JPS58170711A - 徐放性複合体の製造方法 - Google Patents
徐放性複合体の製造方法Info
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- JPS58170711A JPS58170711A JP5321582A JP5321582A JPS58170711A JP S58170711 A JPS58170711 A JP S58170711A JP 5321582 A JP5321582 A JP 5321582A JP 5321582 A JP5321582 A JP 5321582A JP S58170711 A JPS58170711 A JP S58170711A
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- active substance
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は徐放性複合体の製造方法に関する。
より詳細に述べると、本発明は、生理活性物とタンパク
質を混合した系を加圧下に加熱してタンパク質を溶融せ
しめることによりタンパク質マトリックスに生理活性物
質を拡散し包括させることから成る徐放性複合体の製造
方法に関する。
質を混合した系を加圧下に加熱してタンパク質を溶融せ
しめることによりタンパク質マトリックスに生理活性物
質を拡散し包括させることから成る徐放性複合体の製造
方法に関する。
生体適合性にすぐれていて、さらに生体内において消化
性を有するタンパク質を生理活性物質包括させるマトリ
ックスとして使用する思想は従来から提案されている。
性を有するタンパク質を生理活性物質包括させるマトリ
ックスとして使用する思想は従来から提案されている。
本発明者等も早くからこの点に着目してすでにいくつか
報告を行っている。
報告を行っている。
然しなから、従来、タンパク質に生理活性物質を包括さ
せる場合、その調製過程において水あるいは有機溶媒を
使用していた。従って、調製された複合体は硬質（リジ
ッド）なものが得られにくくさらに、水および有機溶媒
のためにマトリックスは多孔性の構造を形成し易く、こ
のことが生理活性物質の長期間の徐放性能をさまたげる
原因となっていた。
せる場合、その調製過程において水あるいは有機溶媒を
使用していた。従って、調製された複合体は硬質（リジ
ッド）なものが得られにくくさらに、水および有機溶媒
のためにマトリックスは多孔性の構造を形成し易く、こ
のことが生理活性物質の長期間の徐放性能をさまたげる
原因となっていた。
本発明者等は、上述した従来技術の欠点を改良すべく研
究した所、水あるいは有機溶媒等を全々使用しないでタ
ンパク質を加圧下に溶融することによってタンパク質に
生理活性物質を包括出来ることを発見して本発明に散っ
た。
究した所、水あるいは有機溶媒等を全々使用しないでタ
ンパク質を加圧下に溶融することによってタンパク質に
生理活性物質を包括出来ることを発見して本発明に散っ
た。
即ち、本発明は、タンパク質を加圧下で加熱したりある
いは加熱しながら加圧することによって溶融せしめて適
当な形状に成形するものであ′るが、この場合、成形過
程において水および有機溶媒をまったく使用しないとこ
ろに特徴がある。このために非常に硬質なものが調製で
きる。また、本発明の方法は圧力を加えることによって
、タンパク質の融点降下を利用しているところも特徴で
ある。この特徴に関して更に詳しく述べると、人血清ア
ルブミン、牛血清アルブミンおよび卵アルブミンのＤＳ
Ｃ（示差走査熱量）測定で求めた融解温度は各々３４０
℃、３１０℃および３００℃であるが、２００ ＫＶ／
１ｘｔｆの加圧下で加熱すると各々の融解温度は１２０
℃、８５℃および５５℃となり、低温側に大巾に移動す
る。
いは加熱しながら加圧することによって溶融せしめて適
当な形状に成形するものであ′るが、この場合、成形過
程において水および有機溶媒をまったく使用しないとこ
ろに特徴がある。このために非常に硬質なものが調製で
きる。また、本発明の方法は圧力を加えることによって
、タンパク質の融点降下を利用しているところも特徴で
ある。この特徴に関して更に詳しく述べると、人血清ア
ルブミン、牛血清アルブミンおよび卵アルブミンのＤＳ
Ｃ（示差走査熱量）測定で求めた融解温度は各々３４０
℃、３１０℃および３００℃であるが、２００ ＫＶ／
１ｘｔｆの加圧下で加熱すると各々の融解温度は１２０
℃、８５℃および５５℃となり、低温側に大巾に移動す
る。
以下、本発明の構成を詳細に説明する。
本発明に従って、１種もしくは２種以上のタンパク質１
０重量部及び１種もしくは２種以上の生理活性物質０．
５〜１００重量部を機械的によく混合し、３〜２０．０
００ Ｋ９／（ｙｉの圧力をかけながら加熱するかもし
くは加熱しながら加圧してタンパク質を溶融せしめて適
当な形状に成形することによって生理活性物質を包括し
た徐放性複合体を製造することが出来る。
０重量部及び１種もしくは２種以上の生理活性物質０．
５〜１００重量部を機械的によく混合し、３〜２０．０
００ Ｋ９／（ｙｉの圧力をかけながら加熱するかもし
くは加熱しながら加圧してタンパク質を溶融せしめて適
当な形状に成形することによって生理活性物質を包括し
た徐放性複合体を製造することが出来る。
本発明に従って、タンパク質を溶融させる場合、系に加
える圧力が高いほどタンパク質の融解する温度は低くな
る傾向がある。
える圧力が高いほどタンパク質の融解する温度は低くな
る傾向がある。
本発明は上述した方法を基本発明とするものであるが、
さらに、この基本発明によって製造した生理活性物質を
包括した複合体に室温〜−１００℃の温度範囲で光もし
くは電離性放射線を照射することによって、生理活性物
質の溶出期間がさらに一層長い徐放性複合体を製造する
ことが出来る。
さらに、この基本発明によって製造した生理活性物質を
包括した複合体に室温〜−１００℃の温度範囲で光もし
くは電離性放射線を照射することによって、生理活性物
質の溶出期間がさらに一層長い徐放性複合体を製造する
ことが出来る。
この場合における、光もしくは電離性放射線を照射する
効果は、タンパク質の種類および照射条件（例えば、雰
囲気、線量等）によって消化性を促進する場合もあり逆
に抑制する場合もある。又、照射効果によって生理活性
物質の溶出の調節も可能である。
効果は、タンパク質の種類および照射条件（例えば、雰
囲気、線量等）によって消化性を促進する場合もあり逆
に抑制する場合もある。又、照射効果によって生理活性
物質の溶出の調節も可能である。
本発明を実施する場合、生理活性物質の溶出速度のコン
トロールおよび消化速度のコントロールは加圧条件、加
熱条件、タンパク質の種類及び組み合せ、タンパク質と
生理活性物質の量比、光又は電離性放射線の照射条件に
依存する。
トロールおよび消化速度のコントロールは加圧条件、加
熱条件、タンパク質の種類及び組み合せ、タンパク質と
生理活性物質の量比、光又は電離性放射線の照射条件に
依存する。
本発明に従って製造されたタンパク質複合体は硬質であ
り、電子顕微鏡観察によれば、その表面構造は平坦であ
り、空孔構造は全くみられなかった。
り、電子顕微鏡観察によれば、その表面構造は平坦であ
り、空孔構造は全くみられなかった。
本発明に従って製造される複合体の形状は、棒状、円筒
状、針状、球状、膜状等目的に応じて調製することが可
能である。
状、針状、球状、膜状等目的に応じて調製することが可
能である。
本発明を実施するにあたって採用される線源は低圧また
は高圧水釧灯からの可視および紫外光、太陽光、フォト
ンファクトリ−からの光、Ｘ線、ガンマ線、ベータ線、
アルファー線、電子線のいずれでもよい。
は高圧水釧灯からの可視および紫外光、太陽光、フォト
ンファクトリ−からの光、Ｘ線、ガンマ線、ベータ線、
アルファー線、電子線のいずれでもよい。
照射線量は太線量になると処理工程中に生理活性物質が
失活するので極力少ない方が望ましいが、タンパク質を
適度に硬化させるには１×１０５Ｒ以上の照射線量が必
要である。従って、電離性放射線の場合Ｉ Ｘ １０’
〜Ｉ Ｘ １０９Ｒ／時の線量率で好ましくは１ｘ１０
５〜Ｉ Ｘ １０６Ｒの照射線量が必要である。
失活するので極力少ない方が望ましいが、タンパク質を
適度に硬化させるには１×１０５Ｒ以上の照射線量が必
要である。従って、電離性放射線の場合Ｉ Ｘ １０’
〜Ｉ Ｘ １０９Ｒ／時の線量率で好ましくは１ｘ１０
５〜Ｉ Ｘ １０６Ｒの照射線量が必要である。
本発明は生理活性物質をタンパク質マトリックス中に拡
散させ、包括固定し徐放性複合体を製造する方法に関す
るものであるので、生理活性物質に特段に限定されるも
のではないが下記にその具体例を掲げる。
散させ、包括固定し徐放性複合体を製造する方法に関す
るものであるので、生理活性物質に特段に限定されるも
のではないが下記にその具体例を掲げる。
（１） 抗悪性腫瘍剤；これはその作用機構によって
下記の様に分類される。
下記の様に分類される。
（１１−１；アルキル化剤、例えばクロルメタン、ティ
トロジエンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホス７ア
ミド、クロラムブチル、チオテパ等、 （１）−２；代謝拮抗剤；例えば、チトシンアラピノシ
ド、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル等。
トロジエンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホス７ア
ミド、クロラムブチル、チオテパ等、 （１）−２；代謝拮抗剤；例えば、チトシンアラピノシ
ド、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル等。
（１）−３；植物性核分裂毒剤；例えば硫酸ビンブラス
チン、デメコルシン等。
チン、デメコルシン等。
（１）−４ｉ抗生物質；例えば、ザルコマイシン、アク
チノマイシン、マイトマイシンＣ，クロモマイシンＡ３
等。
チノマイシン、マイトマイシンＣ，クロモマイシンＡ３
等。
（１）−５；ホルモン剤；例えば、副腎皮質ステロイド
ホルモン、性ホルモン等。
ホルモン、性ホルモン等。
（１）−６ｉその他の抗悪性腫瘍剤；８６４Ｔ、グアニ
ルヒドラゾ７、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＣ−Ｂ−４５
、ミドディン等。
ルヒドラゾ７、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＣ−Ｂ−４５
、ミドディン等。
（２）ホルモン剤
（２）−１；ステロイドホルモン、例えば、ヒドロキシ
ラーゼ、インメラーゼ、ヒドロゲナーゼ等のステロイド
代謝酵素；アンドロゲン、エストロゲン等のような性ホ
ルモン薬、グロココルチコイド、ミネラルコルチコイド
のような副腎皮質ホルモン薬。
ラーゼ、インメラーゼ、ヒドロゲナーゼ等のステロイド
代謝酵素；アンドロゲン、エストロゲン等のような性ホ
ルモン薬、グロココルチコイド、ミネラルコルチコイド
のような副腎皮質ホルモン薬。
（２）−２；ペプチドホルモン；例えば、甲状腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、
ンマトスタチンのような視床下部ホルモン：副腎皮質刺
激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、
卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、生長ホルモンのよう
な下垂体前葉ホルモン；色素胞刺激ホルモン； 下垂体
ｆｆｌ！ホルモン；甲状腺ポルモン；副甲状腺ホルモン
、力化シトニン；インシュリン、グルカゴン、ガストリ
ン、コレシストキニン、パンクレオザイシン、セクレチ
ン、モチリ／のような消化管ホルモン； ＬＨ−ＲＨ。
ルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、
ンマトスタチンのような視床下部ホルモン：副腎皮質刺
激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、
卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、生長ホルモンのよう
な下垂体前葉ホルモン；色素胞刺激ホルモン； 下垂体
ｆｆｌ！ホルモン；甲状腺ポルモン；副甲状腺ホルモン
、力化シトニン；インシュリン、グルカゴン、ガストリ
ン、コレシストキニン、パンクレオザイシン、セクレチ
ン、モチリ／のような消化管ホルモン； ＬＨ−ＲＨ。
ＴＲＨ％ＡＤＨ等。
（２）−３；カテコールアミン。
（２）−４ｉエクジソン、幼若ホルモン、脳ポルモンヲ
含む昆虫ホルモン。
含む昆虫ホルモン。
（２）−５；植物ホルモン。
（３）その他下記に例示する一般的医薬品；鎮静剤、催
眠剤；脳神経鎮痙鎮静剤；精神神経安定剤；精神神経賦
活剤；自律中枢調整剤；抗ヒスタミン剤；鎮輩剤；鎮吐
剤；鎮痛剤；自律神経遮断剤；筋弛緩剤；筋緊張剤；神
経痛・リウマチ性疾患治療剤；尿酸代謝改善剤；抗炎症
剤；下熱剤；強心剤；細胞賦活剤；血管拡張循環増強剤
；昇圧剤；利尿剤；血圧降下剤；抗凝血剤；鎮咳剤；健
胃剤；消化性潰瘍治療剤；駆虫剤：造血剤；利胆剤；肝
賦活剤；変質剤；血糖降下剤；老化防止剤；ビタミン剤
・ミネラル剤；化学療法剤−生物学的製剤；抗生物質；
眼涙患剤；耳鼻咽喉疾患剤；皮膚疾患剤；歯疾患剤；診
断用架；公衆衛生用薬、各種フェロモン；麻薬等。
眠剤；脳神経鎮痙鎮静剤；精神神経安定剤；精神神経賦
活剤；自律中枢調整剤；抗ヒスタミン剤；鎮輩剤；鎮吐
剤；鎮痛剤；自律神経遮断剤；筋弛緩剤；筋緊張剤；神
経痛・リウマチ性疾患治療剤；尿酸代謝改善剤；抗炎症
剤；下熱剤；強心剤；細胞賦活剤；血管拡張循環増強剤
；昇圧剤；利尿剤；血圧降下剤；抗凝血剤；鎮咳剤；健
胃剤；消化性潰瘍治療剤；駆虫剤：造血剤；利胆剤；肝
賦活剤；変質剤；血糖降下剤；老化防止剤；ビタミン剤
・ミネラル剤；化学療法剤−生物学的製剤；抗生物質；
眼涙患剤；耳鼻咽喉疾患剤；皮膚疾患剤；歯疾患剤；診
断用架；公衆衛生用薬、各種フェロモン；麻薬等。
本発明で使用されるタンパク質に関して論及するとタン
パク質はそれらの種類によって分類されるが、例えば（
、）成分の相違による分類（単純タンパク、複合タンパ
ク、誘導タンパク質） 、（ｂ）生産場所による分類（
動物タンパク質、植物タンパク質）、（ｃ）生理作用に
基ずく分類（酵素タンパク質、ホルモンタンパク質、毒
素タンパク質）、（ｄ）分子形状に基ずく分類（繊維状
タンパク質、球状タンパク質） 、 （、）電気化学的
性質の差に基ずく分類（中性、酸性および塩基性タンパ
ク質）を挙げることかでき、その具体例として、β−グ
ロブリン、γ−グロブリン、卵白アルブミン、乳アルブ
ミン、牛血清アルフ簀ン、ヒト血清アルブミン（一般（
Ｄ血清１ルプミン、ロイコシン、ヘモグロビン、ゼラチ
ン）、α−リポプロティン、β−リポプロティン、フィ
ブリノーゲン、オボアルプミン、コンアルブミン、カゼ
イ／、オイブロプリン、プンイドグロプリン、グルテニ
ン、グリアジ／、インシュリン、グルタチオン、ペクチ
ン、卵白、プロラミン、クルテリン、ピストン、フロタ
ミン、メタプロティン、ペプトン、ミオグロビン、フェ
リチン、バクテリオロドプシン、ルブレドキシン、キモ
トリプシン、リボヌクレアーゼ、パパイン、サーモリシ
ン、チオレドキシン、フラボトキシン、ヘキソキナーゼ
、ホリホリラーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ１卵白リ
ゾチーム、チトクロム、トロンビン、エラスターゼ、ペ
プシ／、エラスチン、プロタミ７などが例示される。
パク質はそれらの種類によって分類されるが、例えば（
、）成分の相違による分類（単純タンパク、複合タンパ
ク、誘導タンパク質） 、（ｂ）生産場所による分類（
動物タンパク質、植物タンパク質）、（ｃ）生理作用に
基ずく分類（酵素タンパク質、ホルモンタンパク質、毒
素タンパク質）、（ｄ）分子形状に基ずく分類（繊維状
タンパク質、球状タンパク質） 、 （、）電気化学的
性質の差に基ずく分類（中性、酸性および塩基性タンパ
ク質）を挙げることかでき、その具体例として、β−グ
ロブリン、γ−グロブリン、卵白アルブミン、乳アルブ
ミン、牛血清アルフ簀ン、ヒト血清アルブミン（一般（
Ｄ血清１ルプミン、ロイコシン、ヘモグロビン、ゼラチ
ン）、α−リポプロティン、β−リポプロティン、フィ
ブリノーゲン、オボアルプミン、コンアルブミン、カゼ
イ／、オイブロプリン、プンイドグロプリン、グルテニ
ン、グリアジ／、インシュリン、グルタチオン、ペクチ
ン、卵白、プロラミン、クルテリン、ピストン、フロタ
ミン、メタプロティン、ペプトン、ミオグロビン、フェ
リチン、バクテリオロドプシン、ルブレドキシン、キモ
トリプシン、リボヌクレアーゼ、パパイン、サーモリシ
ン、チオレドキシン、フラボトキシン、ヘキソキナーゼ
、ホリホリラーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ１卵白リ
ゾチーム、チトクロム、トロンビン、エラスターゼ、ペ
プシ／、エラスチン、プロタミ７などが例示される。
＼
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、徐
放性複合体からの生理活性物質の溶出テストは１０１０
０Ｏ’の溶媒（通常は水）を用いてバスケット回転数１
０ Ｏｒｐｍ 、温度３７℃でＵ、Ｓ、Ｐ。
放性複合体からの生理活性物質の溶出テストは１０１０
０Ｏ’の溶媒（通常は水）を用いてバスケット回転数１
０ Ｏｒｐｍ 、温度３７℃でＵ、Ｓ、Ｐ。
ＸＩＸに従って実施した。
実施例 １゜
人血清アルブミン１００ｍ９
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ ）ｚｏｔｒｈｙを内
径６ｍのガラスアンプルニ充填し、２００ ’Ｖａｔの
圧力下で１２０℃で２分間処理しアルブミンを溶融サセ
、５−ＦＵを包括した内径６諺、厚す３■の平歯円盤状
の徐放性複合体を調製した。
径６ｍのガラスアンプルニ充填し、２００ ’Ｖａｔの
圧力下で１２０℃で２分間処理しアルブミンを溶融サセ
、５−ＦＵを包括した内径６諺、厚す３■の平歯円盤状
の徐放性複合体を調製した。
この複合体からの５−ＦＵの溶出挙動を第１図に■−で
示す。又、この複合体をウィスター系ラットの皮下部に
埋入し、２ケ月後に取り出して重量を測定したところ、
仕込量の６５チになっていた。
示す。又、この複合体をウィスター系ラットの皮下部に
埋入し、２ケ月後に取り出して重量を測定したところ、
仕込量の６５チになっていた。
実施例 ２゜
実施例１で調製した５−ＦＵを包括した複合体を空気の
存在しない状態で室温においてＣｏ −６０からのγ線
をＩ Ｍｒａｄ照射した。
存在しない状態で室温においてＣｏ −６０からのγ線
をＩ Ｍｒａｄ照射した。
この複合体からの５−ＦＵの溶出挙動を第１図に−０−
で示す。又、この複合体をウィスター系ラットの皮下部
に埋入し、２ケ月後に取り出したところ、仕込重量の２
０％が減少していた。
で示す。又、この複合体をウィスター系ラットの皮下部
に埋入し、２ケ月後に取り出したところ、仕込重量の２
０％が減少していた。
実施例 ３゜
人血清アルブミン５０Ｆｎ９、γ−グロブリン５０〜、
マイトマイシンｃ （ＭＭＣ） ｔ ｏ〜を１−のガラ
スアンプルに充填し、１００ Ｋｙ／ｃＩｆの圧力下で
９０℃、３分間処理し、タンパク質を溶融させた。得ら
れたＭＭＣを含有したタンパク質複合体からのＭＭＣの
溶出挙動を第２図に示す。
マイトマイシンｃ （ＭＭＣ） ｔ ｏ〜を１−のガラ
スアンプルに充填し、１００ Ｋｙ／ｃＩｆの圧力下で
９０℃、３分間処理し、タンパク質を溶融させた。得ら
れたＭＭＣを含有したタンパク質複合体からのＭＭＣの
溶出挙動を第２図に示す。
第１図及び第２図は本発明の方法によって製造された徐
放性複合体からの生理活性物質の溶出テストの結果を示
すグラフである。 特許出願人 日本原子力研究所
放性複合体からの生理活性物質の溶出テストの結果を示
すグラフである。 特許出願人 日本原子力研究所
Claims (2)
- （１）１種もしくは２種以上のタンパク質と１種もしく
は２種以上の生理活性物質から主として成る混合系を加
圧下に加熱するかもしくは該混合系を加熱しつつ加圧す
ることによってタンパク質を溶融せしめ、溶融タンパク
質に生理活性物質を分散させ、包括せしめることから成
る徐放性複合体の製造方法。 - （２）１種もしくは２種以上のタンパク質と１種もしく
は２種以上の生理活性物質から主として成る混合系を加
圧下に加熱するかもしくは該混合系を加熱しつつ加圧す
ることによってタンパク質を溶融せしめ、溶融タンパク
質に生理活性物質を分散させ、包括せしめて製造された
徐放性複合体に室温〜−１００℃の温度範囲で光または
電離性放射線を照射することがら成る徐放性複合体の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5321582A JPS58170711A (ja) | 1982-03-31 | 1982-03-31 | 徐放性複合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5321582A JPS58170711A (ja) | 1982-03-31 | 1982-03-31 | 徐放性複合体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58170711A true JPS58170711A (ja) | 1983-10-07 |
Family
ID=12936604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5321582A Pending JPS58170711A (ja) | 1982-03-31 | 1982-03-31 | 徐放性複合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58170711A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60237015A (ja) * | 1984-05-11 | 1985-11-25 | Koken:Kk | 医薬徐放剤 |
| JPS62207227A (ja) * | 1986-03-06 | 1987-09-11 | Japan Atom Energy Res Inst | ポリラクトンからなる徐放性薬物複合体の製造方法 |
| US5281741A (en) * | 1990-11-13 | 1994-01-25 | Fmc Corporation | Process for preparing aryldiphosphate esters |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5553214A (en) * | 1978-10-09 | 1980-04-18 | Merck Patent Gmbh | Molded mixture based on reabsorbent collagen in body*its manufacture and its medical use |
| JPS56115713A (en) * | 1980-02-19 | 1981-09-11 | Japan Atom Energy Res Inst | Preparation of slow-releasing complex |
| JPS579709A (en) * | 1980-06-18 | 1982-01-19 | Japan Atom Energy Res Inst | Preparation of prolonged release type complex |
-
1982
- 1982-03-31 JP JP5321582A patent/JPS58170711A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| JPS5553214A (en) * | 1978-10-09 | 1980-04-18 | Merck Patent Gmbh | Molded mixture based on reabsorbent collagen in body*its manufacture and its medical use |
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| JPH0130805B2 (ja) * | 1984-05-11 | 1989-06-22 | Koken Kk | |
| JPS62207227A (ja) * | 1986-03-06 | 1987-09-11 | Japan Atom Energy Res Inst | ポリラクトンからなる徐放性薬物複合体の製造方法 |
| US5281741A (en) * | 1990-11-13 | 1994-01-25 | Fmc Corporation | Process for preparing aryldiphosphate esters |
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