CN1886152A - 在药物辐射赋形剂制剂中药物氧化的最小化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及防止有益药剂氧化的组合物及方法。

Description

在药物辐射赋形剂制剂中药物氧化的最小化
                      发明领域
本发明涉及防止有益药剂氧化的组合物和方法。
                        背景
在用于有益药剂制剂中之前，许多赋形剂通过接受辐射而被灭菌。在包括硬脂酸和脂肪酸的特定类型的赋形剂中，这种辐射产生自由基和过氧化物。在有容易氧化的有益药剂，如氨基酸序列、脂质、DNA和特定药物存在的情况下，这些自由基和过氧化物可将有益药剂氧化，由此降低有益药剂的功效。
例如，当与自由基和过氧化物接触时，肽和蛋白经历广泛的不良作用，如硫氧化、对羰基的有害作用、交联、氢过氧衍生物形成、脱氨基、氯氨形成、相互转化(即，His-Asn、Pro-HO-Pro)、加合物形成(脂质过氧化、氨基酸氧化、glycoxidation)、聚集和肽键裂解。这可导致活性、功能损失、异常的细胞摄取、修饰基因转录、或免疫原性增加。
在过去，已经加入抗氧化剂和其它自由基清除剂来防止不良反应。例如，美国专利US6,423,351公开了使用铁离子源防止药物氧化。通常用于有益药剂制剂中的抗氧化剂包括维生素E、维生素C、丁化羟基甲苯、和叔丁对甲氧酚。然而，这种策略并不总是被证实成功，且在所有情况下均增加了制造制剂的原料成本。
现在已经发现在制造药物制剂时引入退火步骤可消除对清除剂的需要，由此降低制造制剂所需的原料数目，并创造了防止有益药剂氧化的新的组合物和方法。此外，本发明可在不适宜使用清除剂的情况下防止有益药剂氧化。
                          概述
本发明描述了防止有益药剂氧化的制剂，它包含有益药剂，和赋形剂，其中该赋形剂已被辐射并退火。
描述了在有辐射赋形剂存在的情况下防止有益药剂氧化的方法，该方法包括在与有益药剂结合之前使赋形剂退火。
                       附图简述
图1是比较含有本发明组合物的若干样品氧化的曲线图。
图2是比较含有本发明组合物的若干样品氧化的曲线图。
                         详述
本发明描述了防止有益药剂氧化的制剂，它包含有益药剂，和赋形剂，其中该赋形剂已被辐射并退火。
一般而言，赋形剂包括化合物的辐射引起自由基或过氧化物产生的任何赋形剂。可以任何常规方式辐射该赋形剂。优选的赋形剂包括硬脂酸、其它脂肪酸、天然聚合物，例如多糖、或合成聚合物，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、和聚乙烯醇。应了解术语“天然聚合物”包括之后被改性的天然聚合物。优选，脂肪酸包括棕榈酸、硬脂酸、和C20-22脂肪酸。
退火包括将赋形剂加热至高于其熔点的温度。不受特定理论的束缚，相信打乱赋形剂的晶体结构可加速自由基的衰变。
硬脂酸具有约69.7℃的熔点。当硬脂酸为赋形剂时，将赋形剂加热至约70℃-约250℃的温度，然后冷却。优选，退火步骤包括将赋形剂加热至约70℃-约150℃的温度，然后将赋形剂冷却。更优选，退火步骤包括将赋形剂加热至约90℃的温度，然后将赋形剂冷却。
可在真空下使赋形剂退火。在另一实施方案中，在氮气、氦气或氩气下使赋形剂退火。
可通过使赋形剂暴露于室温下或与冰接触而将赋形剂冷却。
其它赋形剂，如蔗糖、缓冲液、和盐也可包括在该制剂中。
有益药剂选自蛋白、肽、脂质、DNA序列、RNA序列、药物或其组合。
氨基酸残基半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、组氨酸、谷氨酸、脯氨酸、苏氨酸、精氨酸和赖氨酸容易氧化是熟知的。例如，半胱氨酸可形成二硫化物。甲硫氨酸可形成亚砜。酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸可被取代，例如硝基酪氨酸、羟基色氨酸、和羟基苯丙氨酸。缬氨酸和亮氨酸可形成氢过氧化物。组氨酸可转化为天门冬酰胺或天门冬氨酸盐。谷氨酸可形成草酸。脯氨酸可形成吡咯烷酮。苏氨酸可形成2-氨基-3-丁酮酸。精氨酸和赖氨酸可形成氯胺。
优选，蛋白是人生长激素、溶菌酶、干扰素α-2a、干扰素α-2b、EPO、甲硫氨酸-人生长激素、脱-苯丙氨酸人生长激素、共有干扰素、白蛋白、ω-干扰素、免疫球蛋白、白介素、G-CSF、GM-CG、TNFs热激蛋白及其组合。优选，肽是ShK-Dap22(如WO 9823639中公开的)。
可受益于本发明的药物包括所有已知容易氧化的那些。这类药物可包括氨基、巯基、醛基、苄基、羟基、或不饱和键。优选这些药物是肾上腺素、茶碱、维思通、卡托普利、氯丙嗪、麦角胺、氢化可的松、吗啡、异丙嗪和硫胺。
在其中一个实施方案中，该制剂进一步包含递送平台。
在其中一个实施方案中，递送平台是贮库。这包括含有生物侵蚀、生物相容的聚合物及使聚合物塑化并与其形成凝胶有效量的溶剂的凝胶载体制剂，如2002年11月14日提交的、公开号为No.2003/0180364的美国专利申请系列号No.10/295603中描述的，其全部引入此处作为参考。该聚合物选自：聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮(polydioxanones)、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronicacid、和其共聚物、三元共聚物及混合物。
在另一实施方案中，递送平台包括微粒，一种聚合基质，其可包封赋形剂和有益药剂的混合物。该基质包括选自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronicacid、和其共聚物、三元共聚物及混合物的聚合物。
在本发明另一实施方案中，描述了一种在有辐射赋形剂存在的情况下防止有益药剂氧化的方法，包括在与有益药剂结合之前使赋形剂退火。
一般而言，赋形剂包括化合物的辐射引起自由基或过氧化物产生的任何赋形剂。可以任何常规方式辐射该赋形剂。优选的赋形剂包括硬脂酸、其它脂肪酸、天然聚合物，例如多糖、或合成聚合物，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、和聚乙烯醇。应了解术语“天然聚合物”包括之后被改性的天然聚合物。优选，脂肪酸包括棕榈酸、硬脂酸、和C20-22脂肪酸。
退火包括将赋形剂加热至高于其熔点的温度。不受特定理论的束缚，相信打乱赋形剂的晶体结构可加速自由基的衰变。
硬脂酸具有约69.7℃的熔点。当硬脂酸为赋形剂时，将赋形剂加热至约70℃-约250℃的温度，然后冷却。优选，退火步骤包括将赋形剂加热至约70℃-约150℃的温度，然后将赋形剂冷却。更优选，退火步骤包括将赋形剂加热至约90℃的温度，然后将赋形剂冷却。
可在真空下使赋形剂退火。在另一实施方案中，在氮气、氦气或氩气下使赋形剂退火。
可通过使赋形剂暴露于室温下或与冰接触而将赋形剂冷却。
其它赋形剂，如蔗糖、缓冲液、和盐也可包括在该制剂中。
有益药剂选自蛋白、肽、脂质、DNA序列、RNA序列、药物或其组合。
氨基酸残基半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、组氨酸、谷氨酸、脯氨酸、苏氨酸、精氨酸和赖氨酸容易氧化是熟知的。例如，半胱氨酸可形成二硫化物。甲硫氨酸可形成亚砜。酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸可被取代，例如硝基酪氨酸、羟基色氨酸、和羟基苯丙氨酸。缬氨酸和亮氨酸可形成氢过氧化物。组氨酸可转化为天门冬酰胺或天门冬氨酸盐。谷氨酸可形成草酸。脯氨酸可形成吡咯烷酮。苏氨酸可形成2-氨基-3-丁酮酸。精氨酸和赖氨酸可形成氯胺。
优选，蛋白是人生长激素、溶菌酶、干扰素α-2a、干扰素α-2b、EPO、甲硫氨酸-人生长激素、脱-苯丙氨酸人生长激素、共有干扰素、白蛋白、ω-干扰素、免疫球蛋白、白介素、G-CSF、GM-CG、TNFs热激蛋白及其组合。优选，肽是ShK-Dap22(如WO9823639中公开的)。
可受益于本发明的药物包括所有已知容易氧化的那些。这类药物可包括氨基、巯基、醛基、苄基、羟基、或不饱和键。优选这些药物是肾上腺素、茶碱、维思通、卡托普利、氯丙嗪、麦角胺、氢化可的松、吗啡、异丙嗪和硫胺。
在其中一个实施方案中，该制剂进一步包含递送平台。
在其中一个实施方案中，递送平台是贮库。这包括含有生物侵蚀、生物相容的聚合物及使聚合物塑化并与其形成凝胶有效量的溶剂的凝胶载体制剂，如2002年11月14日提交的、公开号为No.2003/0180364的美国专利申请系列号No.10/295603中描述的，其全部引入此处作为参考。该聚合物选自：聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronicacid、和其共聚物、三元共聚物及混合物。
在另一实施方案中，递送平台包括微粒，一种聚合基质，其可包封赋形剂和有益药剂的混合物。该基质包括选自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaester、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronicacid、和其共聚物、三元共聚物及混合物的聚合物。
在其中一个实施方案中，所述方法进一步包括将赋形剂与有益药剂的混合物压成丸，且可进一步包括将该丸研磨形成磨碎的丸。
在贮库递送实施方案中，该方法可进一步包括将磨碎的丸加入到含有生物侵蚀、生物相容的聚合物及使聚合物塑化并与其形成凝胶有效量的溶剂的粘性凝胶制剂中，其中聚合物选自：聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaester、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronic acid、和其共聚物、三元共聚物及混合物。
可选择性地，在微粒递送实施方案中，该方法进一步包括将磨碎的丸混悬于生物侵蚀、生物相容的聚合物基质中并包封磨碎的丸的颗粒，其中该基质包括选自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronic acid、和其共聚物、三元共聚物及混合物的聚合物。
通常，可以约0.001-约1.0mmole/kg体重(和剂量范围的所有组合及次组合及其中的具体剂量)的剂量，通过任何已知的方法将有益药剂给予患者。给予的有效剂量和给药的特定方式可根据各种因素而变化，如年龄、体重和所要处理的问题，以及所用的特定有益药剂，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。通常，以较低水平给药，并逐渐增加到获得所需诊断作用。
在下列实施例中进一步描述本发明。
                        实施例
                        实施例1
制备A、B、C和D四份样品。
样品A包含冻干的人生长激素(“hGH”)。
样品B包含与硬脂酸混合的hGH。在填充氮气的干燥盒子中研磨硬脂酸，然后与hGH混合。将该混合物压成丸并再次研磨。
样品C包含与辐射并退火的硬脂酸混合的hGH。将硬脂酸密封在填充氮气的容器中并γ-辐射。在70-150℃的温度下培养密封的硬脂酸5-60分钟，然后冷却至室温。在填充氮气的干燥盒子中研磨硬脂酸，然后与hGH混合。将该混合物压成丸并再次研磨。
样品D包含与辐射硬脂酸混合的hGH。将硬脂酸密封在填充氮气的容器中并γ-辐射。在填充氮气的干燥盒子中研磨硬脂酸，然后与hGH混合。将该混合物压成丸并再次研磨。
在第一天，使用反相HPLC分析样品B、C和D的hGH氧化程度，并在37天后分析所有4份样品。结果在图1中表示。样品D表示硬脂酸的辐射对可氧化化合物的有害作用。因为通常在用于有益药剂制剂中之前，通过接受辐射而将赋形剂灭菌，因此样品B是不实用的。然而，样品C表示使用辐射硬脂酸时，本发明可防止氧化。
实施例2
将硬脂酸密封在填充氮气的容器中并γ-辐射。在60℃、75℃和90℃下培养密封硬脂酸的样品10分钟、30分钟或60分钟，然后冷却至室温。使用常规方法测量这些退火步骤之后的过氧化物浓度，所得结果在表1中表示。
未-辐射硬脂酸的对照样品具有3.25mEq/kg的过氧化物浓度。
在退火前，密封在填充氮气的容器中并γ-辐射的硬脂酸具有7.31mEq/kg的过氧化物浓度。
表1
  时间   60℃时的浓度(mEq/kg)   75℃时的浓度(mEq/kg)   90℃时的浓度(mEq/kg)
  10分   -   2.60   2.10
  30分   5.87   2.49   -
  60分   6.07   -   2.12
实施例3
将硬脂酸密封在填充氮气的容器中并γ-辐射。在60℃、75℃和90℃下培养密封硬脂酸的样品10分钟、30分钟或60分钟，然后冷却至室温。使用常规方法(氮气、室温、20kGy)测量这些退火步骤之后的相对自由基浓度且结果在表2中表示。使用未-辐射硬脂酸的对照样品作为标准品，并以任意单位报告相对于标准品的差异。
表2
  时间   60℃时的相对单位   75℃时的相对单位   90℃时的相对单位
  10分   -   1.5   0
  30分   2193   0   -
  60分   910   -   0
因此，表2表示在高于75℃退火的情况下，消除了硬脂酸中的自由基。
实施例4
制备A、B和C三份样品。
样品A包含与硬脂酸混合的冻干溶菌酶(“溶菌酶”)。在填充氮气的干燥盒子中研磨硬脂酸，然后与溶菌酶混合。将该混合物压成丸并再次研磨。然后在4℃下储存该颗粒1周。
样品B包含与辐射并退火的硬脂酸混合的溶菌酶。将硬脂酸密封在填充氮气的容器中并γ-辐射。在70℃的温度下培养密封的硬脂酸60分钟，然后冷却至室温。在填充氮气的干燥盒子中研磨硬脂酸，然后与溶菌酶混合。将该混合物压成丸并再次研磨。然后在4℃下储存该颗粒1周。
样品C包含与辐射硬脂酸混合的溶菌酶。将硬脂酸密封在填充氮气的容器中并γ-辐射。在填充氮气的干燥盒子中研磨硬脂酸，然后与溶菌酶混合。将该混合物压成丸并再次研磨。然后在4℃下储存该颗粒1周。
在上述1周后，使用反相HPLC分析溶菌酶的氧化程度。结果在图2中表示。样品C显示硬脂酸的辐射对可氧化化合物的有害作用。因为通常在用于有益药剂制剂中之前，通过接受辐射而将赋形剂灭菌，因此样品A是不实用的。然而，样品B表示使用辐射硬脂酸时，本发明可防止氧化。
各篇专利、专利申请和本文献中引证或描述的公开出版物全部引入此处作为参考。
各列举的范围包括范围的所有组合物及次组合，以及其中所含的特定数值。
除了此处描述的那些外，根据上述描述，本发明的各种改进对于本领域技术人员而言是显而易见的。这种改进也落在权利要求的范围之内。

Claims (41)

1.一种防止有益药剂氧化的制剂，包含：
至少一种有益药剂；和
赋形剂，其中该赋形剂已被辐射并退火。
2.权利要求1的制剂，其中该赋形剂包含硬脂酸。
3.权利要求1的制剂，其中该赋形剂包含脂肪酸。
4.权利要求1的制剂，其中该赋形剂是棕榈酸、硬脂酸、或C20-22脂肪酸。
5.权利要求1的制剂，其中该赋形剂包含天然聚合物。
6.权利要求5的制剂，其中该赋形剂包含多糖。
7.权利要求1的制剂，其中该赋形剂包含合成聚合物。
8.权利要求7的制剂，其中该赋形剂包含选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇的聚合物。
9.权利要求1的制剂，其中该有益药剂选自蛋白、肽、脂质、DNA序列、RNA序列、药物及其组合。
10.权利要求9的制剂，其中该有益药剂是选自人生长激素、溶菌酶、干扰素α-2a、干扰素α-2b、EPO、甲硫氨酸-人生长激素、脱-苯丙氨酸人生长激素、共有干扰素、白蛋白、ω-干扰素、免疫球蛋白、白介素、G-CSF、GM-CG、TNFs热激蛋白及其组合的蛋白。
11.权利要求9的制剂，其中该有益药剂是具有选自半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、组氨酸、谷氨酸、脯氨酸、苏氨酸、精氨酸和赖氨酸的至少一种氨基酸的肽。
12.权利要求9的制剂，其中该有益药剂是选自肾上腺素、茶碱、维思通、卡托普利、氯丙嗪、麦角胺、氢化可的松、吗啡、异丙嗪和硫胺的药物。
13.权利要求1的制剂，进一步包含递送平台。
14.权利要求13的制剂，其中该递送平台包括含有生物侵蚀、生物相容的聚合物及使聚合物塑化并与其形成凝胶有效量的溶剂的凝胶载体制剂。
15.权利要求14的制剂，其中该聚合物选自：聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronic acid、和其共聚物、三元共聚物及混合物。
16.权利要求13的制剂，其中该递送平台包含聚合基质，其包封赋形剂和有益药剂的混合物。
17.权利要求16的制剂，其中该基质包含选自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronic acid、和其共聚物、三元共聚物及混合物的聚合物。
18.一种在有辐射赋形剂存在的情况下防止有益药剂氧化的方法，包括：
在与有益药剂结合之前使赋形剂退火。
19.权利要求18的方法，其中该退火步骤包括将赋形剂加热至高于其熔点的温度，然后将赋形剂冷却。
20.权利要求18的方法，其中在真空下使赋形剂退火。
21.权利要求18的方法，其中在氮气下使赋形剂退火。
22.权利要求18的方法，其中在氦气下使赋形剂退火。
23.权利要求18的方法，其中在氩气下使赋形剂退火。
24.权利要求18的方法，其中通过使赋形剂暴露于室温而将赋形剂冷却。
25.权利要求18的方法，其中该赋形剂包含硬脂酸。
26.权利要求18的方法，其中该赋形剂包含脂肪酸。
27.权利要求18的方法，其中该赋形剂是棕榈酸、硬脂酸、或C20-22脂肪酸。
28.权利要求18的方法，其中该赋形剂包含天然聚合物。
29.权利要求28的方法，其中该赋形剂包含多糖。
30.权利要求18的方法，其中该赋形剂包含合成聚合物。
31.权利要求18的方法，其中该赋形剂包含选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、和聚乙烯醇的聚合物。
32.权利要求18的方法，其中该有益药剂选自蛋白、肽、脂质、DNA序列、RNA序列、药物及其组合。
33.权利要求32的方法，其中该有益药剂是选自人生长激素、溶菌酶、干扰素α-2a、干扰素α-2b、EPO、甲硫氨酸-人生长激素、脱-苯丙氨酸人生长激素、共有干扰素、白蛋白、ω-干扰素、免疫球蛋白、白介素、G-CSF、GM-CG、TNFs热激蛋白及其组合的蛋白。
34.权利要求32的方法，其中该有益药剂是具有选自半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、组氨酸、谷氨酸、脯氨酸、苏氨酸、精氨酸和赖氨酸的至少一种氨基酸的肽。
35.权利要求32的方法，其中该有益药剂是选自肾上腺素、茶碱、维思通、卡托普利、氯丙嗪、麦角胺、氢化可的松、吗啡、异丙嗪和硫胺的药物。
36.权利要求17的方法，进一步包括将赋形剂与有益药剂的混合物压成丸。
37.权利要求36的方法，进一步包括研磨该丸而形成磨碎的丸。
38.权利要求37的方法，进一步包括将磨碎的丸加入到含有生物侵蚀、生物相容的聚合物及使聚合物塑化并与其形成凝胶有效量的溶剂的粘性凝胶制剂中。
39.权利要求38的方法，其中该聚合物选自：聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronic acid、和其共聚物、三元共聚物及混合物。
40.权利要求37的方法，进一步包括将磨碎的丸混悬于生物侵蚀、生物相容的聚合物基质中并包封磨碎的丸的颗粒。
41.权利要求40的方法，其中该基质包括选自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronic acid、和其共聚物、三元共聚物及混合物的聚合物。
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