TW200526251A - Minimization of drug oxidation in drug irradiated excipients formulations - Google Patents

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Description

200526251 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 劑之氧化作用的組 本發明係關於一種用於防止有效作用 成物和方法。 【先前技術】 許多賦形劑在使用於有效作㈣的調 露於放射線下進行誠。包括硬脂酸和㈣酸的某4b賦形ς 經照射後會產生自由基和過氧化物。例如胺基酸序列-、脂質、 DNA和某些藥物之有效作用劑極易產生氡化作用該有效 ，劑被自由基和過氧化物所氧化’因而降低該有效作用劑的 藥效。 例如當多肽和蛋白質接觸自由基和過氧化物之後易產生 許多不良的反應’如硫氧化作用、有害的碳基反應、交聯作 用、形成虱過氧化衍生物、去胺化作用、形成氯胺 ㈣沉麵㈣、交換作用（即，組胺酸變成天門核胺酸、贿 胺酸變成經脯胺酸）、形成加纟物(脂肪過氧化作用、胺基酸氧 化作用、糖氧化作用）、凝集作用以及多肽鍵的酵解。此可造 成活性和功能的喪失、細胞攝取異常、改性基因的轉錄作用， 或增加免疫抗原性。 先前技術中，利用抗氧化劑和其他自由基清除劑以避免 不良反應的產生。例如，美國專利號6,423,351中揭示利用亞 鐵離子源以避免藥物氧化作用的產生。常用於有效作用劑調 配物内的抗氧化劑包括維生素Ε、維生素c、丁基化經基甲苯 (butylated hydroxytoluene)，以及丁基化羥基苯甲醚(butylated 200526251 hydroxyanisole)。然而，其效果並不確實並且增加製造調配物 所需材料的成本。 目前已發現一種可在製造藥物調配物過程中不需使用清 除劑的煉合步驟，其可減少製造調配物所需材料的數量，而 因此產生可避免有效作用劑之氧化作用的新調配物和方法。 此外，本發明亦可在無法使用清除劑的情況下做為防止有效 作用劑產生氧化作用的用途。 【發明内容】 本發明所述之可防止有效作用劑之氧化作用的調配物内 含有效作用劑和賦形劑，其中該賦形劑為經照射和煉合。 說明經照射之賦形劑的存在下防止有效作用劑產生氧化 作用的方法，此方法包括在與有效作用劑結合之前先煉合該 賦形劑。 本發明所述之可防止有效作用劑之氧化作用的調配物内 含有效作用劑和賦形劑，其中該賦形劑為經照射和煉合。 通常，賦形劑包括任何的賦形劑，其化合物經照射之後 會產生自由基或過氧化物，該賦形劑可以任何習用方式照 射。較佳的賦形劑包括硬脂酸、其他脂肪酸、天然聚合物如 多醣，或合成聚合物如聚乙二醇、聚乙烯0比0各定酮和聚乙烯 醇。應瞭解”天然聚合物”包括經連續修飾的天然聚合物。較佳 的脂肪酸包括棕櫚酸、硬脂酸以及C2〇~22脂肪酸。 煉合包括將賦形劑加熱至其熔點之上的溫度。在不受限 於任何特定的理論之下，已知賦形劑之晶體構造的分佈可加 速自由基的分解。 200526251 硬脂酸的熔點為約69.7°C。當賦形劑為硬脂酸時，賦形 劑可加熱至約至250°C然後冷卻。煉合的步驟較佳包含 將賦形劑加熱至約7〇°C至150°C然後冷卻該賦形劑。煉合的 步驟更佳包含將賦形劑加熱至約90°C然後冷卻該賦形劑。 該賦形劑可在真空下進行煉合。在另一具體例中，其賦 形劑為在氮氣、氦氣或氬氣下進行煉合。 賦形劑之冷卻可藉曝露賦形劑在室溫下或在結冰下進 行。 調配物内可包含其他賦形劑，例如蔗糖、緩衝劑和鹽類。 有效作用劑為選自包括蛋白質、多肽、脂質、DNA序列、 RNA序列、藥物，或其組合。 已知胺基酸的殘基易產生氧化作用，如半胱胺酸、甲硫 胺酸、酪胺酸、色胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、組胺 酸、麩胺酸、脯胺酸、蘇胺酸、精胺酸和離胺酸。例如，半 脱胺酸可形成二硫化物。曱硫胺酸可形成亞艰（sulfoxi(je)。赂 胺酸、色胺酸、苯丙胺酸可被取代，例如形成硝化酪胺酸、 經基色胺酸和羥基笨丙胺酸。纈胺酸和白胺酸可形成氫過氧 化物。組胺酸可被轉變成天門冬酿胺酸或天門冬酸酯。麩胺 酉欠可形成草酸。脯胺酸可形成吡咯啶酮。蘇胺酸可形成2_胺 基_3_丁_酸。精胺酸和離胺酸可形成氯胺。 -2b干擾音、交佳為人類生長激素、溶菌酶、α 干擾素、J 笨丙胺人t球生成素(ΕΡ〇)、？硫紐人類生長激素、 免疫球蛋自、H激素、—致性干擾素、自蛋白、Ω-干擾素、 ，丨素、顆粒白血球生成素（G-CSF)、GM-CG、 200526251 TNF熱休克蛋白’及其組合。較佳之多肽為ShK-Dap22(揭示 於 W09823639)。 可用於本發明之藥物包括全部已知易產生氧化作用的藥 物。此類藥物可含有胺基、硫醇基、醛基、苯甲基、經基， 或不飽和鍵。此類藥物較佳為腎上腺素、茶驗、理思必妥 (risperidone)、卡托普利（captorpil)、氯丙嗪（c}li〇rproniazine)、 麥角胺、氳化可體松、嗎啡、異丙嗉(promethazine)，以及維 生素 Bl(thiamine)。 在一具體例中，此調配物進一步包括一傳遞平台。 在一具體例中，此傳遞平台為貯存器，此包括含有效量 可塑化聚合物和形成凝膠之可生物分解、生物相容聚合物和 溶劑的凝膠載體調配物，例如述於2002年11月14日申請之 公告號2003/0180364的美國專利申請序號10/295603,將其完 整揭示於此以供參考。此聚合物為選自含下列之基團··聚丙 交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚胺、聚酯醯胺、聚原酸酯 (polyorthoesters)、聚二今酮、聚縮酸、聚酮縮醇(polyketals)、 聚碳酸S旨、聚構酯、聚乙二酸醋（polyoxaesters)、聚原碳酸醋 (polyorthocarbonates)、聚鱗腈（polyphosphazenes)、玻拍酸鹽、 聚（羥丁二酸）、聚（胺基酸）、聚乙烯"比咯啶酮 (polyvinylpyrrolidone)、聚乙二醇、聚經基纖維素、聚構醋、 角質素、幾丁聚糖、透明質酸，以及共聚物、三共聚物和其 混合物。 在另一具體例中，其傳遞平台包括包覆賦形劑和有效作 用劑混合物之聚合基質的微粒。聚合基質包括選自含下列之 200526251 基團：聚丙交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚胺、聚酯醯胺、聚 原酸酯、聚二呤酮、聚縮醛、聚酮縮醇、聚碳酸酯、聚磷酯、 聚乙二酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸鹽、聚（羥丁二酸）、 聚（胺基酸）、聚乙烯吼咯啶酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚 磷酯、角質素、幾丁聚糖、透明質酸，以及共聚物、三共聚 物和其混合物。 在本發明另一具體例中，說明經照射之賦形劑的存在下 防止有效作用劑產生氧化作用的方法，其包括在與有效作用 劑結合之前先煉合該賦形劑。 通常，賦形劑包括任何的賦形劑，其化合物經照射之後 會產生自由基或過氧化物。賦形劑的照射可為任何習知的方 法。較佳的賦形劑包括硬脂酸、其他脂肪酸、天然聚合物如 多醣，或合成聚合物如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮和聚乙烯 醇。應暸解”天然聚合物”包括經連續修飾的天然聚合物。較佳 的脂肪酸包括棕櫚酸、硬脂酸以及c2〇~22脂肪酸。 煉合包括將賦形劑加熱至其熔點之上的溫度。在不受限 於任何特定的理論之下，已知賦形劑之晶體構造的分佈可加 速自由基的分解。 硬脂酸的熔點為約69.7°C。當賦形劑為硬脂酸時，賦形 劑可加熱至約70°C至250°C然後冷卻。煉合的步驟較佳為將 賦形劑加熱至約70°C至150°C然後冷卻該賦形劑。煉合的步 驟更佳為將賦形劑加熱至約90°C然後冷卻該賦形劑。 該賦形劑可在真空下進行煉合。在另一具體例中，其賦 形劑為在氮氣、氦氣或氬氣下進行煉合。 200526251 賦形劑之冷卻可藉曝露賦形劑在室溫下或在結冰下進 行。 調配物内可包含其他賦形劑，例如蔗糠、緩衝劑和鹽類。 有效作用劑為選自包括蛋白質、多肽、脂質、DNA序列、 RNA序列、藥物，或其組合。 已知胺基酸的殘基易產生氧化作用，如半胱胺酸、甲硫 胺酸、酪胺酸、色胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、組胺 酉义、麵胺k、脯胺酸、蘇胺酸、精胺酸和離胺酸。例如，半 胱胺酸可形成二硫化物。甲硫胺酸可形成亞艰。酪胺酸、色 胺酸、苯丙胺酸可被取代，例如形成硝化酪胺酸、羥基色胺 酸和經基苯兩胺酸。纈胺酸和白胺酸可形成氫過氧化物。組 胺酸可被轉變成天門冬醯胺酸或天門冬酸酯。麩胺酸可形成 草酸。脯胺酸可形成吡咯啶酮。蘇胺酸可形成2-胺基-3-丁酮 酸。精胺酸和離胺酸可形成氯胺。 蛋白質較佳為人類生長激素、溶菌酶、干擾素、α -2b干擾素、紅灰球生成素(Ερ〇)、曱硫胺酸_人類生長激素、 des-笨丙胺酸人類生長激素、一致性干擾素、白蛋白、干擾 素、免疫球蛋白、白介素、顆粒白血球生成素（G_CSF)、 GM-CG、TNF熱休克蛋白，及其組合。較佳之多肽為
ShK-Dap22(揭示於 W09823639)。 可用於本發明之藥物包括全部已知易產生氧化作用的藥 物。此類藥物可含有胺基、硫醇基、醛基、苯曱基、羥基， 或不飽和鍵。此類藥物較佳為腎上腺素、茶鹼、理思必妥、 卡托普利、氣丙嗉、麥角胺、氫化可體松、嗎啡、異丙嗪， 200526251 以及維生素B1。 在一具體例中，此調配物進一步包括一傳遞平台。 在一具體例中，此傳遞平台為貯存器。此包括含有效量 可塑化聚合物和形成凝膠之可生物分解、生物相容聚合物和 溶劑的凝膠載體調配物，例如述於2002年11月14日申請之 公告號2003/0180364的美國專利申請序號10/295603,將其完 整揭示於此以供參考。此聚合物為選自含下列之基團：聚丙 交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚胺、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚籲 二噚酮、聚縮醛、聚酮縮醇、聚碳酸酯、聚磷酯、聚乙二酸 酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸鹽、聚（羥丁二酸）、聚（胺 基酸）、聚乙烯吼咯啶酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚磷酯、 角質素、幾丁聚糖、透明質酸，以及共聚物、三共聚物和其 混合物。 在另一具體例中，其傳遞平台包括包覆賦形劑和有效作 用劑混合物之聚合基質的微粒。聚合基質包括選自含下列之 基團：聚丙交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚胺、聚酯醯胺、聚 0 原酸酯、聚二啐酮、聚縮醛、聚酮縮醇、聚碳酸酯、聚磷酯、 聚乙二酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸鹽、聚（羥丁二酸）、 聚（胺基酸）、聚乙烯吼咯啶酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚 磷酯、角質素、幾丁聚糖、透明質酸，以及共聚物、三共聚 物和其混合物。 在另一具體例中，其傳遞平台包括包覆賦形劑和有效作 用劑混合物之聚合基質的微粒。聚合基質包括選自含下列之 基團：聚丙交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚胺、聚酯醯胺、聚 11 200526251 原酸酯、聚二畤酮、聚縮醛、聚酮縮醇、聚碳酸酯、聚磷酯、 聚乙二酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸鹽、聚（羥丁二酸）、 聚（胺基酸）、聚乙烯吼咯啶酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚 磷酯、角質素、幾丁聚糖、透明質酸，以及共聚物、三共聚 物和其混合物。 在一具體例中，其方法進一步包括壓製含有效作用劑之 賦形劑的混合物而使其形成顆粒，然後進一步包括研磨該顆 粒而形成研磨顆粒。 在儲器傳遞的具體例中，其方法進一步包括將研磨顆粒 加入含有效量可塑化聚合物和形成凝膠之可生物分解、生物 相容聚合物和溶劑的粘性凝膠載體調配物，其中該聚合物為 選自含下列之基團：聚丙交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚胺、 聚酯醯胺、聚原酸酯、聚二啐酮、聚縮醛、聚酮縮醇、聚碳 酸酯、聚磷酯、聚乙二酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸 鹽、聚（羥丁二酸）、聚（胺基酸）、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、 聚羥基纖維素、聚磷酯、角質素、幾丁聚糖、透明質酸，以 及共聚物、三共聚物和其混合物。 或者，微粒傳遞的具體例中，其方法進一步包括將研磨 顆粒懸浮於可生物分解、生物相容的聚合基質和研磨顆粒的 包覆粒子内，其中該基質所含聚合物為選自含下列之基團： 聚丙交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚胺、聚酯醯胺、聚原酸酯、 聚二哼酮、聚縮醛、聚酮縮醇、聚碳酸酯、聚磷酯、聚乙二 酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸鹽、聚（羥丁二酸）、聚（胺 基酸）、聚乙烯吼咯啶酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚磷酯、 12 200526251 角質素、幾丁聚糖、透明質酸，以及此取… 混合物。 物、三共聚物和其 通常，可利用任何已知方法投與病人之有 量為每公斤體重從約0.001至ΐ·〇毫莫耳（其包括戶人八則的劑 及次組合的劑量及特殊劑量範圍)。熟習：：蓺：：全，組合 瞭解投與的劑量和投與的方式決定於例如年：、二：可輕易 種類，以及所使用的特定有效作用劑。一』_ ▲、疾病 柄卞丨曰 身又而吕’先投盘齡 低心’然後增加投與料直至__㈣床絲為止、。幸又 以下列實施例進一步說明本發明。 【實施方式】 ^ 實施例 實施例1 製備A、b、c和d四種樣本。 f本A為冷凍乾燥人類生長激素(“hGH”）。 樣本B主 箱内研磨石，人類生長激素混合硬脂酸。在充填氮氣的防潮 壓製成顆Γ脂酸’然後將其和人類生長激素混合。將混合物 样士;立，然後再次研磨。 樣本C為λ # 硬脂酸置於 類生長激素混合經照射和煉合的硬脂酸。將 密封的硬脂妒填氮氣的密閉容器内，然後以7 —射線照射。將 冷卻至室^欠置於7〇〜15〇°C的保溫箱内5〜60分鐘’然後將其 和人類生長、在充填氮氣的防潮箱内研磨硬脂酸，然後將其 梯夫/文素現合。將混合物壓製成顆粒，然後再次研磨。 休I 〇為 置於充填氮^ 類生長激素混合經照射的硬脂酸。將硬脂酸 、、氣的密閉容器内，然後以7 •射線照射。在充填氮 13 200526251 磨硬脂酸’然後將其和人類生長激素混合。 將此口物壓衣成顆粒，然後再次研磨。 加丁^第一 f，’利用反相高效液相色譜法(reverse Phase 乂笛^析\ 〇和D之人類生長激素的氧化程度，然後 在弟3_7f之心析全部四件樣本。其結果示於圖卜樣本D 顯不經照射之硬脂酸對可氧化化合物產生有害的影響。賦形 劑在用於有效作用劑的調配物内之前即經照射滅菌時則樣 本B的調配物無法達到預期的效果。然而，樣本c顯示使用 本發明之經照射硬脂酸時可防止其產生氧化作用。 實施例2 將硬脂酸置於充填氮氣的密閉容器内，然後以7_射線照 射。將密封的硬脂酸樣本分別置於6〇°c、75°C和90°C的保溫 箱内10、30或60分鐘，然後將其冷卻至室溫。在完成上述 的煉合步驟之後，利用一般的方法測量過氧化物濃度，其結 果示於表1。 未經照射之硬脂酸對照樣本的過氧化物濃度為3.25毫當籲 量/公斤。 置於充填氮氣密閉容器内經T -射線照射之硬脂酸的過氧 化物濃度在煉合之前為7.31毫當量/公斤。 表1 時間 (分鐘） 6〇°C的濃度 (mEq/kg) 751的濃度 (mEq/kg) 9〇°C的濃度 (rnEq/ko) 10 2.60 2.10 30 5.87 2.49 瞻_ 60 6.07 ~ 2.12 14 200526251 實施例3 射。置於充填氮氣的㈣容器内，然後以^射線照 二？，旨酸樣本分別置於，C、7代和90〇C的保溫 =煉合步驟J 6°分鐘，然後將其冷卻至室溫。在完成上述 鲈射々後，利用一般的方法（氮氣環境，室溫，20kG》 〜射’辰又）_4相對自由基濃度，其絲示於表2。以未經昭 為標準對照樣本並且以相對標準值的任意單 表2 J I9J (分鐘） ~iiP^ 60〇C 的 __相對單位 75〇C 的 相對單位 90°C 的 對單位 -1VI ~30^ ~60^ 1.5 __ 0 2193 Γ 910 0 _ 0
的自=:表2顯示在饥以上溫度煉合時可清除硬脂酸内 實施例4 製備A、B和c三種樣本。 樣本A為混合硬脂酸的冷凍乾燥溶菌酶(“lysozyme”）。在 充填氮氣的防潮箱内研磨硬脂酸，然後將其和溶菌酶混合。 將混合物壓製成顆粒，然後再次研磨。將研磨顆粒在4艺下 存一週。 樣本B為溶菌酶混合經照射和煉合的硬脂酸。將硬脂酸 置於充填氮氣的密閉容器内，然後以[射線照射 。將密封的 硬月曰酉夂置於70 C的>f呆溫箱θ 6〇分鐘，然後將其冷卻至室溫。 15 52625 在充填氮5 合。將# =的防潮箱内研磨硬脂酸，然後將其和溶菌酶、θ °c下儲合物壓製成顆粒，然後再次研磨。將研磨顆粒在二 嗔氣氣〜為溶菌酶混合經照射的硬脂酸。將硬脂酸置於 湖箱内^了閉容器内，然後以射線照射。在充填氣氣的f 成顇极研磨硬脂酸，然後將其和溶菌酶混合。將混合物壓^ 在然後再次研磨。將研磨顆粒在4°C下儲存一週。、 程度。後，利用反相高效液相色譜法分析溶菌酶的氣 氡二化^結果示於第2圖。樣本c顯示經照射之硬脂酸對可 配物内ίί產生有害的影響。賦形劑在用於有效作用劑的調 期的々引即經照射滅痛時，則樣本Α的調配物無法達到予^ 可產然而，樣本B顯示使用本發明之經照射硬月旨®曼= 將本文件中所引證或說明的各專利、專射請和公 ϋ 70整揭示於此以供參考。 “ 所陳述的範圍包括全部範圍的組合及次組合， 包含的特定數值。 再所 、除本文所述的方法之外，熟f本技藝之人仕可從 明清楚瞭解本發明的其他各種改良方法。此類改良方法仍屬 於本發明專利申請範圍附件的範圍内。 【圖式簡單說明】 第1圖為比較包括本發明組成物之數種樣本的氧化作用。 第2圖為錄包括本發明組成狀數種樣本的氧化作用。 200526251 【元件代表符號簡單說明】 無
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Claims (1)

  1. 200526251 十、申請專利範圍： 1· 一種可防止有效作用劑產生氧化作用的調配物，其 包括： 至少一種有效作用劑；以及 一賦形劑，其中該賦形劑為經照射和煉合。 2·根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該賦形劑 包含硬脂酸。 3·根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該賦形劑 包含脂肪酸。 4·根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該賦形劑 為棕櫚酸、硬脂酸或C2G〜22脂肪酸。 5·根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該賦形劑 包含一種天然聚合物。 6·根據申請專利範圍第5項之調配物，其中該賦形劑 包含多醣。 7·根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該賦形劑 包含一種合成聚合物。 8·根據申請專利範圍第7項之調配物，其中該賦形劑 包含聚合物為選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶_和聚乙烯醇之 基團。 9·根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該有效作 用劑為選自包括蛋白質、多肽、脂質、DNA序列、RNA序列、 藥物，或其組合。 200526251 10.根據申請專利範圍第9項之調配物，其中 =劑=種蛋白質其選自人類生長激素酬1_2a干擾 :素酸= Ω-干擾素、免疫球蛋t類白生^素一白致^干=素、白蛋白、 变曰臼7丨|、顆粒白血球生成素（G_CSF)、 GM-CG、TNF熱休克蛋白，及其組合。 11. 根據申請專利範圍第9項之調配物，其中該有效作 用劑為至少具有一種胺基酸的多肽其選自之基團包括半胱胺 酸、甲硫胺酸、酪胺酸、色胺酸、笨丙胺酸、纈胺酸、白胺 酸、組胺酸、麩胺酸、脯胺酸、蘇胺酸、精胺酸和離胺酸。 12. 根據中請專利範圍第9項之調配物，其中該有效作 用劑為-種藥物其選自之基團包括腎上腺素、茶鹼、理思必 妥 '卡托普利 '氯丙4 '麥角胺、氫化可體松、嗎啡^丙 嗉，以及維生素B1。 … 13.根據申請專利範圍第 一種傳遞平台。 項之调配物，其進一步包括 14. 根據申請專利範圍第13項之調配物，其中該傳遞平 台包括含有效量可塑化聚合物和形成凝膠之可生物分：逃: 物相容聚合物和溶劑的凝膠載體調配^勿。 15.根據申請專利範圍第14項^配物，其+ 酸 含選自下列之基團：聚丙交醋、聚乙交醋、聚酸：勿 聚醋醯胺、聚原㈣、聚二料、聚_、聚_醇 酸醋、聚翻、聚乙二酸醋、聚原石炭酸醋、聚嶙猜 鹽、聚(經丁二酸）、聚(胺基酸）、聚乙締t各賴、聚乙^醇 200526251 聚羥基纖維素、聚磷酯、角質素、幾丁聚糖、透明質酸，以 及共聚物、三共聚物和其混合物。 16·根據申請專利範圍第13項之調配物，其中該傳遞平 台包括包覆賦形劑和有效作用劑之混合物的聚合基質。 17. 根據申請專利範圍第16項之調配物，其中該聚合基 質所含聚合物為選自含下列之基團：聚丙交酯、聚乙交酯、 聚酸酐、聚胺、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚二啐酮、聚縮醛、 聚酮縮醇、聚碳酸酯、聚磷酯、聚乙二酸酯、聚原碳酸酯、 聚磷腈、琥珀酸鹽、聚（羥丁二酸）、聚（胺基酸）、聚乙烯吡咯 啶酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚磷酯、角質素、幾丁聚 糖、透明質酸，以及共聚物、三共聚物和其混合物。 18. —種在經照射賦形劑存在下防止有效作用劑產生氧 化作用的方法，其包括： 在結合有效作用劑之前煉合該賦形劑。 19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該煉合步驟 包括將賦形劑加熱至熔點之上的溫度，然後冷卻該賦形劑。 20. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該賦形劑為 在真空下進行煉合。 21. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該賦形劑為 在氮氣環境下進行煉合。 22. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該賦形劑為 在氣氣環境下進行煉合。 23. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該賦形劑為 200526251 在氬氣環境下進行煉合。 + 24·根據申請專利範園第、18項之方法，其中該賦 藉由暴露職形劑於室溫下進行冷卻。 、 其中該賦形劑包 其中該賦形劑包 其中該賦形劑為 其中該賦形劑包 其中該賦形劑包 其中該賦形劑包 25·根據申請專利範園第18項之方法 含硬脂酸。 26·根據申請專利範園第18項之方法 含脂肪酸。 27·根據申請專利範園第18項之方法 棕櫚酸、硬脂酸或C2〇〜22脂肪酸。 28·根據申請專利範圍第18項之方法 含一種天然聚合物。 29·根據申請專利範圍第28項之方法 含多醣。 30·根據申請專利範圍第18項之方法 含一種合成聚合物。 31·根據申請專利範圍第18項之方法，其中誃 :聚合物為選自聚乙二醇、聚―定_和‘烯醇之: 劑二圍第18項之方法，其中該有效作用 肽、脂質、崎序列、rna序列、 樂物，或其組合。 劑為33種==範圍第32項之方法，其中該有效作用 知為-種蛋白質其選自人類生長激素、溶菌酶、❹干擾素、 21 200526251 a -2b干擾素、紅jk球生成素(EPO)、甲硫胺酸-人類生長激素、 des-苯丙胺酸人類生長激素、一致性干擾素、白蛋白、Ω-干擾 素、免疫球蛋白、白介素、顆粒白血球生成素（G-CSF)、 GM-CG、TNF熱休克蛋白，及其組合。 34. 根據申請專利範圍第32項之方法，其中該有效作用 劑為至少具有一種胺基酸的多肽其選自之基團包括半胱胺 酸、曱硫胺酸、酪胺酸、色胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸、白胺 酸、組胺酸、麵胺酸、脯胺酸、蘇胺酸、精胺酸和離胺酸。 35. 根據申請專利範圍第32項之方法，其中該有效作用 劑為一種藥物其選自之基團包括腎上腺素、茶驗、理思必妥、 卡托普利、氯丙唤、麥角胺、氫化可體松、嗎_、異丙4， 以及維生素B1。 36. 根據申請專利範圍第17項之方法，其進一步包括將 含賦形劑和有效作用劑之混合物壓製成顆粒。 37. 根據申請專利範圍第36項之方法，其進一步包括將 顆粒研磨成研磨顆粒。 38. 根據申請專利範圍第37項之方法，其進一步包括將 研磨顆粒加入含有效量可塑化聚合物和形成凝膠之可生物分 解、生物相容聚合物和溶劑的枯性凝膠調配物。 39. 根據申請專利範圍第38項之方法，其中該聚合物為 選自含下列之基團：聚丙交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚胺、 聚酯醯胺、聚原酸酯、聚二噚酮、聚縮醛、聚酮縮醇、聚碳 酸酯、聚磷酯、聚乙二酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸 22 200526251 鹽、聚（羥丁二酸）、聚（胺基酸）、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、 聚羥基纖維素、聚磷酯、角質素、幾丁聚糖、透明質酸，以 及共聚物、三共聚物和其混合物。 40. 根據申請專利範圍第37項之方法，其進一步包括將 研磨顆粒懸浮於可生物分解、生物相容聚合物基質内並且將 該研磨顆粒包覆成粒狀。 41. 根據申請專利範圍第40項之方法，其中該聚合基質 所含聚合物為選自下列之基團：聚丙交酯、聚乙交酯、聚酸 · 酐、聚胺、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚二哼酮、聚縮醛、聚酮 縮醇、聚碳酸酯、聚磷酯、聚乙二酸酯、聚原碳酸酯、聚磷 腈、琥珀酸鹽、聚（羥丁二酸）、聚（胺基酸）、聚乙烯吡咯啶酮、 聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚磷酯、角質素、幾丁聚糖、透 明質酸，以及共聚物、三共聚物和其混合物。
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