JPS5846485B2 - 徐放性複合体の製造方法 - Google Patents
徐放性複合体の製造方法Info
- Publication number
- JPS5846485B2 JPS5846485B2 JP8254580A JP8254580A JPS5846485B2 JP S5846485 B2 JPS5846485 B2 JP S5846485B2 JP 8254580 A JP8254580 A JP 8254580A JP 8254580 A JP8254580 A JP 8254580A JP S5846485 B2 JPS5846485 B2 JP S5846485B2
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- Japan
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- sustained release
- heat
- ionizing radiation
- hemoglobin
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は生理活性物質を含む徐放性複合体の製造方法に
関する。
関する。
より詳細に述べると、本発明は熱変性可能なタンパク質
および生体適合性合成高分子から成るマトリックスに生
理活性物質を担持させ生理活性物質の薬効持続時間を顕
著に延長させた生理活性物質を含む徐放性複合体の製造
方法に関する。
および生体適合性合成高分子から成るマトリックスに生
理活性物質を担持させ生理活性物質の薬効持続時間を顕
著に延長させた生理活性物質を含む徐放性複合体の製造
方法に関する。
最近特開昭４９−１０２８２７号、同５０−４２０２５
号公報に見るようにコラーゲン、ゼラチン等タンパク質
に生理活性物質を担持させた徐放剤を製造する方法が開
発された。
号公報に見るようにコラーゲン、ゼラチン等タンパク質
に生理活性物質を担持させた徐放剤を製造する方法が開
発された。
熱しながらこれらの従来法によって製造された徐放剤の
薬効持続時間は数時間乃至１０数日であり、この点が生
体適合材料としてのタンパク質を十分に活用しきれなか
ったゆえんである。
薬効持続時間は数時間乃至１０数日であり、この点が生
体適合材料としてのタンパク質を十分に活用しきれなか
ったゆえんである。
また、従来生体適合材料として用いられている２−ヒド
ロキシエチルメタクリレート、アクリルアミド等のポリ
マーを生理活性物質を包括する担体として用いて製造さ
れた徐放性複合体からの生理活性物質の徐放性もやはり
長くても５〜１０日が限度であった。
ロキシエチルメタクリレート、アクリルアミド等のポリ
マーを生理活性物質を包括する担体として用いて製造さ
れた徐放性複合体からの生理活性物質の徐放性もやはり
長くても５〜１０日が限度であった。
本発明者等は、これら担体の性質をそこなわずに、かつ
生理活性物質の徐放時間を長くする方法を種々検討した
ところ、熱変性可能なタンパク質と生体適合合成高分子
とを担体として併用し生理活性物質を担持することによ
って従来の欠点を解消することが出来ることを発見して
本発明を完成した。
生理活性物質の徐放時間を長くする方法を種々検討した
ところ、熱変性可能なタンパク質と生体適合合成高分子
とを担体として併用し生理活性物質を担持することによ
って従来の欠点を解消することが出来ることを発見して
本発明を完成した。
以下本発明の構成について解説する。
本発明に従って０．１〜９５％の体液または等張溶液を
含む１種または２種以上の親水性重合性単量体１０重量
部、１種または２種以上の熱変性可能なタンパク質１〜
５００重量部および１種または２種以上の生理活性物質
１〜１０００重量部を混合し、熱処理をした後電離性放
射線を照射することによって徐放性複合体が製造される
。
含む１種または２種以上の親水性重合性単量体１０重量
部、１種または２種以上の熱変性可能なタンパク質１〜
５００重量部および１種または２種以上の生理活性物質
１〜１０００重量部を混合し、熱処理をした後電離性放
射線を照射することによって徐放性複合体が製造される
。
本発明は熱変性可能なタンパク質に熱処理を施こし変性
させ且つ親水性重合性単量体に電離性放射線を照射して
重合体にし両者に生理活性物質を担持させるものである
。
させ且つ親水性重合性単量体に電離性放射線を照射して
重合体にし両者に生理活性物質を担持させるものである
。
タンパク質を変性させる手段として物理的なものとして
は熱、圧力、紫外線、Ｘ線、音波、振盪、凍結などをあ
げることができ、化学的なものとしては酸、塩基、アセ
トン、アルコール、界面活性剤などの化学薬品を添加す
る方法がある。
は熱、圧力、紫外線、Ｘ線、音波、振盪、凍結などをあ
げることができ、化学的なものとしては酸、塩基、アセ
トン、アルコール、界面活性剤などの化学薬品を添加す
る方法がある。
一方変性の際に起こる変化としては溶解度の減少、結晶
性の崩壊、分子量および分子形の変化などをあげること
ができる。
性の崩壊、分子量および分子形の変化などをあげること
ができる。
変性を起こさせる手段としては上述した様に多種多様で
、しかももとのタンパク質即ち天然タンパク質がそれら
の手段のいずれかによって変化した場合は通常すべて変
性と呼ばれている。
、しかももとのタンパク質即ち天然タンパク質がそれら
の手段のいずれかによって変化した場合は通常すべて変
性と呼ばれている。
従って変性の機構について統一的な定義を下すことは極
めて困難であるが本発明では生理活性物質を分散させ、
固定させ、包接するようにタンパク質が凝固した状態を
変性という。
めて困難であるが本発明では生理活性物質を分散させ、
固定させ、包接するようにタンパク質が凝固した状態を
変性という。
従って、タンパクをその様に変性させる手段ならば如何
なる手段でも採用出来るが簡便さ不純物の混入等を考慮
した場合熱処理電離性放射線照射あるいはそれらの組み
合せが最も好ましい変性手段である。
なる手段でも採用出来るが簡便さ不純物の混入等を考慮
した場合熱処理電離性放射線照射あるいはそれらの組み
合せが最も好ましい変性手段である。
特に熱処理の場合極めて短時間でタンパク質を変性させ
ることが出来且つ製造される徐放性複合体内部に不純物
が全く混入しないという利点がある。
ることが出来且つ製造される徐放性複合体内部に不純物
が全く混入しないという利点がある。
この場合、処理温度としては室温乃至１００℃好ましく
は３０℃乃至９０℃の範囲であるが、この処理温度は当
然処理時間と相関関係にあり、温度あるいは時間何れか
一方との対応により変化され得る。
は３０℃乃至９０℃の範囲であるが、この処理温度は当
然処理時間と相関関係にあり、温度あるいは時間何れか
一方との対応により変化され得る。
即ち、タンパク質の変性は処理温度および処理時間を適
当に組み合わせることによって所望の程度に変化され得
る。
当に組み合わせることによって所望の程度に変化され得
る。
本発明で使用する親水性重合性単量体の重合手段として
は光または電離性放射線照射である。
は光または電離性放射線照射である。
ここに用いる光とは、高圧あるいは低圧水銀灯よりの可
視・紫外光、自然光、フォトンファクトリ−からの光等
様々の光源よりの可視・紫外光を含み、必要に応じ光増
感剤を添加して使用する。
視・紫外光、自然光、フォトンファクトリ−からの光等
様々の光源よりの可視・紫外光を含み、必要に応じ光増
感剤を添加して使用する。
また電離性放射線とは放射性アイソトープ、フイツショ
ンプロダクト、原子炉等よりのα線、β線、γ線、Ｘ線
、中性子線、混合放射線、電子加速器よりの電子線等を
含み適当な線量率は１×１０２〜１×１０９レントゲン
毎時、線量は１×１０３〜１×１０７レントゲンの範囲
で適宜使用される。
ンプロダクト、原子炉等よりのα線、β線、γ線、Ｘ線
、中性子線、混合放射線、電子加速器よりの電子線等を
含み適当な線量率は１×１０２〜１×１０９レントゲン
毎時、線量は１×１０３〜１×１０７レントゲンの範囲
で適宜使用される。
タンパク質の熱処理と親水性重合性単量体の電離性放射
線による処理は同時併用、もしくはタンパク質の熱処理
後、単量体の電離放射線処理および単量体の電離放射線
処理後、タンパク質の熱処理を施す等その順序は特に規
定されない。
線による処理は同時併用、もしくはタンパク質の熱処理
後、単量体の電離放射線処理および単量体の電離放射線
処理後、タンパク質の熱処理を施す等その順序は特に規
定されない。
本発明で使用する体液とは生体内にある液体をいい、血
漿、組織間液、リンパ液、分泌、涙、乳汁等が例示され
、また等張溶液とは生理食塩液、リンゲル液、ロック液
、５％グルコース注射液等生理的浸透圧に等しい溶液を
いう。
漿、組織間液、リンパ液、分泌、涙、乳汁等が例示され
、また等張溶液とは生理食塩液、リンゲル液、ロック液
、５％グルコース注射液等生理的浸透圧に等しい溶液を
いう。
本発明におけるこれら体液または等張溶液はタンパク質
の変性に関与する。
の変性に関与する。
本発明で使用されるタンパク質としては、人アルブミン
、牛アルブミン、うさぎアルブミン、卵白アルブミン、
ねずみアルブミン、馬アルブミン、ぶたアルブミン、や
ぎアルブミン、ひつじアルブミン、大アルブミン、α−
グロブリン、人ｒ−グロブリン、とりｒ−グロブリン、
犬ｒ−グロブリン、ひつじＩ”−グロブリン、ぶたｒ−
グロブリン、馬ｒ−グロブリン、ねずみｒ−グロブリン
、うさぎｒ−グロブリン、人ヘモグロビン、馬ヘモグロ
ビン、牛ヘモグロビン、ひつじヘモグロビン、犬ヘモグ
ロビン、やぎヘモグロビン、うさぎヘモグロビン、ヘビ
ヘモグロビン、ぶたヘモグロビン、ネコヘモグロビン、
モルモットヘモグロビン、ラッテヘモグロビン、ニワト
リヘモグロビン、カエルヘモグロビン、オタマジャクシ
ヘモグロビン、サバヘモグロビンなどが挙げられるが、
さらに熱によって変性可能な蛋白質であれば、本発明に
よって使用され得る。
、牛アルブミン、うさぎアルブミン、卵白アルブミン、
ねずみアルブミン、馬アルブミン、ぶたアルブミン、や
ぎアルブミン、ひつじアルブミン、大アルブミン、α−
グロブリン、人ｒ−グロブリン、とりｒ−グロブリン、
犬ｒ−グロブリン、ひつじＩ”−グロブリン、ぶたｒ−
グロブリン、馬ｒ−グロブリン、ねずみｒ−グロブリン
、うさぎｒ−グロブリン、人ヘモグロビン、馬ヘモグロ
ビン、牛ヘモグロビン、ひつじヘモグロビン、犬ヘモグ
ロビン、やぎヘモグロビン、うさぎヘモグロビン、ヘビ
ヘモグロビン、ぶたヘモグロビン、ネコヘモグロビン、
モルモットヘモグロビン、ラッテヘモグロビン、ニワト
リヘモグロビン、カエルヘモグロビン、オタマジャクシ
ヘモグロビン、サバヘモグロビンなどが挙げられるが、
さらに熱によって変性可能な蛋白質であれば、本発明に
よって使用され得る。
本発明で使用される生体適合性親水性重合性単量体とし
ては２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシ
エチルアクリレート、アクリルアミド、Ｎ−ビニル２−
ピロリドン、ジメチルアミノエチルメタクリレート等が
例示される。
ては２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシ
エチルアクリレート、アクリルアミド、Ｎ−ビニル２−
ピロリドン、ジメチルアミノエチルメタクリレート等が
例示される。
本発明で使用される生理活性物質としては塩酸プレオマ
イシン、マイトマイシンＣ１アドリアマイシン、カルバ
ジルキノン、ロムスチン、イフオスファミド、チオイノ
シン、シタラビン、フルオロウラシル、１−（２−テト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、シトティン
、クロラムブチル、ジブロモマンニトール、チオテバ、
シクロフォスフアミド、アセチルニリン、ノルアドレナ
リン、セロトニン、カリクレン、ガストリン、セクレチ
ン、アドレナリン、インシュリン、グルカゴン、β−メ
サゾン、インドメタシンＡＣＴＨ，成長ホルモン、性腺
刺戟ホルモン、オキシトシン、バンプレシン、チロキシ
ン、畢丸ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、副腎
皮質ホルモン、プロスタグランジン、抗ヒスタミン剤、
血圧降下剤、血管拡張剤、血管補強剤、健胃消化剤、整
腸剤、避妊剤、外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤
、消炎剤、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン類、抗
原虫剤、インターフェロン誘起物質、駆虫剤、魚病薬、
農薬、オーキシンジベレリン、サイトカイニン、アブシ
ジン酸、昆虫フェロモンなどが例示される。
イシン、マイトマイシンＣ１アドリアマイシン、カルバ
ジルキノン、ロムスチン、イフオスファミド、チオイノ
シン、シタラビン、フルオロウラシル、１−（２−テト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、シトティン
、クロラムブチル、ジブロモマンニトール、チオテバ、
シクロフォスフアミド、アセチルニリン、ノルアドレナ
リン、セロトニン、カリクレン、ガストリン、セクレチ
ン、アドレナリン、インシュリン、グルカゴン、β−メ
サゾン、インドメタシンＡＣＴＨ，成長ホルモン、性腺
刺戟ホルモン、オキシトシン、バンプレシン、チロキシ
ン、畢丸ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、副腎
皮質ホルモン、プロスタグランジン、抗ヒスタミン剤、
血圧降下剤、血管拡張剤、血管補強剤、健胃消化剤、整
腸剤、避妊剤、外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤
、消炎剤、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン類、抗
原虫剤、インターフェロン誘起物質、駆虫剤、魚病薬、
農薬、オーキシンジベレリン、サイトカイニン、アブシ
ジン酸、昆虫フェロモンなどが例示される。
本発明では所望により例えば、フィルム状、シート状、
粒子状、粉末状、棒状等様々の形状に製造する事が出来
、又、生理活性物質に濃度勾配を持たせた多層構造に形
成することも出来る。
粒子状、粉末状、棒状等様々の形状に製造する事が出来
、又、生理活性物質に濃度勾配を持たせた多層構造に形
成することも出来る。
所で、タンパク質自体は生体内において、消化性のある
ことは既知のことであるが、本発明のように生体適合性
合成高分子と併用したものであっても、消化性があり、
なおかつ生体適合成高分子自体も、かなり消化されるこ
とがわかった。
ことは既知のことであるが、本発明のように生体適合性
合成高分子と併用したものであっても、消化性があり、
なおかつ生体適合成高分子自体も、かなり消化されるこ
とがわかった。
したがって、本発明の徐放性複合体は生体組織にたいし
て、全く異物作用を示さず、よく生体組織と同化する。
て、全く異物作用を示さず、よく生体組織と同化する。
また、徐放性複合体の生体内の消化性は生体適合性合成
高分子とタンパク質の組成を適当に組合せることによっ
て種々変化させることが可能である。
高分子とタンパク質の組成を適当に組合せることによっ
て種々変化させることが可能である。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
尚、徐放性複合体からの生理活性物質の溶出テストハ１
０００ｒＩＬｌの媒液（通常は水）を用いてバスケット
回転数は１１００ｒｐ、温度３７℃でＵ、Ｓ、Ｐ。
０００ｒＩＬｌの媒液（通常は水）を用いてバスケット
回転数は１１００ｒｐ、温度３７℃でＵ、Ｓ、Ｐ。
ＸＩＸに従って実施した。
実施例 ■
４０多２−ヒドロキシエチルメタクリレートを含む生理
食塩液１ａに人血清アルブミンＩｇと５−フルオロウラ
シル（５−ＦＵ）５００■を混合し、７０℃で熱処理を
施した後、Ｃｏ−６０からのγ線を一７８℃でＩＭｒａ
ｄ照射した。
食塩液１ａに人血清アルブミンＩｇと５−フルオロウラ
シル（５−ＦＵ）５００■を混合し、７０℃で熱処理を
施した後、Ｃｏ−６０からのγ線を一７８℃でＩＭｒａ
ｄ照射した。
得られた複合体は８１１Ｌｍφのバードな棒状物であっ
た。
た。
この複合体からのｉｎ ｖｉｔｒｏでの５−ＦＵの溶出
を第１図に示した。
を第１図に示した。
この複合体をＩＣＲ系雌性マウスの背中部分に埋込み、
２年後にその複合体を取り出したところ、複合体の重量
は初期仕込量の１０％であった。
２年後にその複合体を取り出したところ、複合体の重量
は初期仕込量の１０％であった。
即ち、９０％が消化されたことになる。
また、複合体は周辺の組繊細胞とよくなじんでおり、腫
瘍などの形成は全く認められなかった。
瘍などの形成は全く認められなかった。
実施例 ２
実施例１においてＣｏ−６０からのγ線を照射処理後、
熱処理を行ない複合体を製造した。
熱処理を行ない複合体を製造した。
この複合体の性能は実施例１のそれに匹敵するかもしく
はそれ以上であった。
はそれ以上であった。
実施例 ３
実施例においてＣｏ−６０からのγ線のかわりに加速器
からの電子線を用いて６０℃の、温度下で０．８Ｍｒａ
ｄの照射を行ない電離性放射線処理と熱処理を同時に行
なった。
からの電子線を用いて６０℃の、温度下で０．８Ｍｒａ
ｄの照射を行ない電離性放射線処理と熱処理を同時に行
なった。
得られた複合体の性能は実施例１のそれに匹敵するかも
しくはそれ以上であった。
しくはそれ以上であった。
実施例 ４
５０％重合性単量体（５０条ヒドロキシエチルアクリレ
ート−５０％ジエチルアミノエチルメタクリレート混合
系）を含む生理食塩液１−に５０係蛋白質（５０％一人
血清アルブミン−５０％Ｂａｃｔ−ヘモグロビン混合物
）１ｇを加え、さらにプレオマイシン（ＢＬＭ）１００
■、アトレアマイシン（ＡＤＭ） １００ＷＩｆ！、５
−ＦＵ４００■を混合した。
ート−５０％ジエチルアミノエチルメタクリレート混合
系）を含む生理食塩液１−に５０係蛋白質（５０％一人
血清アルブミン−５０％Ｂａｃｔ−ヘモグロビン混合物
）１ｇを加え、さらにプレオマイシン（ＢＬＭ）１００
■、アトレアマイシン（ＡＤＭ） １００ＷＩｆ！、５
−ＦＵ４００■を混合した。
この混合物をＣｏ−６０からのγ線で一７８℃の温度で
１．５Ｍｒａｄ照射し、さらに６５℃で熱処理を施した
。
１．５Ｍｒａｄ照射し、さらに６５℃で熱処理を施した
。
この複合体からのｉｎ ｖｉｔｒｏでの各制癌剤の溶出
を第２図に示した。
を第２図に示した。
溶出量は仕込量を１００褒とした。
図において一◎−は５−ＦＵ、→−はＡＤＭそして一口
−はＢＬＭである。
−はＢＬＭである。
この複合体をＩＣＲ系雌性マウスの背中部分に埋込み、
その複合体を取り出したところ複合体の重量は初期仕込
量の３％に減少していた。
その複合体を取り出したところ複合体の重量は初期仕込
量の３％に減少していた。
また、複合体は周辺の組繊細胞とよくなじんでおり、腫
瘍などの形成は全く認められなかった。
瘍などの形成は全く認められなかった。
第１図と第２図は本発明によって製造された徐放性複合
体からの生理活性物質の溶出テストの結果を示すグラフ
である。
体からの生理活性物質の溶出テストの結果を示すグラフ
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 体液および／または等張溶液を含む１種または２種
以上の親水性重合性単量体、１種または２種以上の熱変
性可能なタンパク質および、１種または２種以上の生理
活性物質を混合した後熱処理および光または電離性放射
線照射処理を施すことから成る徐放性複合体を製造する
方法。 ２ 等張溶液が生理食塩液である特許請求の範囲第１項
記載の方法。 ３ 熱処理の後に光または電離性放射線照射処理を行う
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 熱処理と光または電離性放射線照射を同時に行う特
許請求の範囲第１項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8254580A JPS5846485B2 (ja) | 1980-06-18 | 1980-06-18 | 徐放性複合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8254580A JPS5846485B2 (ja) | 1980-06-18 | 1980-06-18 | 徐放性複合体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS579709A JPS579709A (en) | 1982-01-19 |
| JPS5846485B2 true JPS5846485B2 (ja) | 1983-10-17 |
Family
ID=13777464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8254580A Expired JPS5846485B2 (ja) | 1980-06-18 | 1980-06-18 | 徐放性複合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5846485B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9015775B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-04-21 | Panasonic Avionics Corporation | System and method for interfacing a portable media device with a vehicle information system |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58154509A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Japan Atom Energy Res Inst | 徐放性複合体の製造方法 |
| JPS58170711A (ja) * | 1982-03-31 | 1983-10-07 | Japan Atom Energy Res Inst | 徐放性複合体の製造方法 |
| JPS58225008A (ja) * | 1982-06-25 | 1983-12-27 | Japan Atom Energy Res Inst | 徐放性複合体の製造方法 |
| JPS60136509A (ja) * | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Japan Atom Energy Res Inst | サンドイッチ構造をもつ徐放性複合体の製造方法 |
-
1980
- 1980-06-18 JP JP8254580A patent/JPS5846485B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9015775B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-04-21 | Panasonic Avionics Corporation | System and method for interfacing a portable media device with a vehicle information system |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS579709A (en) | 1982-01-19 |
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