KR20060125749A - 약물 전달 비히클에서의 부형제 - Google Patents

약물 전달 비히클에서의 부형제 Download PDF

Info

Publication number
KR20060125749A
KR20060125749A KR1020067009222A KR20067009222A KR20060125749A KR 20060125749 A KR20060125749 A KR 20060125749A KR 1020067009222 A KR1020067009222 A KR 1020067009222A KR 20067009222 A KR20067009222 A KR 20067009222A KR 20060125749 A KR20060125749 A KR 20060125749A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
active ingredient
gel composition
polymer
injectable depot
composition
Prior art date
Application number
KR1020067009222A
Other languages
English (en)
Inventor
궈화 천
Original Assignee
알자 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알자 코포레이션 filed Critical 알자 코포레이션
Publication of KR20060125749A publication Critical patent/KR20060125749A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 방출 속도를 조절하고 유효 성분을 안정화시키기 위한 부형제를 제공하는 주사형 디포우 겔(gel) 조성물 및 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 투여하고 제조하는 방법을 제공한다. 겔 조성물은 생분해성(biodegradable), 생부식성(bioerodible) 중합체 및 수불혼화성 용매를 중합체를 가소화시키고 중합체와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 포함한다. 적합한 부형제는 pH 조절제, 환원제, 및 항산화제를 포함한다.
부형제, 주사형 디포우 겔 조성물, 키트, 생부식성 중합체, 생체적합성 중합체, 수불혼화성 용매, pH 조절제, 환원제, 항산화제.

Description

약물 전달 비히클에서의 부형제{Excipients in drug delivery vehicles}
관련 출원 참조
이 출원은 참조 문헌으로 본 명세서에 인용된 2003년 11월 14일자 출원된 미국 가출원 제60/519,936호 및 2004년 11월 10일자 출원된 미국 가출원 제10/...,...호를 근거로 우선권을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 서방성 디포우 조성물(sustained release depot compositions) 및 유효 성분의 서방출을 제공하는 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 제조하고 투여하는 방법에 관한 것이다.
생분해성 중합체는 의약 분야에서 오랜 동안 사용되어져 왔다. 생분해성 중합체를 포함하는 장치의 예로는 봉합사, 외과용 클립, 스테이플, 임플란트, 및 약문 전달 시스템이 포함된다. 이들 생분해성 중합체의 다수는 글리콜라이드, 락타이드, 카프롤락톤, 및 이의 공중합체를 기본으로 하고 있다.
주사형 임플란트(injectable implants)용 생분해성 중합체 제형은 수성 체액에 매우 또는 비교적 가용성인 용매/가소화제를 사용하여 임플란트 매식부 위(implant site)에서 중합체의 신속한 고형화를 촉진시키고 임플란트로부터 약물의 확산을 촉진시켜 왔다. 임플란트가 체내에 삽입되어 수성 체액에 노출되는 경우, 수용성 용매를 사용한 이러한 중합체성 임플란트 속으로의 물의 신속한 이동은 심각한 문제점을 나타낸다. 신속한 수분 흡수(수분 흡수)는 종종 크기 및 형상이 균질하지 않은 세공 구조들을 갖는 임플란트를 생성시킨다. 통상적으로, 표면 세공들은 임플란트 표면에서 임플란트내로 1/3mm 이상 연장되는 손가락형상의 세공 구조를 하고 있고, 이러한 손가락 형상 세공은 임플란트 표면에서 사용 환경에 개방되어 있다. 내부 세공은 더 작고 사용 환경에 존재하는 체액으로의 접근이 어려운 경향이 있다. 신속한 수분 흡수 특성은 종종 유효 성분의 조절되지 않은 방출을 유발시키는데, 이는 임플란트로부터 유효 성분이 "폭발(burst)"적으로 방출되는 것에 상응하는, 중합체로부터의 유효 성분의 초기 신속 방출에 의해 명백하다. 언급한 유효 성분의 폭발적 방출로 인해 유효 성분의 상당한 부분이, 다는 아니지만 매우 짧은 시간 내에, 예를 들어 수시간 또는 1-2일에 방출된다. 이러한 효과는, 특히 제어 전달, 즉 2주 이상 또는 1개월 이하 또는 1년 이하의 기간 동안의 제어되는 방식으로의 유효 성분의 전달이 요망되는 경우 또는 치료용량 범위(therapeutic window)가 좁고 과량의 유효 성분의 방출로 치료 대상에게 불리한 영향을 끼칠 수 있는 경우 또는 치료 대상의 체내에서 호르몬 등과 같은 유효 성분의 천연 데일리 프로파일(the naturally-occurring daily profile)을 모방하는 것이 필요한 경우에는 허용되지 않는다.
따라서, 이러한 장치가 이식될 경우, 손가락 형상의 세공으로 인해 수성 체 액이 임플란트 내부로 매우 신속히 흡수되어 결과적으로 상당량의 유효 성분이 즉시 신속히 용해되어 사용 환경으로 유효 성분이 급속 확산되어, 앞서 언급한 바와 같은 폭발적 효과가 발생한다.
더욱이, 신속한 수분 흡수로 조기(premature) 중합체 침전이 일어나게 되어 경화된 임플란트나 경화된 스킨(skin)을 갖는 임플란트가 생성될 수 있다. 내부 세공 및 유효 성분 함유 중합체는 내부의 많은 부분이 체액과의 접촉이 차단되어 유효 성분의 상당한 방출 감소가, 무의미한 기간[지체기("lag time")]에 일어날 수 있다. 이러한 지체기는 치료받을 환자에게 유효 성분의 제어되는 서방출을 제공하는 견지에서 바람직하지 않다. 관찰되는 것은, 이식 직후의 단시간, 즉 유효 성분이 전혀 또는 거의 방출되지 않는 지체기에서의 유효 성분의 폭발적 방출 및 (폭발적 방출 후 유효 성분이 잔류한다는 가정하에) 유효 성분이 고갈될 때까지의 유효 성분의 연속적인 전달이다.
유효 성분의 폭발적 방출을 억제하고 유효 성분의 전달을 조절하여 안정화시키려는 여러가지 방법들이 기재되어 있다. 다음의 미국 특허들 제6,468,961호; 제6,331,311호; 제6,130,200호; 제5,990,194호; 제5,780,044호; 제5,733,950호; 제5,656,297호; 제5,654,010호; 제4,985,404호 및 제4,853,218호 및 PCT 공보 제WO 98/27962호가 대표적이며 본원에 참조 문헌으로서 인용되어 있다. 약간의 성공에도 불구하고, 이들 방법은 임플란트에 의해 효과적으로 전달되는 다수의 유효 성분용으로는 전적으로 만족스럽지는 않았었다.
약물의 초기 폭발적 방출 및 방출 프로파일은 여러가지 인자에 의해 영향을 받을 수 있는데, 예를 들면, 용매에 대한 중합체의 비율, 중합체의 분자량, 용매의 수혼화성, 및 약물 입자의 성질이다. 그러나 목적하는 방출 속도를 달성하는 것이 몇몇 경우에 유효 성분의 열화(deterioration)에 의해 방해받을 수 있다. 더욱이, 중합체 매트릭스가 유효 성분을 트랩하는 경우, 중합체 매트릭스의 내부로부터의 유효 성분의 방출이, 중합체 매트릭스가 상당히 분해(degradation)되기 시작하기 전에, 우세하게 확산-제어될 수 있어서, 바람직하지 않을 수 있는 방출 속도 프로파일이 생성된다.
약물 전달 시스템에서 몇몇 생분해성 중합체의 사용에 의한 문제점은, 약물 전달 시스템내에서의, 예를 들면, 산 부산물의 빌드업(build-up)을 초래하는 중합체 분해이다. 생성된, 중합체 분해 생성물을 함유하는 환경이 유효 성분, 예를 들어 단백질, 펩타이드 및 소분자 약물에 손상을 입힐 수 있다.
몇몇 이식형 시스템의 사용에 의한 다른 문제점은 체액으로부터의 자유 라 디칼/또는 과산화물의 존재이다. 예를 들면 이식형 약물 전달 시스템에 대한 정상적인 체외 반응도 유리 라디칼 및 과산화물을 생성시킨다. 이로써, 유리 라디칼 및 과산화물이 이식된 약물 전달 시스템으로 확산된 다음, 유효 성분에 해가 될 수 있다.
그 결과, 유효 성분이 여러가지 원인으로부터 열화되기 쉬워서, 의도한 유효 성분 전부가 치료받는 환자에게 이용될 수 없기 때문에, 투여 형태의 전체적인 효능을 감소시킨다.
중합체 분해, 및/또는 원하지 않는 유리 라디칼 또는 과산화물에 기인한 손 상시키는 미세환경에 노출시 유효 성분을 안정화시킬 수 있는 약물 전달 시스템에 대한 필요성이 크다. 또한, 바람직한 방출 속도를 달성하기 위해서 약물 전달 시스템으로부터 유효 성분의 방출을 조정할 필요성이 여전히 남아있다.
발명의 개요
본 발명은 단기간 및 장기간 둘 다에 걸쳐 유효 성분을 방출하는 주사형 디포우 겔(gel) 조성물 및 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 투여하고 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따르는 조성물은 겔 비히클, 겔 비히클에 용해되거나 분산된 유효 성분, 및 부형제를 포함한다. 겔 비히클은 생부식성(bioerodible), 생체적합성(biocompatible) 중합체 및 수불혼화성 용매를 중합체를 가소화시키고 중합체와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 포함한다. 특정 경우, 성분 용매(component solvent)는 수불혼화성 용매와 함께 사용한다. 본 발명의 조성물은 부형제를 사용하여 방출 프로파일을 조절하고 유효 성분을 안정화시킨다. 예를 들면, 특정한 부형제는 중합체 분해의 영향을 상쇄할 수 있다. 기타 부형제는 체액으로부터의 과산화물 및/또는 유리 라디칼의 영향을 상쇄할 수 있다.
본 발명에 따른 실시양태는 생부식성, 생체적합성 중합체 및 수불혼화성 용매를 중합체를 가소화시키고 중합체와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 포함하는 겔 비히클; 겔 비히클에 용해되거나 분산된 유효 성분; 및 방출 프로파일을 조절하고 유효 성분을 안정화시키는 부형제를 포함하는 유효 성분의 지속적 전달을 위한 주사형 디포우 겔 조성물을 포함하는데, 여기서 지속적 전달은 투여 후 약 24 시간 내지 약 12개월의 기간 동안 일어난다.
적합한 부형제가 많이 있지만, 그 예로서 pH 조절제(modifier), 환원제, 및 항산화제가 포함된다. 본 발명의 실시양태는 단일 부형제 또는 부형제 배합물을 사용할 수 있다.
부형제로서 사용되는 pH 조절제는 이로써 제한되지는 않으나, 무기 염, 예를 들어 탄산아연, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 인산수소칼슘, 칼슘 아세테이트, 수산화칼슘, 칼슘 락테이트, 칼슘 말레에이트, 칼슘 올레에이트, 칼슘 옥살레이트, 인산칼슘, 마그네슘 아세테이트, 인산수소마그네슘, 인산마그네슘, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 말레에이트, 마그네슘 올레에이트, 마그네슘 옥살레이트, 아연 아세테이트, 인산수소아연, 인산아연, 아연 락테이트, 아연 말레에이트, 아연 올레에이트, 아연 옥살레이트 및 이들의 배합물이 포함된다. 부형제로서의 환원제는 시스테인 또는 메티오닌일 수 있다. 부형제로서 사용되는 항산화제는 d-알파 토코페롤 아세테이트, dl-알파 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니돌, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시퀴논, 부틸하이드록시아니솔, 하이드록시쿠마린, 부틸화 하이드록시톨루엔, 세팜, 에틸 갈레이트, 프로필갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 트리하이드록시부틸로페논,디메틸페놀, 디테를불릴페놀, 비타민 E, 레시틴, 에탄올아민 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
부형제에 대해서는, 본 발명의 조성물은 약 0.01 내지 약 50중량%; 약 0.05 내지 약 40중량%; 또는 약 0.1 내지 약 30중량%. 또한, 부형제와 유효 성분의 비 는 약 0.1: 99.9 내지 약 99:1이고, 바람직하게는 비는 약 1:99 내지 약 60:40이다.
본 발명의 수불혼화성 용매는 25℃에서의 수혼화도가 약 7중량% 이하일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 25℃에서의 수혼화도가 약 7중량%를 초과하는 용매를 함유하지 않을 수 있다. 용매는 방향족 알콜, 아릴 산의 저급 알킬 에스테르, 아릴산의 저급 아르알킬 에스테르; 아릴 케톤, 아르알킬 케톤, 저급 알킬 케톤, 시트르산의 저급 알킬 에스테르, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 유용한 기타 용매는 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, 및 트리아세틴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세라이드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광유, 폴리부텐, 실리콘액, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티로락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 카프롤락탐, 데실메틸설폭사이드, 올레산, 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분 용매를 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리 (카프롤락톤), 폴리무수물, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리에스테르, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 폴리사카라이드, 키틴, 키토산, 히알우론산, 및 이의 공중합체, 삼원공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 락트산계 중합체, 바람직하게는 락트산 및 글리콜산의 공중합체(PLGA), 예를 들어 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드)가 본 발명에서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, PLGA 중합체의 중량 평균 분자량은 약 3,000 내지 약 120,000이고, 글리콜산에 대한 락트산의 단량체비는 약 50:50 내지 약 100:0이다. 카프롤락톤계 중합체가 또한 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 발명의 기타 실시양태는 중합체를 약 5 내지 약 90중량%, 약 25 내지 약 80중량%, 또는 약 35 내지 약 75중량% 포함한다. 중합체와 용매의 비율 면에서, 특정 비율은 약 5:95 내지 약 90:10일 수 있고, 기타 약 20:80 내지 약 80:20일 수 있고, 또다른 기타 약 30:70 내지 약 75:25일 수 있다.
본 발명에 따라서, 조성물은 하나 이상의 유화제, 세공 형성제(a pore former), 마취제를 위한 용해도 조절제, 및 삼투압제를 추가로 포함할 수 있다.
유효 성분에 대해서는, 조성물은 유효 성분 약 0.1 내지 약 50중량%, 약 0.5 내지 약 40중량%, 또는 약 1 내지 약 30중량% 포함할 수 있다. 유효 성분의 평균 입자 크기는 약 250㎛ 미만, 약 5 내지 250㎛, 약 20 내지 약 125㎛, 또는 약 38 내지 약 63㎛일 수 있다.
유효 성분은 단백질, 펩타이드, 약물 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 유효 성분이 단백질을 포함하는 경우, 단백질은 사람 성장 호르몬, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, EPO, 메티오닌-사람 성장 호르문, 데스페닐알라닌 사람 성장 호르몬, 컨센서스 인터페론 및 이ㅡ이 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 유효 성분이 약물을 포함하고 있는 경우, 약물은 부피바카인 또는 프라클리탁실일 수 있다. 펩타드가 유효 성분인 경우는 루프롤라이드 또는 데스모프레신을 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 약 24시간 내지 약 12개월의 기간 동안 대 상에게 유효 성분의 지속적 전달을 위한 주사형 디포우 겔 조성물을 제조하는 방법이 제공되는데, 당해 방법은 생부식성, 생체적합성 중합체 및 가소화 유효량의 수불혼화성 용매를 혼합하여 겔 비히클을 형성시키고; 겔 비히클에 유효 성분을 혼합하고; 방출 속도를 조성하기 위한 부형제를 겔 내로 혼합하고; 유효 성분을 안정화시키는데, 부형제의 존재가 중합체 분해의 영향을 상쇄한다. 방법은 부형제와 유효 성분을, 겔 내로 유효 성분을 혼합하기 전에 부형제와 유효 성분을 예비 혼합시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 한편, 방법은 부형제와 유효 성분을 겔 비히클에 분리하여 충전하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 부형제는 겔 비히클에 용해되거나 분산될 수 있다.
본 발명의 기타 방법은 약 24시간 내지 약 12개월의 기간 동안 대상에게 유효 성분의 지속적 전달을 위한 주사형 디포우 겔 조성물을 제조하는 방법이 제공되 는데, 당해 방법은 생부식성, 생체적합성 중합체 및 가소화 유효량의 수불혼화성 용매를 혼합하여 겔 비히클을 형성시키고; 겔 비히클에 유효 성분을 혼합하고; 방출 속도를 조성하기 위한 부형제를 겔 내로 혼합하고; 유효 성분을 안정화시키는데, 부형제의 존재가 체액에서 발견되는 과산화물 또는 유리 라디칼 또는 이들 둘 다를 상쇄한다.
본 발명의 다른 실시양태는 생부식성, 생체적합성 중합체 및 수불혼화성 용매를 중합체를 가소화시키고 중합체와 함께 겔 비히클을 형성하기에 유효한 양으로 포함하는 겔 비히클; 겔 비히클에 용해되거나 분산된 유효 성분; 및 방출 속도를 조절하고 유효 성분을 안정화시키는 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 약 24시간 내지 약 12개월의 기간 동안 유효 성분의 지속적 전달을 위한 주사형 디포우 겔 조성물을 투여하는 방법을 포함한다. 조성물은 1회 투여할 수 있다. 한편, 반복하여 투여될 수 있다. 조성물은 국소 또는 전신 전달될 수 있다. 또한, 조성물은 대상의 여러 부위에 전달될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 생부식성, 생체적합성 중합체 및 수불혼화성 용매를 중합체를 가소화시키고 중합체와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 포함하는 겔 비히클; 겔 비히클에 용해되거나 분산된 유효 성분; 및 방출 속도를 조절하고 중합체 분해 영향을 상쇄하여 유효 성분을 안정화시키는 부형제; 및 임의로, 유효 성분과 함께 하나 이상의 유화제, 세공 형성제, 마취제를 위한 용해도 조절제, 및 삼투압제를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 하나 이상의 마취제는 용해도 조절제와 함께 마취제를 대상에게 투여할 때까지 용매로부터 분리 유지되고, 약 24 시간 내지 약 12개월의 기간 동안 유효 성분의 지속적 전달을 위한 투여용 키트를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 생부식성, 생체적합성 중합체 및 수불혼화성 용매를 중합체를 가소화시키고 중합체와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 포함하는 겔 비히클; 겔 비히클에 용해되거나 분산된 유효 성분; 및 방출 속도를 조절하고 중합체 분해 영향을 상쇄하여 유효 성분을 안정화시키는 부형제; 및 임의로, 유효 성분과 함께 하나 이상의 유화제, 세공 형성제, 마취제를 위한 용해도 조절제, 및 삼투압제를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 하나 이상의 마취제는 용해도 조절제와 함께 마취제를 대상에게 투여할 때까지 용매로부터 분리 유지되고, 약 24시간 내지 약 12개월의 기간 동안 유효 성분의 지속적 전달을 위한 투여용 키트를 포함한다.
이들 및 기타 실시양태가 본원의 기재 내용을 근거로 당업자에게 용이하게 유도될 수 있다.
본 발명의 전술한 목적 및 기타 목적, 특질 및 이점은 후술하는 도면을 참조로 하여 하기 상세한 설명으로 더욱 용이하게 이해할 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 디포우 제형(제형 1-2)로부터 수득된 부피바카인 염기의 생체 내 방출 프로파일을 예시하는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 디포우 제형(제형 3-5)로부터 수득된 부피바카인 하이드로 클로라이드의 생체 내 프로파일을 예시하는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 디포우 제형(제형 6-8)으로부터 수득된 hGH의 생체 내 프로파일을 예시하는 그래프이다.
특정 시스템에서 주사형 디포우 조성물의 유효 성분이 안정화될 수 있고 이들의 방출이 부형제 존재하에 조절될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명의 조성물을 부형제를 사용하여 중합체 분해의 영향을 상쇄하고 방출 프로파일을 조절한다. 여러가지 적합한 부형제가 있지만, 예를 들어 pH 조절제, 항산화제, 예를 들어 환원제 및 유리 라디칼 스캐빈저가 포함된다.
pH 조절제에는 이로써 제한되는 것은 아니나 무기 및 유기 염, 예를 들어 탄산아연, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 인산수소칼슘, 칼슘 아세테이트, 수산화칼슘, 칼슘 락테이트, 칼슘 말레에이트, 칼슘 올레에이트, 칼슘 옥살레이트, 인산칼슘, 마그네슘 아세테이트, 인산수소마그네슘, 인산마그네슘, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 말레에이트, 마그네슘 올레에이트, 마그네슘 옥살레이트, 아연 아세테이트, 인산수소아연, 인산아연, 아연 락테이트, 아연 말레에이트, 아연 올레에이트, 아연 옥살레이트 및 이들의 배합물이 포함된다. 환원제는 이로써 제한되는 것은 아니나, 시스테인 또는 메티오닌일 수 있다. 항산화제로는 이로써 제한되는 것은 아니나, d-알파 토코페롤 아세테이트, dl-알파 토코페롤,아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니돌, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화하이드록시퀴논, 부틸하이드록시아니솔, 하이드록시쿠마린, 부틸화 하이드록시톨루엔, 세팜, 에틸 갈레이트, 프로필갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 트리하이드록시부틸로페논,디메틸페놀, 디테를불릴페놀, 비타민 E, 레시틴, 및 에탄올아민이 포함된다.
본 발명에 따르는 조성물은 부형제, 예를 들어 무기 염, 예를 들어 탄산마그네슘 또는 탄산아연을 혼입한 것인데, 이는 (1) 디포우 제형내에서의 국소 pH를 평형화하여 중합체 분해로 인해 유효 성분의 pH가 낮아지는 것을 방지할 수 있고 (2)중합체 내의 미세 세공(micro-porous) 구조를 역동적으로 생성시킴으로써 방출 속도 프로파일을 조절할 수 있다. 선택된 일부 무기염의 약한 염기 특성으로 인해, 중합체 분해에 의해 유발된 디포우 미세환경에서의 국소 pH가 평형화될 수 있다. 따라서 유효 성분, 특히 단백질, 페바이드 및 약물이 낮은 pH의 유해한 영향으로 부터 보호될 수 있다. 또한, 이론에 한정되지 않고, 무기 염과 같은 부형제 입자는 물에 용해되어 중합체성 매트릭스를 생성하고, 염에 의해 원래 존재했던 공극 공간이 미세 세공 구조물을 역동적으로 생성시킨다. 입자 크기 및 밀도는 출발 물질 및 충전 수준(level of loading)에 의해 조절될 수 있다. 이렇게하여, 바람직한 방출 프로파일이 프로그램될 수 있다.
또한, 다수의 소분자 약물은 약물이 노출되는 환경의 pH에 의존하여 상이한 형태로 존재한다. 예를 들면, 소분자 약물은 낮은 pH에서 양전하를 띨 수 있고, 상대적으로 높은 pH에서는 음전하를, 중간 pH에서는 전하를 띠지 않는다. 따라서, 국소 pH를 변화시킴으로써, 매트릭스에서의 약물의 용해도 및 약물의 친수성-소수성을 용이하게 맞출 수 있다. 따라서, 디포우로부터 유효 성분의 초기의 폭발적 방출 및 방출 속도 프로파일을 조절할 수 있다. 디포우로부터의 활성 성분의 방출 속도 프로파일은 약물의 친수성-소수성에 따라 상당히 달라질 수 있다는 것이 공지되어 있다. 약물의 친수성-소수성은 그의 화학적 형태 및 많은 경우에 국소 pH에 의해 용이하게 맞출수 있기 때문에, 본 발명에서의 방법은 약물의 용해도를 조절하기 위해서 약물 입자 제형내에 추가의 제형화 물질을 필요로 하지 않기 때문에, 약물 제형이 더욱 간단해진다.
또한, 다수의 소분자 약물은 과산화물 또는 유리 라디칼이 존재할 경우 영향받기 쉬운 작용성 잔기, 예를 들어 아민, 하이드록실 그룹을 함유한다. 산화된 경우, 약물은 이들의 활성을 잃을 수 있고/있거나 몇몇 바람직하지 않은 부작용을 유발할 수 있다. 항산화제, 예를 들어, 이로써 제한 되지는 않으나, 환원제 또는 유리 라디칼 스캐빈저를 혼입함으로써, 체액으로부터 겔 비히클로부터확산되거나 임플런트에 대한 정상적인 이물질반응(normal foreign body reaction)으로부터 생성되는 과산화물 또는 유리 라디칼 또는 이들 둘 다로부터 공격으로부터 약물의 고유성(integrity)을 보호할 수 있다. 또한 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, 부형제, 예를 들면, 고체 환원제, 항산화제, 및 유리 라디칼 스캐빈저의 입자, 또는 부형제, 예를 들면, 고체 환원제, 항산화제, 및 유리 라디칼 스캐빈저의 분산된 소적(droplet)들이 확산에 의해 중합체성 매트릭스를 이탈하여 부형제들이 원래 차지하고 있던 공간들이 비워지게 되어 미세 세공 구조물이 역동적으로 창출된다. 입자 크기 및 밀도는 출발 물질 및 충전 수준에 의해 조절될 수 있다. 이렇게하여, 바람직한 방출 프로파일이 프로그래밍될 수 있다.
생물학적 활성 물질, 예를 들어 단백질, 펩타이드, 모노클로날 항체 등은 과산화물 또는 유리 라디칼이 존재할 경우 일반적으로 영향받기 쉽다. 산화된 경우, 생물학적 활성제는 이들의 활성을 상실하고/하거나 특정 바람직하지 않은 부작용, 예를 들어 면역 반응을 유발할 수 있다. 항산화제, 예를 들어, 이로써 제한 되지는 않으나, 환원제 또는 유리 라디칼 스캐빈저를 혼입함으로써, 체액으로부터 겔 비히클로부터 확산되거나 임플런트에 대한 이물질반응으로 생성되는 과산화물 또는 유리 라디칼 또는 이들 둘 다로부터 공격으로부터 약물의 고유성을 보호할 수 있다. 또한 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, 부형제, 예를 들면, 고체 환원제, 항산화제, 및 유리 라디칼 스캐빈저의 입자, 또는 부형제, 예를 들면, 고체 환원제, 항산화제, 및 유리 라디칼 스캐빈저의 분산된 소적(droplet)들이 확산에 의해 중합체성 매트릭스를 이탈하여 부형제들이 원래 차지하고 있던 공간들이 비워지게 되어 미세 세공 구조물이 역동적으로 창출된다. 입자 크기 및 밀도는 출발 물질 및 충전 수준에 의해 조절될 수 있다. 이렇게하여, 바람직한 방출 프로파일이 프로그래밍될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 항산화제, 예를 들어, 이로써 제한 되지는 않으나, 환원제 또는 유리 라디칼 스캐빈저를 혼입함으로써, 체액으로부터 겔 비히클로부터 확산되거나 임플런트에 대한 정상 이물질반응으로부터 생성되는 과산화물 또는 유리 라디칼 또는 이들 둘 다로부터 공격으로부터 약물의 고유성을 보호할 수 있다.
겔 비히클로의 부형제의 혼입은 예를 들어 직접 혼입하거나 부형제를 약물 입자 제형 가공중에 약물 입자내로 예비 혼합시킴으로써 수행할 수 있다. 한편, 부형제 및 약물은 겔 비히클내로 별도로 충전할 수 있다. 유효 성분과 마찬가지로, 부형제를 겔 비히클내에 용해시키거나 분산시킬 수 있다.
정의
본 발명을 기술하고 청구하는데 있어서, 다음의 용어가 하기 설명한 정의에 따라 사용된다.
단수형 관사 및 정관사는 명시적으로 달리 언급하지 않는 한 복수 대상도 포함한다. 따라서, 예를 들어, "용매"라고 하면 단일 용매 뿐만 아니라 2개 이상의 상이한 용매를 의미하는 것이고, "마취제" 또한 단일 마취제 뿐만 아니라 2개 이상의 상이한 마취제의 배합물 등을 의미하는 것이다.
"중합체 분해의 영향"이라는 용어는 제한되지 않고, 생분해성 중합체 분해로부터의 부산물을 의미하는 것이다. 이러한 부산물은 산 부산물, 예를 들면 PLGA가 사용될 경우, 예를 들어 락트산 및 글리콜 산을 의미한다. 또한, 부산물, 예를 들어 산화물, 과산화물, 및 유리 라디칼이 존재할 수 있다. "분해의 영향을 상쇄"한다는 용어는 부산물이 유효 성분에 해를 끼치지 못하도록 한다는 의미이다. 예를 들면, 염을 포함하는 부형제는 산 부산물을 중성화할 수 있다. 환원제를 포함하는 부형제는 과산화물을 억제하고, 마찬가지로, 항산화제는 산화물이 유효 성분에 해를 끼치지 못하도록 한다.
"과산화물 또는 유리 라디칼 또는 이들 둘 다"는 한정되지 않고, 유효 성분에 유해할 수 있는 체액에 존재하는 과산화물 및/또는 유리 라디칼을 의미한다. 예를 들면 정상 이물질 반응, 예를 들면 임플란트가 임플란트내로 이동되는 유리 라디칼 및 과산화물을 생성시키고 유효 성분을 변성시킬 수 있다. 기타 과산화물 및 유리 라디칼은 체내 정상 기능의 결과이지만 여전히 유효 성분에는 유해한 것으로 존재한다.
용어 "부형제"는 유효 성분과는 별도로 제형내에 유용한 성분 또는 겔 비히클을 형성하는데 사용되는 물질을 의미한다. 유효 성분을 안정화시키고 방출 속도를 조절하는데 유용한 부형제는 pH 조절제, 환원제, 항산화제, 및 유리 라디칼 스캐빈저를 포함한다.
용어 "AUC"는 조성물의 이식 시간으로부터 이식 후 시간 "t"까지 측정한 시간에 대한 대상에서의 유효 성분의 혈장 농도를 플롯팅함으로써 대상에서 생체 내 검정으로부터 수득한 커브 아래의 면적을 의미한다. 시간 t는 대상으로 유효 성분의 전달 기간에 상응한다.
용어 "폭발적 방출 지수(burst index)"는 유효 성분의 전신 전달이 의도된 특정 조성물에 대해서, (i) 제1 기간에서의 시간 수로 나눈 대상으로의 조성물의 이식후 제1 기간에 대해 산출된 AUC(t1)을 (ii) 전달 기간의 전체 기간내의 시간 수로 나눈 유효 성분의 전달 기간에 대해 산출된 AUC(t2)로 나눈 몫을 의미한다. 예를 들면, 24 시간에서의 폭발적 방출은 (i) 수 24로 나눈 대상으로의 조성물의 이식후 제1 24 시간에 대해 산출된 AUC를 (ii) 전달 기간의 전체 기간내의 시간 수로 나눈 유효 성분의 전달 기간에 대해 산출된 AUC로 나눈 몫이다.
문구 "용해되거나 분산된"은 겔 조성물내에서의 유효 성분 및/또는 부형제의 존재를 확립하는 모든 의미를 포함하고 용해, 분산, 현탁 등을 포함한다.
용어 "전신"은 유효 성분을 대상에게 전달 또는 투여하는 것과 관련하여, 유효 성분이 대상의 혈장 내에서 생물학적 유의 수준으로 탐지가능한 것을 의미한다.
용어 "국소"란, 유효 성분을 대상에게 전달 또는 투여하는 것과 관련하여, 유효 성분을 대상의 국소화된 부위에 전달하지만 대상의 혈장에서 생물학적으로 유의 수준으로 탐지가능하지 않음을 의미한다.
용어 "겔 비히클"은 유효 성분의 부재하에 중합체와 용매의 혼합물에 의해 형성된 조성물을 의미한다.
용어 "단기간("short period" or "short duration")은 상호대체하여 사용가능하고 본 발명의 디포우 겔 조성물로부터 유효 성분이 방출이 일어나는 기간을 의미하는 것으로, 일반적으로는 2주 이하이고, 바람직하게는 약 24 시간 내지 약 2주, 바람직하게는 약 10일 이하; 바람직하게는 약 7일 이하, 더 바람직하게는 약 3 내지 약 7일이다.
용어 "장기간("prolonged period" or "prolonged duration")은 본 발명에 따른 임플란트로부터 유효 성분의 방출이 일어나는 기간을 의미하는 것으로, 일반적으로 약 1주 이상, 바람직하게는 약 30일 이상, 더 바람직하게는 1년이다.
용어 "초기 폭발적 방출"은, 본 발명의 특정 조성물과 관련하여, (i)이식후 소정의 초기 기간에 조성물로부터 방출되는 유효 성분의 양을 (ii) 이식된 조성물로부터 전달될 유효 성분의 전체 양으로 나눈 몫이다. 초기 폭발적 방출은 임플란트의 형상 및 표면적에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 초기 폭발적 방출과 관련된 백분율 및 폭발적 방출 지수를, 표준 시린지로부터의 조성물의 디스펜싱으로 생성되는 형태의 시험 조성물에 적용시키고자 한다.
용어 "용해도 조절제"는 유효 성분과 관련하여, 당해 조절제의 부재하에 유효 성분의 용해도로부터 유효 성분의 용해도를 변화시키는 성분이다. 조절제는 용매 또는 물 속에서의 유효 성분의 용해도를 향상 또는 지연시킬 수 있다. 그러나, 수용성이 높은 유효 성분의 경우, 용해도 조절제는 일반적으로 물 속에서 유효 성분의 용해도를 지연시키는 성분이다. 유효 성분의 용해도 조절제의 영향은 용해도 조절제와 용매와의 상호 작용, 또는 유효 성분 자체, 예를 들어 착체의 형성에 의해 또는 이들 둘 다에 의한 것일 수 있다. 이를 위해서, 용해도 조절제는 유효 성분과 "관련되어" 있는 경우, 일어날 수 있는 모든 이러한 상호 작용 또는 형성을 의도한다. 용해도 조절제는 적합한 경우, 비스코스 겔과의 배합 이전에 유효 성분과 혼합시키거나, 유효 성분의 첨가 이전에 비스코스 겔에 첨가할 수 있다.
용어 "대상" 및 "환자"는 본 발명의 조성물의 투여와 관련하여 동물 또는 사람을 의미한다.
최소한, 분자 수준에서의 모든 용매는, 특정한 매우 한정된 정도로 물에 용해(즉, 물에 혼화성)이기 때문에, 본 명세서에서 사용된 용어 "불혼화성"은 용매의 수용해도 또는 수혼화도가 7중량% 이하, 바람직하게는 5중량% 이하임을 의미한다. 본 발명의 설명에 있어서 물 속에서의 용해도 값은 25℃에서 측정된 것으로 여겨진다. 보고된 용해도 값이 반드시 동일 조건에서 수행될 수 있는 것은 아니라고 일반적으로 인식되기 때문에, 본 명세서에서 범위의 일부 또는 상한치로서 수혼화도 또는 수용해도(중량%)로서 언급된 용해도값이 절대적이 아닐 수 있다. 예를 들어, 물 속에서의 용매 용해도에서의 상한치가 본 명세서에서 "7중량%"로서 언급되는 경우, 및 용매에 대한 추가의 한정이 전혀 없는 경우, 물 100ml 중에 7.17g 용해되는 것으로 보고된 용매 "트리아세틴"은 7% 한정치 내에 포함되는 것으로 여겨진다. 본 명세서에서 7중량% 미만의 수용해도값은 용매 트리아세틴 또는 트리아세틴 이상의 수용해성을 갖는 용매를 포함하지 않는다.
용어 "생부식성"은 동일 반응계내에서 일반적으로 분해되고, 용해되고, 가수분해되고/되거나 부식되는 물질을 의미한다. 일반적으로 본 명세서에서 "생부식성" 중합체는 가수분해성이고, 주로 가수분해에 의해 동일 반응계내에서 생부식되는 중합체이다.
본 발명의 중합체, 용매, 및 기타 성분은 "생체적합성"이어야만 하는데; 즉 이는 환경내에서 자극, 염증 또는 괴사(necrosis)을 유발하지 않아야 한다. 사용 환경은 유체 환경이고, 피하, 근육내, 정맥내(고류/저류: high/low flow), 심근내, 외막(adventitial), 종양내, 또는 대뇌부, 상처 부위, 사람 또는 동물의 기밀 관절 간극(tight joint space) 또는 체강을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 필수적이지는 않지만 탄소수 1 내지 약 30의 포화 탄화수소 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 옥틸, 데실 등 뿐만 아니라 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 의미한다. 일반적으로, 또한 필수적이지는 않지만 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 약 12이다. 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 알킬 그룹을 의미한다. "치환된 알킬"은 하나 이상의 치환체 그룹으로 치환된 알킬을 의미하고, "헤테로원자-함유 알킬"및 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되어 있는 알킬을 의미한다. 달리 지시된 바 없는 한, 용어 "알킬" 및 "저급 알킬"은 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 비치환, 치환 및/또는 헤테로원자 함유 알킬 또는 저급 알킬을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 구체적인 언급이 없는 한, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상의 그룹에 결합, 공유 결합되거나 함께 융합된 단일 방향족 환 또는 복수 방향족 환을 함유하는 방향족 치환체를 의미한다. 바람직한 아릴 그룹은 하나의 방향족 환 또는 2개의 융합 또는 결합 방향족 환, 예를 들어 페닐, 나프틸, 바이페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민, 벤조페놀 등을 함유하고, 가장 바람직하게는 모노사이클릭이다. "치환된 아릴"은 하나 이상의 치환체 그룹으로 치환된 아릴 잔기를 의미하고 용어 "헤테로원자 함유 아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 아릴을 의미한다. 달리 지시가 없는 한, 용어 "아릴"은 헤테로아릴, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴 그룹을 포함한다.
용어 "아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 알킬 및 아릴은 상기에서 정의한 바와 같다. 용어 "헤테로알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 달리 지시가 없는 한, 용어 "아르알킬"은 헤테로아르알킬 및 치환된 아르알킬 그룹 뿐만 아니라 비치환된 아르알킬 그룹을 의미한다. 일반적으로, 본 명세서에서의 용어 "아르알킬"은 아릴-치환된 저급 알킬 그룹, 바람직하게는 페닐 치환된 저급 알킬 그룹, 예를 들어 벤질, 펜에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필 등을 의미한다.
I. 주사형 디포우 조성물:
선행 기술 분야의 중합체 기본 주사형 디포우와 대조적으로, 본 발명의 디포우는 중합체 분해의 영향을 상쇄함으로써 유효 성분을 안정화시킬 뿐만 아니라 방출 속도를 조절하는 부형제를 사용한다. 장기간에 걸쳐 유효 성분의 주사형 디포우 조성물은 대상에게 디포우 조성물 주입 이전에 점성 겔로서 형성될 수 있다. 점성 겔은 분산된 유효 성분을 지지하여 적합한 전달 프로파일을 제공하고, 유효 성분이 디포우로부터 시간 경과에 따라 방출됨에 따라 유효 성분의 초기 폭발적 방출적 방출이 낮은 것을 포함한다.
전형적으로, 점성 겔은 유효 성분-점성 겔 조성물으로 미리 충전된 표준 피하주사기로부터 주입되오 디포우를 형성한다. 경피 또는 피하 조직으로 주사할 경우 대상에게 불편함을 감소시키기 위해서는 가장 작은 크기의 니들(즉, 최소 직경)을 사용하여 주사하는 것이 종종 바람직하다. 16게이지 이상, 바람직하게는 20게이지 이상, 더 바람직하게는 22게이지 이상, 더욱 더 바람직하게는 24게이지 이상의 니들을 사용하여 겔을 주사할 수 있는 것이 바람직하다. 점성이 매우 큰 겔, 즉 점도 200P 이상의 겔을 사용하면 20 내지 30게이지 범위의 니들을 갖는 시린지로부터 겔을 분산하는 주입력이 매우 커서 수작업으로는 주사가 곤란하거나 적당하게는 불가능하다. 동시에, 이는 주사 후 및 분산 기간 동안의 디포우의 고유성을 유지시키고 또한 겔에서 유효 성분의 목적하는 현탁성을 촉진시키기에는 겔의 고점도가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 디포우 조성물은 전단력이 적용될 경우는 점도가 감소하는 것으로 나타난다. 점도의 감소 정도는 부분적으로는 전단력을 적용할 경우 전단 속도, 중합체 분자량 및 중합체 매트릭스의 다분산성의 함수이다. 전단력을 제거할 경우, 디포우 겔 조성물의 점도는 전단력에 적용되기 이전의 점도 또는 그 부근으로 회복된다. 따라서, 디포우 겔 조성물은 주사 과정에서 점도가 일시적으로 감소하는 시린지로부터 주사될 경우 전단력에 적용될 수 있다. 주사 과정이 완결될 경우, 전닥력은 제거되고 겔은 그 이전의 상태와 거의 유사하게 회복된다.
부형제
상기에서 논의된 바와 같이, 방출 속도를 조절하고 유효 성분을 안정화시키는데 유용한 부형제는 겔 비히클을 형성하는데 사용되는 불질 또는 유효 성분과는 별도로 제형내에 유용한 성분을 포함한다. 방출 속도를 조절하고 유효 성분을 안정화시키는데 유용한 부형제는 예를 들어 pH 조절제, 환원제, 항산화제 및 유리 라디칼 스캐빈저를 포함한다.
pH 조절제는 이로써 제한하는 것은 아니지만, 무기 및 유기 염, 예를 들면 탄산아연, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 인산수소칼슘, 칼슘 아세테이트, 수산화칼슘, 칼슘 락테이트, 칼슘 말레에이트, 칼슘 올레에이트, 칼슘 옥살레이트, 인산칼슘, 마그네슘 아세테이트, 인산수소마그네슘, 인산마그네슘, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 말레에이트, 마그네슘 올레에이트, 마그네슘 옥살레이트, 아연 아세테이트, 인산수소아연, 인산아연, 아연 락테이트, 아연 말레에이트, 아연 올레에이트, 아연 옥살레이트 및 이들의 배합물이 포함된다. 환원제는 이로써 제한되지는 않지만 시스테인 또는 메티오닌일 수 있다. 항산화제는 이로써 제한되지는 않지만 d-알파 토코페롤 아세테이트, dl-알파 토코페롤,아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니돌, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화하이드록시퀴논, 부틸하이드록시아니솔, 하이드록시쿠마린, 부틸화 하이드록시톨루엔, 세팜, 에틸 갈레이트, 프로필갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 트리하이드록시부틸로페논,디메틸페놀, 디테를불릴페놀, 비타민 E, 레시틴 및 에탄올아민을 포함한다.
생부식성, 생체적합성 중합체
본 발명의 방법과 조성물과 관련하여 유용한 중합체는 생부식성, 즉 이들은 가수분해, 용해, 물리적으로 부식되거나, 환자의 수성 체액내에서 붕괴된다. 일반적으로, 중합체는 가수분해 또는 물리적 부식의 결과로서 부식하지만, 주로 생부식 과정은 전형적으로는 가수분해이다.
이러한 중합체는 이로써 제한되지는 않지만, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프롤락톤, 폴리무수물, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 히알우론산 및 공중합체 및 이들의 배합물을 포함한다..
본 발명에서 바람직한 중합체는 폴리락타이드, 즉 락트산을 단독으로 함유하거나 락트산과 글리콜산 둘 다를 함유하는 공중합체 일 수 있는 락트산계 중합체이고, 이는 본 발명에 따라 달성될 수 있는 유리한 결과에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 소량의 기타 공단량체를 함유할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은, 용어 "락트산"은 이성체 L-락트산, D-락트산, DL-락트산 및 락타이드를 포함하고, 용어 "글리콜산"은 글리콜라이드를 포함한다. 통상적으로 "PLGA"로 언급되는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체가 가장 바람직하다. 중합체의 락트산/글리콜산의 단량체비는 약 100:0 내지 약 15:85, 바람직하게는 약 75:25 내지 약 30:70, 더 바람직하게는 약 60:40 내지 약 40:60, 및 특히 유용한 공중합체는 단량체비 락트산/글리콜산 약 50:50이다.
미국 특허 제5,242,910호에 기재된 바와 같이, 중합체는 미국 특허 제4,443, 340호에 따라 제조될 수 있다. 또는, 락트산계 중합체는 락트산 또는 락트산과 글리콜산의 혼합물로부터 (추가의 성분 사용하거나 사용하지 않고) 미국특허 제5,310,865호에 따라 직접 제조할 수 있다. 이들 특허 모두의 내용을 본원에 참조문헌으로서 인용한다. 적합한 락트산계 중합체는 시판된다. 예를 들면, 분자량 8,000, 10,000, 30,000 및 100,000의 50:50 락트산: 글리콜산 공중합체가 , 하기에 기재한 바와 같이 Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA), Medisorb Technologies International L. P. (Cincinatti, OH) and Birmingham Polymers, Inc. (Birmingham, AL)로부터 입수용이하다.
적합한 중합체는 이로써 제한되지는 않지만 고유 점도 0.15이고 50:50 DL-PLG로서 입수용이한 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) (PLGA) (PLGA-BPI, Birmingham Polymers, Inc. , Birmingham, AL) 및 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00001
RG502 (PLGA RG 502), 폴리(D,L-락타이드)Resomer
Figure 112006033130505-PCT00002
L104,PLA-L104, code no. 33007, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00003
RG502, code 0000366, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00004
RG502H, PLGA-502H, code no. 260187, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00005
RG503, PLGA-503, code no. 0080765, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00006
RG755, PLGA-755, code no. 95037, 폴리 L-락타이드 MW 2,000(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00007
L206,Resomer (R) L 207,Resomer# L 209,ResomerL 214); 폴리 D, L 락타이드(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00008
R 104, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00009
R 202, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00010
R203, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00011
R 206, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00012
R 207, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00013
R 208); 폴리 L-락타이드-코-D,L-락타이드 90: 10(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00014
LR 209); 폴리 D-L-락타이드-코-글리콜라이드75 : 25 (Resomer
Figure 112006033130505-PCT00015
commat; RG 752, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00016
RG 756); 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드85 : 15(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00017
RG 858); 폴리 L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트 70: 30(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00018
LT 706); 폴리 디옥사논(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00019
) X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. , Petersburg, VA); DL-락타이드/글리콜라이드 100: 0(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00020
중합체100 DL High, MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00021
중합체100 DL Low); DL-락타이드/ 글리콜라이드 85/15(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00022
중합체8515 DL High, MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00023
중합체8515 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 75/25(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00024
중합체7525 DL High, MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00025
중합체 7525 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드65/35(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00026
중합체6535 DL High,MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00027
중합체6535 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00028
중합체5050 DL High, MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00029
중합체5050 DL Low); and DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00030
중합체5050 DL 2A(3), MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00031
중합체5050 DL 3A (3),MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00032
중합체 5050 DL 4A (3) ) (Medisorb Technologies International L. P. , Cincinnati, OH); 및 폴리D,L-락타이드-코-글리콜라이드 50:50; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 65: 35; 폴리 D,L- 락타이드-코-글리콜라이드 75: 25; 폴리D,L-락타이드-코-글리콜라이드 85: 15; 폴리 DL-락타이드; 폴리 L- 락타이드; 폴리 글리콜라이드; 폴리 ε-카프롤락톤; 폴리 DL-락타이드-코-카프롤락톤 25:75; 및 폴리 DL-락타이드-co-카프롤락톤 75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL).
생체적합성 생부식성 중합체는 겔 조성물내에 점성 겔의 약 5 내지 약 90중량% , 바람직하게는 약 25 내지 약 80중량%, 전형적으로는 약 35 내지 약 75중량%의 양으로 존재하고, 점성 겔은 배합량의 생체적합성 중합체와 25℃에서의 수혼화도가 7중량% 미만인 용매를 포함한다.
용매를 하기에 기재한 양으로 중합체에 가하여 이식형 또는 주사형 점성 겔을 제공한다.
용매
본 발명의 주사형 디포우 조성물은 25℃에서의 수혼화도가 7중량% 미만인 수불혼화성 용매 뿐만 아니라 생부식성 중합체, 부형제, 및 유효 성분을 포함한다. 용매는 생체적합성이어야 하고 겔, 바람직하게는 중합체와 함께 점성 겔을 형성하며, 임플런트내로의 수분 흡수를 제한한다. 적합한 용매은 실질적으로 임플런트에 의해 수분 흡수을 제한하고, 상기 언급한 바와 같이, 수불혼화성, 즉 물 속에서의 용해성 또는 혼화성이 최대 7중량%, 바람직하게는 방향족 알콜에서의 수용해성인 5중량% 이하, 더 바람직하게는 3중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 1중량% 이하이다. 가장 바람직하게는, 물 속에서의 방향족 알콜의 용해성은 0.5중량% 미만이다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
수불혼화성은 다음과 같이 실험으로 측정될 수 있다: 물(1-5 g)을 조절된 온도, 약 25℃에서 중량을 잰(tared) 깨끗한 용기에 넣고, 중량을 재고 용매를 적가한다. 용액을 스월링(swirling)하여 상 분리를 관찰한다. 포화점에 다다른 것처럼 보이는 경우, 상 분리의 관찰에서 측정한 바와 같이, 용액을 밤새 방치하고 그 다음날 다시 체크한다. 용액이 여전히 포화 상태인 경우, 상 분리의 관찰에서 측정한 바와 같이, 이어서 첨가된 용매의 퍼센트(w/w)를 측정한다. 그렇지 않은 경우는 용매를 더 첨가하고 당해 공정을 반복한다. 용해성 또는 혼화성은 첨가한 용매 전체 중량을 용매/물 혼합물의 최종 중량으로 나누어 즉정한다. 용매 혼합물을 사용한 경우, 이들을 물에 가하기 전에 예비혼합한다.
조성물은 또한 수불혼화성 용매 이외에, 하나 이상의 추가의 불혼화성 용매("성분 용매")를 또한 포함할 수 있는데, 이러한 추가의 용매는 저급 알칸올은 아니다. 제1 용매와 상용성이고 혼화성인 성분 용매는 물과의 혼화성이 더 높고 생성된 혼합물은 여전히 수분 흡수의 유의적인 제한을 나타낸다. 이러한 혼합물은 "성분 용매 혼합물"로서 언급한다. 유용한 성분 용매 혼합물은 제1 용매보다 수 용해성이 큰 것으로 나타날 수 있는데, 본 발명의 임플런트에 의해 나타나는 수분 흡수의 제한에 유해한 영향을 미치지 않고, 전형적으로는 0.1중량% 내지 50중량%, 바람직하게는 30중량% 이하, 가장 바람직하게는 10중량% 이하이다.
성분 용매 혼합물에 유용한 성분 용매는 제1 용매 또는 용매 혼합물과 혼화성인 용매이고, 이로써 제한되지는 않으나 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세라이드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 디에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광유,폴리부텐, 실리콘액, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티로락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 그릴세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 카프롤락톤, 데실 메틸 설폭사이드, 올레산 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온 및 이들의 혼합물을 포함한다.
용매 또는 용매 혼합물은 중합체를 용해시켜 점성 겔을 형성시키고 방출 이전에 사용 환경으로부터 용해 또는 분산되고 분리된 유효 성분 입자들을 유지시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 폭발적 방출이 낮은 임플란트를 제공한다. 수분 흡수은 중합체를 가용화시키거나 가소화하지만 임플란트내로의 수분 흡수를 실질적으로 제한하는 성분 용매 혼합물의 사용에 의해 조절된다.
용매 또는 용매 혼합물은 전형적으로 점성 겔 약 95 내지 약 5중량% , 바람직하게는 약 75 내지 약 15중량%, 가장 바람직하게는 약 65% 내지 약 20중량%의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 용매는 방향족 알콜, 저급 알킬 및 벤조산의 아르알킬 에스테르로부터 선택된다. 본 발명에서, 가장 바람직한 용매는 벤질 벤조에이트("BB"), 벤질 알콜("BA"), 에틸 벤조에이트("EB"), BB와 BA의 혼합물, BB와 에탄올의 혼합물, 및 BB와 EB의 혼합물이다.
중합체의 용매에 대한 비는 약 5:95 내지 약 90:10; 바람직하게는 약 20:80 내지 약 80:20; 및 더 바람직하게는 약 30:70 내지 약 75: 25이다.
유효 성분:
유효 성분은 물리적으로 또는 약물학적으로 활성 물질로서 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 발명에 의해 달성될 수 있는 유리한 결과에 실질적으로 악영향을 주지 않는 추가의 성분, 예를 들어 항산화제, 안정화제, 침투 향상제 등과 배합될 수 있다. 유효 성분은 사람 또는 동물체내에 전달되는 것으로 공지된 것일 수 있고 중합체 용해 용매보다는 수용성인 것이 더 바람직하다. 이들 성분은 의약 성분, 의약, 비타민, 영양제 등을 포함한다. 본 발명의 기재에 충족되는 성분 유형에는 저분자량 화합물, 단백질, 펩타이드, 유전 물질, 영양제, 비타민, 식품 보충제, 청결제(sex sterilants), 임신 억제제 및 임신 촉진제가 있다.
본 발명에 의해 전달될 수 있는 의약 성분은 말초신경, 아드레날린 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심장 혈관계, 평활근, 혈액순환계, 예찰 부위(synoptic sites), 신경효과기 연접, 내분비계 및 호르몬계, 면역계, 생식계(reproductive system), 골격계, 오타코이드(autacoid)계, 소화 및 분비계, 히스타민계 및 중추신경계이다. 적합한 성분은 예를 들면, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 뉴클레오프로테인, 폴리사카라이드, 글리코프로테인, 리포프로테인, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 항염증제, 예를 들어 항염증 코르티코스테로이드, 항증식제, 유사분열 억제제, 혈관형성제, 향정신병약, 중추신경계(CNS) 약물, 항응고제, 섬유소 용해제, 성장 인자, 항체, 안과 약물, 대사산물, 및 상사체(합성 및 치환된 상사체(analogs) 포함), 유도체(당업계에 공지된 방법으로 무관한 화학적 잔기와의 공유 결합 및 기타 거대분자와의 집합성 컨쥬게이트(aggregative conjugates)/융합을 포함) 단편, 및 이들 종류(species)의 정제, 분리, 제조합 및 화학적으로 합성된 변형물이 포함된다.
본 발명의 조성물에 의해 전달되는 약물의 예는 이로써 제한되지는 않으나, 부피바카인, 부프레노르핀, 프로클로르페르진 에디실레이트, 황산 제1철, 아미노카프로산, 메카밀아민 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 암페트아민 설페이트, 메탐페타민 하이드로클로라이드, 벤즈암페타민 하이드로클로라이드, 이소프로테레놀 설페이트, 펜메트라진 하이드로클라이드, 베탄콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이트, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 스코폴아민 브로마이드, 이소프로프아미드 요오다이드, 트리디헥스에틸 클로라이드, 펜포르민 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 하이드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤즈아민, 티에틸페르진 말레에이트, 아니스인돈, 디펜아디온 에리트리틸, 테트라니트레이트, 디그옥신, 이소플루로페이트, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로마이드, 톨라크아미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피족사졸, 에리트로마이신, 하이드로코르티손, 하이드로코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 이의 유도체, 예를 들어 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 테스토스테론, 17-S-에스트라디올, 이티닐 에스트라디올, 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17α-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 인도프로렌, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 프로프란놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티오닌, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 락트산 제1철, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤즈아민, 딜티아젬, 밀리논, 만돌, 쿠안벤즈, 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 풀루비프로펜, 페누펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디루이날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 피도플라진,티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 이오플라진, 리지놀프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 캡토프릴, 라미프릴, 파모티딘, 니카티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 아미트립틸린, 이미프라민, 팔리페리돈, 레스페리돈, 옥트레오타이드, 알렌드로네이트, α-4, β-7 수용체 길항제 루코사이트 및 인플릭시맵(Rernicade)이 포함된다.
유효 성분의 추가의 예는 단백질 및 펩타이드이고 이로써 제한되지는 않으나, 골 형태 형성 단백질, 인슐린, 콜히친, 글루카곤, 갑상선 자극 호르몬, 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프로락틴, 코르티코르포린, 갑상선(thyrotropic) 호르몬, 여포자극 호르몬, 융모막생식샘자극호르몬(chorionic gonadotropin), 생식샘자극호르몬 분비촉진 호르몬, 소의 소마토트포린, 돼지의 소마토트로핀, 옥시토신, 바소프레신, GRF, 소마토트포린, 리프레신, 판크레지민, 황체형성호르몬(luteinizing hormone), LHRH, LHRH 작동제 및 길항제, 루플로라이드, 인터페론, 예를 들어 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 및 컨센서스 인터페론, 인토페론, 인터루킨, 성장 호르몬, 예를 들어 사람 성장 호르몬 및 이의 유도체, 예를 들어 메티온-사람 정장 호르몬 및 데스-페닐알라닌 사람 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 소의 성장 호르몬 및 돼지의 성장 호르몬, 임신 억제제, 예를 들어 프로스타글란딘, 임신 촉진제, 성장 인자, 예를 들어, 표피성장인자(EGF), 혈소판 유도 성장 인자 (PDGF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 형질 전환 성장 인자-α(TGF-α), 형질 전환 성장 인자-β(TGF-β), 에리트로포이에틴(EPO), 인슐린 유사 성장 인자 I(IGF-I), 인슐린 유사 성장 인자 II(IGF-II), 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 종양 괴사 인자 β-(TNF-β), 인터페론-α (INF-α), 인터페론-β (INF- β), 인터페론-γ(INF-γ), 인터페론-ω(INF-ω), 콜로니 자극 인자(CGF), 혈관 세포 성장 인자(VEGF), 트롬보포이에틴(TPO), 기질 세포 유도 인자(SDF), 태반 성장 인자(PIGF), 간세포(hepatocyte) 성장 인자(HGF), 과립백혈구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 신경교-유래 향신경성 인자(GDNF), 과립백혈구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 섬모 향신경성인자(CNTF), 골 성장 인자, 형질전환 성장 인자, 골형성 단백질, 응고 인자, 사람 췌장 호르몬 분비촉진 인자, 이들 화합물의 유사체 및 동족에, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 유사체 또는 유도체가 포함된다.
본 발명은 전신 부작용을 회피하거나 최소화하는 이러한 성분의 국소 적용을 위한 화학요법제를 사용하는 적용을 또한 밝혀내었다. 화학요법제 함유 본 발명의 겔은 시간 경과에 따라 화학요법제의 지속적 전달을 위해 직접 종양 조직에 투여한다. 특정 경우에, 특히 종양 절제술후에, 겔은 생성된 캐버티내로 직접 삽입할 수 있거나 피막으로서 나머지 조직에 적용할 수 있다. 겔을 수술 후 삽입할 경우, 점도가 높은 겔을 이용할 수 있는데, 이는 작은 직경의 니들을 통하지 못하기 때문이다. 본 발명의 실시에 따라 전달되는 대표적인 화학요법제는 예를 들어 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, BCNU, 빈크리스틴, 캄프토테신, 에톱사이드, 시사이토킨, 리보자임, 인터페론, 올리고뉴클레오타이드, 및 종양 유전자의 해독 또는 전사를 억제하는 올리고뉴클레오타이드 서열, 전술한 기능성 유도체, 및 일반적으로 공지된 화학요법제, 예를 들어 미국 특허 제5,651,986에 기재된 공지된 화학요법제이다. 본 원은 특히 수용성 화학요법제의 지연 전달에 유용한데, 예를 들면 시스플라틴 및 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 수용성 유도체가 있다. 폭발적 방출을 최소화하는 본 발명의 이러한 특징은 특히 모든 종류의 유효 성분의 투여에 특히 유리하지만, 임상적으로 유용하고 효과적이지만 유해한 부작용이 있을 수 있는 화합물면에서 유리하다.
상기에서 언급하지 않은 정도로, 상기 언급한 미국 특허 제5,242,910호에 기재된 유효 성분이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 하나의 특이한 이점은, 미세캡슐화되거나 미세구로 처리되기 곤란한, 바이러스성 및 비바이러스성 둘 다의 백터내로 혼입된 DNA, 및 cDNA, 및 효소 리소자임에 의해 예시된 바와 같은, 단백질과 같은 물질이 고온 노출로 인한 분해 수준 및 기타 처리 기술방법에 종종 존재하는 용매 변성 없이 본 발명의 조성물내로 혼입될 수 있다는 점이다.
유효 성분은 바람직하게는 중합체 및 용매로부터 형성된 점성 겔내로 입자 형태로 혼입되는데, 전형적으로 평균 입자 크기는 250㎛, 약 5 내지 약 250㎛, 바람직하게는 약 20 내지 약 125㎛, 종종 38 내지 68㎛이다.
중합체 및 용매로부터 형성된 점성 겔에서 유효 성분의 입자의 현탁액 또는 분산액을 형성하기 위해, 통상적인 낮은 전단 장치, 예를 들어 로스 이중 플레너터리 믹서(Ross double planetary mixer)가 주위 조건에서 사용될 수 있다. 이러한 방식으로, 유효 성분의 유효한 분배가, 유효 성분의 분해 없이 실질적으로 달성될 수 있다.
유효 성분은 전형적으로 약 0.1 내지 약 50중량% , 바람직하게는 약 1 내지 약 30중량%, 더 바람직하게는 약 2 내지 약 20중량%, 종종 중합체 혼합물, 용매, 및 유효 성분의 합한 양의 2 내지 10중량%의 양으로 조성물에 용해 또는 분산된다. 조성물에 존재하는 유효 성분의 양에 따라서, 상이한 방출 프로파일 및 폭발적 방출을 수득할 수 있다. 더 구체적으로, 주어진 중합체 및 용매에서, 이들 성분의 양 및 유효 성분의 양을 조정함으로써 조성물로부터 유효 성분의 방출보다 중합체 분해에 더 의존하거나 그 반대인 방출 프로파일을 수득할 수 있다. 이점에서, 낮은 유효 성분의 충전 속도로, 일반적으로 중합체 분해를 반영하는 방출 프로파일을 수득하는데, 여기서 방출 속도가 시간에 따라 증가한다. 더 높은 충전 속도에서, 일반적으로 유효 성분의 확산으로 인한 방출 프로파일을 수득하는데 여기서 방출 속도가 시간에 따라 감소한다. 중간 충전 속도에서, 합해진 방출 프로파일을 수득하여 필요한 경우, 실질적으로 일정한 방출 속도가 수득될 수 있다. 폭발적 방출을 최소화하기 위해서, 유효 성분의 충전은 전체 겔 조성물, 즉 중합체, 용매 및 유효 성분의 약 30중량% 이하 순으로 바람직하고, 20중량% 미만이 더 바람직하다.
유효 성분의 방출 속도 및 충전을 조정하여 의도한 지연 전달 기간에 걸쳐 유효 성분의 치료학적으로 유효한 전달을 제공하도록 조정한다. 바람직하게는, 유효 성분은 중합체 겔 내에 물 속의 유효 성분의 포화 농도이상의 농도로 존재하여 약물 저장소(drug reservoir)를 제공하고 이로부터 유효 성분이 분배된다. 유효 성분의 방출 속도가 특정 환경, 예를 들어 투여할 유효 성분에 따라 달라지지만, 방출 속도는 약 24 시간 내지 약 360일, 바람직하게는 24 시간 내지 약 180일, 더 바람직하게는 24 시간 내지 약 120일, 종종 3일 내지 약 90일 동안, 약 0.1 ㎍/일내지 약 10mg/일, 바람직하게는 약 0.1 ㎍/일 내지 약 5mg/일, 더 바람직하게는 10 ㎍/일 내지 약 1mg/일 수득할 수 있다. 또한 유효 성분의 용량은 주사할 디포우 겔의 양을 조정함으로써 조정할 수 있다. 전달이 짧은 기간내에 일어나는 경우 더많은 양이 전달될 수 있다. 일반적으로, 더 많은 폭발적 방출에 견딜 수 있는 경우 더 높은 방출 속도가 가능하다. 겔 조성물을 외과적으로 삽입할 경우, 또는 질환 상태 또는 다른 질병을 치료하는 시술이 동시에 수행되는 경우 "리브 비하인드(leave behind)" 디포우로서 사용되는 경우, 임플란트가 주입되는 경우 통상적으로 투여되는 많은 용량을 제공하는 것이 가능하다. 또한, 유효 성분의 용량은 삽입되는 겔 또는 주입된 주사형 겔의 용적을 조정함으로써 조절할 수 있다. 바람직하게는, 시스템은 대상에 삽입 후 제1 24시간내에 점성 겔에 존재하는 유효 성분 40중량% 이하를 방출한다. 더 바람직하게는, 30중량%의 유효 성분이 삽입 후 제1 24시간내에 방출될 것이고 삽입된 조성물의 폭발적 방출은 12이하, 바람직하게는 8이하이다.
임의의 추가의 성분
기타 성분이, 목적하는 정도로 또는 조성물에 유용한 특성을 제공하는 정도로, 겔 조성물내에 존재할 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 흡습제, 안정화제, 세공형성제, 틱소트로픽제 및 기타가 있다. 조성물이 수성 환경내에 가용성이거나 불안정한 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 경우, 예를 들면, 안정화제일 수 있는 용해도 조절제를 조성물내에 포함시키는 것이 매우 바람직하다. 여러가지 조절제가 본 명세서에 참조문헌으로 인용된 미국특허 제 5,654,010호 및 제5,656,297호에 기재되어 있다. hGH의 경우, 예를 들면 이가 금속, 바람직하게는 아연의 염을 포함하는 것이 바람직하다. 유효 성분과의 복합체를 형성하거나 회합하여 안정화 또는 조절된 방출 효과를 제공할 수 있는 이러한 조절제 및 안정화제는 금속 양이온, 바람직하게는 조성물내에 존재하는 이가 금속 양이온, 예를 들면 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산칼슘, 마그네슘 아세테이트, 황산 마그네슘, 아연 아세테이트, 황산아연, 염화아연, 염화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 기타 제산제등이 있다. 사용된 이러한 성분은 형성된 복합체의 특질에 따라 달라지는데, 있다면, 유효 성분과 성분과의 회합의 특질이다. 유효 성분에 대한 용해도 조절제 또는 안정화제의 몰비는 약 100:1 내지 1:1, 바람직하게는 10:1 내지 1:1이 전형적으로 사용될 수 있다.
세공형성제(Pore forming agents)는 체액과 접촉시 용해, 분산 또는 분해하여 중합체 매트릭스네에 세공 또는 채널을 형성시키는 생체적합성 물질을 포함한다. 전형적으로, 수용성인 유기 및 비유기 물질, 예를 들어 슈가(수크로즈, 덱스트로즈), 수용성 염(예: 염화나트륨, 인산나트륨, 염화칼륨, 및 탄산나트륨), 수용성 용매, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜 및 수용성 중합체(예: 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 등)가 편리하게는 세공 형성제로서 사용가능하다. 이러한 물질은 약 0.1 내지 약 100중량% 중합체의 양으로 존재하지만, 전형적으로는 50중량% 미만이고 더 전형적으로는 중합체 10 내지 20중량%이다.
틱소트로픽제는 틱소트로피 특성을 중합체 겔에 부여하는 성분을 포함하고, 예를 들어 저급 알칸올(예: 에탄올, 이소프로판올) 등이다. 본 발명의 틱소트로픽제는 조성물의 농도를 단순히 감소시킴으로서 점성을 감소시키는 단순한 희석제 또는 중합체 용매를 구성하지 않는다. 통상의 희석제의 용도는 점도를 감소시킬 수 있는 것이지만, 희석된 조성물을 주사할 경우 언급한 폭발적 효과를 발생시킨다. 이와 대조적으로 본 발명의 주사형 디포우 조성물을 제형화하여 틱소트로픽 성분을 선택함으로써 폭발적 방출 영향을 피하고 일단 장소로 주입되면, 틱소트로픽 성분은 원래 시스템의 방출 특성에 영향을 거의 미치지 않는다. 바람직하게는, 시스템은 대상에 삽입 후 제1 24시간내에 점성 겔에 존재하는 유효 성분 40중량% 이하를 방출한다. 더 바람직하게는, 30중량%의 유효 성분이 삽입 후 제1 24시간내에 방출될 것이고 삽입된 조성물의 폭발적 방출은 12 이하, 바람직하게는 8 이하이다.
유용성 및 투여
임플란트의 투여 방법이 주사로 한정되는 것은 아니지만 전달 방법이 종종 바람직할 수 있다. 임플란트를 리브-비하인드 제품(leave-behind product)으로서 투여할 경우, 이를 수술 완료 후 존재하는 체강내로 알맞게 투여할 수 있거나 겔을 나머지 조직 또는 뼈내로 브러슁 또는 펠렛화함으로써 유동성 겔로서 적용할 수 있다. 이러한 적용으로, 전형적으로는 주사형 조성물로 존재하는 상기 농도의 겔내에 유효 성분의 충전이 가능할 수 있다.
본 발명의 여러가지 측면을 더 이해하기 위해서, 앞서 기재한 도면에 설명된 결과를 다음의 실시예에 따라 수득하였다.
본 발명을 실시하는 구체적인 실시양태의 수개의 예를 하기에 기술한다. 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공하는 것이지 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1
디포우 겔 제조
조성물의 주사형 디포우에 사용할 겔 비히클을 하기와 같이 제조하였다. 유리 용기를 Mettler PJ3000 탑 로더 저울(top loader balance)로 중량을 재었다. 고유 점도 0.15이고 50:50 DL-PLG로서 입수용이한 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) (PLGA) (PLGA-BPI, Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL) 및 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00033
RG502 (PLGA RG 502)의 유리 용기내에서 중량을 재었다. 중합체 함유 유리 용기의 중량을 재고 상응하는 용매를 첨가하였다. 여러가지 중합체/용매 배합물에 대한 백분율로서 표시한 양을 하기 표 1에 기재한다. 중합체/용매 혼합물을 약 5 내지 10분 동안 250±50rpm(IKA electric stirrer, IKH-Werke GmbH and Co., Stanfen, Germany)에서 교반하여 중합체 입자 함유 점성의 페이스트상(sticky paste-like) 물질이 생성하였다. 중합체/용매 혼합물 함유 용기를 밀봉하고 용매 및 중합체 유형 및 용매와 중합체 비율에 따라, 간헐적으로 교반하면서 37℃에서 1내지 4일 동안 인큐베이터에서 평형화시켰다. 중합체/용매 혼합물을 맑은 황갈핵 균질 용액인 경우 인큐베이터에서 제거하였다. 그 후, 중합체를 오븐내에(65℃) 30분 동안 넣었다. 오븐에서 제거하자 마자 PLGA가 혼합물에 용해되었다.
추가의 데포우 겔 비히클을 하기 용매 또는 용매 혼합물을 사용하여 제조한 다: 적합한 중합체는 이로써 제한되지는 않지만 고유 점도 0.15이고 50:50 DL-PLG로서 입수용이한 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) (PLGA) (PLGA-BPI, Birmingham Polymers, Inc. , Birmingham, AL) 및 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00034
RG502 (PLGA RG 502), 폴리(D,L-락타이드)Resomer
Figure 112006033130505-PCT00035
L104,PLA-L104, code no. 33007, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00036
RG502, code 0000366, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00037
RG502H, PLGA-502H, code no. 260187, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00038
RG503, PLGA-503, code no. 0080765, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer
Figure 112006033130505-PCT00039
RG755, PLGA-755, code no. 95037, 폴리 L-락타이드 MW 2,000(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00040
L206,Resomer (R) L 207,Resomer# L 209,ResomerL 214); 폴리 D, L 락타이드(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00041
R 104, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00042
R 202, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00043
R203, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00044
R 206, ResomerR 207, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00046
R 208); 폴리 L-락타이드-코-D,L-락타이드 90: 10(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00047
LR 209); 폴리 D-L-락타이드-코-글리콜라이드75 : 25 (Resomer
Figure 112006033130505-PCT00048
commat; RG 752, Resomer
Figure 112006033130505-PCT00049
RG 756); 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드85 : 15(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00050
RG 858); 폴리 L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트 70: 30(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00051
LT 706); 폴리 디옥사논(Resomer
Figure 112006033130505-PCT00052
) X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. , Petersburg, VA); DL-락타이드/글리콜라이드 100: 0(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00053
중합체100 DL High, MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00054
중합체100 DL Low); DL-락타이드/ 글리콜라이드 85/15(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00055
중합체8515 DL High, MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00056
중합체8515 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 75/25(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00057
중합체7525 DL High, MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00058
중합체 7525 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드65/35(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00059
중합체6535 DL High,MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00060
중합체6535 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00061
중합체5050 DL High, MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00062
중합체5050 DL Low); and DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00063
중합체5050 DL 2A(3), MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00064
중합체5050 DL 3A (3),MEDISORB
Figure 112006033130505-PCT00065
중합체 5050 DL 4A (3) ) (Medisorb Technologies International L. P. , Cincinnati, OH); 및 폴리D,L-락타이드-코-글리콜라이드 50:50; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 65: 35; 폴리 D,L- 락타이드-코-글리콜라이드 75: 25; 폴리D,L-락타이드-코-글리콜라이드 85: 15; 폴리 DL-락타이드; 폴리 L- 락타이드; 폴리 글리콜라이드; 폴리 ε-카프롤락톤; 폴리 DL-락타이드-코-카프롤락톤 25: 75; 및 폴리 DL-락타이드-co-카프롤락톤 75: 25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL).
실시예 2
부피바카인 염기 제조
부피바카인 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)를 탈염(DI)수에 40mg/ml(포화) 농도로 용해시켰다. 산출된 양의 수산화나트륨(1N 용액)을 용액에 첨가하고 최종 혼합물의 pH를 10으로 조정하여 BP 염기를 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 추가로 탈염수로 최소한 3회 이상 세척하였다. 침전된 생성물을 약 40℃에서 진공중에 24시간 동안 건조시켰다.
실시예 3
부피바카인 입자 제조
부피바카인 하이드로클로라이드를 사용하는 부피바카인 약물 입자 (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) 또는 실시예 2에 따르는 부피바카인 염기 및 하이드로클로라이드 염을 다음과 같이 제조하였다. 부피바카인을 분쇄한 다음 3" 스테인레스강 체를 사용하여 고정된 범위로 체질하였다. 전형적인 범위는 25 내지 38㎛, 38 내지 63㎛, 및 63 내지 125㎛이었다.
실시예 4
HGH/Zn 착체 제조
hGH 수용액(5mg/ml)(BresaGen Corporation, Adelaide, Australia)을 농축/투석 실렉터 투석여과 기구(Concentration/Dialysis Selector diafiltering apparatus)를 사용하여 10mg/mL로 농축시켰다. 투석여과된 hGH 용액을 트리스 pH 7.6) 용적으로 5회 세척하여 5mM TRIS 완충액중의 hGH 용액 40 mg/ml로 추가 농축시켰다. 5mM TRIS 완충액 중의 27.2mM 아연(아연 아세테이트로부터) 상당부를 첨가하여 최종 혼합물을 15:1 아연: hGH 몰비로 수득하였다. 이러한 혼합물을 약 1시간 동안 4℃에서 착체화시켰다. 이어서 당해 착체를 -70 ℃로 예비냉각시키고 Durastop μP 동결건조기(Lyophilizer)로 하기와 같은 동결 및 건조 사이클에 따라 동결건조시켰다.
동결 사이클 2.5℃/분의 속도로 -30℃까지 강하 후 30분 동안 유지
2.5℃/분의 속도로 -30℃까지 강하 후 30분 동안 유지
건조 사이클 0.5℃/분의 속도로 10℃까지 승온 후 960분 동안 유지
0.5℃/분의 속도로 20℃까지 승온 후 480분 동안 유지
0.5℃/분의 속도로 25℃까지 승온 후 300분 동안 유지
0.5℃/분의 속도로 30℃까지 승온 후 300분 동안 유지
0.5℃/분의 속도로 5℃까지 승온 후 5000분 동안 유지
실시예 5
hGH/Zn 착체 입자 제조
hGH/Zn 착체의 상이한 입자를 실시예 4에서 제조된 동결건조된 hGH/Zn 착체로부터 압축하지 않거나 압축하여 제조하였는데, 1) 동결건조된 hGH/Zn 착체를 웨어링 블렌더(Waring blender)를 사용하여 압축하지 않고 분쇄하였다. 입자를 120-메쉬(125㎛) 내지 400-메쉬(38㎛)체에서 수집하였다. 2) 동결건조된 hGH/Zn 착체를 13mm 둥근 압축 다이로 옮기고 5분 동안 5톤에서 압축하여 펠릿을 형성시켰다. 펠릿을 웨어링 블렌더를 이용하여 분쇄하였다. 입자를 120-메쉬(125㎛) 내지 400-메쉬(38㎛)체에서 수집하였다.
실시예 6
탄산아연 입자 제조
크기가 15 내지 38㎛인 탄산아연 수산화물 수화물(ZnC03 2Zn(OH)2 XH2O) (Aldrich, Milwaukee, WI, USA)을 3" 스테인레스강 체를 사용하여 38㎛로 체질하고 15㎛로 잔류시켰다.
실시예 7
약물 충전
상기에서 제조된 입자를 10 내지 30중량%의 양으로 겔 비히클에 첨가하여 건조 분말이 완전히 습윤화될 때까지 손으로 블렌딩하였다. 이어서, 밀키한 담황색 입자/겔 혼합물을 스퀘어 팁 메탈 스패튤라(square-tip metal spatula)가 장착된 Caframo 기계적 교반기를 사용하여 통상적으로 혼합하여 완전히 블렌딩하였다. 생성된 제형을 표 1, 표 2 및 표 3에 기재하였다.
제형 PLGA RG502a (중량%) 벤질 벤조에이트 (중량%) 부피바카인 염기 (중량%) ZnCO3 (중량%)
1 45 45 10 0
2 43.5 43.5 10 3
a PLGA RG 502의 분자량 = 16,000
제형 LMW PLGAa (중량%) 벤질 알콜 (중량%) 부피바카인 산 (중량%) ZnCO3 (중량%)
3 67.5 22.5 10 0
4 65.2 21.8 10 3
5 63.0 21 10 6
a 카복실 말단 그룹을 갖는 저분자량(LMW, 분자량 = 10,000) PLGA
실시예 8
부피바카인 입자와 탄산아연의 동시 충전(co-loading)
실시예 3에서 제조한 약물 입자를 예정된 비율로 실시예 6에서 제조한 탄산아연와 예비혼합하고 약물 입자와 탄산아연의 혼합물을 겔 비히클에 실시예 7에 기재된 방법으로 첨가하였다. 생성된 제형은 표 1 및 표 2에 기재하였다.
실시예 9
hGH/Zn 착체 입자와 탄산아연의 동시 충전
실시예 5에서 제조한 hGH/Zn 착체 입자와 실시예 6에서 제조한 탄산아연을 예정된 비율로 각각 겔 비히클에 첨가하고 hGH/Zn 착체 입자와 탄산아연을 겔 비히클에서 실시예 7에 기재된 방법으로 혼합하였다. 생성된 제형을 표 3에 기재하였다.
제형 PLGA RG502a (중량%) 벤질 벤조에이트 (중량%) HGH/Zn 착제 (중량%) ZnCO3 (중량%)
6 45.0 45.0 10b 0
7 45.0 45.0 10c 0
8 43.5 43.5 10c 3
a PLGA RG 502의 분자량 = 16,000
b hGH/Zn 착체 입자를 제조하는 데 예비압축이 사용되지 않는다.
c hGH/Zn 착체 입자를 제조하는 데 예비압축이 사용된다.
실시예 10
부피바카인 생체내 연구
래트(그룹당 4 또는 5마리)로 생체내 연구를 오픈 프로토콜에 따라 수행하여부피바카인의 혈장 수준을 본 발명의 임플란트 시스템을 통해 부피바카인의 전신 투여하자마자 측정하였다. 디포우 겔 부피바카인 제형을 맞춤형 0.5cc 1회용 주사기내로 충전하였다. 1회용 18게이지 니들을 주사기에 부착하고 순환식욕을 사용하여 37℃로 가열하였다. 디포우 겔 부피바카인 제형을 래트에 주사하고 지정된 시간 간격으로(1시간, 4시간 및 1, 2, 5, 7, 9, 14, 21 및 28일) 채혈하고 LC/MS를 사용하여부피바카인을 분석하였다.
도 1은 본 발명의 디포우 제형을 포함하여, 연장된 기간 시스템(약 1개월)동안 여러가지 디포우 제형으로부터 래트에서 수득된 부피바카인 염기의 생체 내 방출 프로파일을 대표적으로 예시한다. 동시 충전된 ZnCO3를 사용하지 않은(제형 1)은 이상(biphasic) 방출 프로파일, 즉 제1 단계( < 1-2 주 기간)에서 나타나고, 방출 속도는 시간이 지남에 따라 감소하는 반면(확산에 의해 주로 조절됨), 후반 단계(1-2주 후)에서는 방출이 시간이 지남에 따라 변화하지 않거나 증가하였다(중합체 분해 및 확산으로 인해). 동시 충전된 ZnCO3를 사용한 디포우 제형(제형 2)는 전형적인 이상 방출 프로파일을 나타내지 않았고 초기 폭발적 방출적 방출후 훨씬 평평한 방출 프로파일을 나타내었고(ZnCO3를 사용하지 않은 제형과 유사, 제형 1), 대신에 짧은 방출 기간을 나타내었다. 이러한 결과는 디포우 제형에 ZnCO3를 첨가하여 전형적이 이상으로부터 거의 제로 오더(zero order) 방출 프로파일로 방출 속도 프로파일을 변화시킬 뿐만 아니라 방출 기간을 조절할 수 있음을 나타내는 것이다.
놀랍게도 동시 충전된 ZnCO3를 사용한 디포우 제형(제형 2)에 의해 나타낸 방출 속도가 동시 충전된 ZnCO3를 사용한 디포우 제형(제형 1)의 방출 속도보다 빠르다. 전형적으로 염기성 환경(pH > 7.0)에서, 부피바카인이 염기 상태로 잔류하고 소수성 성질로 인해 서방출을 나타낼 것으로 예기된다. 그러나, 제형 2에 의해 나타난 바와 같이, 약 염기, 예를 들어 ZnCO3(즉, pKa > 7)의 존재하에, 방출 속도가 약 염기를 사용하지 않은 경우보다 빨르고 친수성 상태의 부피바카인에 의해 나타나는 것과 유사하다.
도 2는 본 발명의 디포우 제형을 포함하여, 단기간 시스템(2주 이하) 동안 여러가지 디포우 제형으로부터 래트에서 수득된 부피바카인 하이드로클로라이드의 생체 내 방출 프로파일을 대표적으로 예시한다. 동시 충전된 ZnCO3를 사용하지 않은(제형 3)은 시간이 지남에 따라 약물 방출이 감소되는 것으로 나타났는데, 이는 주로 확산 조절된 방출 프로파일을 지시하는 것이다. 그러나, 동시 충전된 ZnCO3를 사용한 디포우 제형(제형 4 및 5)은 ZnCO3를 사용하지 않은 디포우 제형(제형 3)에 비해 감소된 폭발적 방출후 훨씬 평평한 방출 프로파일을 나타내었는데, 이는 디포우 제형에 ZnCO3를 첨가하면 단축 기간의 디포우용으로도 방축 속도 프로파일을 변화시킬 수 있음을 나타내는 것이다.
실시예 11
hGH 생체내 연구
래트로 생체내 연구를 오픈 프로토콜에 따라 수행하여 hGH의 혈장 수준을 본 발명의 임플란트 시스템을 통해 부피바카인의 전신 투여하자마자 측정하였다. 디포우 겔 hGH 제형을 맞춤형 0.5cc 1회용 주사기내로 충전하였다. 1회용 18게이지 1" 니들을 주사기에 부착하고 순환식욕을 사용하여 37℃로 가열하였다. 디포우 겔 hGH 제형을 면역억제된 래트에 주사하고 주사 후 1시간, 4시간 및 1, 2, 4, 7, 10, 14, 21 및 28일에서 수집하였다. 모든 혈청 샘플을 분석하기 전에 4℃에서 저장하였다. 방사선 명역검정(RIA)을 사용하여 고유 hGH 함량으로 샘플을 분석하였다. 당해 연구 말기에 래트를 전체(gross) 임상 관찰을 위해 안락사시키고, 디포우를 무손상(intactness) 관찰을 위해 본원시켰다.
도 3은 본 발명의 디포우 제형을 포함하여, 여러가지 디포우 제형으로부터 래트에서 수득된 사람 성장 호르몬("hGH")의 생체 내 방출 프로파일을 대표적으로 예시한다. 동시 충전된 ZnCO3를 사용한 디포우 제형(제형 8)은 동시 충전된 ZnCO3 를 사용하지 않은 제형(제형 6 및 7)에 비해, 부피바카인을 사용한 도 1에서 밝혀진 바와 같이 단축 방출 기간동안에 평평한 방출 속도 프로파일을 나타내는 경향이 있었다. 이는 또한 본 발명에 기재된 대포우 제형에 ZnCO3를 첨가하면 단백질 방출 속도 프로파일도 변화시키고 마찬가지로 방출 기간을 조절할 수 있음을 나타내는 것이다.
실시예 12
환원제의 입자 제조
크기가 15 내지 38㎛인 메티오닌, 환원제 입자 (Sigma, St. Louis, MO, USA)를 3" 스테인레스강 체를 사용하여 38㎛로 체질하고 15㎛로 잔류시켰다.
실시예 13
hGH와 메티오닌의 디포우로의 충전 및 생체내 시험
실시예 12에서의 환원제, 메티오닌을 0.1 내지 20중량%의 양으로 겔 비히클에 첨가하여 건조 분말이 완전히 습윤화될 때까지 손으로 블렌딩하였다. 이어서, 밀키한 담황색 입자/겔 혼합물을 스퀘어 팁 메탈 스패튤라가 장착된 Caframo 기계적 교반기를 사용하여 통상적으로 혼합하여 완전히 블렌딩하였다. 치료제, 예를 들어 hGH와 같은 단백질 또는 소분자, 예를 들어 부피바카인을 겔 비히클에 충전하였다. 치료제에 대한 메티오닌의 비율은 약 0.1:99.9 내지 약 70:30이다. 생체내 시험을 수행하여 방출 속도 프로파일을 생성한다.
실시예 14
항산화제의 입자 제조
크기가 15 내지 38㎛인 비타민 E 산 석시네이트, 항산화제(Sigma, St. Louis, MO, USA)를 3" 스테인레스강 체를 사용하여 38㎛로 체질하고 15㎛로 잔류시켰다.
실시예 15
약물 충전 및 생체내 시험
실시예 14에서의 비타민 E 산 석시네이트, 항산화제를 0.1 내지 20중량%의 양으로 겔 비히클에 첨가하여 건조 분말이 완전히 습윤화될 때까지 손으로 블렌딩하였다. 이어서, 밀키한 담황색 입자/겔 혼합물을 스퀘어 팁 메탈 스패튤라가 장착된 Caframo 기계적 교반기를 사용하여 통상적으로 혼합하여 완전히 블렌딩하였다. 비타민 E의 양이 낮은 경우(약 0.1 내지 약 5중량%), 이는 겔 비히클에 용해된다. 치료제, 예를 들어 hGH와 같은 단백질 또는 소분자, 예를 들어 부피바카인을 겔 비히클에 충전하였다. 치료제에 대한 비타민 E 비율은 약 0.1:99.9 내지 약 70:30이다. 생체내 시험을 수행하여 방출 속도 프로파일을 생성한다.

Claims (73)

  1. 생부식성, 생체적합성 중합체와 수불혼화성 용매를, 중합체를 가소화시키고 중합체와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 포함하는 겔 비히클,
    겔 비히클에 용해되거나 분산된 유효 성분 및
    방출 속도를 조절하고 유효 성분을 안정화시키는 부형제를 포함하는, 투여 후 약 24시간 내지 약 12개월의 기간 동안 유효 성분의 지속적 전달을 위한 주사형 디포우 겔 조성물(injectable depot gel composition).
  2. 제1항에 있어서, 부형제가 과산화물, 유리 라디칼, 또는 이들 둘 모두의 영향을 상쇄시키는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 부형제가 pH 조절제를 추가로 포함하는 주사형 디포우 겔 조성물.
  4. 제3항에 있어서, pH 조절제가 무기 염, 유기 염, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  5. 제4항에 있어서, pH 조절제가 탄산아연, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 인산수소칼슘, 칼슘 아세테이트, 수산화칼슘, 칼슘 락테이트, 칼슘 말레에 이트, 칼슘 올레에이트, 칼슘 옥살레이트, 인산칼슘, 마그네슘 아세테이트, 인산수소마그네슘, 인산마그네슘, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 말레에이트, 마그네슘 올레에이트, 마그네슘 옥살레이트, 아연 아세테이트, 인산수소아연, 인산아연, 아연 락테이트, 아연 말레에이트, 아연 올레에이트, 아연 옥살레이트 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 항산화제가 시스테인 또는 메티오닌을 포함하는 환원제를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 항산화제가 유리 라디칼 스캐빈저를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 항산화제가 d-알파 토코페롤 아세테이트, dl-알파 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니돌, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시퀴논, 부틸하이드록시아니솔, 하이드록시쿠마린, 부틸화 하이드록시톨루엔, 세팜, 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 트리하이드록시부틸로페논,디메틸페놀, 디테를불릴페놀, 비타민 E, 레시틴, 에탄올아민 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 부형제를 약 0.01 내지 약 50중량% 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 부형제를 약 0.05 내지 약 40중량% 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 부형제를 약 0.1 내지 약 30중량% 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 부형제와 유효 성분의 비가 약 0.1: 99.9 내지 약 99:1인, 주사형 디포우 겔 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 부형제와 유효 성분의 비가 약 1:99 내지 약 60:40인, 주사형 디포우 겔 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수혼화도가 약 7중량% 이하인, 주사형 디포우 겔 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 25℃에서의 수혼화도가 약 7중량%를 초과하는 용매를 함유하지 않는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 용매가 방향족 알콜, 아릴 산의 저급 알킬 에스테르, 아릴산의 저급 아르알킬 에스테르; 아릴 케톤, 아르알킬 케톤, 저급 알킬 케톤, 시트르산의 저급 알킬 에스테르, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 용매가 벤질 알콜을 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 용매가 벤질 벤조에이트를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 용매가 에틸 벤조에이트를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 용매가 트리아세틴을 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 용매가 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세라이드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광유, 폴리부텐, 실리콘액, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티로락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 카프롤락탐, 데실메틸설폭사이드, 올레산, 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분 용매(component solvent)를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 중합체가 락트산계 중합체를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 중합체가 락트산과 글리콜산의 공중합체(PLGA)를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 공중합체의 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 120,000이고, 글리콜산에 대한 락트산의 단량체비가 약 50:50 내지 약 100:0인, 주사형 디포우 겔 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 중합체가 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 중합체가 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드)를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 중합체가 카프롤락톤계 중합체를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 중합체가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(카프롤락톤), 폴리무수물, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리에스테르, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 폴리사카라이드, 키틴, 키토산, 히알우론산, 및 이들의 공중합체, 삼원공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 중합체를 약 5 내지 약 90중량% 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 중합체를 약 25 내지 약 80중량% 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 중합체를 약 35 내지 약 75중량% 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 유효 성분을 약 0.1 내지 약 50중량% 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 유효 성분을 약 0.5 내지 약 40중량% 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 유효 성분을 약 1 내지 약 30중량%를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 중합체와 용매의 비율이 약 5:95 내지 약 90:10인, 주사형 디포우 겔 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 중합체와 용매의 비율이 약 20:80 내지 약 80:20인, 주사형 디포우 겔 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 중합체와 용매의 비율이 약 30:70 내지 약 75:25인, 주사형 디포우 겔 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 하나 이상의 유화제, 세공 형성제, 마취제를 위한 용해도 조절제, 및 삼투압제를 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  39. 제1항에 있어서, 유효 성분이 평균 입자 크기가 약 250㎛ 미만인 입자들을 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 평균 입자 크기가 약 5 내지 250㎛인, 주사형 디포우 겔 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 평균 입자 크기가 약 20 내지 약 125㎛인, 주사형 디포우 겔 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 평균 입자 크기가 약 38 내지 약 63㎛인, 주사형 디포우 겔 조성물.
  43. 제1항에 있어서, 유효 성분이 단백질, 펩타이드, 약물 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 유효 성분이 사람 성장 호르몬, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, EPO, 메티오닌-사람 성장 호르문, 데스페닐알라닌 사람 성장 호르몬, 컨센서스 인터페론 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단백질을 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 유효 성분이 부피바카인 또는 프라클리탁실을 포함하는 약물을 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  46. 제43항에 있어서, 유효 성분이 루프롤라이드 또는 데스모프레신을 포함하는 펩타이드를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물.
  47. 생부식성, 생체적합성 중합체 및 가소화 유효량의 수불혼화성 용매를 혼합하여 겔 비히클을 형성시키고;
    겔 비히클에 유효 성분을 용해 또는 분산시키고;
    방출 속도를 조절하기 위한 항산화제를 포함하는 부형제를 겔 내로 혼합하고;
    유효 성분을 안정화시킴을 포함하는, 약 24시간 내지 약 12개월의 기간 동안 환자에게 유효 성분을 지속적 전달하기 위한 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  48. 제47항에 있어서, 부형제와 유효 성분을 겔 내로 혼합하기 전에 부형제와 유효 성분을 예비 혼합시키는 단계를 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  49. 제48항에 있어서, 부형제와 유효 성분을 개별적으로 겔 비히클에 충전(loading)하는 단계를 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  50. 제47항에 있어서, 부형제가 겔 비히클에 용해되거나 분산되는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  51. 제47항에 있어서, 항산화제가 과산화물, 유리 라디칼, 또는 이들 둘 다의 영향을 상쇄시키는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  52. 제47항에 있어서, 항산화제가 시스테인 또는 메티오닌을 포함하는 환원제를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  53. 제47항에 있어서, 항산화제가 유리 라디칼 스캐빈저를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  54. 제47항에 있어서, 항산화제가 d-알파 토코페롤 아세테이트, dl-알파 토코페 롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니돌, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시퀴논, 부틸하이드록시아니솔, 하이드록시쿠마린, 부틸화 하이드록시톨루엔, 세팜, 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 트리하이드록시부틸로페논,디메틸페놀, 디테를불릴페놀, 비타민 E, 레시틴, 에탄올아민 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  55. 제47항에 있어서, 부형제를 약 0.01 내지 약 50중량% 포함하는 조성물을 충전하는 단계를 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  56. 제47항에 있어서, 부형제와 유효 성분의 비가 약 0.1: 99.9 내지 약 99:1인 조성물을 충전하는 단계를 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  57. 제56항에 있어서, 부형제와 유효 성분의 비가 약 1:99 내지 약 60:40인, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  58. 제47항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수혼화도가 약 7중량% 이하인, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  59. 제47항에 있어서, 조성물이 25℃에서의 수혼화도가 약 7중량%를 초과하는 용 매를 함유하지 않는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  60. 제47항에 있어서, 중합체가 락트산계 중합체를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  61. 제60항에 있어서, 중합체가 락트산과 글리콜산의 공중합체(PLGA)를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  62. 제60항에 있어서, 공중합체의 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 120,000이고, 글리콜산에 대한 락트산의 단량체비가 약 100:0 내지 약 15:85인, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  63. 제61항에 있어서, 중합체가 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)를 포함하는 , 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  64. 제61항에 있어서, 중합체가 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드)를 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  65. 제47항에 있어서, 중합체를 약 5 내지 약 90중량% 포함하는 조성물을 충전하는 단계를 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  66. 제47항에 있어서, 중합체를 약 0.1 내지 약 50중량% 포함하는 조성물을 충전하는 단계를 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 제조방법.
  67. 생부식성, 생체적합성 중합체와 수불혼화성 용매를, 겔 비히클을 형성하기에 유효한 양으로 포함하는 겔 비히클, 겔 비히클에 용해되거나 분산된 유효 성분 및 방출 속도를 조절하고 유효 성분을 안정화시키는 항산화제를 포함하는 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 약 24시간 내지 약 12개월의 기간 동안 유효 성분을 지속적 전달하기 위한 주사형 디포우 겔 조성물의 투여방법.
  68. 제67에 있어서, 조성물을 1회 투여함을 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 투여방법.
  69. 제67항에 있어서, 조성물을 국소 전달함을 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 투여방법.
  70. 제67항에 있어서, 조성물을 전신 전달함을 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 투여방법.
  71. 제67항에 있어서, 조성물을 환자의 여러 부위에 전달함을 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 투여방법.
  72. 제67항에 있어서, 조성물을 반복 투여함을 추가로 포함하는, 주사형 디포우 겔 조성물의 투여방법.
  73. 생부식성, 생체적합성 중합체와 수불혼화성 용매를, 중합체를 가소화시키고 중합체와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 포함하는 겔 비히클,
    겔 비히클에 용해되거나 분산된 유효 성분,
    방출 속도를 조절하고 유효 성분을 안정화시키는 항산화제를 포함하는 부형제 및
    임의로, 유효 성분과 함께 하나 이상의 pH 조절제, 유화제, 세공 형성제, 마취제를 위한 용해도 조절제, 및 삼투압제를 추가로 포함할 수 있고, 이때 임의로 용해도 조절제와 혼합된, 하나 이상의 마취제는 마취제를 환자에게 투여할 때까지 용매로부터 분리되어 유지되는, 약 24시간 내지 약 12개월의 기간 동안 유효 성분을 지속적 전달하기 위한 투여용 키트.
KR1020067009222A 2003-11-14 2004-11-12 약물 전달 비히클에서의 부형제 KR20060125749A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51993603P 2003-11-14 2003-11-14
US60/519,936 2003-11-14
US10/985,122 US20050106214A1 (en) 2003-11-14 2004-11-10 Excipients in drug delivery vehicles
US10/985,122 2004-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060125749A true KR20060125749A (ko) 2006-12-06

Family

ID=34576891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067009222A KR20060125749A (ko) 2003-11-14 2004-11-12 약물 전달 비히클에서의 부형제

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20050106214A1 (ko)
EP (1) EP1691826A4 (ko)
JP (1) JP4916887B2 (ko)
KR (1) KR20060125749A (ko)
AU (2) AU2004291093A1 (ko)
BR (1) BRPI0416590A (ko)
CA (1) CA2545923A1 (ko)
IL (1) IL175602A0 (ko)
MX (1) MXPA06005463A (ko)
NO (1) NO20062780L (ko)
TW (1) TW200529842A (ko)
WO (1) WO2005049069A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10478470B2 (en) 2014-07-28 2019-11-19 Sk Chemicals Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing leuprolide and having both immediate and sustained release properties

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ533436A (en) * 2001-11-14 2007-10-26 Alza Corp Catheter injectable depot compositons and uses thereof
AU2003295409B2 (en) * 2002-11-06 2010-02-11 Durect Corporation Controlled release depot formulations
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US20050281879A1 (en) * 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US9017709B2 (en) * 2005-08-11 2015-04-28 Promedon S.A. Composition comprising polymeric, water-insoluble, anionic particles, processes and uses
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US7407922B2 (en) * 2005-10-13 2008-08-05 S.C. Johnson & Son, Inc. Deodorizing compositions
US7261742B2 (en) * 2005-10-13 2007-08-28 S.C. Johnson & Son, Inc. Method of deodorizing a textile
KR101106510B1 (ko) 2006-05-30 2012-01-20 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기
EP1872807A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Scil Technology GmbH Biomaterial containing degradation stabilized polymer
DK2049081T3 (da) 2006-08-09 2013-02-25 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer
NZ575671A (en) 2006-10-05 2011-04-29 Ikaria Inc Liquid chalcogenide compositions and methods of manufacturing and using the same
CA2667890C (en) * 2006-10-31 2015-01-27 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Spheronized polymer particles
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
CA2687979C (en) 2007-05-25 2017-07-04 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of risperidone compounds
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
CN107638562B (zh) 2009-09-28 2022-12-02 精达制药公司 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止
CN102233129B (zh) * 2010-04-29 2014-07-09 上海交通大学 一种预防或治疗视网膜损伤的长效缓释制剂及其制备方法
WO2012003210A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Implant processing methods for thermally labile and other bioactive agents and implants prepared from same
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
CN104870009B (zh) 2012-12-21 2021-05-18 赛诺菲 官能化的毒蜥外泌肽-4衍生物
KR101586790B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9737605B2 (en) 2013-03-11 2017-08-22 Durect Corporation Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier
US20140308352A1 (en) 2013-03-11 2014-10-16 Zogenix Inc. Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080152A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
NZ721500A (en) 2014-02-10 2022-11-25 Fred Hutchinson Cancer Center Use of halogen compounds for the treatment and prevention of heart attack and ischemic injury
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
AU2015341490C1 (en) 2014-11-07 2021-03-11 Indivior Uk Limited Buprenorphine dosing regimens
US10925639B2 (en) 2015-06-03 2021-02-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US20170296485A1 (en) * 2015-11-23 2017-10-19 Grace Therapeutics Llc Topical Film-Forming Spray
WO2017193066A1 (en) * 2016-05-05 2017-11-09 Liquidia Technologies, Inc. Precision controlled load and release particles for post-operative pain
BR112018073511A2 (pt) 2016-05-16 2019-03-26 Intarcia Therapeutics, Inc. polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
EP3487975A1 (en) 2016-07-19 2019-05-29 Ecolab USA Inc. Methods and cleaning solutions for removing chewing gum and other sticky food substances
MX2019008006A (es) 2017-01-03 2019-08-29 Intarcia Therapeutics Inc Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco.
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
CN111388744B (zh) * 2020-01-15 2021-05-18 华中科技大学 一种凝胶贮库及其制法与制备术后止血制剂的应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443340A (en) * 1981-10-09 1984-04-17 Betz Laboratories, Inc. Control of iron induced fouling in water systems
US4985404A (en) * 1984-10-04 1991-01-15 Monsanto Company Prolonged release of biologically active polypeptides
US4853218A (en) * 1987-02-24 1989-08-01 Schering Corporation Zinc-protamine-alpha interferon complex
ES2139646T3 (es) * 1991-12-19 2000-02-16 Mitsui Chemicals Inc Acido polihidroxido carboxilico y su procedimiento de obtencion.
US5192743A (en) * 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
DE69311538D1 (de) * 1992-03-12 1997-07-17 Alkermes Inc Acth enthaltende mikrokugeln mit gesteuerter abgabe
US5711968A (en) * 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
US5242910A (en) * 1992-10-13 1993-09-07 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
ES2151541T3 (es) * 1992-12-02 2001-01-01 Alkermes Inc Microesferas que contienen hormona del crecimiento de liberacion prolongada.
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
EP0959873B1 (en) * 1996-12-20 2006-03-01 ALZA Corporation Gel composition and methods
RU2184564C2 (ru) * 2000-01-28 2002-07-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ферон" Лекарственный гель
US20030211974A1 (en) * 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
US6495534B2 (en) * 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
US20020150621A1 (en) * 2000-10-16 2002-10-17 Kohane Daniel S. Lipid-protein-sugar particles for drug delivery
DK1372729T3 (da) * 2001-02-23 2009-06-22 Genentech Inc Nedbrydelige polymere til injektion
CA2446060A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
EP1446100B1 (en) * 2001-11-14 2011-05-04 Durect Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
NZ533436A (en) * 2001-11-14 2007-10-26 Alza Corp Catheter injectable depot compositons and uses thereof
JP2005525403A (ja) * 2002-05-03 2005-08-25 ピーアール ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド エストラジオール代謝産物の徐放性組成物
TWI353854B (en) * 2002-06-25 2011-12-11 Alza Corp Short duration depot formulations
AU2003295409B2 (en) * 2002-11-06 2010-02-11 Durect Corporation Controlled release depot formulations
US20050281879A1 (en) * 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10478470B2 (en) 2014-07-28 2019-11-19 Sk Chemicals Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing leuprolide and having both immediate and sustained release properties

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007511524A (ja) 2007-05-10
US20050106214A1 (en) 2005-05-19
IL175602A0 (en) 2006-09-05
WO2005049069A1 (en) 2005-06-02
CA2545923A1 (en) 2005-06-02
AU2004291093A1 (en) 2005-06-02
US20120177697A1 (en) 2012-07-12
TW200529842A (en) 2005-09-16
AU2011201826A1 (en) 2011-05-19
MXPA06005463A (es) 2006-08-11
EP1691826A1 (en) 2006-08-23
AU2011201826B2 (en) 2013-06-13
NO20062780L (no) 2006-08-14
EP1691826A4 (en) 2012-08-22
JP4916887B2 (ja) 2012-04-18
BRPI0416590A (pt) 2007-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2545913C (en) An injectable depot gel composition, a method of preparation and use thereof
AU2011201826B2 (en) Excipients in drug delivery vehicles
US7368126B2 (en) Controlled release depot formulations
EP1539101B1 (en) Injectable multimodal polymer depot compositions and uses thereof
US8278330B2 (en) Short duration depot formulations
US20130108681A1 (en) Injectable Depot Compositions and Uses Thereof
KR20040065153A (ko) 주입가능한 데포 조성물
ZA200306284B (en) Catheter injectable depot compositions and uses thereof.
ZA200604884B (en) Excipients in drug delivery vehicles

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid