KR20060111508A - 조사된 부형제 약물 제형에서 약물 산화 최소화 - Google Patents

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KR20060111508A
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Abstract

본 발명은 유용 약제의 산화를 방지하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
약물 산화, 방지, 조사된, 어닐링, 스테아르산, 단백질, 중합체

Description

조사된 부형제 약물 제형에서 약물 산화 최소화{Minimization of drug oxidation in drug irradiated excipients formulations}
본 발명은 유용 약제(beneficial agent)의 산화를 방지하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
많은 부형제를 유용 약제 제형으로 사용 전 방사선에 노출시켜 멸균시킨다. 스테아르산 및 지방산을 포함한 특정 유형의 부형제에서, 당해 조사로 자유 라디칼 및 퍼옥사이드가 발생한다. 아미노산 배열, 지질, DNA, 및 특정 약물과 같은 산화되기 쉬운 유용 약제 존재시, 당해 유리 라디칼 및 퍼옥사이드는 유용 약제를 산화시켜 유용 약제의 효율성을 감퇴시킬 수 있다.
예를 들어, 자유 라디칼 및 퍼옥사이드에 접촉되었을 때, 펩티드 및 단백질은 황 산화, 카보닐에 해로운 작용, 교차 결합, 하이드로페록시 유도체 형성, 탈아민화, 클로로아민 형성, 내부전환(즉, His에서 Asn으로, Pro에서 HO-Pro로), 부가물 형성(지질 페록시화, 아미노산 산화, 글리콕시화), 집합, 및 펩티드 결합 절단과 같은 넓은 범위의 부작용이 일어나기 쉽다.
과거에, 이러한 부작용을 예방하기 위해, 항산화제 및 기타 자유 라디칼 스캐빈저(scavenger)를 첨가하였다. 예를 들어, 미국 특허 제6,423,351호는 제1철 이온 원을 사용한 약물 산화 방지에 대해 기술하고 있다. 유용 약제 제형에 일반적으로 사용되는 항산화제는 비타민 E, 비타민 C, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 및 부틸화된 하이드록시아니솔을 포함한다. 그러나, 당해 항산화제는 항상 효과가 있는 것으로 입증된 것은 아니고, 모든 예에서 제형을 제조하기 위한 원료 비용을 상승시켰다.
본 발명에 이르러 약물 제형 제조에 어닐링(annealing) 단계의 도입으로 스캐빈저가 필요 없게 되어, 이로써 제형 제조에 필요한 물질의 수를 감소시킨, 유용 약제의 산화를 방지하기 위한 신규한 조성물 및 방법을 개발하게 되었다. 더욱이, 본 발명은 스캐빈저의 사용이 적합하지 않은 상황에서 유용 약제가 산화되는 것을 방지한다.
요약
본 발명은 유용 약제, 및 부형제를 포함하는 유용 약제의 산화를 방지하기 위한 제형에 관한 것으로, 여기서 부형제는 조사되고 어닐링되었다.
조사된 부형제의 존재 하 유용 약제의 산화 방지법이, 유용 약제와 배합시키기 전 부형제를 어닐링시키는 것을 포함하는 방법으로 기재되었다.
도 1은 본 발명의 조성물을 포함한 특정 샘플에 대해 산화 비교 그래프이다.
도 2는 본 발명의 조성물을 포함한 특정 샘플에 대해 산화 비교 그래프이다.
본 발명은 유용 약제 및 부형제를 포함하는 유용 약제의 산화 방지를 위한 제형에 관한 것으로, 여기서 당해 부형제는 조사되고 어닐링되었다.
일반적으로, 부형제는 화합물 조사로 자유 라디칼 또는 퍼옥사이드를 발생시킬 수 있는 임의 부형제를 포함한다. 부형제는 임의의 통상적 방법으로 조사될 수 있다. 바람직한 부형제는 스테아르산, 기타 지방산, 예로 다당류와 같은 천연 중합체, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐 알코올과 같은 합성 중합체를 포함한다. 용어 "천연 중합체"는 순차로 변형된 천연 중합체를 포함하는 것으로 이해된다. 바람직하게, 지방산은 팔미트산, 스테아르산 및 C20 -22 지방산을 포함한다.
어닐링은 부형제를 융점 이상의 온도 범위로 가열시키는 것을 포함한다. 특정 이론에 구속되는 것을 원하는 것은 아니지만, 부형제의 결정 구조의 교란이 자유 라디칼 붕괴로 촉진되는 것으로 여겨진다.
스테아르산의 융점은 약 69.7℃이다. 스테아르산이 부형제인 경우, 부형제는 약 70 내지 약 250℃의 온도 범위로 가열되고, 다음으로 냉각된다. 바람직하게, 어닐링의 단계는 부형제를 약 70 내지 약 150℃의 온도 범위로 가열시키고, 다음으로 부형제를 냉각시키는 것을 포함한다. 더욱 바람직하게, 어닐링 단계는 부형제를 약 90℃의 온도로 가열시키고, 다음으로 냉각시키는 것을 포함한다.
부형제는 진공 하 어닐링될 수 있다. 다른 양태에서, 부형제를 질소, 헬륨 또는 아르곤 기체 하에서 어닐링한다.
부형제는 실온에 부형제를 노출시키거나 얼려 냉각시킨다.
수크로즈, 완충제 및 염과 같은 기타 부형제가 제형에 포함될 수 있다.
유용 약제는 단백질, 펩티드, 지질, DNA 서열, RNA 서열, 약물 또는 이의 배합물으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
시스테인, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 발린, 류신, 히스티딘, 글루탐산, 프롤린, 트레오닌, 아르기닌, 및 리신은 산화되기 쉬운 아미노산 잔기로 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 시스테인은 디설파이드를 형성할 수 있다. 메티오닌은 설폭사이드를 형성할 수 있다. 티로신, 트립토판, 페닐알라닌은 예를 들어 니트로티로신, 하이드록시트립토판 및 하이드록시페닐알라닌으로 치환될 수 있다. 발린 및 류신은 하이드로퍼옥사이드를 형성할 수 있다. 히스티딘은 아스파라긴 또는 아스파테이트로 전환될 수 있다. 글루탐산은 옥살산을 형성할 수 있다. 프롤린은 피롤리돈을 형성할 수 있다. 트레오닌은 2-아미노-3-케토부티르산을 형성할 수 있다. 아르기닌 및 리신은 클로라민을 형성할 수 있다.
바람직하게, 단백질은 사람 성장 호르몬, 리소자임, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, EPO, 메티오닌-사람 성장 호르몬, 데스-페닐알라닌 사람 성장 호르몬, 콘센서스 인터페론, 알부민, 오메가-인터페론, 면역글로불린, 인터류킨, G-CSF, GM-CG, TNF 핫 쇼크 단백질 및 이의 배합물이다. 바람직하게, 펩티드는 ShK-Dap22(WO 9823639에 기재된 바와 같은)이다.
본 발명에서 유용한 약물은 산화되기 쉬운 것으로 공지된 모든 약물을 포함한다. 당해 약물은 아미노 그룹, 티올 그룹, 알데하이드 그룹, 벤질 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 불포화된 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 당해 약물은 에피네프린, 테오필린, 리스페리돈, 캅토프릴, 클로르프로마진, 에르고타민, 하이드로코티손, 모르핀, 프로메타진, 및 티아민이다.
한 양태에서, 제형은 전달 플랫폼을 추가로 포함한다.
한 양태에서, 전달 플랫폼은 데포(depot)이다. 당해 데포는 생분해성, 생적합성 중합체와, 당해 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의 용매를 포함하는 겔 비히클 제형을 포함하며, 이는 2002년 11월 14일에 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/295603호, 공개 번호 제2003/0180364호에 기재되어 있으며, 이의 전 내용이 참조로써 본원에 혼입된다. 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시세룰로즈, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 글루론산, 및 공중합체, 터폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된다.
다른 양태에서, 전달 플랫폼은 부형제와 유용 약제의 혼합물을 캡슐화하는 중합체 매트릭스, 미세 입자를 포함한다. 매트릭스는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시세룰로즈, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 글루론산, 및 공중합체, 터폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유용 약제와 배합시키기 전, 부형제를 어닐링시키는 것을 포함하는, 조사된 부형제의 존재 하 유용 약제의 산화를 방지하는 방법이 기술되어 있다.
일반적으로, 부형제는 화합물의 조사로 자유 라디칼 또는 퍼옥사이드를 발생시킬 수 있는 임의 부형제를 포함한다. 부형제는 임의의 통상적 방법으로 조사될 수 있다. 바람직한 부형제는 스테아르산, 기타 지방산, 다당류와 같은 천연 중합체, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐 알코올과 같은 합성 중합체를 포함한다. 용어 "천연 중합체"는 순차로 변형된 천연 중합체를 포함하는 것으로 이해된다. 바람직하게, 지방산은 팔미트산, 스테아르산, 및 C20 -22 지방산을 포함한다.
어닐링은 부형제를 이의 융점 이상의 온도 범위로 가열시키는 것을 포함한다. 특정 이론에 구속시키는 것을 원하는 것은 아니지만, 부형제의 결정 구조의 교란이 자유 라디칼의 붕괴로 촉진되는 것으로 여겨진다.
스테아르산의 융점은 약 69.7℃이다. 스테아르산이 부형제일 때, 부형제를 약 70 내지 약 250℃의 범위로 가열하고, 다음으로 냉각한다. 바람직하게, 어닐링 단계는 부형제를 약 70 내지 약 150℃의 온도 범위로 가열시키고, 다음으로 부형제를 냉각시키는 것을 포함한다. 더욱 바람직하게, 어닐링 단계는 부형제를 약 90℃의 온도로 가열시키고, 다음으로 냉각시키는 것을 포함한다.
부형제는 진공 하 어닐링될 수 있다. 다른 양태에서, 부형제를 질소, 헬륨 또는 아르곤 기체 하에서 어닐링한다.
부형제는 실온에 부형제를 노출시키거나 얼려 냉각시킨다.
수크로즈, 완충제 및 염과 같은 기타 부형제가 제형에 포함될 수 있다.
유용 약제는 단백질, 펩티드, 지질, DNA 서열, RNA 서열, 약물 또는 이의 배합물로 이루어진 그룹에서 선택된다.
시스테인, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 발린, 류신, 히스티딘, 글루탐산, 프롤린, 트레오닌, 아르기닌, 및 리신은 산화되기 쉬운 아미노산 잔기로 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 시스테인은 디설파이드를 형성할 수 있다. 메티오닌은 설폭사이드를 형성할 수 있다. 티로신, 트립토판, 페닐알라닌은 예를 들어 니트로티로신, 하이드록시트립토판 및 하이드록시페닐알라닌으로 치환될 수 있다. 발린 및 류신은 하이드로퍼옥사이드를 형성할 수 있다. 히스티딘은 아스파라긴 또는 아스파테이트로 전환될 수 있다. 글루탐산은 옥살산을 형성할 수 있다. 프롤린은 피롤리돈을 형성할 수 있다. 트레오닌은 2-아미노-3-케토부티르산을 형성할 수 있다. 아르기닌 및 리신은 클로라민을 형성할 수 있다.
바람직하게, 단백질은 사람 성장 호르몬, 리소자임, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, EPO, 메티오닌-사람 성장 호르몬, 데스-페닐알라닌 사람 성장 호르몬, 콘센서스 인터페론, 알부민, 오메가-인터페론, 면역글로불린, 인터류킨, G-CSF, GM-CG, TNF 핫 쇼크 단백질 및 이의 배합물이다. 바람직하게, 펩티드는 ShK-Dap22(WO 9823639에 기재된 바와 같은)이다.
본 발명에서 유용한 약물은 산화되기 쉬운 것으로 공지된 모든 약물을 포함한다. 당해 약물은 아미노 그룹, 티올 그룹, 알데하이드 그룹, 벤질 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 불포화된 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 당해 약물은 에피네프린, 테오필린, 리스페리돈, 캅토프릴, 클로르프로마진, 에르고타민, 하이드로코티손, 모르핀, 프로메타진, 및 티아민이다.
한 양태에서, 제형은 전달 플랫폼을 추가로 포함한다.
한 양태에서, 전달 플랫폼은 데포이다. 당해 데포는 생분해성, 생적합성 중합체 및 당해 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의 용매를 포함하는 겔 비히클 제형을 포함하며, 이는 2002년 11월 14일에 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/295603호, 공개 번호 제2003/0180364호에 기재되어 있으며, 이의 전 내용이 참조로써 본원에 혼입된다. 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시세룰로즈, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 글루론산, 및 공중합체, 터폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된다.
다른 양태에서, 전달 플랫폼은 부형제와 유용 약제의 혼합물을 캡슐화하는 중합체 매트릭스, 미세 입자를 포함한다. 당해 매트릭스는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시세룰로즈, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 글루론산, 및 공중합체, 터폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 방법은 부형제 혼합물을 유용 약제와 압축시켜 펠렛을 형성하고, 다음으로 펠렛을 분쇄하여 분쇄된 펠렛을 생성시키는 것을 추가로 포함한다.
데포 전달 양태에서, 본 발명의 방법은 분쇄된 펠렛을 생분해성, 생적합성 중합체와, 중합체를 가소화하고 겔을 형성하기에 유효한 양의 용매를 포함하는 점성 겔 제형에 첨가시키는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시세룰로즈, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 글루론산, 및 공중합체, 터폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된다.
또는, 미세입자 전달 양태에서, 본 발명의 방법은 분쇄된 펠렛을 생분해성, 생적합성 중합체 매트릭스 내 현탁시키고, 분쇄된 펠렛의 입자를 캡슐화시키는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 매트릭스는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시세룰로즈, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 글루론산, 및 공중합체, 터폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함한다.
일반적으로 유용 약제는 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 1.0mmol 범위 용량으로 공지된 임의 방법으로 환자에게 투여될 수 있다(및 당해 용량 범위 및 특정 용량의 모든 배합물 및 하위 배합물). 유용한 투여 용량 및 투여의 특정 방법은 연령, 체중, 및 치료되어야 할 증상 외, 사용된 특정 유용 약제와 같은 인자에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 일반적으로, 용량은 바람직한 진단 작용이 획득될 때까지, 더 낮거나 증가된 용량으로 투여된다.
본 발명은 다음 실시예에서 추가 기술된다.
실시예 1
4개의 샘플 A, B, C, 및 D를 제조하였다.
샘플 A는 동결건조된 사람 성장 호르몬("hGH")을 포함하였다.
샘플 B는 스테아르산과 혼합된 hGH를 포함하였다. 스테아르산은 질소 충전된 건조 박스에서 분쇄되고, 다음으로 hGH와 혼합되었다. 당해 혼합물을 펠렛으로 압축시키고, 재분쇄시켰다.
샘플 C는 조사되고 어닐링된 스테아르산과 혼합된 hGH를 포함하였다. 스테아르산은 질소 충전된 용기에 밀봉시키고, 감마 조사하였다. 밀봉된 스테아르산을 70 내지 150℃ 온도 범위에서 5-60분 동안 항온처리하고, 다음으로 실온으로 냉각시켰다. 스테아르산을 질소 충전된 건조 박스에서 분쇄하고, 다음으로 hGH와 혼합시켰다. 당해 혼합물을 펠렛으로 압축시키고, 재분쇄시켰다.
샘플 D는 조사된 스테아르산과 혼합된 hGH를 포함하였다. 스테아르산은 질소 충전된 용기 내 밀봉시키고, 감마 조사하였다. 스테아르산을 질소 충전된 건조 박스에서 분쇄시키고, 다음으로 hGH와 혼합시켰다. 당해 혼합물을 펠렛으로 압축시키고, 재분쇄시켰다.
hGH의 산화 정도를 제1일에 샘플 B, C, 및 D에 대해 역상 HPLC를 사용해 분석하였고, 제37일에는 4개의 샘플에 대해 분석하였다. 결과를 도 1에 나타내었다. 샘플 D는 스테아르산 조사가 산화가능한 화합물에 해로운 영향을 끼침을 보여주었다. 일반적으로 유용 약제 제형으로 사용되기 전 부형제를 조사 노출시켜 멸균시키기 때문에 샘플 B같은 제형은 실용적이지 않다. 그러나, 샘플 C는 조사된 스테아르산을 사용한 경우, 본 발명의 방법으로 산화가 방지되는 것을 보여준다.
실시예 2
스테아르산을 질소 충전된 용기 내 밀봉시키고, 감마 조사하였다.
당해 밀봉된 스테아르산 샘플을 10분, 30분, 또는 60분에서 60℃, 75℃, 및 90℃로 항온처리하고, 다음으로 실온으로 냉각시켰다. 당해 어닐링 단계 후 퍼옥사이드 농도를 통상의 방법을 사용해 측정하고, 결과를 표 1에 나타내었다.
비조사된 스테아르산의 대조 샘플은 퍼옥사이드 농도가 3.25mEq/kg이었다.
질소 충전된 용기 내 밀봉되고 감마 조사된 스테아르산은 퍼옥사이드 농도가 어닐링 전 7.31mEq/kg이였다.
Figure 112006033074838-PCT00001
실시예 3
스테아르산을 질소 충전된 용기 내 밀봉시키고, 감마 조사하였다.
밀봉된 스테아르산 샘플을 10분, 30분, 또는 60분 동안 60℃, 75℃, 및 90℃에서 항온처리하고, 다음으로 실온으로 냉각시켰다. 당해 어닐링 단계 후 상대적 자유 라디칼 농도를 통상적 방법(질소 대기, 실온, 20kGy)을 사용해 측정하였고, 당해 결과를 표 2에 나타내었다. 비조사된 스테아르산 대조 샘플을 표준으로 사용하고, 표준에 상대적 임의 단위로 그 차를 기재하였다.
Figure 112006033074838-PCT00002
따라서, 표 2는 자유 라디칼이 75℃ 이상으로 어닐링된 스테아르산에서는 제거되었음을 나타낸다.
실시예 4
3개의 샘플 A, B, 및 C를 제조하였다.
샘플 A는 스테아르산과 혼합된 동결건조된 리소자임("리소자임")을 포함하였다. 스테아르산을 질소 충전된 건조 박스 내 분쇄하였고, 다음으로 리소자임과 혼합시켰다. 당해 혼합물을 펠렛으로 압축시키고, 재분쇄하였다. 입자를 다음으로 1주 동안 4℃에서 저장하였다.
샘플 B는 조사되고 어닐링된 스테아르산과 혼합된 리소자임을 포함하였다. 스테아르산은 질소 충전된 용기 내 밀봉되고, 감마 조사되었다. 밀봉된 스테아르산을 60분 동안 70℃에서 항온처리하고, 다음으로 실온으로 냉각하였다. 스테아르산을 질소 충전된 건조 박스 내 분쇄시키고, 다음으로 리소자임과 혼합시켰다. 당해 혼합물을 펠렛 내 압축시키고, 재분쇄시켰다. 입자를 다음으로 1주 동안 4℃에서 저장하였다.
샘플 C는 조사된 스테아르산과 혼합된 리소자임을 포함하였다. 스테아르산은 질소 충전된 용기 내 밀봉되고, 감마 조사되었다. 스테아르산을 질소 충전된 건조 박스 내 분쇄시키고, 다음으로 리소자임과 혼합시켰다. 당해 혼합물을 펠렛 내 압축시키고, 재분쇄시켰다. 입자를 다음으로 1주 동안 4℃에서 저장하였다.
리소자임의 산화 정도를 전술한 1주 후 역상 HPLC를 사용해 분석하였다. 결과를 도 2에 나타내었다. 샘플 C는 스테아르산 조사가 산화가능한 화합물에 해로운 영향을 끼침을 보여 주였다. 부형제는 유용 약제 제형으로 사용되기 전 일반적으로 조사 노출시켜 멸균되기 때문에 샘플 A같은 제형은 실용적이지 않다. 그러나, 샘플 B는 조사된 스테아르산을 사용하는 경우, 본 발명의 방법으로 산화가 방지됨을 보여준다.
본원에 인용되거나 기재된 각 특허, 특허 출원, 및 공개 내용은 참조에 의해 그 전부가 본원에 혼입된다.
각 인용된 범위는 모든 배합물 및 하위 배합물의 범위 외, 이에 포함된 특정 수를 포함한다.
본원에 기술된 것 외, 본 발명의 상기 기재로부터 다양한 변형이 당업자에게 자명할 것이다. 당해 변형은 또한 첨부된 청구 범위 내에 해당되는 것으로 판단된다.

Claims (41)

  1. 하나 이상의 유용 약제 및 조사되고 어닐링된 부형제를 포함하는, 유용 약제의 산화 방지를 위한 제형.
  2. 제1항에 있어서, 부형제가 스테아르산을 포함하는 제형.
  3. 제1항에 있어서, 부형제가 지방산을 포함하는 제형.
  4. 제1항에 있어서, 부형제가 팔미트산, 스테아르산, 또는 C20 -22 지방산을 포함하는 제형.
  5. 제1항에 있어서, 부형제가 천연 중합체를 포함하는 제형.
  6. 제5항에 있어서, 부형제가 다당류를 포함하는 제형.
  7. 제1항에 있어서, 부형제가 합성 중합체를 포함하는 제형.
  8. 제7항에 있어서, 부형제가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함하는 제형.
  9. 제1항에 있어서, 유용 약제가 단백질, 지질, DNA 서열, RNA 서열, 약물 및 이의 배합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 제형.
  10. 제9항에 있어서, 유용 약제가 사람 성장 호르몬, 리소자임, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, EPO, 메티오닌-사람 성장 호르몬, 데스-페닐알라닌 사람 성장 호르몬, 콘센서스 인터페론, 알부민, 오메가-인터페론, 면역글로불린, 인터류킨, G-CSF, GM-CG, TNF 핫 쇼크 단백질 및 이의 배합물로 이루어진 그룹에서 선택된 단백질인 제형.
  11. 제9항에 있어서, 유용 약제가 시스테인, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 발린, 류신, 히스티딘, 글루탐산, 프롤린, 트레오닌, 아르기닌, 및 리신으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 아미노산을 함유하는 펩티드인 제형.
  12. 제9항에 있어서, 유용 약제가 에피네프린, 테오필린, 리스페리돈, 캅토프릴, 클로르프로마진, 에르고타민, 하이드로코티손, 모르핀, 프로메타진, 및 티아민으로 이루어진 그룹에서 선택된 약물인 제형.
  13. 제1항에 있어서, 전달 플랫폼을 추가로 포함하는 제형.
  14. 제13항에 있어서, 전달 플랫폼이 생분해성, 생적합성 중합체와, 중합체를 가소화하고 중합체와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의 용매를 포함하는, 겔 비이클 제형을 포함하는 제형.
  15. 제14항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시세룰로즈, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 글루론산, 및 공중합체, 터폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 제형.
  16. 제13항에 있어서, 전달 플랫폼이 부형제와 유용 약제의 혼합물을 캡슐화하는 중합체 매트릭스를 포함하는 제형.
  17. 제16항에 있어서, 매트릭스가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시세룰로즈, 폴리포스포에스테르, 키 틴, 키토산, 글루론산, 및 공중합체, 터폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함하는 제형.
  18. 유용 약제와 배합시키기 전 부형제를 어닐링시키는 단계를 포함하는, 조사된 부형제의 존재 하에 유용 약제의 산화 방지 방법.
  19. 제18항에 있어서, 어닐링 단계가 부형제를 융점 이상의 온도 범위로 가열시키고, 다음으로 부형제를 냉각시키는 것을 포함하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 부형제가 진공 하 어닐링된 방법.
  21. 제18항에 있어서, 부형제가 질소 대기 하 어닐링된 방법.
  22. 제18항에 있어서, 부형제가 헬륨 대기 하 어닐링된 방법.
  23. 제18항에 있어서, 부형제가 아르곤 대기 하 어닐링된 방법.
  24. 제18항에 있어서, 부형제를 실온에 노출시켜 냉각시키는 방법.
  25. 제18항에 있어서, 부형제가 스테아르산을 포함하는 방법.
  26. 제18항에 있어서, 부형제가 지방산을 포함하는 방법.
  27. 제18항에 있어서, 부형제가 팔미트산, 스테아르산, 또는 C20 -22 지방산을 포함하는 방법.
  28. 제18항에 있어서, 부형제가 천연 중합체를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 부형제가 다당류를 포함하는 방법.
  30. 제18항에 있어서, 부형제가 합성 중합체를 포함하는 방법.
  31. 제18항에 있어서, 부형제가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함하는 방법.
  32. 제18항에 있어서, 유용 약제가 단백질, 펩티드, 지질, DNA 서열, RNA 서열, 약물 및 이의 배합물로 이루어진 그룹에서 선택된 방법.
  33. 제32항에 있어서, 유용 약제가 사람 성장 호르몬, 리소자임, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, EPO, 메티오닌-사람 성장 호르몬, 데스-페닐알라닌 사람 성 장 호르몬, 콘센서스 인터페론, 알부민, 오메가-인터페론, 면역글로불린, 인터류킨, G-CSF, GM-CG, TNF 핫 쇼크 단백질 및 이의 배합물로 이루어진 그룹에서 선택된 단백질인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 유용 약제가 시스테인, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 발린, 류신, 히스티딘, 글루탐산, 프롤린, 트레오닌, 아르기닌, 및 리신으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 아미노산을 함유하는 펩티드인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 유용 약제가 에피네프린, 테오필린, 리스페리돈, 캅토프릴, 클로르프로마진, 에르고타민, 하이드로코티손, 모르핀, 프로메타진, 및 티아민으로 이루어진 그룹에서 선택된 약물인 방법.
  36. 제17항에 있어서, 부형제 혼합물을 유용 약제와 함께 압축시켜 펠렛을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 펠렛을 분쇄시켜 분쇄된 펠렛을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 생분해성, 생적합성 중합체와 중합체를 가소화하여 중합체와 함께 겔을 형성할 수 있는 유효한 양의 용매를 포함하는 점성 겔 제형에 분쇄된 펠렛을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시세룰로즈, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 글루론산, 및 공중합체, 터폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
  40. 제37항에 있어서, 분쇄된 펠렛을 생분해성, 생적합성 중합체 매트릭스 내 현탁시키고, 분쇄된 펠렛 입자를 캡슐화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 매트릭스가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시세룰로즈, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 글루론산, 및 공중합체, 터폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함하는 방법.
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