JPS58154509A - 徐放性複合体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は徐放１生複合体の製造方法に関する。より詳細
に述べると、本発明は、生理活性物質とポリペプチドか
ら成る系を加圧下に加熱してポリ投プチドを溶融し生理
活性物質を溶融ポリ２プチドに包括することから成る生
理活性物質を包括した徐放性複合体の製造方法に関する
。

生体適合性にすぐれていて、さらに生体内において消化
性含有するボＩＪ−ｅプチドを生理活性物質を包括させ
るマトリックスとして使用する技術思想は公知である１
、従来ポリペプチドに生理活性物質を包括させる場合、
ポリペプチドを適当な有機溶媒に溶解させ、生理活性物
質を配合した後、然るべき方法によって溶媒を除去して
生理活性物質をポリペプチドに包括させていた。然しな
から、溶媒を用いてポリにプチドを溶解させたのち溶媒
を除去する従来法の場合は、製造される複合体中に溶媒
が残存する場合があるという欠点を有している。更に、
ボＩＪ　ｄプチド粉体を加圧して溶媒を除去する従来法
の場合、ポリペプチド粉体を単に圧縮するにとどまるた
め、マトリックスに硬度（リジデイテイー）を件与する
ことが出来ず生理活性物質の長期除放性能を期待するこ
とが出来ない０このような従来法の欠点を改良する方法
としてポリペプチドを加熱し溶融したポリペプチドに生
理法１生物質を包括させる方法が提案されている。ポリ
ベプチドヲ溶融することによって生理活性物質を系中に
包括する場合ポリペプチドが融解する温度が重要な要・
因となる。すなわち、ポリペプチドが融解する温度は生
理活性物質の安定性を犬きく左イ５し、ポリペプチドを
高い温度で融解させなければならないような場合には、
生理活性物質の分解を引き起こしたり、力画低’Ｆなど
を引き起こす原因にもなる。従って、ポリペプチドを溶
融させつる温度はできる限り低く抑えることが望ましい
。

本発明者等は旧述した従来法の欠点を改良すべく研死し
てきた所、ポリペプチドを加圧上で加熱することによっ
てボＩＪ　＜ブチドの融解温度が著ししく降下するとい
う事実を発見し、本発明の完成に至った。

本発明に従って、１種もしくは２種以上のポリ・３フチ
ドと１種もしくは２種以上の生理活性物質を混合し、２
〜２０．０００　Ｋｇ／ｃｍ２（７）加圧下で加適当な
形状に成形することによって生理活性物質を包括した徐
放性複合体が製造さね、る。

更に、本発明に従って、１種も（７〈は２種以上のボ＋
）−Ｓプチドと１種もしくは２種以上の生理活性物質を
混合し、２〜２０，０００　Ｋｇ／ｃｍ２の加圧下で加
熱することによってポリペプチドを溶融せしめ適当な形
状に成形り、　ｆＣ後、室温〜−１００℃の温度下で光
もしくは電離性放射線を照射することによって生理活性
物質を包括した徐放性複合体が製造される。

本発明の構成の特徴であるボ１７　Ｓプチドの加圧加熱
溶融に関して説明する。はとんどのポリペプチドは融解
温度が高く、たとえばボＩＪ　＋　ｒ−メチル−グルタ
メート、ポリ−β−はンジルーＬ−７スパテートおよび
コボＩＪ　−（ｒ−メチル−Ｌ−グルタメート、β−ベ
ンジル−Ｌ−７スパテート）（１：１）などはＤＳＣ（
示差熱量）測定で求めた融点ではそれぞれ２８０℃、２
６０℃および２８０”Ｃと／、Ｃり非常に高くまたその
温度では分解も同時に起こることがわかった。然しなが
ら１００向／＋：〜２の加圧Ｆではその融点は６６℃、
７７℃および８５゛Ｃと低トし、容易にボＩＪ　＜ゾチ
ドを溶融さ（することがわかった９、加圧することによ
って生じるポリペプチドの系にｔＪｌｌえる圧力を増加
させるほど大きくなり、ポリペプチドの融解する温度は
低くなる。

本発明において系中に圧力金加える手段は特に限定しな
い。

本発明を実施するに当って採用される線源は低圧筐たは
高圧水銀灯からの可視および紫外光、太陽光、フォトン
ファクトリ−からの光、Ｘ線、ガンマ線、ベータ線、ア
ルファー線、電子線のいすね、でもよい。照射線量は太
線菫になると処理工程中に生理活性物質が失活するので
極力少ない方が望ましいが、ポリペプチドを１００％硬
化させるにＬＩｉ１×１０５Ｒ以上の照射線量が必要で
ある。従って、電離性放射線の場合Ｉ　Ｘ　ｌ　Ｏ’〜
Ｉ　Ｘ　１０９Ｒ／時の線１率で好ましくはＩ　Ｘ　１
０”〜Ｉ　Ｘ　１０６Ｈの照射線量が必要である。　・ 本発明は生理活性物質をマ）　ＩＪソクス中に拡散させ
、包括固定し徐放性複合体を製造する方法に関するもの
であるので、生理活性物質に特段に限定されるものでは
ないがＦ記にその具体例を掲げる。

（１）抗悪性腫瘍剤；これはその作用機構によって下記
の様に分類される。

（１）−１；アルキル化剤、例えばクロルメチ／、ナイ
トロジエンマスタートゞ−Ｎ−オキシビ、シクロホスフ
ァミド、クロラムブチル、チオテパ等。

（１１２；代謝拮抗剤；例えば、チトシンアラビノシド
、６−　メルカプトプリン、５−フルオロウラシル等。

（１１−３；植物性核分裂毒剤に例えば、硫酸ビンブラ
スチン、デメコルシン等。

（Ｏａ；抗生物質、；例えば、ザルコマイシン、アクチ
ノマイ７／、マイトマイシンＣ１クロモマイシンＡ３等
。

ｆｌ１５；ホルモン剤；例えば、副腎皮質ステロイドホ
ルモン、性ホルモン等。

［１＋６；その他の抗悪性腫瘍剤；８６４Ｔ、グアニル
ヒドラゾン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＣ−Ｂ−４５、
ミドディン等。

（２）ホルモン剤 ＋２＋−１；ステロイドホルモン；例工ば、ヒドロキン
ラーゼ、インメラーゼ、ヒドロゲナーゼ等のステロイド
代謝酵素；アンドロゲン、エストロゲン等のような性ホ
ルモン薬；グロココルチコイド、ミネラルコルチコイド
のような副腎皮質ホルモン薬。

（２＋−２；−＝プチドホルモン；例えば、甲状腺刺激
ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン
、ソマトスタチンのような視床下部ホルモン；副腎皮質
刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン
、卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、生長ホルモンのよ
うな下垂体前葉ホルモン；色素胞刺激ホルモン；Ｆ垂体
後葉ホルモン、甲状腺ホルモン；副甲状腺ホルモン、カ
ルシトニン；インシュリン、クルカゴン；カストリノ、
コレ／ストキニン、・Ｑンクレオザイシン、セクレチン
、モチリンのような消化管ホルモン；　ＬＨ−ＲＨ，Ｔ
）ＩＨ，ＡＤＨ等３゜ （２）−３；カテコールアミン （２＋−４；エクジソン、幼若ホルモン、脳ホルモンを
含む昆虫ホルモン （２＋−５；植物ホルモン （３）その他丁記に列示する一般的医薬品；鎮静剤、催
眠剤；脳神経鎮痙鎮静剤；精神神経安定剤；精神神経賦
活剤；自律中枢調整剤；抗ヒスタミン剤；鎮量剤；鎮吐
剤；鎮痛剤；自律神経遮断剤；筋弛緩剤；筋緊張剤；神
経痛・リウマチ性疾患治療剤；尿酸代謝改善剤；抗炎症
剤；下熱剤；強心剤；細胞賦活削；血管拡張・循環増強
剤；昇圧剤；利尿剤；血圧降下剤；抗凝血剤；鎮咳剤；
健胃剤；消化性潰瘍治療剤；駆虫剤；造血剤；利胆剤；
肝賦活剤；変質剤；血糖降Ｆ剤；老化防止剤剤；ビタミ
ン剤、ミネラ゛ル剤；化学療法剤；生物学的製剤；抗生
物質；眼疾患剤；耳鼻咽喉症患剤；皮膚疾患剤；歯疾２
獣剤；診断用薬；公衆衛生用薬；各種フェロモン；麻薬
等。

本発明で使用されるポリペプチドは、単−系、二成汁系
もしくはそれ以上の組成物から成るものを含み、例・ト
すると、ポリ−アラニン、ポリ−グリ／／、ポリ−バリ
ン、ポリ−ロイシン、ボリーイノロインン、ポリ−セリ
ン、ポリー〇−ベンジルーセリン、ポリ−トレオニン、
ポリー〇−ベンジルートレオニン、ポリ−システィン、
ポリ−８−ベンツルー／スティン、ホリーシステン、ポ
リ−メチオニン、ポリープロリン、ポリ−オキシプロリ
ン、ポリ−アスパラギン酸、ポリ−βベンジル−アメ・
にラギン酸、ポリ−アスパラギン、ポリ−グルタミン酸
、ポリーｒ−ベンジルーグルタミン酸、ポリ−ｌ−メチ
ル−グルタミン酸、ボリーダルタミン、ポリ−ヒスチジ
ン、ポリ−リシン、ポリ−オキシリシン、ボリーオルニ
チ／、ポリ−アルギニン、ポリ−ニトロアルギニン、ポ
リ−フェニルアラニン、ホリーチロシン、ポリー〇−ベ
ンジルーチロシン、ポリ−トリプトファン、コポリ−（
アラニン−β−メチル−アスパラギン酸）・コポリ−（
クリノン−アラ二ン）、コポリ−（ロイシン−バリン）
、コポリ−（グルタミン酸−プロリン）コポリ−（ロイ
シン−グリシ／）、コポリ−（セリン−アラニン）等で
あるがあらたに合成されるポリペプチドも使用され得る
。尚、本発明で使用されるポリペプチドはそれが合成さ
れる方法は問われないあらゆる合成および天然ポリペプ
チドが使用され得る。

本発明で使用される有機溶媒は、ポリペプチドを溶解し
得る通常の有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ酢酸等が
使用され得る。

次に、実施例によって本発明の方法を具体的に説明する
。

なお、ｉｎ　　ｖｉｔｒｏにおける得られた重合体組成
物からの制がん剤の溶出試験は１０１００Ｏの媒液（通
常は水）を用いて、バスケット回転数は１０．　Ｏｒｐ
ｍ　、温度３７℃でＵＳＰ　　ＸＩＸに基いて行った。

実施例１゜ ポリ−ｒ　−メチル−Ｌ−グルタノート１００ｍｇ、　
５−７　ルオｏグラシル（５−Ｆ　Ｕ　）　５０　ｍｇ
ｉ内ｊ＋６＋曲１のガラスアンプルに充てんし、２００
ｋｇ／　Ｕｌｌ＋２の加圧Ｆで、７０℃で３分間処理す
ることによって５−ＦＵを包括した径が５ｍｍ、厚さが
３１皿の平底円盤状の徐放性複合体を製造した。

゛この複合体からの５１０の溶出挙動を第１図に示す。

実施例２ コポリ−（β−インジル−Ｌ−アスパテート、ｒ−、ｔ
−ｆ−ルーＬ−グにタメ−））（１：１）３０ｍｇ　１
Ｌ　ＨＲＨアナログ（Ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−ｓ
ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｎ−Ａ　ｒ　ｔ、−Ｐ
ｒ’　ｏ−ＮＨ＝ｃＨ２−ｃ）（３）ｉ　０ｍｇを内径
２■皿の針状アンプル中に充填し、１００ｋｇ／・「＋
１２の加圧トで、８５℃で３分間処理をおこなうことに
よって、ＬＨ−４１Ｈアナログを包括した径２　ｍｍ長
さ６　ｍｍの針状複合体を製造した。

この複合体からのＬＨ−ＦｉＨアナログの溶出挙動を第
２図に一す−で示す。

捷た、この針状複合体をウィスター系ラットの皮下部に
埋入し、６力月後に取り出したところ、重さは仕込量の
６５％であった。

実施例３ 実施例２で調製したＬＨ−ＲＨアナログを包括した針状
複合体を空気存在下に室温でＣＣ）−６０からのγ線ｋ
　５　Ｘ　１０５Ｒ／ｈｒの綜目率でＩ　Ｍｒａｄ照射
して針状徐放性複合体を製造した。

この複合体からのＬＨ−ＲＨアナログの溶出挙動全第２
図に一］−」−で示す。

又、この複合体をウィスター系ラットの皮下部に埋入し
、６ケ月後に取り出してその重量を測定したところ仕込
重量の３０％であった。

【図面の簡単な説明】

第１図と第２図は本発明で調製した徐放性複合体からの
生理活性物質の溶出挙動を示すグラフである。 特許出願人　日本原子力研究所

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１種もしくは２種以上のポリペプチドと、１種もしく
   は２種以上の生理活性物質を混合し、２〜２０．０００
   　Ｋｇ／ｃｍ２の加圧下で加熱することによってポリ投
   ゾチドヲ溶融せしめ、適当な形状に成形することから成
   る生理活性物質を包括した除放性複合体を製造する方法
   。 ２１種もしくは２種以上のポリペプチドと、１種もしく
   は２種以上生理活性物質を混合し、２〜２０．０００　
   Ｋｇ／ａｍ２の加圧下で加熱することによっでボＩＪ　
   Ｒプチドヲ溶融せしめ適当な形状に成形した後、室温〜
   −１００℃の温度下で光もしくは電離性放射線を照射す
   ることがら成る生理活性物質を包括した徐放性複合体を
   製造する方法。