JPS5851927B2 - 徐放性複合体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は徐放性複合体の製造方法に関する。

生理活性物質をコラーゲン、ゼラチン等に代表されるタ
ンパク質に包装された徐放性複合体の製造に関しては従
来から種々の方法が提案されている。

然しなからとの種従来法で製造された徐放性複合体の徐
放性能、即ち生理活性物質の薬効持続時間は数時間乃至
１０数日が限度であり、この点が生体適合材料としての
タンパク質を十分に活用し得なかったゆえんであった。

更に、この種従来法で採用されていたタンパク質は生体
内で消化されうるが、抗原性があるので組織内投与の材
料としては十分満足すべきものとはいえなかった。

本発明者等はかかる従来技術の欠点を解消するために、
１種又は２種以上の生理活性物質と１種または２種以上
のヒト血清タンパク水溶液を接触させた後物理的操作を
適用することによって該ヒト血清タンパクを変性させ該
タンパクに生理活性物質を包接させることから成る徐放
性複合体の製造法を提供した。

然しなから、この従来法の場合、系中に含まれるタンパ
ク質全体が変性を受けるかあるいは系中に水が共存して
いる状態で変性が完了するために製造された徐放性複合
体から水を除去する必要があり、かかる水の除去過程に
おいて、系中の生理活性物質表面に露出したり、系中の
生理活性物質の濃度分布が一定でなくなる傾向がありそ
のため再現性の見地から改良の余地があった。

本発明等は上述した従来技術の欠点を改良するため鋭意
研究の結果本発明を完成した。

従って本発明の主たる目的は徐放性能のすぐれた徐放性
複合体の新規な製造法を提供する事である。

本発明の徐放性複合体の製造方法は、１種もしくは２種
以上の生理活性物質とタンパク質を、両者粉体状態でよ
く混合し、それを加圧下で錠剤成形もしくは種々の剤形
に調整しその状態で熱変性手段を施して生理活性物質を
タンパク質マトリックス中に包接させることから成る。

更に、この様にして製造された徐放性複合体に光または
電離性放射線を照射することも本発明の範囲に包含され
る。

本発明ではタンパク質の変性手段として熱変性あるいは
熱変性と光または電離性放射線照射の組合せを採用して
いるが、最も好ましい変性手段としては５０℃〜１００
℃の水蒸気とタンパク質マトリックスを直接接触させる
ことである。

この変性手段を採用することによってタンパク質の変性
部分をタンパク質マトリックスの表面もしくは内部にま
で自由にコントロールすることが出来る。

又、この方法によって徐放性複合体内部での生理活性物
質の分布を均一にする事が出来る。

また、本発明の方法で得られた複合体は、生理活性物質
の放出持続時間が長く、かてで加えて、抗原性がなく、
組織親和性が高く徐々に消化される。

本発明を実施するに始って使用する成分の量的割合は生
理活性物質１〜１００重量部当す０，１〜５０重量％の
タンパク質０．１〜５００重量部が適当である。

本発明を実施するに当って使用するタンパクは主として
ヒト血清アルブミン、ヒト血清グロブリン、牛血清アル
ブミン、一般の血清アルブミン、Ｂ−グロブリン、ｒ−
７０プリン等で例示され。

本発明では所望により例えば、フィルム状、シート状、
粒子状、粉末状、棒状等種々の形状に除放性複合体を形
成する事が出来る。

本発明で使用される生理活性物質としては塩酸プレオマ
イシン、マイトマイシンＣ１アドリアマイシン、カルバ
ジルギノン ロムスチン、イフォスファミド、チオイノ
シン、シタラビン、フルオロウラシル、１−（２−テト
ラヒドロフリル）５−フルオロウラシル、シトティン、
クロラムフチル、ジブロモマンニトール、チオテハ、シ
クロフォスフアミド、アセチルニリン、ノルアドレナリ
ン、セロトニン、カリクレン、ガストリン、セクレチン
、アドレナリン、インシュリン、グルカゴン、β−メサ
ゾン、インドメタシンＡＣＴＨ。

成長ホルモン、性腺刺戟ホルモン、オキシトシン、バン
プレシン、チロキシン、翠丸ホルモン、卵胞ホルモン、
黄体ホルモン、副腎皮質ホルモン、プロスタグランジン
、抗ヒスタミン剤、血圧降下剤、血管拡張剤、血管補強
剤、健胃消化剤、整腸剤、避妊剤、外皮用殺菌消毒剤、
寄生性皮膚疾患用剤、消炎剤、ビタミン剤、各種酵素製
剤、ワクチン類、抗原虫剤、インターフェロン誘起物質
、駆虫剤、魚病薬、農薬、オーキシンジベレリン、サイ
トカイニン、アブシジン酸、昆虫フェロモンなどが例示
される。

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

尚、徐放性複合体からの生理活性物質の溶出テストは１
０００ＴＬｌの媒液（通常は水）を用いて、バスケット
回転数は１１００ｒｐ、温度３７℃でＵ。

Ｓ、Ｐ、ＸＩＸに従って実施した。

実施例 １〜３ マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）４０■とヒト血清アルブミ
ン１０ｍ９（実施例１）、５０■（実施例２）、１００
■（実施例３）を機械的な方法でよく混合した。

この３種の混合物各々を２００ｋｇ／ｃｒ；ｔの加圧下
で直径１０ｍｍのペレット状ニ成形し８０℃の水蒸気中
に接触させることによって熱変性を行った。

得られた複合体からのＭＭＣのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶
出効果を第１図に示した。

実施例 ４ プレオマイシン（ＢＬＭ）１００ｒｖ１５−７／ｌ。

オロウラシル（５−ＦＵ）５００■、牛血清アルフミン
４００ｍ９を機械的によく混合した。

この混合物を２００ ｋｇ／ｃｒＡの加圧下で直径７間
の棒状に成形し、８０℃の水蒸気中に接触させて熱変性
を行った。

得られた複合体からのＢＬＭと５−ＦＵの１ｎｖｊｔｒ
ｏでの溶出効果を第２図に示した。

実施例 ５ 実施例４で調整した複合体に窒素雰囲気においてＣｏ−
６０からのｒ線をｌＸ１０６Ｒ照射した。

得られた複合体の溶出量は、５−ＦＵの場合、６０日後
で７０％、９０日後では９５％以上が溶出した。

一方、ＢＬＭの場合、６０日後で４５％、９０日後では
、７９％が溶出した。

実施例 ６ 実施例２で調整したサンプルをエールリッヒ腹水癌細胞
を移植させたＩＣＲ系雌性マウスの腹腔内に挿入し、そ
の延命性を検討した。

その結果、挿入しない場合は１５日前後で１００％が死
亡し、挿入した場合には７力月が経過しても、まだ７５
％のマウスが生存し、延命性の顕著な効果が認められた
。

７力月後にマウスの挿入部分を観察したところサンプル
はほとんど存在していなかった。

また、挿入した組織のまわりに拒絶現象など全く認めら
れなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１〜３で製造された徐放性複合体の溶出
効果を示すグラフである。 第２図は実施例４で製造された徐放性複合体の溶出効果
を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１種または２種以上の生理活性物質とタンパク質から
   成る粉末状混合物を希望する形状に成形した後水蒸気と
   直接接触させることによってタンパク質に熱変性を起こ
   させ生理活性物質をタンパク質マトリックス中に包装さ
   せることから成る徐放性複合体の製造方法。 ２１種または２種以上の生理活性物質とタンパク質から
   成る粉末状混合物を希望する形状に成形した後水蒸気と
   直接接触させることによってタンパク質に熱変性を起こ
   させ生理活性物質タンパク質マトリックス中に包装させ
   て製造した徐放性複合体に光または電離性放射線を照射
   することから成る徐放性複合体の製造方法。 ３ 水蒸気の温度が５０℃〜１００℃である特許請求の
   範囲第１項記載の方法。