JPH09504792A

JPH09504792A - 慢性関節リウマチに関する治療

Info

Publication number: JPH09504792A
Application number: JP7513400A
Authority: JP
Inventors: ブラウド，イルウィン，エイ．
Original assignee: ニューロバイオロジカルテクノロジイズインコーポレイテッド
Priority date: 1993-11-02
Filing date: 1994-11-02
Publication date: 1997-05-13
Also published as: EP0726780A1; NO961747D0; CA2175457A1; HU9601149D0; NO961747L; HUT74275A; WO1995012416A1; PL314191A1; AU8131694A; LT96079A; CZ122696A3

Abstract

(57)【要約】ある慢性の炎症リウマチ、例えば慢性関節リウマチを患う患者に慢性疾患による偶発的急性炎症を減少させるために副腎皮質剌激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）を投与する。本発明によるＣＲＦの投与は、病状が進行したものに対しても服用に対応して抗炎症の結果が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】慢性関節リウマチに関する治療発明の技術分野本発明は一般的に慢性炎症リウマチを患う患者の治療方法に関し、特に副腎皮質刺激ホルモン放出因子の使用および慢性炎症状態の偶発性急性応答中での膨張を減らす際のその類似体に関する。発明の背景人間を疫病にかからせる病気の中には、慢性関節リウマチ，ライター症候群，強直性脊椎炎，乾せん性関節炎および、炎症腸疾患を含む慢性炎症リウマチがある。これらの中で、慢性関節リウマチは合衆国で毎年およそ33,000人の死因となっている。今のところ、病気のための治癒も全くなく、その原因は不明である。慢性関節リウマチの患者には、１週間から１ヶ月の間、発赤や偶発性急性反応があらわれる。サイエンティフィックアメリカン（Scientific American）107-114 頁（199 3年９月）の「自己免疫疾患」で、ステインマンは、慢性関節リウマチのような自己免疫疾患を治療するいくつかの可能性のある新方法について論じている。ひとつに、誘因物はＴ細胞を変化させようとするなかで分裂したＨＬＡ（ヒト白血球抗原）に合うものである。他に、腫瘍壊死因子と結びつく単クローン抗体は関節運動性を増し、慢性関節リウマチと関連がある堅さを減少させるようにみえる。しかしながら、これらの可能性のある新しい研究は今のところ治療上確立されていない。動物モデルがリウマチを感染しやすいネズミの遺伝的傾向を利用し発達してきたという事実は治療の研究に役立っている。他の可能性のある奇形のなかで、リウマチに感染しやすい「ルイス」ラットは様々な刺激に反応する不十分な視床下部ＣＲＦ反応を持つため、研究者等は実験的に炎症リウマチおよびいくつかの他の自己免疫疾患を誘因できる。ルイス系ラットと異なるまだらウイルスグラクソ（「ＰＶＧ」）において、動物は視床下部脳下垂体副腎（「ＨＰＡ」）系を所持しているようには見えないが、それにも関わらず、リウマチに感染する。 1991年４月９日に出た米国特許第 5,006,330号の発明者スターンバーグ等は、リウマチに感染させた実験動物のルイスラット動物モデルの使用について述べている。そこでのリウマチは集団Ａの連鎖球菌過敏症細胞壁断片にさらし、反応した状態での人間の慢性関節リウマチに似せたものである。スターンバーグ等は、哺乳動物の炎症疾患への感染の可能性を調べるためモデルの使用を教示している。スターンバーグ等は、様々な因子の注射後「ＣＲＨ」（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）を測定することについて述べている。ＣＲＨとは、副腎皮質刺激ホルモン因子（以下「ＣＲＦ」）の代用語であり、それは、脳および抹消神経終末に存在する４１アミノ酸神経ペプチドであり、また脳の下垂体制および神経終末や白血球のような様々な抹消位置からＡＣＴＨ放出を刺激する。スターンバーグ等はまた、ＡＣＴＨおよびコルチコステロンの測定に沿ったＣＲＨの投与についても述べている。ＣＲＦに向けられた抗体は今まで炎症反応を部分的に取り除くと報告されてきた。そして、それにより研究者はＣＲＦが親炎症因子であると信じてきた。サイエンス(Science)254 巻の421-423 頁（1991年）の「生体内での副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンのオートクリン(autocrine)もしくはパラクリン炎症作用」でカラリス等はこのように述べている。 1984年12月18日に出た米国特許第 4,489,163号で発明者リビエール等は、ネズミのＣＲＦとそれの類似体を明らかにしている。人間のＣＲＦはネズミのＣＲＦと同一の連鎖を持っている。学術に知られている多数のＣＲＦの類似体がある。 1983年11月15日に発行された米国特許第 4,415,558号で発明者のバール等は、類似体およびヒツジの視床下部抽出物からのｏＣＲＦの分離について明らかにしている。合成ｏＣＲＦは血圧を低くすると認められていた。一般的に同様のペプチド，ソーバギン（sauvagine）は、レギュレイトリー・ペプチド(Regulatory Pep-tides)２巻の1-13頁（1981年）に記載されていた。ソーバギンは４０アミノ酸ペプチドであり哺乳動物の血圧を下げたり、ＡＣＴＨおよびβエンドロフィンの分泌を促す際に、生物活性を持つと報告されてきた。 1985年７月９日に発行された米国特許第 4,528,189号での発明者レデリス等、および1985年８月６日に発行された米国特許第 4,533,654号での発明者レデリス等は、ペプチドがネズミおよびヒツジＣＲＦ、そしてそれの類似体に似ていることを明らかにし、この白いサッカー（white sucker）およびカープ（carp）ウロテンシンがそれぞれＡＣＴＨを刺激し血圧を低下させるということが判明した。ＣＲＦ関係のペプチド，白いサッカーウロテンシンは、ポジション２４でのアミノ酸がイソロシンであり、ポシション２７でのアミノ酸がグルタミン酸であることを除けば、カープウロテンシンと同じ系列のアミノ酸である。 1984年のビービーアールシー（BBRC）122 巻1218-1224 頁でリング等はヒツジＣＲＦと同じ，ヤギＣＲＦの構造を明らかにしている。1984年のビービーアールシー（BBRC） 122 巻899-905 頁でエスク等は、（ヤギおよびヒツジＣＲＦの番号３３セリンよりもむしろアスパラギンである番号３３である）ひとつのアミノ酸残基の点でのみヒツジおよびヤギＣＲＦとは異なるウシＣＲＦの構造について明らかにしている。ブタＣＲＦは、プロシーディングオブナショナルサイエンス(Proc.Natl.Acad.Sci. ) 82巻8762-8766 頁（1985年）でパシー等によって分離されて特定された。ブタＣＲＦはネズミおよびヒトＣＲＦとともに共通のアミノ酸系列（残基１−３９）を持ち、これらとポジション４０および４１でのみ異なっている。残基４０アスパラギンもしくはイソロシンのどちらかであり、残基４１はフェニルアラニン酸である。 1989年１月３１日に出た米国特許第 4,801,612号の発明者ウェイは、副腎皮質刺激ホルモン放出因子もしくはそれの類似体を投与することで患者の皮膚および粘膜での炎症（急性）反応を抑制する使用を明らかにしている。また、1992年８月１１日に発行された米国特許第 5,137,871号の発明者ウェイは、水腫が因子である脳、神経系もしくは筋系の傷害もしくは疾患を持つ患者を治療する際にＣＲＦ（もしくは塩か類似体）の使用について述べている。発明の要約慢性関節リウマチのように、ある慢性の炎症リウマチを患う患者に対して副腎皮質刺激ホルモン放出因子を投与することにより前記病気による偶発的急性炎症は減少する。本発明によるＣＲＦの投与は、かなり進行した病気でさえも投与に応答した抗炎症の効果がある。かくして、本発明の実施は現在の治療では手に負えないこれらの呵責のない疾患に対する治療術を提供する。本発明による治療法は、健康管理専門家、通常医者の管理のもとで行われ、そして他の薬および治療と平行して行われる場合もある。抗炎症の効力および他の回復効果が、１週間から数カ月間続く偶発性急性炎症反応を治療する数日以内に現れるので、患者は、本発明の実施が治癒ではないけれど、治療の発明の経過において不快もしくは無能力症状からの効果的な解放を受ける。図面の簡単な説明図１は、ミコバクテリウム誘発的リウマチの感染の牡ルイス「LEW/N」ラットの２つの足を説明する斜視図であり、足１０はコントロール動物のものであり、足１２はリウマチを誘発するためにミコバクテリウムを注入されたものであり；図２は、コントロール動物と本発明による２つの異なる投与によるリウマチ感染動物のモデルでの足のパッドの膨張（１単位は０．００１インチ＜０．０２５４ｍｍ＞と等価）を図解するもので、ミコバクテリウム（体重１キログラムにつき５０および１００μｇＣＲＦを皮下に注入されたとき）の膨張した足（左後）の測定を示し；図３は図２と同様だが、注射された足と正反対の足（右後）の横断方向の平面の測定を示し；図４は図３の右後の足によるリウマチ得点の図解であり；図５は、図４と同様であるが足の他の一対（左右前）についてのものであり；図６は、Ａ〜Ｅのパネルを含み、図２と同様であるが、大量投与（１００μｇ／ｋｇ体重）のミコバクテリウムを皮下に投与、本発明に従って足のパッド（左後）に注射し感染後４０日間行ったものを示し；図７は、Ａ〜Ｅのパネルを含み、図６と同様であるが、反対の足のパッド（右後）横断面についてのものであり；図８は、図４と同様な様式のリウマチ得点の図解であるが、図６と同様の様式で示してある。好適な実施形態の詳細な説明炎症リウマチの哺乳類の関節にＣＲＦの存在を見い出し、そしてＣＲＦが親炎症因子であるとする先の報告は正しいものと思われ、その理由は、生産された内因性のペプチドの量によって、ペプチドが親炎症か抗炎症のどちらかである可能性があり、どのようにしてその「炎症」セルが、ＣＲＦ、その炎症の応答の経過の間に出現するのか、もしくはＣＲＦに応じるのかの可能性がある。しかしながら、この仕事の以下の記載は、ＣＲＦの投与が治療上偶発性急性および慢性炎症の応答の抑制に効果があることを証明するものであり、本発明は、慢性関節リウマチのような、慢性の炎症リウマチの患者を手当する治療の方法に関する。本発明の実施に当たっては、ＣＲＦを使う。「ＣＲＦ」の意味は、当業者に知られている類似体およびＣＲＦ関係のペプチドを含むものとする。ＣＲＦの治療の際の構成は、希望する純度をもつＣＲＦを、任意の生理学的に受け入れることができる保持体，賦形剤緩衝剤，凍結乾燥ケーキか水性の溶液とを混合することによって保存のために準備される。受容することができる保持体，賦形剤か安定剤は、投薬および濃度の点でレシピエントに非中毒性であり、例えばリン塩酸，シトレートなどの緩衡剤または他の有機酸；アスコルビン酸の酸を含む反酸化体；低い分子量（およそ残基１０より少）ポリペプチド；血清アルブミン，ゼラチンもしくは免疫グロブリンのような蛋白質を含む。他の要素としては、グリシン，グルタミン，アスパラジン，アルギニンかリシン；単糖類，二糖類および他の糖質製剤グルコース，マンノースかデキストリン；イーディーティーエー（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤；マニトールかソルビットのような砂糖のアルコール；ナトリウムのような塩形成対イオン；およびまたはティーダヴリューイーイーエヌ(Tween)，ピーエルユーアールオーエヌアイシーエス(Pluronics)，かピーイージー(PEG)のような非イオンの界面活性剤を含むことができる。投与の仕方としては当業者に知られている任意の方法を利用できるが、それに限られるものではなく、関節内，静脈，くも膜下，皮下への注射，鼻腔内，経口または埋め込み装置経由などより行われる。適当な埋め込み装置としては、例えば、ゲルの気泡ワックスまたは微粒子に基づく移植組織を含む。問題の投与は、好ましくは、作用物質または装置を皮膚経由伝達を可能にするために、例えば可溶作用薬または直接伝達、急速に進歩している皮膚経由伝達で知られている直接伝達が含まれる。本発明の実施においてＣＲＦもしくはその類似体の治療上の効果的投与は、少なくともおよそ０．０１μｇ／ｋｇである。全身系の投与（例えば、皮下および静脈）のために、より好ましい投与は０．１から約５０μｇ／ｋｇ、最も好ましい投与は１から約３０μｇ／ｋｇである。局部的な投与（例えば、関節内）のために好ましい服用量は１から約１００μｇ／ｋｇである。ＣＲＦ服用量の投与は皮下または皮内などにゆっくりと注ぎ込まれるか、または患部に直接注射される。治療される患者は、例えば内科医のような健康管理の専門家で、彼女自身が、ＣＲＦ投与を含む治療の処方、または患者自身の投与（例えば、予め充填された注射器の使用）の処方のもとで治療を受ける。全身系の投与は、偶発性の頻繁する多くの場所での発生または発赤に対して、特に好ましい。以下に、さらに説明される本発明による治療は効果的ではあるが、不幸にも治療を止めると効き目もまた終了する。多くの他の異なった種類の治療と本発明の治療の方法が、病気の治療において、他の薬学とか他の治療方法と組み合わせて使用できるであろう。潜在的に、本発明によるＣＲＦの投与は約３週間継続させられる可能性があるが、副作用（例えば、クッシング症候群）が長期間の受入れのあとに現れる傾向がある。このようにして、本発明の実施は、偶発的急性発赤に対してまず考慮され、そしてＣＲＦの投与は、偶発的急性炎症が発生してから４０日までに行われる。前記ペプチドが典型的に合成されたものは一般的に水可溶性であるけれども、薬学的に受け入れられる毒性のない塩、例えば酸付加塩の形態で投与することも可能である。酸付加塩の例は塩化水素，臭化水素，硫酸，硫酸塩，アセテート，シトレート，ベンゾエート，スクシネート，リンゴ酸，アスコルビン酸，酒石酸またはその類似体である。ＣＲＦが投与の望まれた態様によって任意の薬学的に許容できる媒体により行えるという事実に加えて、リポゾーム，マイクロカプセル，ポリマーまたはワックスの液体容器の中に溶液剤として処方されるか、または錠剤とかピルの形にされることもあろう。本発明により患者を治療する方法はある慢性炎症リウマチに苦しむ患者を含む。慢性炎症リウマチは、慢性関節リウマチ，ライター症候群，硬直性脊椎炎，乾せん性関節炎，および炎症腸疾患を意味する。治療は、特に偶発性急性炎症に効き目があり、服用すれば抗炎症の結果が得られる。実験は、投与の時にかかわらず（例えば、偶発性急性炎症のあとおよそ４０日まで）示され、本発明の実施は、病状が進行したものにおいてもずっと炎症を減少させ；しかし、治療が中止されるとき、その炎症の症候は再び起こると認められた。かくして、本発明は治癒よりむしろ治療といえるようである。実験治療の効き目は、アジュバント（免疫助成剤）のリウマチモデルで、リウマチに敏感な牡ルイス「LEW/N」ラットにより示され、リウマチを誘発するために、左後の足に殺したミコバクテリウムを注射した。図１を概括的に参照すると、誘発から約１６日後の病気の動物（すなわち、食塩水で処理された動物）は足１０で示される足を持っているが、しかし、病気が誘発された少し後でミコバクテリウムの注射が行われたものは足１２（そして後で、他の足についても記述される）はパッドが膨れている。足のパッドの膨れは炎症の兆しである。よく知られているように、損傷または攻撃に対しての体の反応として、炎症は発赤，膨張，熱および当痛として現れる。ラットでの病気誘発の５日後に、１日に２回ＣＲＦを５０μｇ／ｋｇ，もしくは１００μｇ／ｋｇのいずれかの量が皮下に投与された。１日に２度の投与は２０日間継続させられた。病気誘発の約１６日後において、動物を扱ったＣＲＦは、比較的ほとんど膨張または炎症を示さなかった。最初の投与（すなわち、発病後５日から殺されたミコバクテリウムの注射）の日から始めて、膨れの量はカリパスの使用によって、左後足（注射された足）の厚さを測定することによって決定された。この測定は、「一次的」つまり急性炎症の決定に役立った。引き続いて（通常さらに約１０−１２日）、右後の足も膨れ、炎症を呈した。これは慢性炎症の応答を表す。図２を着目するとそこには、左後足の一次炎症膨張データ（３２日連続測定）が、コントロールラット，一日に２回ＣＲＦ５０μｇ／ｋｇ体重を受けたラット，および一日に２回ＣＲＦ１００μｇ／ｋｇ体重を受けたラットについて示されている。垂直な軸は、１単位を０．００１インチ＜０．０２５４ｍｍ＞相当として測定値が示されている。図２のデータに示されているように、本発明によるＣＲＦ投与は、抗炎症の結果が服用に応答するように得られている。図２の３つのグラフはすべて、ミコバクテリウムで試用されてから５日経過後から始められている。ＣＲＦを一日に２回５０μｇ／ｋｇ投与では、コントロール動物に対して膨張が減少させられていた。１００μｇ／ｋｇの投与の結果はより一層偉大な意義をもっている。図３を参照すると、そこには図２のそれと同様のデータが示されているが、足のパッドの膨張の程度は右後の足のそれについて行われ、その結果として慢性炎症の応答を表すことになる。図２と同様に、試用から５日後からＣＲＦの５０μ ｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇの服用を始め、図２のデータで説明された左後の足の投与より後に右後足の発症があった。右後の足は左後の足よりも少ない膨れを示す。もちろん、右後の足は、左後の足のように、直接にそれ自身に試用されたものではない。それにもかかわらず、図からわかるように、１１日目から右後の足は膨れが始まっており、しかしながら、本発明によるＣＲＦの投与を受けた動物（５０μｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇのいずれのものについても）は非常に少ない膨れを示している。図４を着目すると、図３に示した動物についてリウマチの程度が得点数により評価されているが、ここでは、「０」がリウマチの症状を全く示さない場合「４」は重度のリウマチを示す。リウマチの得点は要素の結合により成されるのであるが、その要素は、足のパッドのパーセント表示および病気の徴候（膨れ，発赤，および変形を含む）の結合の評価により成される。図４のデータはＣＲＦの２種類の投与（５０μｇ／ｋｇと１００μｇ／ｋｇ）がリウマチの得点を下げるのに有効であることを示しているが、１００μｇ／ｋｇの投与の方がより効果的であることを示している。動物の右後の足は図４の得点を示すために使われた。図５に、ちょうど前述した図４と同様に、２つの前足の評価が成された。すなわち、図４および図５の両者は、急性と言うよりはむしろ慢性について示している。しかしながら、図５のデータのために使われた前足は膨れにより始まり、他の症候はより遅れてあらわれ、図４の右後の足よりは顕著ではなかった。特に図５のデータから明らかなように、本発明によるＣＲＦの投与は、慢性の炎症リウマチの臨床の治療に大変効果がある。図２〜５のデータによって要約された実験において、治療は病気の誘発後５日後に開始された。病気が前述のように誘発されたとき、他の実験のセットが着手され、治療のコースが発病後１０日，１５日，２５日または４０日後に開始された点を異にして、動物には２０日間本発明による治療（１００μｇ／ｋｇ毎日２回皮下に服用）が成された。これらの実験は図６〜８のデータによって要約される。図６に着目すると、Ａ〜Ｅのパネルは左後足のパッドについて獲得された測定を図示している。パネルＡは、コントロールラットと発病（開いた矢印によって指示）後５日後から治療を受け、２０日後（埋めた黒塗りの矢印によって指示）に治療を終了したラットの足のパッドの厚さをプロットしている。かくして、発病から５日後の治療開始直後に足のパッドの厚みはコントロール動物のそれに比較してかなり減少しており、そしてこの厚みの減少は治療を中止するまで続き、その時点から膨らみが始まり６０日まで続き、そこでは前記コントロール動物（治療を受けないもの）の足パッドとの間に実質的な差は見られなかった。同様にパネルＢはコントロール動物と１０日目から治療を始め３０日目に終了した試験動物のデータ，パネルＣは１５日目から治療を始め３５日目に終了したもの，パネルＤは２５日目から治療を始め４５日目に終了したもの，およびパネルＥは４０日目から治療を始め６０日目に終了したもののデータを図示している。これらのデータは、ＣＲＦによる治療が行われるときに、パネルＥに示されている病状の進んだものについてさえ、足のパッドの腫れを十分に減少させることを示している。かくして、図６のパネルＥに示したものでは発病から４０日後に治療を開始したのであるが、それにもかかわらず、治療が開始された直後に、治療を受けた足のパッドの腫れは減少が見られた。図７に着目すると、Ａ〜Ｅのパネルは図６に示されたものに類似するものであるが、足のパッドの膨張につき右後足について測定されたものが示されている。すなわち、図３では右後足のパッドの膨張について測定されたものであるから（左後足のパッドがミコバクテリウムの注射の領域であり急性の炎症を示す）、右後足のパッドは慢性炎症の応答を示すと考えられよう。再度言うが、これらのデータは、ＣＲＦによる治療が行われるときに、病状の進んだもの、慢性炎症の状態ついてさえ、足のパッドの腫れを十分に減少させることを示している。図６および７の実験と同様であるが、ここでは動物は図４で説明した得点により動物についてリウマチの程度が評価されるのであるが、本発明の実施は全体のリウマチの条件に対して、足のパッドの膨張に対してみられる程に顕著でないにしても相当な効果を追加できる。図８に着目すると、各パネルＡ〜Ｅ中に、動物が治療を受けた時が開いた矢印によって指示されている。治療を終了した時点は埋めた黒塗りの矢印によって指示されている。かくして、図８のパネルＡでは、殺されたミコバクテリウムによって試用された動物の左後足のパッドは、その５日後に本発明によるＣＲＦの投与が右後足のパッドに成され２０日の期間続けられた。治療の期間中、リウマチの得点は、コントロール動物に比較して下降したが、治療が中止されるとこれらの得点は上昇した。このようにして、本発明の実施は予防的なものとは対照的に治療的である。図８のパネルＤに示されているように、発病後２５日後に開始された治療でも効果があったことは注目に値する。本発明は、好ましい特定の実施例について上述されたが、前記記述および例は説明のために示されたものであって、本発明の範囲を限定する目的で示されたものではなく、本発明の範囲は添付の請求の範囲により規定されるものと理解されたい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年６月１日【補正内容】他の要素としては、グリシン，グルタミン，アスパラジン，アルギニンかリシン；単糖類，二糖類および他の糖質製剤グルコース，マンノースかデキストリン；イーディーティーエー（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤；マニトールかソルビットのような砂糖のアルコール；ナトリウムのような塩形成対イオン：およびまたはティーダヴリューイーイーエヌ(TWEEN)，ピーエルユーアールオーエヌアイシーエス(PLURONICS)，かピーイージー(PEG)のような非イオンの界面活性剤を含むことができる。投与の仕方としては当業者に知られている任意の方法を利用できるが、それに限られるものではなく、関節内，静脈，くも膜下，皮下への注射，鼻腔内，経口または埋め込み装置経由などより行われる。適当な埋め込み装置としては、例えば、ゲルの気泡ワックスまたは微粒子に基づく移植組織を含む。問題の投与は、好ましくは、作用物質または装置を皮膚経由伝達を可能にするために、例えば可溶作用薬または直接伝達、急速に進歩している皮膚経由伝達で知られている直接伝達が含まれる。本発明の実施においてＣＲＦもしくはその類似体の治療上の効果的投与は、少なくともおよそ０．０１μ ｇ／ｋｇである。全身系の投与（例えば、皮下および静脈）のために、より好ましい投与は０．１から約５０μｇ／ｋｇ、最も好ましい投与は１から約３０μｇ／ｋｇである。局部的な投与（例えば、関節内）のために好ましい服用量は１から約１００μｇ／ｋｇである。ＣＲＦ服用量の投与は皮下または皮内などにゆっくりと注ぎ込まれるか、または患部に直接注射される。治療される患者は、例えば内科医のような健康管理の専門家で、彼女自身が、ＣＲＦ投与を含む治療の処方、または患者自身の投与（例えば、予め充填された注射器の使用）の処方のもとで治療を受ける。全身系の投与は、偶発性の頻繁する多くの場所での発生または発赤に対して、特に好ましい。以下に、さらに説明される本発明による治療は効果的ではあるが、不幸にも治療を止めると効き目もまた終了する。多くの他の異なった種類の治療と本発明の治療の方法が、病気の治療において、他の薬学とか他の治療方法と組み合わせて使用できるであろう。特許請求の範囲：１．慢性の炎症リウマチの一種の患者を治療するための方法において：前記患者に対して治療的に有効なＣＲＦの服用を複数日に渡り投与するステップを含む患者を治療するための方法。２．請求項１記載の方法において、前記患者が慢性関節リウマチ患者である患者を治療するための方法。３．請求項１記載の方法において、各服用量が少なくとも０．０１μｇ／ｋｇ体重である患者を治療するための方法。４．請求項１記載の方法において、前記投与は、注入または吸収により行われるものである患者を治療するための方法。５．請求項１記載の方法において、前記投与は、局部注射で各服用量は、約１から１００μｇ／ｋｇである患者を治療するための方法。６．慢性関節リウマチ患者の治療方法において：複数日に渡りＣＲＦの治療的に効果がある服用量を、患部の炎症を減少させるのに効果的な治療の過程で、投与する患者を治療するための方法。７．請求項６記載の方法において、前記投与は、患者の偶発的急性炎症を減少させるものである患者を治療するための方法。８．請求項６記載の方法において、前記投与は、局所的，関節内，静脈，くも膜下，皮下，注射，鼻腔内または埋め込み装置によるものである患者を治療するための方法。９．請求項７記載の方法において、前記投与は、偶発的急性炎症の後４０日以内に行われるものである患者を治療するための方法。１０．請求項９記載の方法において、前記治療の過程は、約３週間より長くない間継続されるものである患者を治療するための方法。１１．請求項８記載の方法において、全身系の投与では０．１から約５０μｇ／ｋｇの範囲であり、そして局部的には１から約１００μｇ／ｋｇである患者を治療するための方法。１２．請求項１または６記載の方法において、前記ＣＲＦは塩の形である患者を治療するための方法。１３．請求項１または６記載の方法において、前記ＣＲＦはＣＲＦ類似体である患者を治療するための方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．慢性のある炎症リウマチの患者を治療するための方法において：前記患者に対して治療的に有効なＣＲＦを投与するステップを含む患者を治療するための方法。２．請求項１記載の方法において、前記患者が慢性関節リウマチ患者である患者を治療するための方法。３．請求項１記載の方法において、各服用量が少なくとも０．０１μｇ／ｋｇ体重である患者を治療するための方法。４．請求項１記載の方法において、前記投与は、注入または吸収により行われるものである患者を治療するための方法。５．請求項１記載の方法において、前記投与は、局部注射で各服用量は、約１から１００μｇ／ｋｇである患者を治療するための方法。６．慢性関節リウマチ患者の治療方法において：患部の炎症を減少させるのに効果的な量，患者に神経ペプチド，実質的に副腎皮質刺激ホルモン放出因子であり、塩，類似体，または類自体の塩を投与する患者を治療するための方法。７．請求項６記載の方法において、前記投与は、患者の偶発的急性炎症を減少させるものである患者を治療するための方法。８．請求項６記載の方法において、前記投与は、局所的，関節内，静脈，くも膜下，皮下，注射，鼻腔内または埋め込み装置によるものである患者を治療するための方法。９．請求項７記載の方法において、前記投与は、偶発的急性炎症の後４０日以内に行われるものである患者を治療するための方法。１０．請求項９記載の方法において、前記治療の過程は、約３週間より長くない間継続されるものである患者を治療するための方法。