JPH0130805B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生体内で薬物を徐々に放出する医薬徐
放剤に関し、特に生体内での分解性及び組織細胞
との親和性にすぐれ、且つ薬効の持続性を改良し
た医薬徐放剤に関する。

例えば抗腫瘍効果を増強し副作用を低減するた
めに制癌剤を担体に担持させた複合体を手術によ
り患部近傍の体内に埋植し制癌剤を局所的に徐放
せしめることは癌の化学療法における最も有効な
手段として考えられ、医薬品を担持させた複合体
は医薬徐放剤として最近利用されて来ている。し
かして、従来医薬品の担体としてはゼラチン、寒
天、セルローズ誘導体などの天然高分子や酢酸ビ
ニル樹脂、ポリメチルメタアクリレート、ポリビ
ニルアルコール等の合成高分子が使用されている
が前者は比較的短期間のうちに担体から医薬品が
放出されるので薬効の持続性に乏しく、後者は生
体との適合性や生体内での消化性の点に問題があ
つた。

本発明者等はこれらの欠点に鑑み種々研究を行
つた結果、親水性残基と疎水性残基とを有するポ
リ−α−アミノ酸が医薬透過性を有し、且つその
透過速度は親水性残基の含量に依存することを見
出し、本発明を完成するに至つたものでその目的
とする所は生体内の分解性及び組織細胞との親和
性が良好であると共に薬効の持続性を有する医薬
徐放剤を提供するにある。

上記目的は合成又は天然のポリペプチドと医薬
品との混合溶液より作成した医薬複合体を親水性
残基のモル数が0.1〜0.3モル比、疎水性残基が0.9
〜0.7モル比の範囲にある親水性残基と疎水性残
基とからなる組織細胞との親和性をもち、医薬透
過能力を有するポリ−α−アミノ酸膜で包接した
三層構造を有する医薬徐放剤とすることによつて
達成される。しかして本発明において組織細胞と
の親和性及び医薬透過性を有し医薬複合体を包接
する外層膜として使用されるポリ−α−アミノ酸
は下記の構造式で示されるように親水性残基と疎
水性残基とを有する分子量が約10万〜20万程度の
コポリマーである。

(1) コポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル−Ｌ
−グルタミン酸） (2) コポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル−
N⁵−ヒドロキシアルキル−Ｌ−グルタミン） (3) コポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル−
N⁵−ヒドロキシエチルアミノプロピル−Ｌ−
グルタミン） ここでｘは親水性残基のモル数を表わし、後
述するように透過すべき医薬の分子量によつて
最適のｘの値は異なるが、通常の0.1〜0.3の範
囲にある。しかして、このコポリマーの合成法
については本発明者らによつて既にJ.Polymer
Sci.、Polym.Chem.Ed.、21、1289〜1303
（1983）に発表されている。

本発明で医薬で担持し、医薬との複合体を形成
する化合物としては合成または天然のポリペプチ
ドが使用されるが体内消化性及び組織細胞の親和
性の点からポリ−α−アミノ酸、アテロコラーゲ
ン及びサクシニル化コラーゲンが好適であり、特
にポリ−α−アミノ酸としては前記(1)〜(3)のコポ
リマーが好ましい。また、水溶性医薬品に対して
は下記(4)で示される水溶性ポリ−α−アミノ酸も
使用できる。

(4) ポリ（N⁵−ヒドロキシアルキル−Ｌ−グル
タミン） また、本発明の医薬複合体として担持される
医薬品についてはこの種医薬複合体として使用
される医薬品であればよく、特に制限はないが
例えば５−フルオロウラシル（５−FU）アド
リアマイシン、シスプラチン、ペプレオマイシ
ン等の制癌剤やプレドニゾロン、エストラジオ
ール等のステロイド系ホルモン等があげられ
る。

ところで先の構造式(1)〜(3)におけるｘの値と医
薬透過性との関係を膜厚20μmを有する構造式(3)
で示されるコポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミ
ル−N⁵−ジヒドロキシエチルアミノプロピル−
Ｌ−グルタミン）膜の医薬透過性について調べた
ところ、ｘが0.6の場合はペプレオマイシンなど
の高分子量の制癌剤でも数時間で透過して了い本
発明の外層透過膜としては不適当と考えられる
が、ｘが0.3の場合は低分子量の医薬については
数時間で透過するが高分子量の医薬については数
週間を要するためアドレアマイシンやペプレオマ
イシンなどの高分子量医薬品の徐放化膜としては
好適であり、またｘが0.2の場合低分子量医薬に
ついては数週間で透過するため5FUなどの低分子
量医薬の徐放化膜として適する。また、(1)で示さ
れるコポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル−Ｌ
−グルタミン酸）や(2)で示されるコポリ（γ−ベ
ンジル−Ｌ−グルタミル−N⁵−ヒドロキシプロ
ピル−Ｌ−グルタミン）（ｍ＝３の場合）の膜に
ついても同様に医薬の透過性はその分子量に応じ
たｘの最適値がある。

本発明の三層構造を有する医薬徐放剤は例えば
ポリ−α−アミノ酸の溶液に医薬品を混合して得
た溶液から溶媒キヤスト法により医薬複合体をつ
くり、また別に外層膜となる医薬透過能を有する
ポリ−α−アミノ酸膜をポリ−α−アミノ酸溶液
より同様にしてつくる。そしてポリ−α−アミノ
酸を膨潤あるいは溶解する溶媒、例えばクロロホ
ルム、ジメチルホルムアミド等をそれらの接着面
に少量塗布した後、貼着、加圧乾燥して医薬複合
体をポリ−α−アミノ酸膜を包接することに得ら
れる。その形状の一例を示すと、直径10mm〜20mm
厚さ50μm〜100μmの医薬複合体を厚さ10μm〜
50μmの外層膜のポリ−α−アミノ酸で包接した
三層構造を呈す。その製造法及び製品の断面を第
１図に示す。

以下実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例 １ 構造式(2)で示されるコポリ（γ−ベンジル−Ｌ
−グルタミル−N⁵−ヒドロキシプロピル−Ｌ−
グルタミン）（ｘ＝0.3）ジメチルホルムアミド溶
液10ml（ポリマー濃度5g／dl）にプレドニゾロ
ン0.5gを溶解し、テフロン板上で溶媒キヤスト法
により成膜し、１cm²の大きさに切りとり医薬複合
体をつくる。他方、コポリ（γ−ベンジル−Ｌ−
グルタミル−N⁵−ヒドロキシプロピル−Ｌ−グ
ルタミン）のジメチルホルムアミド溶液より膜厚
10μmの膜をテフロン板上で溶媒キヤスト法によ
り作成する。しかる後、先に作成した医薬複合体
をこの膜で包接して三層構造を有する医薬徐放剤
を得る。しかして、この医薬徐放剤を生理食塩水
に浸漬し、薬物徐放挙動を調べたところ、第２図
のような結果を示し、約１ケ月間で含有している
薬物の約50％を一定速度で放出した。

また、前記医薬複合体を構造式(1)又は(3)で示さ
れるポリ−α−アミノ酸と医薬品との混合溶液よ
り医薬複合体を作成し、外層膜としてコポリ（γ
−ベンジル−Ｌ−グルタミル−N⁵−ジヒドロキ
シエチルアミノプロピル−Ｌ−グルタミン）を用
いこれで包接して三層構造を有する医薬徐放剤と
した場合も同様な結果を得た。

実施例 ２ 透折により十分精製し凍結乾燥して得たサクシ
ニル化コラーゲン2gを80mlの蒸留水に溶解させ、
これに20mlの蒸留水に1gのペプレオマイシンを
溶解した溶液を加えホモジエナイザーで20℃以下
に保ちながら激しく撹拌し粘稠な白色クリーム状
溶液を得る。これを10cm四方のステンレス製容器
に流延し凍結乾燥によりスポンヂ状医薬複合体を
作成する。このスポンヂを直径約10mmの円柱状に
切り抜き600Kg／cm²の加圧下で円板型に成形する。
一方構造式(3)で示されたコポリ（γ−ベンジル−
Ｌ−グルタミル−N⁵−ジヒドロキシエチルアミ
ノプロピル−Ｌ−グルタミン）のジメチルホルム
アミド溶液から膜厚30μmの膜をテフロン板上で
溶媒キヤスト法により作成する。前記円板型医薬
複合体をこのポリ−α−アミノ酸膜で包接し医薬
徐放剤とする。この作成方法を第３図で表わす。
この医薬徐放剤を37℃で生理食塩水に浸漬し、薬
物放出挙動を調べたところ第４図のような結果が
得られ、約一ケ月間で含有している薬物の約50％
を一定速度で放出した。

実施例 ３ 前記実施例２におけるコポリ（γ−ベンジル−
Ｌ−グルタミル−N⁵−ジヒドロキシエチルアミ
ノプロピル−Ｌ−グルタミン）の代りに前記(4)で
示されるポリ（N⁵−ヒドロキシエチル−Ｌ−グ
ルタミン）を用いた以外は実施例２と同様な方法
で医薬徐放剤を作成した。

実施例 ４ 前記実施例２で得た医薬徐放剤の生体内での薬
物放出挙動を調べた。すなわち前記実施例２で得
た医薬徐放剤をエチレンオキシドガスで滅菌処理
した後マウスの大腿部の皮下組織内に埋植し、５
日後、10日後、15日後、20日後、25日後及び30日
後にそれぞれマウスを屠殺し埋植された医薬徐放
剤に接していた組織を約1g切除し組織内に含ま
れるペプレオマイシンの量を測定したところ、一
ケ月にわたり常にほゞ一定量の薬物濃度が検出さ
れた。

しかして、本発明においては医薬担体としてポ
リ−α−アミノ酸、アテロコラーゲン或はサクシ
ニル化コラーゲンを使用したことにより体内での
分解性は良好であると共に外層膜としてポリ−α
−アミノ酸膜を設け、該膜の医薬透過性により医
薬の放出速度をコントロールするものであつて、
該膜の医薬透過速度は先に述べたようにポリ−α
−アミノ酸の親水性残基含量に依存し分子量の小
さい医薬品に対しては親水性残基含量が約10％〜
20％（前記構造式におけるｘ値が0.1〜0.2）が適
切であり、分子量の大きい医薬品に対しては約20
％〜30％（ｘ値が0.2〜0.3）が適切である。この
ように本発明では外層膜として使用するポリ−α
−アミノ酸の親水性残基と疎水性残基とのモル比
を適当に変えることにより医薬の放出速度を変化
せしめることができると共に該ポリ−α−アミノ
酸は組織細胞との親和性にすぐれており、体内に
埋植した際周囲組織細胞によるカプセル化を生ず
ることなくすべての医薬品が放出された後、数ケ
月後には医薬担体とともに分解吸収される等の効
果を奏するものである。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第３図は本発明に係る医薬徐放剤の
製造法の概略図を示し、第２図及び第４図は実施
例１及び２で製造した医薬徐放剤の薬物放出挙動
を示すグラフである。 第１図及び第３図における１は医薬複合体、２
は外層膜を示す。また第２図及び第４図における
横軸は浸漬日数を、縦軸は薬物放出量を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 合成又は天然のポリペプチドと医薬品との混
   合溶液より作成した医薬複合体を親水性残基のモ
   ル数が0.1〜0.3モル比、疎水性残基が0.9〜0.7モ
   ル比の範囲にある親水性残基と疎水性残基とから
   なる組織細胞との親和性をもち、医薬透過能力を
   有するポリ−α−アミノ酸膜で包接した三層構造
   を有することを特徴とする医薬徐放剤。