioaatti, kuten amifostiini, pysyy edullisesti vakaana noin ympäristön lämpötilassa vähintään 2 vuotta.
Keksinnön nämä ja muut kohteet ovat ilmeisiä alan ammattimiehelle, kun hän lukee tähän tehdyt yleiset ja yksityiskohtaiset kuvaukset.
io Kuvioiden lyhyt kuvaus:
Kuvio 1 on käyrä, joka kuvaa amifostiinilääkeainesubstanssin (WR-2721) liukenevuuden vesi-/etanoliliuoksiin vs. lämpötila (°C).
Kuvio 2 on käyrä, joka kuvaa amifostiinilääkeainesubstanssin liukenevuuden etanolikonsentraatioon.
15 Kuvio 3 on 10 %:sta etanolia vedessä formuloidun kiteisen amifostiinil-ääkeainetuotteen TGA.
Kuvio 4 on amifostlinllääkeainesubstanssin TGA.
Kuvio 5 on 10 %:sta etanolia vedessä formuloidun kiteisen amifostiinil- • · · : ääkeainetuotteen DSC.
• M « · • « · *··: 20 Kuvio 6 on amifostiinilääkeainesubstanssin DSC.
··· • · • * • · * * Kuvio 7 on 10 %:sta etanolia vedessä formuloidun kiteisen amifostiinil- • · · · ääkeainetuotteen FTIR.
• * ·
Kuvio 8 on amifostiinilääkeainesubstanssin FTIR.
t · I • · ♦ * · ♦ .**·. Kuvio 9 on 10 %:sta etanolia vedessä formuloidun kiteisen amifostiinil- • · •\ 2 5 ääkeainetuotteen röntgensädediffraktio.
* · ·:··· Kuvio 10 on amifostiinilääkeainesubstanssin röntgensädediffraktio.
Kuvio 11 on 10 %:sta etanolia vedessä formuloidun kiteisen amifostiini- ja :*·*: mannitolilääkeainetuotteen TGA.
• · ! ' 1 1 7924 7
Kuvio 12 on 10 %:sta etanolia vedessä formuloidun kiteisen amifostiini- ja mannitolilääkeainetuotteen DSC.
Kuvio 13 esittää tyhjökuivatun amifostiinin mooli-ja kiderakenteen.
Ennen tätä keksintöä amifostiinin farmaseuttinen formulointi (EthyolR) oli 5 termisesti epävakaa. Epävakautensa takia EthyolR-formulointi edellytti alhaisen lämpötilan käyttöä kuljetuksen ja varastoinnin aikana, jotta estettiin tuotteen hajoaminen.
Esillä oleva keksintö saa aikaan ensimmäisen vakaan, tyhjökuivatun amifostiinin farmaseuttisen formuloinnin, jota voidaan käsitellä ja 10 varastoida tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa noin 4 °C:sta noin huoneenlämpötilaan ilman merkittävää tuotteen hajoamista, jolloin saadaan aikaan liuos, jota on haluttu kauan. Formulointi sallii amifostiinilääketuotteen kuljetuksen ja varastoinnin kaikkialla maailmassa sairaaloissa, joissa ei ole pakastevarastointimahdollisuuksia, joita tarvitaan 15 nykyisin saatavissa olevaan formulointiin.
Odottamatta on havaittu, että kiteisen amifostiinin steriili ja vakaa tuote, jossa on tai ei ole täyteainetta (täyteaineita), kuten mannitolia, voidaan valmistaa tyhjökuivaamalla amifostiinilääkeainetta sisältävä hydro-etanoliliuos, jossa on noin 1 - noin 35 % etanolia.
·»* • · *;··[ 20 Esillä olevan keksinnön tärkeä aspekti liittyy esiformulointitutkimuksiin, :·*[ί joissa määritettiin (1) amifostiinilääkeaineen liukoisuus (mg/ml) erilaisisssa vesi/etanolikonsentraatioissa, (2) amifostiinilääkeaineaineen liukenevuus ·*« vesi/etanoliin erilaisissa lämpötiloissa, (3) pakastekuivaajan sopiva varastointilämpötila amifostiinin saostumisen aikaansaamiseksi ennen :T: 25 pakastekuivaamista ja (4) etanolikonsentraatio, jota tarvitaan formuloinnissa superkyllästetyn liuoksen saamiseksi, joka jäähdytettynä . .·. sopivaan varastointilämpötilaan pakastekuivaajassa saa aikaan amifostii- ,···*, nin saostumisen kiteisessä muodossa. Edellä mainituista • · esiformulointitutkimuksista (katso esimerkit infra) määritettiin, että 30 edullinen amifostiinikonsentraatio oli vedettömällä perustalla noin 100 ""·· mg/ml noin 10-%:isessa etanolin vesiliuoksessa. Lisäksi edullinen noin -20 .···. °C:n varastointilämpötila saa aikaan amifostiinin saostumisen.
• · • · · • · · : Tyylikkään kakkutuotteen saamiseksi etanoliprosentti etano- li/vesiseoksessa on alueella noin 1-35 % til./til. etanolia (esim.
8 117924 etanolkvesisuhde 1:99, 35:65); samaten pakastekuivaajan varastointilämpötila voi olla alueella noin -40 °C-noin 10 °C, edullisesti -20 °C. Tässä keksinnössä esitettyjen esiformulointitutkimusten tulokset saavat aikaan tärkeän perustan amifostiinikonsentraation, etanolikonsen-5 traation ja lämpötilan keskenään riippuvien muuttujien säätämiselle moninkertaisten säiliökoko/täyttötilavuusyhdistelmien aikaansaamiseksi.
Pakastekuivausvarasto esijäähdytetään tavallisesti lämpötilaan noin -30 °C - noin -15 °C, edullisesti noin -20 °C. Pienet lasipullot panostetaan ja lämpötila säädetään uudelleen noin -30 °C-noin 15 °C:een ja edullisesti 10 -20 °C:een ja pieniä lasipulloja pidetään tässä lämpötilassa noin 20 tuntia. Riippuen etanolin ja amifostiinin tai amifostiinin ja täyteaineen konsentraatiosta liuoksissa ja etanolikonsentraatiosta riippuen saostumisen aikaansaamiseen tarvittava lämpötila vaihtelee sen mukaisesti. Seuraavaksi tapahtuu kiteisen amifostiinin saostuminen, mitä 15 seuraa formuloinnin jäätyminen.
Kun jäätynyt formulointi havaitaan, aloitetaan primaarinen kuivausjakso bulkkiveden ja etanolin poistamiseksi. Tavallisesti kammiossa oleva paine laskee noin 150 mTorriin. Primaarinen kuivausjakso on täydellinen, kun formulointilämpötila on suunnilleen -20±2 °C yli kaksi tuntia. Sekun- 2 0 daarisen kuivausmenetelmän aikana formulointia pidetään noin -20 ..... °C-10 °C:ssa, edullisesti primaarisen kuivaustilan lämpötilan yläpuolella *.“*! olevassa lämpötilassa, noin 40 - noin 50 tuntia sekundaarisen • « · *· / kuivaamisen helpottamiseksi, so. jäännösveden ja etanolin poistamiseksi.
•;jj* Kun kammiossa olevan veden ja etanolin osapaine saavuttaa vakaan tilan 25 kuivumisen katsotaan olevan päättynyt. Näillä formuloinneilla saadaan • · :.· · aikaan tyhjökuivattu tuote, jonka on havaittu olevan kiteinen amifostiini, :T: jolla on parantunut stabiilius verrattuna nykyiseen formulointiin, joka sisäl tää amorfista amifostiinia. Pieniä lasipulloja voidaan sitten varastoida ja ; kuljettaa lämpötiloissa noin 4 °C:sta noin huoneenlämpötilaan ilman että » * · .···. 30 tuote hajoaa merkittävästi.
a ·:··: Lisäksi voidaan lisätä täyteaineita formuloinnissa olevien kiintoaineiden ·:··· määrän lisäämiseksi. Tähän tarkoitukseen käyttökelpoisiksi havaittuja täyteaineita ovat usein yhdistettyinä natrium- tai kaliumfosfaatit, • « 7*7 natriumkloridi, sitruunahappo, tartaarihappo, gelatiini ja hiilihydraatit, kuten • *·: 35 dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, inositoli, mannitoli ja dekstraani. Edellä mainittujen lisäksi alan ammattimiehet tuntevat myös muita.
9 1 1 7924
Esillä olevan keksinnön mukaiset tyhjökuivatut kiteiset amifostiinikiintoainekoostumukset voidaan valmistaa yksit-täisannossäiliömuotoihin täyttämällä sopivat säiliöt aseptisesti steriilillä esityhjökuivatulla liuoksella määrättyyn amifostiinipitoisuuteen; 5 valmistamalla haluttu tyhjökuivattu kiinteä koostymus; ja sulkemalla sitten hermeettisesti yksittäisannossäiliö. On tarkoitettu, että nämä täytetyt säiliöt sallivat kiintoainekoostumuksen nopean liukenemisen rekonstituoitaessa sopivilla steriileillä laimentimilla in situ tuottaen antamiseen tarkoitetun halutun amifostiinikonsentraation sopivan steriilin liuoksen. Tässä 10 käytettynä termi "sopivat säiliöt" tarkoittaa säiliötä, joka kykenee pitämään yllä steriilin ympäristön, kuten lasipullo, joka kykenee välittämään sulkuvälineillä hermeettisesti suljetun tyhjökuivatun tuotteen. Lisäksi sopivat säiliöt käsittävät koon sopivuuden mitä tulee liuoksen tilavuuteen, jota pidetään tyhjökuivatun koostumuksen rekonstituutiolla, ja 15 säiliömateriaalin sopivuuteen, tavallisesti tyypin I lasi. Käytettyjen sulkuvälineiden, esim. steriilien kumisulkujen tai sen kaltaisten, on ymmärrettävä olevan sellaisia, että ne saavat aikaan edellä mainitun tiivistyksen mutta sallivat myös laimentimen, esim. steriilin injektointiveden, USP, fysiologisen suolaliuoksen, USP, tai dekstraanin 5-%:isen 20 vesiliuoksen, sisäänvientitarkoitukseen tarkoitetun sisäänpääsyn halutun amifostiiniliuoksen rekonstruoimiseksi. Farmaseuttisiin tuotteisiin, kuten esillä olevan keksinnön mukaisiin, tarkoitettujen säiliöiden sopivuuden nämä ja muut aspektit ovat lääkealan ammattimiesten hyvin tuntemia.
• t · • ·· • ·
Samalla kun nykyisten tuotteiden fysikaaliset ominaisuudet, kuten .*···. 25 ulkonäkö, parantuivat, jolloin saavutettiin eräs keksinnön kohde, • · ;*"t havaitsimme odottamatta, että näillä nykyisillä tuotteilla on myös parantunut lämpöstabiilisuus verrattuna tähän mennessä tunnettuun • · · koostumukseen. Käytännössä odotus, että kemiallinen stabiilius paranee tyhjökuivaamisella, liittyy tyhjökuivatun kiintoaineen stabiiliuden ver-3 0 taamiseen farmaseuttisen koostumuksen liuosmuodon stabiiliuteen.
11«
Nykyisillä koostumuksilla on sitä vastoin kiinteiden annosmuotojen « keskuudessa parantunut kemiallinen stabiilius, katso esimerkit infra.
Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset sopivat parenteraaliseen antamiseen, esimerkiksi suonensisäisiin, lihasten ·«« 35 sisäisiin, onteloiden sisäisiin, peitekalvojen sisäisiin ja ihonalaisiin injektioihin.
10 117924
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan esillä olevaa keksintöä eikä niitä ole tehty millään tavalla sitä rajoittaviksi.
Esimerkit
Esimerkki 1: Esiformulointitutkimusten menetelmä 5 Tämä esimerkki saa aikaan esiformulointitutkimuksiin käytetyn menetelmän, joka tehtiin sopivien parametrien, so. ami-fostiinikonsentraation, etanolikonsentraation ja lämpötilan, arvioimiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita sisältävän tai sisältämättömän kiteisen aminofostiinin tyhjökuivatun muodon saamiseksi 10 vesi/etanoliseoksesta käyttäen tyhjökuivaamista.
A. Näyteliuosten valmistaminen
Lisää erillisiin kierrekansillisiin testiputkiin seuraavia: (a) 5000 μΙ vettä (b) 4750 μΙ vettä ja 250 μΙ etanolia 15 (c) 4500 μΙ vettä ja 500 μΙ etanolia (d) 4250 μΙ vettä ja 750 μΙ etanolia (e) 4000 μΙ vettä ja 1000 μΙ etanolia
Lisää amifostiinia jokaiseen testiputkeen kunnes kiintoaine pysyy 20 liukenemattomana. Sonikoi 30 sekuntia. Jos kaikki amifostiini liukenee, • · · ’ lisää lisämäärä lääkeainetta, kunnes partikkelit pysyvät liuottimessa ··. liukenemattomana. Ravista testiputkia voimakkaasti 30 minuuttia 25 • * · · .**·. °C:ssa.
• · • · · • · : B. Standarriiliuosten valmistaminen • « * I · · * « · 25 Valmista 10 ml lääkeaineen seuraavia liuoksia veteen: :.:7 (a) 0,05 mg/ml (b) 0,1 mg/ml (c) 0,3 mg/ml (d) 0,5 mg/ml 30 • m
Skannaa jokaista liuosta UV-spektrofotometrissä vasten ve- • · *···* sivesinollakoetta alueella 190-290 nm. Tallenna adsorbanssi 200 nm:ssä • · * : tai 210 nm:ssä. Suorita standarditiedon lineaarinen regressioanalyysi 200 nm:ssä tai 210 nm:ssä ja ota jyrkkyys- ja korkeusarvot.
117924 C. Näyteliuosten analysointi
Poista suunnilleen 0,5 ml jokaista liuosta ja sentrifugoi pellettikiintoaineiksi. Suodata jokainen näyte 0,45 pm:n suodattimena ylimääräisten partikkelien poistamiseksi, jos se on tarpeellista. Laimenna jokainen näyte vedellä 5 0,3-0,4 mg/ml:n työstökonsentraatioon. Skannaa jokainen näyte UV-spektrofotometrissä alueella 190-290 nm. Ota jokaisen näytteen lukema 200 tai 210 nm:ssä. Laske standardista jyrkkyydestä ja korkeudesta ja laimennoksista amifostiinin konsentraatio jokaisessa liuoksessa. Jäähdytä liuokset seuraavaksi alhaisimpaan lämpötilaan ja toista edellä mainittu sen 10 jälkeen kun liuos on ollut 1 tunnin lämpötilassa. Taulukossa 1 esitetään amifostiinin liuokoisuusajojen tulokset etanoli/vesiseoksissa erilaisissa lämpötiloissa. Tämä suhde on esitetty graafisesti kuvioissa 1 ja 2.
Taulukko 1
Amifostiinitrihydraatin keskiarvoliukenevuus etanoli/vesiseoksiin (mg/ml)
25 °C 10 °C 5 eC 0°C -5 °C -10 °C
Vesi 425,7 264,0 251,2 204,7 199,8 ND
1 % EtOH 396,0 256,3 238,7 195,1 184,2 ND
2 % EtOH 370,9 241,7 226,6 189,6 177,2 186,1
3% EtOH 389,0 220,4 204,7 162,4 154,1 ND
4% EtOH 308,8 172,4 161,9 131,1 123,3 117,4 5% EtOH 302,9 152,7 144,7 115,0 111,7 101,7 10% EtOH 188,0 84,5 76,2 57,6 55,3 52,5 .*!*: 15% EtOH 106,3 36,6 34,7 26,6 25,7 22,5 ** / 20% EtOH 68,8 19,5 23,4 13,4 12,2 11,5 • · · 15 * · · • · • · • · · : Tämä esimerkki osoittaa, että amifostiinilääkeaineen liukoisuus riippuu ,·:·! voimakkaasti sekä etanolimyötäliuotinpitoisuudesta että lämpötilasta.
Tavallisesti kyseisen amifostiiniliuoksen lämpötilan laskusta johtuva supertyydyttymisaste laskee etanolimyötöliuotinpitoisuuden lisääntyessä 20 (katso taulukko 1 ja kuviot 1 ja 2). Tätä riippuvuutta käytetään hyväksi « « **;·* seuraavissa esimerkeissä 2 ja 3 kiteisen amifostiinin saamiseksi.
·»!«· • · . Esimerkki 2\ Kiteisen amifostiinin. jossa_ei ole mannitolia, ···· * valmistusmenetelmä ··· • · • · :·!*. 130 ml:aan vettä lisätään sekoittaen 21,25 g amifostiini- • * 25 lääkeainetrihydraattia, joka on ekvivalenttinen 17,0 g:n vedetöntä amifostiinilääkeainetta kanssa. Kun amifostiinilääkeaineen liukeneminen 12 1 1 7924 on päättynyt, liuokseen lisätään 17 ml absoluuttista etanolia, USP, sekoittaen. Sitten lisätään vettä QS 170 ml:aan. Saatu liuos suodatetaan steriiliksi 0,2 pm:n suodattimen läpi. Jokaiseen 33:een 10 pl:n lasipulloon laitetaan 5 ml suodatettua liuosta 500 g:n amifostiinia saamiseksi 5 vedettömältä perustalta laskettuna lasipulloa kohti etanoli:vesisuhteessa 10:90. Halkiotulpat sijoitetaan pulloille ja näytteet alistetaan seuraavaan tyhjökuivausjaksoon: näytteet sijoitetaan pakastekuivaimen hyllyille kuivaimen ollessa esijäähdytetty noin -10 °C:een 17 tunniksi ympäristön paineeseen, minkä ajan kuluttua kammiot evakuoidaan ja hyllyjä pidetään 10 noin-20 °C:ssa 28 tuntia. Tämän jakson jälkeen kammio täytetään typellä ja pullot tulpitetaan käsin. Tämä menetelmä saa aikaan termaalisesti vakaan, pakastekuivatun yksittäisannospullon, joka sisältää suunnilleen 500 mg kiteistä amifostiinia tyylikkäänä kakkuna.
Esimerkki 3: Kiteisen amifostiinin valmistusmenetelmä 15 Suunnilleen 20 grammaa mannitolia lisätään sekoittaen 150 ml:aan vettä 25 °C:ssa. Tähän liuokseen lisätään sekoittaen suunnilleen 25 grammaa amifostiinilääkeainetta (trihydraattiperusta), joka on ekvivalenttinen 20 g:n vedetöntä amifostiinilääkeainetta kanssa. Kun liukeneminen on päättynyt, liuokseen lisätään volumetrisesti 20 ml vedetöntä etanolia, USP, sekoit- 20 taen. Vettä lisätään QS 200 mliaan. Saatu liuos suodatetaan steriilisti 0,2 pm:n suodattimen läpi ja 5 ml liuosta siirretään 40:ään 10 μΙ:η lasipulloon.
:···: Halkiotulpat sijoitetaan pulloille ja näytteet sijoitetaan pakastekuivaimen \*·: hyllylle kuivaimen ympäristön lämpötilaan. Lämpötilaa lasketaan 2 °C/min \' -25 °C:een ja sitä pidetään tässä lämpötilassa 90 minuuttia amifostiinin 25 kiteytymisen aloittamiseksi. Tämän ajan kuluttua hyllyn lämpötila : nostetaan eutektisen pisteen yläpuolelle nopeudella 2 °C/min -5 °C:een ja *·· ♦ :*j*. pidetään tässä lämpötilassa 10 tuntia tuotteen lämpöpäästämiseksi.
Seuraavaksi hyllylämpötilaa lasketaan -25 °C, kunnes tuotteen lämpötila . ... on alle -18 °C yli 60 minuuttia. Tämän ajan kuluttua pakastekuivaimen IV, 30 lauhdutin käännetään päälle ja kammiossa oleva tyhjö lasketaan 150 **:** mTorriin. Hyllylämpötila nostetaan -20 °C:een ja näytteiden annetaan ”·*! tyhjökuivua 14 tuntia. Tällöin tarkkaillut lasipullot ovat saavuttaneet *:··: hyllylämpötilan, mikä osoittaa primaarisen kuivausvaiheen lopun. Pulloja pidetään 150 mTorrissa -20 °C:n hyllyllä edelleen 13,4 tuntia ei-hyd-35 raattiveden poistumisen varmistamiseksi. Kammio täytetään typellä ja pui- • · · : ·’ lot tulpitetaan mekaanisesti. Tämä menetelmä saa aikaan termaalisesti vakaan, tyhjökuivatun yksittäisannospullon, joka sisältää suunnilleen 500 ia 1 1 7924 mg kiteistä amifostiinia (vedetön perusta) ja 500 mg mannitolia tyylikkäänä kakkuna.
Esimerkki 4: Tyhjökuivatun kiteisen amifostiinin stabiiliuden testaaminen
Useita suljettuja, typellä täytettyjä lasipulloja, joissa on kiteistä amifostiinia, 5 joka on formuloitu 10:90-etanoli:vedestä edellä esimerkissä 2 kuvatusti, kuormitetaan 50 °C.ssa korkeintaan 35 päivää kiteisen amifostiinin lämpö-stabiiliuden määrittämiseksi.
Tulokset on lueteltu taulukossa 2. Kaikki tiedot raportoidaan prosenttina (%) aloituskonsentraatiosta, joka on määritetty 10 %:ksi.
10 Taulukko 2
Tutkimus Aika 50 °C:ssa (vrk) % aloituskonsentraatiosta 1 0 100,0 3 106,3 35 96,9 2 0 100,0 3 97,2 7 101,1 14 93,9 21 71,1 • · · · . . • · ·1 · V·.; 3 o ioo,o 3 103,6 *::: 7 101,8 14 97,5 21 86,7 ··· t · · • · · . Vertailusyistä nykyinen amorfinen amifostiiniformulointi alistetaan myös *···1 kuormitustestiin 50 °C:ssa korkeintaan 28 päiväksi. Tulokset on esitetty **.·1 jäljempänä taulukossa 3. Kaikki tiedot on raportoitu prosentteina (%) ·:··: 15 aloituskonsentraatiosta, joka on määritetty 100 %:ksi.
• · · 1 » * · • •4 • · 4 1 • •4 f ; 1 4 • · 4 • 4 4 4 14 1 1 7924
Taulukko 3
Tutkimus Aika 50 °C:ssa (vrk) % aloituskonsentraatiosta 1 0 100,0 14 2,8 28 1,5 2 0 100,0 14 2,0 28 1,4 3 0 100,0 14 1,7 28 1,4 Täten on erittäin selvää, että dramaattinen lämpöstabiiliuden lisääntyminen saavutetaan jopa kiinteille formuloinneille selostetusta 5 menetelmästä peräisin olevilla kiteisillä koostumuksilla.
Fsimerkki 5: Edullinen menetelmä kiteisen amifostiinin valmistamiseksi
Amifostiini/mannitolin_seostusmenetelmä (100_mg_kumpaakin vedettömänä/mi) **·
Laadittiin seuraava menettelytapa 3,5 litran liuoksen saamiseksi.
• * II· I II • · io 1. 350 grammaa mannitolia (USP) liuotettiin sekoittaen (magneettinen !’··. tefloninen sekoitustanko) noin 2300 ml:aan Nanopure-vettä huoneenlämpötilassa ruostumattomassa teräspainekattilassa.
• ♦ * • Il · « * * : 2. 438,3 grammaa amifostiinitrihydraattia lisättiin tähän liuokseen.
Liukenemista autettiin sekoittamalla voimakkaasti.
* · · • · · "I 15 3. Kun amifostiinin liukeneminen oli päättynyt, 525 ml dehydratoitua *\**‘ etanolia (USP) lisättiin hitaasti liuokseen voimakkaasti sekoittaen.
*·**: Amifostiinin saostuminen esiintyy nopeasti lisäyskohdassa, mitä seuraa *:·*: nopea uudelleenliukeneminen, kun etanoli laimenee sekoittamalla.
• · · 4. Sen jälkeen kun etanolin lisääminen on päättynyt, liuos laimennettiin • · · : *.· 20 3500 ml:ksi Nanopure-vedellä.
15 117924 5. Liuos suodatettiin 68,95 kPa:n positiivisessa paineessa (typpi) Millipore 40 -suodattimen läpi.
6. 5 ml saatua liuosta siirrettiin 660 :een 10 ml:n putkipulloon (Wheaton E-2910-B47B). Pullot tukittiin osittain harmailla butyylikumitulpilla 5 (Tompkins PT23B0857 F2) ja tyhjökuivattiin.
Amifostiini/mannitolin tyhjökuivausjakso M 00 mg vedetöntä/ml) 1. Pullot sijoitettiin hyllylle noin 25 °°:een sen varmistamiseksi, että amifostiinin saostuminen ei ala heterogeenisesti.
2. Hyllylämpötila laskettiin 2 °C minuutissa -35 °C:een. Kun tämä io hyllylämpötila saavutettiin, se pidettiin vakiona 240 minuuttia kaikkien pullojen liuoksen jäätymisen varmistamiseksi. Tämän vaiheen aikana näytteet kulkivat eutektisen pisteen läpi (suunnilleen -16 °C).
3. 240 minuutin pitoajan lopussa hyllylämpötila nostettiin 2 °C minuutissa 0 °C:een 25 minuutissa. Kun tämä hyllylämpötila saavutettiin, sitä pidettiin 15 vakiona 600 minuuttia.
4. 600 minuutin pitoajan lopussa hyllylämpötila laskettiin jälleen -35 °C:een 2 °C minuutissa. Kun tämä hyllylämpötila saavutettiin, sitä pidettiin vakiona 180 minuuttia.
• · * * · • « • · · 5. Tämän ajan kuluttua lauhdutin käynnistetään. Kun lauhdutinlämpötila *.:! 20 on alle -40 °C, kammio evakuoidaan. Kun kammion paine on alle 150 mTorria, hyllylämpötila nostetaan -20 °C:een 2 °C minuutissa ja kammion ;*T* paine pidetään 150 mTorrissa typpikammiovuodolla.
• · · :T: 6. Tuote jätetään kammioon 150 mTorriin 12-24 tunniksi sen jälkeen kun tarkkailtu tuotelämpötila on saavuttanvut hyllylämpötilan. Kammio ; 25 täytetään typellä ja pullot tulpataan.
··· • * · *·;·* Huomaa: 1 Torri on ekvivalenttien 1 ml:n Hg:tä kanssa 0 °C:ssa.
• . Suljettuja, typellä täytettyjä 10 ml:n putkipulloja, jotka sisältävät tyhjökuivattua kiteistä amifostiinia, joka on saatu esimerkissä 5 kuvatusti, kuormitetaan 40 °C:ssa 4 viikkoa. -20 °C:ssa 12 tuntia kuivatusta 30 kiteisestä amifostiinista jäi 93 % amifostiinia kuormitustestikauden loput- 16 1 1 7924 tua. -20 °C:ssa 24 tuntia kuivatusta kiteisestä amifostiinista jäi 84 % amifostiinia kuormitustestikauden loputtua.
Esimerkki 6: Edullisin menetelmä kiteisen amifostiinin valmistamiseksi
Havaittiin, että stabiilein tyhjökuivattu kiteinen amifostiini saatiin 5 tyhjökuivaamalla amifostiini/mannitoli, etanoli/vesi-liuos, joka sisältää 15 % til./til. etanolia. Seostusmenetelmä on sama kuin esimerkissä 5 kuvattu paitsi että liuokseen lisätään pienempi määrä dehydratoitua etanolia.
Tyhjökuivausjakson spesifinen tapa stabiileimman kiteisen amifostiinin valmistamiseksi saavutettiin sen jälkeen kun useita tutkimuksia suoritettiin 10 lopullisen kuivauslämpötilan, lopullisen kuivausajan ja liuosta sisältävien lasipullojen alkujäähdytyksen -35 °C:een määrän muuttamisen arvioimiseksi. Havaittiin, että kiteisen amifostiinin stabiilius on yleensä suurin, kun lopullinen kuivauslämpötila oli -20 °C ja lopullinen kuivausaika oli 12-24 tuntia. Lisäksi kiteisen amifostiinin stabiilius oli suurempi, kun liuosta 15 sisältävien pullojen alkujäähdytystä -35 °C:een suoritettiin 160 minuuttia 45 minuutin asemasta.
Edellä mainittuihin kehitystutkimuksiin perustuen edullisin tapa tyhjökuivausjakson suorittamiseksi on seuraava: .···. Amifostiini/mannitolin tyhjökuivausjakso f 100 mg vedetöntä/ml) ·»* • · \*·: 20 1. Pullot sijoitettiin hyllylle noin 25 °°:een sen varmistamiseksi, että amifostiinin saostuminen ei ala heterogeenisesti.
#♦· • · • * 2. Hyllylämpötila laskettiin 25 °C:sta 0 °C:een 20 minuutissa, 0 °C:sta -20 • · · °C:een 60 minuutissa ja sitten -20 °C:sta -35 °C:een 80 minuutissa. Kun tämä hyllylämpötila saavutettiin, se pidettiin vakiona 240 minuuttia 25 kaikkien pullojen liuoksen jäätymisen varmistamiseksi. Tämän vaiheen aikana näytteet kulkivat eutektisen pisteen läpi (suunnilleen-16 °C).
M» ' • * * · • · · * . 3. 240 minuutin pitoajan lopussa hyllylämpötila nostettiin 0 °C:een 25 • * · · · | minuutissa. Kun tämä hyllylämpötila saavutettiin, sitä pidettiin vakiona 600 " : minuuttia.
* * »· • * !:*;* 30 4. 600 minuutin pitoajan lopussa hyllylämpötila laskettiin jälleen 0 °C:sta • * · : ·* -15 °C:een 15 °C minuutissa ja sitten -15 °C:sta -35 °C:een 120 117924 minuutissa. Kun tämä -35 °C:n lämpötila saavutettiin, sitä pidettiin vakiona 180 minuuttia.
5. Tämän ajan kuluttua lauhdutin käynnistetään. Kun lauhdutinlämpötila on alle -40 °C, kammio evakuoidaan. Kun kammion paine on alle 150 5 mTorria, hyllylämpötila nostetaan 35 °C:sta -20 °C:een 2 °C minuutissa samalla kun kammion paine pidetään 150 mTorrissa typpikammiovuodolla.
6. Tuote jätetään pulloissa kammioon 150 mTorriin 12-24 tunniksi sen jälkeen kun tarkkailtu tuotelämpötila on saavuttavut hyllylämpötilan.
10 Kammio täytetään typellä ja pullot tulpataan.
Huomaa: 1 Torri on ekvivalenttinen 1 ml:n Hg:tä kanssa 0 °C:ssa.
Haluamatta rajoittua teoriaan, uskotaan, että edellä oleva vaihe 2 aiheuttaa amifostiinisiemenkiteiden muodostumisen jäätyneeseen liuokseen ja vaihe 3 aiheuttaa amifostiinikiteiden kasvyn siemenkiteiden 15 ympärille ja varmistaa amifostiinin kiteytymisen saattamisen loppuun osittain jäätyneestä liuoksesta.
Kiteistä amifostiinia on valmistettu käyttämällä edellä mainittua tyhjökuivausjaksoa käyttäen 12,5-%:ista etanoliliuosta - toinen on .·*», valmistettu 12 tunnin lopullisella kuivausvaiheella ja toinen on valmistettu • · y. 20 24 tunnin lopullisella kuivausvaiheella. Näiden kahden tuotteen kuormitus- * / testi 40 °C:ssa kahdeksan viikkoa ei osoittanut minkäänlaista amifostiinin »tl ·"; havaittavissa olevaa hajoamista 12 tuntia kuivatussa tuotteessa ja se • · *...· osoitti 24 tuntia kuivatun tuotteen amifostiinin 2-:isen hajoamisen.
• · · • · *
··* I
Esimerkki_L_Edullinen_tapa_kileissä_aminofostiinin_stabiiliuden 25 testaamiseksi
Suljettuja, typellä täytettyjä 10 ml:n putkipulloja, jotka sisältävät ♦ · ♦ ·*...·* tyhjökuivattua kiteistä amifostiinia, joka on saatu esimerkissä 5 kuvatusti, kuormitetaan 40 °C:ssa korkeintaan 8 viikkoa.
• *
Havaittiin, että aiempi stabiiliuden testaus 50 °C:ssa aiheutti kiteisen 30 amifostiinin hajoamisen suljetuissa pulloissa tavalla, joka ei korreloinut • · · helposti kiteisen amifostiinin stabiiliuden kanssa tyypillisissä varastointiolosuhteissa (so. noin 4 °C:n jäähdytyslämpötilassa). Stabiiliuden 40 °C:ssa ja sen allapuolella testauksen tulokset voivat kuitenkin korreloida kiteisen 18 117924 amifostiinin stabiiliuden kanssa tyypillisissä varastointiolosuhteissa. Liki-arviointina yhden kuukauden stabiilius 30 °C:ssa korreloi kahdeksantoista kuukauden stabiiliuden 4 °C:ssa kanssa; 2-3 viikon stabiilius 40 °C:ssa korreloi 18 kuukauden stabiiliuden 4 °C:ssa kanssa; ja 8-12 viikon 5 stabiilius 30 °C:ssa korreloi 18 kuukauden stabiiliuden 25 °C:ssa kanssa. Katso, L. Lachman et ai. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, s. 766-767, stabiiliuden ennustamisen yleinen selostus.
Kuormituskauden lopussa lasipulloissa olevasta kiteisestä amifostiinista testattiin vesisisältö, tiolisisältö ja amifostiinisisältö. Vesisisältö määritettiin 10 Karl Fischer-titrauksella. Koska amifostiini voi hydrolysoitua kuormituksen alaisena tuottaen 2-[(3-aminopropyyli)amino]etaanitiolia ja fosforihappoa, tämän tiolin määrän määrittäminen osoittaa amifostiinin stabiiliuden. Tioli-ja amifostiinisisällön analysointi suoritettiin käyttäen seuraavaa menetelmää: 15 1. Standardien ja näytteiden valmistaminen
Painot ja tilavuudet voidaan säätää edellyttäen että lopulliset konsentraatiot pysyvät samoina. Varastoi liuokset jäähdytyksen alaisina ja/tai jäähdytetyssä automaattisessa näytteenottimessa välittömästi valmistuksen jälkeen.
O 20 1.1 Amifostiinistandardiliuosten valmistaminen (3 mg/ml. metanoli/vesi [50/50]) • * *
Punnitse tarkasti suunnilleen 30,0 mg amifostiinia standardoituna 10 ml:n • · volumetriseen pulloon. Liuota 5 ml:aan vettä ja laimenna tilavuuteen J·· s metanolilla. Varastoimisaika: 24 tuntia 4°C:ssa.
* « * « « · ♦ ♦ ♦ 25 1.2 2-[(3-aminopropyyli)amino]etaanitiolinr dihydrokloridi. valmistaminen.
. .·. standardiliuos (Q.Q12 mg/ml. vapaa emäs, metanoli/vesi [50/50]) • * * * · φ ·»·
Punnitse tarkasti suunnilleen 1,85 mg 2-[(3-aminopropyyli)-aminojetaanitiolidihydrokloridistandardia 100 ml.n volumetriseen pulloon. Lisää 50 ml vettä ja laimenna sitten tilavuuteen metanolilla.
• 30 Varastoimisaika: 24 tuntia 4°C:ssa.
• · • · ··· • · · *···.' • · • · 1 1 7924 1.3 Amifostiinin valmistaminen (lääkeaine) 19 A. Testivalmiste (3 mg/ml, metanoli/vesi [50/50])
Punnitse tarkasti suunnilleen 30,0 mg amifostiinia 10 ml:n volumetriseen pulloon. Liuota 5 ml:aan vettä ja laimenna tilavuuteen metanolilla.
5 Varastoimisaika: 24 tuntia 4°C:ssa.
B. Samankaltaiset substanssit (15 mg/ml, vesi)
Punnitse tarkasti suunnilleen 150,0 mg amifostiinia 10 ml:n volumetriseen pulloon. Liuota ja laimenna tilavuuteen vedellä. Varastoimisaika: 24 tuntia 4°C:ssa.
10 1.4 Injektoimiseen tarkoitetun amifostiinin valmistaminen (lääketuote) (4.8 mg/ml, metanoli/vesi [50/50])
Liuota yhden lääketuotepikkupullon sisältö 9 mlrlla vettä. Siirrä näyte kvantitatiivisesti 25 ml:n volumetriseen pulloon ja laimenna tilavuuteen vedellä. Siirrä 6 ml tätä liuosta 50 ml:n volumetriseen ppulloon, lisää 19 ml 15 vettä ja laimenna tilavuuteen metanolilla. Varastoimisaika 24 tuntia 4 °C:ssa.
2. Järjestelmän sopivuus ··» • t • ·
Amifostiini (käytä standardiliuosta 1.1) « «« * * % RSD 6 :sta amifostiinin toistoinjektiosta <2 • · · • · • · 20 Hännänmuodostustekijä <2 * * · »·« » • * φ : Teoreettiset levyt >1000 . .·. 2-[(3-aminopropyyli)amino]etaanitioli, dihydrokloridi • · · ·*...·* ("WR-1065") (käytä standardiliuosta 1.2) e * · * · · [ % RSD 6 :sta amifostiinin injektiosta <4 *··*·" • * 25 Hännänmuodostustekijä <2 • · ··· i *.: Teoreettiset levyt >7000 20 117924 3. Laitteisto ja materiaalit fkuten jäljempänä mainitaan tai ekvivalenttiset) Laitteisto HPLC-järjestelmä, jossa UV-havaitsin 5 Materiaalit
Amifostiinistandardi
Konsentroitu fosforihappo (H3P04): HPLC-aste metanoli (MeOH): HPLC-aste Puhdistettu vesi: 16 meg-ohmia tai yli 10 1-oktaanisulfonihappo, natriumsuola (OSA): HPLC-aste HPl C-kromatografiset olosuhteet Pylvään määrittelyt:
Pakkausmateriaali: TosoHaas TSK ODS-80TM, 15 päästä suljettu (USP L1)
Mitat: 4,6 x 250 mm Partikkelikoko: 5 pm
Liikkuva faasi: Metanoli/vesipitoinen fosforihappo, pH, 3,0 20 mM OSA (50/50) t...t 1. Liuota 0,38 g OSA:a 500 ml.aan fosforihapon vesiliuosta, pH 3,0 *!**! 2. Laimenna 1000 ml:ksi metanolilla.
• · · 3. Suodata ja poista kaasu liikkuvasta faasista.
• · · t ···· • · · • · • · : 25 Havainnointi: 220 nm adsorbanssi • · ·
Virtausnopeus: 1,0 ml/min Injektointitilavuus: 10 pl ' s '· Pylvään lämpötila: ympäristön lämpötila
Näytteen lämpötila: 4 °C
• · ·;·* 30 Vaimentuminen: Säädä suunnilleen 80 %:n täyden mittakaavan *:**: amifostiinihuipun saamiseksi.
• * 4. Menetelmä M · • ♦ ♦ ♦ ·
Injektoi näyte ja standardiliuokset, tallenna amifostiinihuipun retentioaika 35 (suunnilleen 4 minuuttia). Standardiamifostiinihuipun ja 21 1 1 792 4 näytevalmistehuipun retentioajan tulisi olla yhtäpitävä 10 %:n sisällä näytteessä olevan amifostiinin identifikaation vahvistamiseksi.
5. Laskelmat • Testiamifostiini
Aluenäyte Painostandardi (mg)
Amifostiini (5 paino/til.) = -------------- x ----------------------- x P100
Aluestandardi Standardinäyte (mg)
Standardin puhtaus-% P= ---------------------------- 100 5 · Injektointiin tarkoitettu testiaminofostiini
Aluenäyte Painostandardi (mg)
Amifostiini (vedetön) % merkkivaatimus = x xPxF
Aluestandardi 10 ml (50 ml) (25 ml) F= --------------- x 100 — 41,67 (6 ml) (500 mg/pullo) • WR-1065
Alue-WR-1065-näyte Paino-WR-1065-standardi (mg) 134,25 %WR-1065:äamifostiinissa = ----------------------------------- x----------------------------------------- xPxFx -------
Alue-WR-1065-standardi Amifostiinin paino (mg) 207,16 10 ml F= ---------- x 100 = 10 100 ml
Alue-WR- Paino-WR-1065- 134,25 1065-näyte standardi (mg) *i* % WR-1065:äinjektointiintarkoit. amifostiinissa = --------------------- x---------------------- xPxFx - "M Alue-WR-1065- 100 ml 207,16 *...· standardi : (50 ml) (25 ml) F- -------------------------- x 100 = 41,67 (6 ml) (500 ml/lasipullo) . · Samankaltaiset substanssit (RS) • · · e·· ♦ ♦ · • · *·;·* Ei koske samankaltaisten aineiden näytteiden kromatogrämmissa olevia «· ·* * ] huippuja, jotka havaitaan sokkomallikromatogrammissa tai huippuja, jotka • · . io ovat peräisin liuottimen etuhäiriöistä. Jokaisen muun havaitun ι·« • · samankaltaisen aineen osalta raportoi suhteellisen huippualueprosentin: * · · • · • t 22 117924
Huippualue (RS)
Yksittäinen samankaltainen aine, % = ---------------------- x100
Kokonaishuippualue
Raportoi WR-1065-prosentti ja mikä tahansa muu samankaltainen substanssi, joka on suurempi kuin 0,1 % alueella. Raportoi kaikkien samankaltaisten substanssien kokonaismäärä.
Esimerkki 8: 40 °C:ssa kuormitetun tyhjökuivatun. kiteisen amifostiinin 5 stabiiliustulokset
Tyypilliset tulokset, jotka saadaan kuormittamalla esimerkissä 6 kuvatulla menetelmällä valmistettu ja esimerkissä 7 kuvatusti testattu kiteinen amifostiini, on annettu taulukossa 4.
Taulukko 4: Tyhjökuivatun. kiteisen amifostiinin stabiiliuden tulokset 4Q
10 °C:ssa
Lot 812
Aika %, H20 % tioli %, amifostiini
Hyväksymis- 10-14 % paino/- NMT 2,0 % kriteerit paino paino/paino
Aloitus 12,1 0,5 44,5 1 viikko 10,5 0,2 42,6 2 viikkoa 10,1 0,2 42,5 3 viikkoa 10,4 0,2 42,5 4 viikkoa 10,2 0,2 41,2 O 8 viikkoa 11,7 0,3 43,4 :*·.( NMT=eiyli •
Lot 815
Aika %, H20 % tioli %, amifostiini : Hyväksymis- 10-14 % paino/- NMT 2,0 % “M kriteerit paino paino/paino • · « «
Aloitus 12,0 0,3 43,3 : 1 viikko 11,7 0,2 43,6 2 viikkoa 11,6 0,2 43,4 ·:·* 4 viikkoa 11,5 0,3 43,0 * ***** • * ···*· . Edellä olevat tulokset osoittavat selvästi esimerkissä 6 kuvatulla ·*· menetelmällä valmistetun kiteisen amifostiinin parantuneen stabiiliuden.
15 Parantunut stabiilus ilmenee tiolin muodostumisen alhaisesta painoprosentista, joka osoittaa amifostiinin hyvin vähäistä hajoamista 23 117924 hydrolyysillä muodostaen 2-[(3-aminopropyyli)amino]etaanitiolia. Lisäksi aikana häviää hyvin vähän vesisisällöstä tai amifostiinisisällöstä. Tämä on päinvastoin kuin tyhjökuivatun amorfisen amifostiiniformuloinnin heikko stabiilius, joka formulointi hajoaa merkittävästi 14 päivässä 50 °C:ssa 5 (katso esimerkin 4 taulukko 3).
Esimerkki 9: Tyhjökuivatun amifostiinin kiderakenne
Tyhjökuivatun kiteisen amifostiinin molekyyli- ja kiderakenne on määritetty. Kidetutkimus, yksikkösolumäärittely ja tiedonkeräys suoritettiin käyttäen kuparisäteilyä huoneenlämpötilassa.
10 Rakenne ratkaistiin suorilla menetelmillä ja tarkennettiin täysmatriisi-pienimmän neliösumman ja erotus-Fourier-menetelmillä. Kaikki ei-vetyatomit tarkennettiin anisotrooppisesti. Typpi- ja vesihappiatomeihin kiinnittyneet vetyatomit paikannettiin erotus-Fourier-kartoista ja tarkennettiin isotrooppisesti. Jäljelle jääneiden vetyatomien sijainnit laskettiin 15 olettaen ideaaliset geometriat. Näitä vetyatomeja ei tarkennettu johtuen alhaisesta heijastumasta parametrisuhteeseen.
Yhdiste kiteytyy kiraalisessa avaruusryhmässä P212121. Tässä esimerkissä esitetyt tiedot ovat enantiomeerisesta rakenteessa, jossa on alemmat R-arvot. (R=0,036 ja Rw= 0,042). Toisen enantiomeerisen 20 rakenteen T-arvo on 0,042 ja Rw-arvo 0,051. Tyhjökuivatun :*·.· amifostiinitrihydraatin molekyyli- ja kiderakenteen graafinen kuvaus on • · ··. esitetty kuviossa 13.
···* * * *
Kokeet • · • · · • * · • M *
Tietojen kerääminen 25 Väritön litteä neulanmuotoinen CsFbi^OePS-kide, jonka mitat ovat :··*·: suunnilleen 0,350 x 0,050 x 0,030, asetettiin lasikuidulle. Mittaukset tehtiin ··»
Rigaku AFC5R-diffraktometrissä grafiitilla monokromatoidulla Cu Kaifa * -säteilyllä ja 12 KW pyörivällä anodigeneraattorilla.
\ : Solupitoisuudet ja orientaatiomatriisi tietojen keräämistä varten, jotka 3 0 saatiin pienimmän neliösumman tarkennuksesta käyttäen 20:n :*··. huolellisesti keskitetyn heijastuksen asetuskulmia alueella 40,45 < 2theta < 52,03°, vastaavat ortotrombista solua, jonka mitat ovat: 24 1 1 7924
a = 8,456 (2)Ä b = 21,553 (2)A c= 6,758 (2)A v= 1231,6 (5)A
5 Z = 4 ja F.W = 268,26 osalta laskettu tiheys on 1,447 g/cm3. Perustuen: hOO: h =/2n OkO: k=/2n 001: 1 =/2n 10 systemaattiseen puuttumiseen sekä rakenteen menestyksekkääseen ratkaisemiseen ja rakenteen tarkennukseen avaruusryhmän määriteltiin olevan P212121 (#19)
Tiedot kerättiin lämpötilassa 23 ± 1 °C käyttäen omega-2theta-15 skannaustekniikkaa maksimaaliseen 2theta-arvoon 120,0°. Useiden voimkkaiden heijastustietojen omega-skannauksien, jotka tehtiin ennen tiedon keräämistä, keskileveys oli puolikorkeudessa 0,21° lähtökulman ollessa 6,0. (0,89 x 0,14 tan theta)°:een skannaukset tehtiin nopeudessa 8,0°/min (omegassa). Heikot heijastumat (I < 15,0 sigma(l)) skannattiin 20 uudelleen (korkeintaan 4 uudelleenskannausta) ja luvut kerättiin hyvän laskentastatistiikan varmistamiseksi. Tilastolliset taustaluvut tallennettiin heijastuksen kummaltakin puolelta. Suhde huipun laskenta-aika : taustan
IM
laskenta-aika oli 2:1. Tulevaan säteen kollimaattorin halkaisija oli 0,5 mm ja kiteen etäisyys detektoriin oli 400,0 mm.
··· * 25 Tietojen muokkaus * « • ♦ »
Kerättiin kaikkiaan 1120 heijastumaa. Kolmen esimerkkiheijastuman :T: intensiteetit, jotka mitattiin joka 150. heijastuman jälkeen, pysyivät vakioina koko tiedon keräyksen ajan, mikä osoittaa kiteen stabiiliutta ja elektronista . .·. stabiiliutta (mitään hajoaman korjausta ei käytetty).
• · · · * · 30 Cu Kaifan lineaarinen absorptiokerroin on 37,1 cm'1. Käytettiin empiiristä ·:··· absorption korjausta, joka perustuu useiden heijastumien atsimuuttiskannauksiin ja joka tuotti transmissiokertoimet alueella 0,89-1,00. Tiedot korjattiin Lorentz- ja polarisaatiovaikutusten osalta.
I · • * • · * • · · • Λ • · 35 Kokeiden yksityiskohdat 25 117924 A. Kiteiden tiedot
Empiirinen kaava C5H21N2O6PS
Kaavan mukainen molekyylipaino 268,26
Kiteen väri, muoto väritön, litteä neula 5 Kiteen mitat 0,350 x 0,050 x 0,030
Kidejärjestelmä ortotrombinen
Yksikkösolumäärityksessä käytettyjen heijastumien määrä (20 alue) 20(40,5-52,0°)
Omega-skannaushuipun leveys 10 puolikorkeudessa
Hilaparametrit; a = 8,456 (2)A
b = 21,553 (2)Ä c= 6,758 (2)A v= 1231,6 (5)Ä3 15 Avaruusryhmä P2i2i2i (#19) Z-arvo 4 .
Dcaic 1,447 g/cm
Fooo 576 , "(CuK*,,) 37,10 cm- 20 B. Intensiteettimittaukset
Diffraktometri Rigaku AFC5R
Säteily CuKaifa (lambda = 1,54178 A)
,·*·, 25 Lämpötila 23 °C
*;·*; Vaimentimet Zr (kalvo L-tekijät: V*: 3,8,13,4,47,8) •i* Lähtökulma 6,0° !»·. Detektorin aukko 6,0 mm horison- 30 taalinen : 6,0 mm vertikaalinen :T: Kiteen etäisyys detektorista 40 cm
Skannaustyyppi omega-2theta . Skannausnopeus 8°/min. (omegassa) i,:.: 35 (4 uudelleen- skannausta)
Skannausleveys (0,89 + 0,14 tan theta)° 2thetarnax 120,0° *:♦·: Mitattujen heijastumien • 40 määrä Kaikkiaan: 1120 ···
Korjaukset Lorentz-polarisaatio- ·'♦·; absorptio (transmissio- kertoimet: 0,89-1,00) 26 117924 C. Rakenteen ratkaiseminen ja tarkentaminen
Rakenteen ratkaiseminen suorat menetelmät
Tarkentaminen täyden matriisin 5 pienimmät neliö summat
Minimoitu funktio Sigma w (|F| - |Fc|)2
Pienimmän neliösumman painot 4Fo2/sigma2(Fo2) p-tekijä 0,03 ίο Anomaalinen dispersio kaikki ei-vetyatomit
Havaintojen lukumäärä 856 (l>3,00sigma(l))
Muuttujien lukumäärä 180
Heijastuma/parametrisuhde 4,76 15 Jäännökset: R; Rw 0,036; 0,042
Yhteensopivuusindikaattori 1,37
Maks. siirtymä/virhe loppujaksossa 0,00
Maksimaalinen huippu lopullisessa differentiaalikartassa 0,30 eVÄ3 20 Maksimaalinen huippu lopullisessa differentiaalikartassa -0,22 e'/A3 «·· • · • · • · · • » • · · • ·· • « *« · ·♦·· * · · • · • · • · 1 • · • · · • · · • 1« · • « · • · · * · · • · · * · 1 ··♦ ♦ · · • · • · • ♦ · • · ·····:: e1·,·.· ·«1 • · • « • · · •« · • · · · 27 117924
Paikkaparametrit ja B (ekv) C(5)H(21)N(2)0(6)P(1)S(1):lle atomi x y z B(ekv) S(1) 0,5773(2) 0,67451(7) 0,3809(3) 3,13(6) P(1) 0,5106(2) 0,59073(6) 0,2413(2) 2,14(5) 0(1) 0,3359(4) 0,5965(2) 0,1901(6) 2,8(5) 0(2) 0,5390(5) 0,5383(2) 0,3868(7) 3,1(2) 0(3) 0,6192(4) 0,5882(2) 0,0644(6) 3,2(2) 0(4) 0,8435(6) 0,6830(3) 0,970(1) 4,7(3) 0(5) 1,1634(7) 0,7064(3) 0,097(1) 4,5(3) 0(6) 1,2270(6) 0,5451(2) 0,8548(8) 4,0(2) N(1) -0,1325(6) 0,4983(2) 0,2650(9) 2,4(2) N(2) 0,2036(6) 0,6289(2) 0,5503(9) 2,6(2) C(1) -0,0319(7) 0,554(3) 0,2978(9) 2,8(3) C(2) -0,0611(7) 0,5820(3) 0,5004(9) 2,9(3) C(3) 0,0296(7) 0,6415(3) 0,537(1) 2,9(3) C(4) 0,2965(7) 0,6853(3) 0,604(1) 3,0(3) C(5) 0,4721(7) 0,6719(3) 0,615(1) 3,4(3) H(1) 0,796(8) 0,716(3) 0,94(1) 4(1) H(2) 0,77(1) 0,650(4) 1,00(1) 10(2) H(3) 1,08(1) 0,699(4) 0,04(1) 6(2) H(4) 1,215(9) 0,675(3) 0,11(1) 5(2) H(5) 1,147(8) 0,521(3) 0,87(1) 4(1) H(6) 1,27(1) 0,559(4) 0,98(2) 10(2) H(7) -0,24(1) 0,513(3) 0,28(1) 4(1) H(8) -0,110(8) 0,484(3) 0,14(1) 4(1) ... H(9) -0,104(8) 0,466(3) 0,34(1) 4(1) H(10) 0,227(9) 0,594(4) 0,65(1) 7(2) :/.: H(11) 0,234(7) 0,617(2) 0,443(9) 2(1) .:. H(12) -0,0561 0,5485 0,1998 3,4 *::: H(13) 0,0763 0,5429 0,2873 3,4 H(14) 0,1709 0,5905 0,5130 3,4 H(15) -0,0306 0,5524 0,5974 3,4 H(16) 0,0103 0,6696 0,4318 3,5 H(17) -0,0052 0,6594 0,6582 3,5 H(18) 0,2787 0,7165 0,5077 3,6 H(19) 0,2617 0,6998 0,7299 3,6 H(20) 0,5188 0,7016 0,7010 4,1 **:·' H(21) 0,4852 0,6315 0,6694 4,1 * * * · * · * • ·
Alan ammattimiehelle on ilmeistä, että muut suoritusmuodot, joita ei ole i*..: selitetty spesifisesti, kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin. Tässä olevaa : V 5 selostusta ei tule niin ollen pitää millään tavalla keksintöä rajoittavana vaan keksintö rajoittuu seuraaviin vaatimuksiin.
Claims (18)
1. Menetelmä kiteisen amifostiinikoostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet: 5 (a) amifostiinia, CrC5-alkyylialkoholia ja vettä sisältävän formuloinnin valmistaminen, jossa amifostiinin, CrCs-alkyylialkoholin ja veden suhteelliset määrät ovat sellaiset, että saadaan partikkeliton liuos lämpötiloissa alueella noin huoneenlämpötilasta noin 10 °C:een, mutta joka saa aikaan amifostiinin kiteisen sakan jäähdytettäessä alle 0 °:n, io (b) mainitun formuloinnin jäähdyttäminen lämpötilaan alle 0 °C ajanjaksoksi, joka riittävä saamaan aikaan kiteisen amifostiinin saostumisen, ja (c) saadun seoksen tyhjökuivaaminen kiinteän kiteisen amifostiinival-misteen saamiseksi, jonka stabiilius on parantunut.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ci-15 Cs-alkyyli-alkoholi on metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, n-butanoli, sec-butanoli, tert-butanoli, n-pentanoli tai 2-pentanoli.
3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av, att det omfattar vidare innehallning av en steril inert gas ovanför sagda beredning efter slutföringen av vakuumtorkningen i steg (c), vilken sagda inerta gas är företrädesvis argon, kväve eller helium. 5
4. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av, att temperaturen i steg (b) är ovanför den eutektiska punkten av sagda sammansättning, vilken temperatur är företrädesvis mellan 0°C och -80°C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi steriilin inertin kaasun sisällyttämisen mainitun valmisteen ..... yläpuolelle vaiheen (c) tyhjökuivaamisen loppuunsuorittamisen jälkeen, I“! 20 joka mainittu inertti kaasu on edullisesti argon, typpi tai helium. • « · * * * • · ·:· 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (b) lämpötila on mainitun formuloinnin eutektisen pisteen • » » ' : .·. yläpuolella, joka lämpötila on edullisesti alueella 0 °C - -80 °C. Ml « • · ·
5. Förfarande enligt patentkrav 4, kännetecknat av, att det omfattar efter steget(b) ytterligare en höjning av den erhällna blandningens 10 temperatur tili en värmebehandlingstemperatur som är 1° tili 20°C ovanför sagda eutektiska temperatur, varefter temperaturen av sagda blandning avkyls frän sagda värmebehandlingstemperatur tillbaka tili sagda eutektiska temperatur eller ovanför den före utförandet av steget (c).
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se 25 käsittää lisäksi vaiheen (b) jälkeen saadun seoksen lämpötilan nostamisen • · • *·· lämpökäsittelylämpötilaan, joka on 1 - 20 °C mainitun eutektisen lämpö- tilan yläpuolella, mitä seuraa mainitun seoksen lämpötilan jäähdyttäminen :v. mainitusta lämpökäsittelylämpötilasta takaisin mainittuun eutektiseen * * \.l lämpötilaan tai sen alapuolelle ennen vaiheen (c) suorittamista. • · :·. 30 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu lämpökäsittelylämpötila on -30 °C - 10 °C ja mainittu eutektinen *" lämpötila on alueella 0 °C —80 °C. 29 1 1 7924
6. Förfarande enligt patentkrav 5, kännetecknat av, att sagda 15 värmebehandlingstemperatur är mellan -30°C och 10°C och sagda eutektiska temperatur är mellan 0°C och-80°C.
7. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av, att sagda sammansättning omfattar 50-400 mg amifostin per mm sammansättning, 1-35% (volym/volym) Ci-C5-alkylalkohol och 65-99% (volym/volym) 20 vatten, och företrädesvis 125 - 250 mg amifostin per mm sammansättning, 5-20 % (volym/volym) CrC5-alkylalkohol och 80-95 % (volym/volym) • * · vatten, och företrädesvis cirka 100 mg amifostin per mm sammansättning, *.:! cirka 10 % (volym/volym) CVCs-alkylalkohoI och cirka 90 % (volym/volym) "*.! vatten. * · • · « · · :.· · 25 8. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av, att temperaturen ;T: av sagda steg (b) är frän -5°C tili -^f0°C, och företrädesvis cirka -20°C.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu formulointi käsittää 50 - 400 mg amifostiinia formulointimillilitraa kohti, 1-35% (til./til.) CrC5-alkyyli-alkoholia ja 65-99 % (til./til.) vettä, ja edullisesti 125-250 mg amifostiinia formulointimillilitraa kohti, 5-20 % 5 (til./til.) CrCs-alkyyli-alkoholia ja 80-95 % (til./til.) vettä, ja edullisemmin noin 100 mg amifostiinia formulointimillilitraa kohti, noin 10 % (til./til.) Cr C5-alkyyli-alkoholia ja noin 90 % (til./til.) vettä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu vaiheen (b) lämpötila on alueella -5 °C - -40 °C, ja edullisesti 10 noin -20 °C.
9. Förfarande enligt patentkrav 1, 4 eller 5, kännetecknat av, att det :..7 omfattar vidare ett steriliseringssteg som omfattar företrädesvis filtrering • · ’···* av sagda sammansättning frän steget (a) tili en steril form före 30 avkylningen. • · · • · **“* 10. Förfarande enligt patentkrav 1, 4, 5 eller 9, kännetecknat av, att j sagda kristallina amifostin är en amifostinhydrat eller amifostintrihydrat. * *· • · • ·
9. Patenttivaatimuksen 1, 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi sterilointivaiheen, joka edullisesti käsittää mainitun, vaiheen (a) formuloinnin suodattamisen steriiliksi ennen jäähdyttämistä.
10. Patenttivaatimuksen 1, 4, 5 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu 15 siitä, että mainittu kiteinen amifostiini on amifostiinin hydraatti tai amifostiinitrihydraatti.
11. Förfarande enligt patentkrav 1, 4, 5 eller 9, kännetecknat av, att 33 1 1 7924 sagda kristallina amifostin innehaller frän 1 mol till 3 mol kristallvatten.
11. Patenttivaatimuksen 1, 4, 5 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu kiteinen amifostiini sisältää 1 moolista 3 mooliin kidevettä.
12. Förfarande enligt patentkrav 1, 4, 5 eller 9, kännetecknat av, att sagda sammansättning omfattar vidare ett farmaceutiskt acceptabelt fyllnadsmedel som är fördelaktigt natriumklorid, glycin, dextros, sackaros 5 eller mannitol, företrädesvis mannitol.
12. Patenttivaatimuksen 1, 4, 5 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu formulointi käsittää lisäksi farmaseuttisesti ··· hyväksyttävää täyteainetta, joka on edullisesti natriumkloridi, glysiini, ···· .···. dekstroosi, sakkaroosi tai mannitoli, edullisemmin mannitoli. • * • * * • ♦ ··· : 13. Menetelmä kiteisen amifostiinikoostumuksen valmistamiseksi, « · « : 25 tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet: :·. (a) formuloinnin valmistaminen, joka käsittää 50-300 mg amifostiinia • ·· mainitun formuloinnin millilitraa kohti, 3-30 % (til./til.) etanolia, 70-97 % "** (til./til.) vettä ja optionaalisesti 5 - 300 mg farmaseuttisesti hyväksyttävää * * * : täyteainetta mainitun formuloinnin millilitraa kohden siten, että saadaan 30 partikkeliton liuos lämpötiloissa alueella noin huoneenlämpötilasta noin :·* 10°C:een, mutta joka saa aikaan amifostiinin kiteisen sakan jäähdytet- täessä alle 0 °C:n, • ♦ * * 30 1 1 7924 (b) mainitun formuloinnin jäähdyttäminen lämpötilaan -5 °C - -40 °C ajanjaksoksi, joka riittävä saamaan aikaan kiteisen amifostiinin saostumisen, ja (c) saadun seoksen tyhjökuivaaminen kiinteän kiteisen amifostiinival-5 misteen saamiseksi, jonka stabiilius on parantunut.
13. Förfarande för tillverkning av en kristallinisk amifostinkomposition, kännetecknat av, att det omfattar följande steg: (a) tillverkning av en sammansättning som innehaller 50-300 mg amifostin per mm sagda sammansättning, 3-30 % (volym/volym) etanol, 70-97 % ίο (volym/volym) vatten och valfritt 5-30 mg farmaceutiskt acceptabelt fyllnadsämne per mm sagda sammansättning sä att en partikellös lösning bildas vid temperaturer fran rumstemperatur till cirka 10°C men en kristallinisk fällning av amifostin bildas vid avkylning under 0°C, (b) avkylning av sagda sammansättning till en temperatur mellan -5°C och 15 -40°C för en period som är tillräcklig för att astadkomma sedimentering av kristallin amifostin, och (c) vakuumtorkning av den erhallna blandningen för att bilda en fast kristallinisk amifostinberedning med en förbättrad stabilitet.
14. Förfarande enligt patentkrav 1, 4, 5 eller 13, kännetecknat av, att 20 steget (stegen) som utförs efter steget (a) och före steget (c) utförs under • · en tidsperiod av 0,5-72 stunder, företrädesvis under en tidsperiod av 2-24 timmar. • * * • · • · :"'.m 15. Förfarande enligt patentkrav 1, 4, 5 eller 13, kännetecknat av, att steget (c) utförs under en tidsperiod av 1-72 stunder, företrädesvis under * · * *·'' 25 en tidsperiod av 10-20 timmar.
14. Patenttivaatimuksen 1, 4, 5 tai 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (a) jälkeen ja ennen vaihetta (c) suoritettu vaihe (suoritetut vaiheet) suoritetaan ajanjaksona 0,5-72 tuntia, edullisesti ajanjaksona 2-24 tuntia.
15. Patenttivaatimuksen 1, 4, 5 tai 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (c) suoritetaan ajanjaksona 1-72 tuntia, edullisesti ajanjaksona 10 - 20 tuntia.
16. Förfarande enligt patentkrav 1, 4, 5 eller 13, kännetecknat av, att .**·. steget (c) utförs i ett vakuum pä 10-1000 mTorr, företrädesvis i ett vakuum pä cirka 150 mTorr. • · · • · • ·
16. Patenttivaatimuksen 1, 4, 5 tai 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (c) suoritetaan tyhjössä 10- 1000 mTorria, edullisesti 15 tyhjössä noin 150 mTorria.
17. Menetelmä kiteisen amifostiinikoostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet: (a) formuloinnin valmistaminen, joka käsittää noin 100 mg amifostiinia .*··. mainitun formuloinnin millilitraa kohti, noin 100 mg farmaseuttisesti 20 hyväksyttävää täyteainetta mainitun formuloinnin millilitraa kohti, ja noin ' 12,5 % (til./til.) etanolia vesiliuoksessa siten, että saadaan partikkeliton li- uos noin huoneenlämpötilassa, t · » · • · · : (b) mainitun formuloinnin jäähdyttäminen huoneenlämpötilasta noin -35 °C:een noin 160 minuutissa, 25 (c) mainitun formuloinnin pitäminen noin -35°C:ssa noin 240 minuuttia • *·· kiteisen amifostiinin siementen muodostamiseksi, • ♦ · • · ·♦·· ···· (d) mainitun formuloinnin lämmittäminen noin 0 °C:een noin 25 • ♦ · : ·* minuutissa, • · · ’ • * · :·* (e) mainitun formuloinnin pitäminen noin 0 °C:ssa noin 600 minuuttia • · · 30 siementen lämpökäsittelemiseksi ja kiteisen amifostiinin saostamiseksi, • » • * · 3i 1 1 7924 (f) mainitun formuloinnin jäähdyttäminen 0 °C:sta -15°C:een 15 minuutissa, (g) mainitun formuloinnin jäähdyttäminen -15 °C:sta -35 °C:een noin 120 minuutissa, 5 (h) mainitun formuloinnin pitäminen-35 °C:ssa noin 180 minuuttia, (i) ilman evakuoiminen mainitun formuloinnin ympäriltä paineeseen alle noin 150 mTorria, (j) mainitun formuloinnin lämmittäminen -35 °C:sta -20 °C:een noin 54 tuntia, 10 (k) mainitun formuloinnin pitäminen noin -20 °C:ssa 12-24 lisätuntia kiteisen amifostiinikoostumuksen saamiseksi, jonka stabiilius on parantunut.
18. Kiteinen amifostiinikoostumus, tunnettu siitä, että se on valmistettu jonkin edeltävän patenttivaatimuksen 1-17 mukaisesti. 15 1. Förfarande för tillverkning av en kristallinisk amifostinkomposition, kännetecknat av, att det omfattar följande steg: .···. (a) tillverkning av en sammansättning som innehäller amifostin, C1-C5- • · Ϊ*. alkylalkohol och vatten och i vilken de relativa andelarna av amifostin, Cr ** 7 C5-alkylalkohol och vatten är sädana, att en partikellös lösning bildas vid ·;;· 20 temperaturer frän rumstemperatur till cirka 10°C men en kristallinisk ]···' fällning av amifostin bildas vid avkylning under 0°, • ♦ · • · · • · ♦ · (b) avkylning av sagda sammansättning tili en temperatur under 0eC för en period som är tillräcklig att ästadkomma sedimentering av kristallin :·. amifostin, och • ·· • · · 25 (c) vakuumtorkning av den erhallna blandningen för att ästadkomma en :·!·. fast kristallinisk amifostinberedning med en förbättrad stabilitet. • · ··· Σ*·.: 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av, att CrC5- alkylalkoholen är metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, « .···. sec-butanol, tert-butanol, n-pentanol eller 2-pentanol. • · · 117924
17. Förfarande för tillverkning av en kristallinisk amifostinkomposition, ..· 30 kännetecknat av, att det omfattar följande steg: • · · :...: (a) tillverkning av en sammansättning som omfattar cirka 100 mg amifostin 34 1 1 7924 per ml sagda sammansättning, cirka 100 mg farmaceutiskt acceptabelt fyllnadsämne per ml sagda sammansättning, och cirka 12,5% (volym/volym) etanol i en vattenlösning sä att en partikellös lösning bildas vid cirka rumstemperatur, 5 (b) avkylning av sagda sammansättning fran rumstemperaturen till cirka -35ÖC i cirka 160 minuter, (c) upprätthällning av sagda sammansättning vid cirka -35°C i cirka 240 minuter för att bilda frön av kristallinisk amifostin, (d) värmning av sagda sammansättning till cirka 0°C i cirka 25 minuter, ίο (e) upprätthällning av sagda sammansättning vid cirka 0°C i cirka 600 minuter för värmebehandling av frön och för sedimentering av kristallinisk amifostin, (f) avkylning av sagda sammansättning fran 0°C tili -15°C i 15 minuter, (g) avkylning av sagda sammansättning frän -15°C tili -35°C i cirka 15 120 minuter, (h) upprätthällning av sagda sammansättning vid -35°C i cirka 180 minuter, .···. (i) evakuering av luft kring sagda sammansättning tili ett tryck under cirka *:1·’. 150 mTorr, • · · • ♦ ..T 20 (j) värmning av sagda sammansättning fran -35°C tili -20°C i cirka 54timmar, ♦ · · • « * « · (k) upprätthällning av sagda sammansättning vid cirka -20°C i 12-24 ytterligare timmar för att bilda en kristallinisk amifostinkomposition med en förbättrad stabilitet. ·· • « * «· .··1♦ 25
18. Kristallinisk amifostinkomposition, kännetecknad av, att den har tillverkats enligt nägot av de föregäende patentkraven 1-17. • · » • » • · • · · • · . « · • · m • ♦ • ♦ * ·· ·· • •f·· • · ···'·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92292992A | 1992-07-31 | 1992-07-31 | |
| US92292992 | 1992-07-31 | ||
| PCT/US1993/007222 WO1994003179A1 (en) | 1992-07-31 | 1993-07-30 | Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
| US9307222 | 1993-07-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI950420A0 FI950420A0 (fi) | 1995-01-31 |
| FI950420A FI950420A (fi) | 1995-03-31 |
| FI117924B true FI117924B (fi) | 2007-04-30 |
Family
ID=25447813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI950420A FI117924B (fi) | 1992-07-31 | 1995-01-31 | Kiteisten amifostiinikoostumuksien valmistusmenetelmät |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5424471A (fi) |
| EP (2) | EP1243272A3 (fi) |
| KR (1) | KR100297613B1 (fi) |
| FI (1) | FI117924B (fi) |
| HK (1) | HK1049280A1 (fi) |
| MY (1) | MY110631A (fi) |
| WO (1) | WO1994003179A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA935532B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6051563A (en) * | 1997-02-12 | 2000-04-18 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| US6573253B2 (en) | 1997-02-12 | 2003-06-03 | Medimmune Oncology Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| US5994409A (en) * | 1997-12-09 | 1999-11-30 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds |
| US6239119B1 (en) * | 1998-04-27 | 2001-05-29 | Medimmune Oncology, Inc. | Topical administration of amifostine and related compounds |
| US6017922A (en) | 1998-05-18 | 2000-01-25 | U.S. Bioscience, Inc. | Thermally stable trimetrexates and processes for producing the same |
| US6384259B1 (en) * | 1998-11-16 | 2002-05-07 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and dosage form |
| US6407278B2 (en) | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| RU2244556C2 (ru) | 1999-02-22 | 2005-01-20 | Юниверсити Оф Коннектикут | Новые не содержащие альбумин составы фактора viii |
| JP5242877B2 (ja) * | 2000-04-26 | 2013-07-24 | オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー | チオールをベースとする化学保護剤の投与 |
| DE10043170C2 (de) * | 2000-09-01 | 2002-10-24 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Amifostin-Monohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US7053072B2 (en) | 2001-05-11 | 2006-05-30 | Medimmune Oncology, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7629333B2 (en) * | 2002-03-29 | 2009-12-08 | Medimmune, Llc | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
| SE522981C2 (sv) * | 2002-07-01 | 2004-03-23 | Nobel Biocare Ab | Anordning och metod för att bibehålla nybensbildande effekt hos tillväxtstimulerande substanser vid implantatprodukt |
| US7604967B2 (en) * | 2003-03-19 | 2009-10-20 | The Trustees Of Dartmouth College | Lignin-blocking treatment of biomass and uses thereof |
| CN1886152A (zh) * | 2003-11-14 | 2006-12-27 | 阿尔萨公司 | 在药物辐射赋形剂制剂中药物氧化的最小化 |
| US20050187608A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-08-25 | O'hara Michael D. | Radioprotective compound coating for medical devices |
| WO2005089712A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-29 | Wyeth | Lyophilization method to improve excipient crystallization |
| ES2390354T3 (es) * | 2005-07-22 | 2012-11-12 | Amgen, Inc | Liofilizados de proteínas concentrados, procedimientos y usos |
| TW200716504A (en) * | 2005-10-18 | 2007-05-01 | jin-zhi Ye | The orthopaedic implant products with controllable dissolving rate for biomedical use and the manufacturing method thereof |
| WO2007047315A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Albemarle Corporation | Amifostine dihydrate crystalline composition |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| WO2007096901A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Natco Pharma Limited | Novel dihydrate form of amifostine and process for its preparation |
| US9585849B2 (en) * | 2006-04-17 | 2017-03-07 | The Burlington Hc Research Group, Inc. | Broad spectrum antiviral and methods of use |
| EP2010166B1 (en) * | 2006-04-17 | 2013-11-06 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Organic disulfide antiretroviral agents |
| WO2008060441A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-22 | Scidose Llc | Stable amifostine liquid concentrate |
| JP5779780B2 (ja) | 2008-11-07 | 2015-09-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 第ｖｉｉｉ因子製剤 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3892824A (en) * | 1968-12-16 | 1975-07-01 | Southern Res Inst | S-{107 -({107 -aminoalkylamino)alkyl dihydrogen phosphorothioates |
| JPS544672A (en) * | 1977-06-10 | 1979-01-13 | Taiyo Shokai Co Ltd | Method and device for making material band for gusset pouch |
| JPS6041676B2 (ja) * | 1977-09-21 | 1985-09-18 | 山之内製薬株式会社 | Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法 |
| US4424216A (en) * | 1979-07-31 | 1984-01-03 | The Rockefeller University | Method for the reduction of mucin viscosity |
| DD289448A7 (de) | 1982-07-29 | 1991-05-02 | Amt Fuer Atomsicherheit Und Strahlenschutz,De | Verfahren zur herstellung von s-[2-(3-amino-propylamino)ethyl]-dihydrogenthiophosphat |
| DD289449A7 (de) | 1983-07-29 | 1991-05-02 | Amt Fuer Atomsicherheit Und Strahlenschutz,De | Verfahren zur herstellung von s-[2-(3-amino-propylamino)ethyl]-dihydrogenthiophosphat |
| ATE82505T1 (de) * | 1984-08-08 | 1992-12-15 | Survival Technology | Absorptionsverbesserer. |
| JPH04505760A (ja) * | 1989-05-24 | 1992-10-08 | ユー・エス・バイオサイエンス | Ａｚｔの副作用および毒性からの保護方法 |
-
1993
- 1993-07-29 US US08/099,298 patent/US5424471A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-30 KR KR1019950700370A patent/KR100297613B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 WO PCT/US1993/007222 patent/WO1994003179A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-30 ZA ZA935532A patent/ZA935532B/xx unknown
- 1993-07-30 MY MYPI93001505A patent/MY110631A/en unknown
- 1993-07-30 EP EP02007128A patent/EP1243272A3/en not_active Withdrawn
- 1993-07-30 EP EP06120420A patent/EP1764103A3/en not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-31 FI FI950420A patent/FI117924B/fi not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-24 HK HK03100668.8A patent/HK1049280A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100297613B1 (ko) | 2001-10-24 |
| WO1994003179A1 (en) | 1994-02-17 |
| EP1764103A3 (en) | 2011-08-24 |
| MY110631A (en) | 1998-09-30 |
| EP1243272A3 (en) | 2003-01-22 |
| EP1764103A2 (en) | 2007-03-21 |
| EP1243272A2 (en) | 2002-09-25 |
| FI950420A (fi) | 1995-03-31 |
| FI950420A0 (fi) | 1995-01-31 |
| HK1049280A1 (zh) | 2003-05-09 |
| KR950702424A (ko) | 1995-07-29 |
| US5424471A (en) | 1995-06-13 |
| ZA935532B (en) | 1994-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI117924B (fi) | Kiteisten amifostiinikoostumuksien valmistusmenetelmät | |
| JP3503943B2 (ja) | 結晶質アミホスチン組成物及びその調製方法並びに使用 | |
| JP4703854B2 (ja) | 安定な非晶質アミフォスチン組成物およびその製造法および使用法 | |
| US10869848B2 (en) | Carmustine pharmaceutical composition | |
| JP2003514032A (ja) | 安定な非晶質アミフォスチン組成物およびその製造法 | |
| EP3856151B1 (en) | Lyophilisate of treosulfan | |
| SA93140248B1 (ar) | تركيبات أميفوستين متبلرة crystalline amifostine وطرق تحضيرها واستخدامها |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 117924 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |