JPS60202900A - ポリデプシペプチドを担体とする徐放性複合体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 イ、発明の属する技術分野 本発明はポリデプシペプチド（ｐｏｌｙｄｅｐｓｉｐｅ
ｐｔｉｄｅ）に生理を重性物質を担持して成る徐放性複
合体およびその製造方法に関する。

アミノ酸のホモポリマーおよびコポリマーｉＪ　一般に
有機溶媒に隘けに＜＜、加熱した場合も溶融した時点で
ポリマー自体の分解が起るなど加工性に乏しい。そのた
め徐放性複合体全製造するための生理活性物質＠有担体
にオＵ用されにくかったのカ実状である　これ？解消す
るためアミノｍｔ加圧−加熱爵融処理して棟々のタイプ
のポリマー担体全加工する方法が提案された。加圧−加
熱溶融処理したポリマー担体な柔軟性、硬度等優れた機
械的性質？もっている。また薬理作用を低下させること
なく生理活性物質をポリマー担体中に包括できい。しか
し、アミノ酸ポリマーの場合、ポリマーの生体内分解性
、即ち消化性はポリマーの膨潤性に強く依存し、膨潤し
やすいポリマーなど生体内分解する傾向を示す。ポリマ
ー担体の膨潤は担体からの生理活性物質の急激な放出ケ
訪発する。

このため、ポリマーの生体内分解に伴なう薬物の放出の
コントロールが十分できないという欠点がある。一方、
オキシ酸ポリマーであるグリコール酸ポリマ　［ｐｏｌ
ｙ’（ｇｌｙｃｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）　や乳酸ポリマ　
Ｃｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ））等は有機溶媒
に浴けるので加工手段にめぐまれているが、加工処理し
た担体の機械的な性質が劣る。即ち、例えば、分子量が
２〜３万あっても、フィルム成形した担体は非常に脆く
、簡単に砕けてしまう）。

グリコール酸ポリマー、乳酸ポリマー等はアミノ酸ポリ
マーのように膨潤しないため、担体の分解（消化）はマ
トリックスの表面部分から徐々に進行していく。

以上の様に、アミノ酸ポリマー、オキシ酸ポリマーは徐
放性複合体としては一長一短がある。

従って、生理活性物質の徐放性能、担体の生体内分解性
能および担体の機械的性能を同時に満足させる徐放性複
合体が斯界で望まれていた。

発明の要約 本発明者等は鋭意研究した結果、アミノ酸とヒドロキシ
酸の適当なシーケンスから成るポリデプシペプチドはポ
リアミノ酸とポリオキシ酸の欠点？補填しあう良好な徐
放性複合体用担体であること全発見して本発明全完成し
た。

従って、本発明の主目的は徐放性複合体用担体としての
ポリデプシペプチド會提供することである。

本発明の別の目的はポリデプシペプチドに生理活性物質
ケ担持して成る徐放性複合体およびその製造方法を提供
することである。

本発明の別の目的および利点は以下逐次間らかにされる
。

３、発明の詳細な説明 本発明は生理活性物質を担持させてる担体としてポリデ
プシペプチド？使用すること全特徴の一つとするので以
下ポリデプシペプチドについて解説する。

ポリデプシペプチドに下記の構造式で表わされＲ，／ （ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ　ｐｏｌｙｍｅｒ）　である。

ここで、ｎは１〜２０．ｍ１ｃｏ〜２０、ｘ＞２、Ｒは
アミノ酸残基そしてＲ′はヒドロキシ酸残基である。

ポリデプシペプチドを構成するアミノ酸のシーケンスは
同一のアミノ酸がいくつか結合する場合もあり、文具な
ったアミノ酸がいくつか結合する場合がある。又、同じ
くヒドロキシ酸は乳酸、グリコール酸、インバレリン酸
、ロイシン酸等の如きオキシ酸は各々アラニン、グリシ
ン、バリン、ロイシンのＮＨ２基がＯＨ基になったもの
に相当する。従って、ヒドロキシ酸はアミノ酸の数だけ
種類があるといえる。

本発明で使用出来るポリデプシペプチドはアミノ酸とヒ
ドロキシ酸の組み合せによって多くの種類が合成される
が、ヒドロキシ酸として乳酸（Ｌａｃ’）ｉ用いれば、
具体的には（Ａｌｄ　ＧｌａＬａｃ）　＋　（Ｌｅｕ　
Ｌｅｕ　Ｌａｃ）ｘ＋　ＣＧｌｕ（ｏＭｅ）Ｌａｃ）Ｘ
。

（Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｌａｃ　Ａｌａ）Ｘ、　（Ａｌａ、
　（１：ｌｕ、　Ｌａｃ。

Ｌｅｕ、　Ｌｅｕ）Ｘ、　（Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　Ａｓ
ｐ、　Ｌａｃ、　Ａｌａ。

Ｇｌｕ、　Ｌｅｕ）　＋　（Ａｌａ　Ｇ］、ｕ（ｏＢｚ
ｌ）Ｌａｃ）、＋［ＡｌａＧｌｕ（ｏＭｅ）Ｌａｃ〕、
、　［Ａｌａ　Ｌｙｓ（Ｚ）Ｌａｃｌｘ＋［Ｇｌｕ（ｏ
Ｍ、ｅ）Ｇｌｕ（ｏＭｅ）Ｌａｃ）、、　（Ｌｅｕ　Ａ
ｌａ　Ｌａｃ）ｘ＋ＣＬｙｓ（Ｚ）Ｇｌｕ（ＯＭｅ）Ｌ
ａｃ〕、、　（Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｌａｃ）ｘｙ（Ｌｅｕ
　Ｌｅｕ　Ｌａｃ）Ｘｔ　（Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｌａｃ　
Ａｌａ）。

（Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｌａｃ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ）ｘ、　（
Ａｌａ　Ｌｅｕ　ＡｓｐＬａｃ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｌｅ
ｕ）Ｘ＋　（Ｇｌｕ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　ＬｅｕＬａｃ）
Ｘ、（Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｌａｃ　Ａｌｄｌｘ＋
（Ｌｙｓ（Ｚ）Ｇｌｕ（ｏＭｅ）Ｌａｃ　Ａｓｐ　Ｇｌ
ｕ）　＋（Ａｌａ　Ａｌａ　Ａｓｐ　Ｌａｃ　Ｇｌｕ）
Ｘ＋　［Ｇｌｕ（ｏＢｚＩ）Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｌａｃ〕
工等が例示される。が上記構造式から成るデプシペプチ
ドのシーケンスから成るポリマーであるならばその種類
に限定されない。尚本発明で使用するポリデプシペプチ
ドの合成は本発明者等の一人が開発した方法によって可
能である。（Ｒ，Ｋａｔａｋａｉ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｇｏ
ｏｄｍａｎ＋Ｐｏ１ｙｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅｓ　９
．５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ　ｐ
ｏｌｙｍｅｒｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｓｏｍｅａｎ
ｉｍｏ　ａｃｉｄｓ　ｈａｏｉｎｇ　ｐｏｌａｒ　５ｉ
ｄｅ　ｃｈａｉｎｓａｎｄ（ｓ　）−１ａｃｔｉ　ｃ　
ａｃｉｄ　、　Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　＋１５
．２５−３０（１９８２）） 本発明で使用するポリデプシペプチドは上記の構造式か
らもわかる通りプロテアーゼ、エステラーゼ等によって
生体内で分解することが考えられる。

本発明によって製造される徐放性複合体には担体の生体
内分解性、生理活性物質の放出性の関係から下記Ａおよ
びＢの二つのタイプに分けることが出来る。

Ａタイプ 第１図ＨＡタイプの複合体の担体の生体内分解性および
生理活性物質の放出量の時間との関係？模式的に示した
グラフである。実線および鎖線に各々生理活性物質の放
出量および担体の生体内分解曲線である。

Ａタイプの徐放性複合体は生理活性物質とポリデプシペ
プチドを機械的によく混合し１０〜１０．０００１ｗ／
ｃｆＡの圧力下、２０〜４００℃の温度でポリデプシペ
プチドのみまたはポリデプシペプチドと生理活性物質を
同時に浴融して適当な形状に成形することによって製造
される、Ｂタイプ 第２図はＢタイプの複合体の担体の生体内分解性および
生理活性物質の放出量の時間との関係を模式的に示した
クラスである。実線および鎖線は各々生理活性物質の放
出量および担体の生体内分解曲線である。

Ｂタイプの徐放性複合体は希望する形状の徐放性複合体
に適合したが、ｊ型にあらかじめ担体を装入し凸型プレ
スで１０〜１０，０００にり／　ｃｒＡの圧力下、２０
〜４００℃で浴融し担体を凹状に成形し、該担体の四部
中央部に１棟筐たは２棟以上の生理活性物質全装入し更
にその上部に担体を装入し半型プレスで１０−１０，０
ＯＯｋｒ／ｃｎ４の圧力下、２０〜４００℃で浴融して
サンドインチ構造に成形することによって製造される。

本発明のサンドインチ構造ゲ有する徐放性複合体からの
生理活性物質の放出は基本的にはｚｅｒｏ−ｏｒｄｅｒ
　ｒｅｌｅａｓｅ　’ｆ示す。さらに本発明の徐放性複
合体に包括された生理活性物質の失活は従来の複合体に
比べ、顕著に少なくなった。これは、サンドインチ構造
に起因したもので、外層の担体が中心部の生理活性物質
の失活を抑制するためと考えられる。

本発明の徐放性複合体の形状は加圧−加熱溶融法によっ
て製造可能なものであるならばその形状は限定されない
。即ち、例えば、シリンダー状、フィルム状、タブレッ
ト状、針状、球状等希望により適宜選択される。

本発明は上述したＡタイプおよびＢタイプの複合体およ
びその製造法を基本発明とするが、更にＡタイプおよび
Ｂタイプの製造法の最終加圧−加熱浴融工程後光もしく
は電離性放射線全照射することからなる徐放性複合体？
製造する方法も本発明に包含される。かくの如き加圧−
加熱浴融後光または電離性放射線を照射することによっ
て担体の生体内分Ｍｋコントロールするため架橋あるい
は主鎖の切断し徐放性複合体からの生理活性物質の放出
蓋ヲ低く押さえることが出来る。

本発明？実施する場合に採用される圧力および温度は使
用する担体が溶融する範囲であればよいが、例えば圧力
は１０〜１０．００　［１ｋｙ／ｍ、温度は２０〜４０
０℃の範囲が好ましい。

本発明全実施するに当って採用される線源は低圧または
高圧水銀灯からの可視および紫外光、太陽光、フォトン
ファクトリ−からの光、Ｘ線、ガンマ−線、ベータ線、
アルファー線、電子線のいずれでもよい。照射線量は太
線量になると処理工程中に生理活性物質が失活するので
極力少ない方が望ましいが、担体を１００％硬化させる
には１×１０５Ｒ以上の照射線量が必要である。従って
、電離性放射線の場合１×１０４〜１Ｘ１０８Ｒ／時の
線量率で好ましくに１×１０５〜１ｘ１０８Ｒの照射線
量が８斐である。

本発明は生理活性物質を担体ポリデプシペプチドに包括
固定し徐放性複合体′に製造する方法に関するものであ
るので、生理活性物質に特段に限定されるものではない
が下記にその具体例を掲ける。

（１１抗悪性腫瘍剤；これはその作用機構によって下記
の様に分類される。

（１１−１；ア″ルキル化剤、例えばクロルメチン、テ
ィトロジエンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスフ
ァミド、クロラムブチル、チオテパ等。

＋１１−２：代謝拮抗剤：例えば、チトシンアラビノシ
ド、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル等。

（１）−３；植物性核分裂毒剤に例えば、硫酸ビンブラ
スチン、デメコルシン等。

（１）−４；抗生物質；例えば、サルコマイシン、アク
チノマイシン、マイトマイシンＣ１クロモマイシンＡ３
等。

（１１−５：ホルモン剤；例えば、副腎皮質ステロイド
ホルモン、性ホルモン等。

（］）−６；その他の抗悪性腫瘍剤：　８６４Ｔ、グア
ニルヒドラゾン、Ｌ−アスノ（ラギナーゼ、ＰＣ−Ｂ−
４５、ミドディン等。

（２）ホルモン剤 ＋２１−１；ステロイドホルモン；例えば、ヒドロキシ
ラーゼ、イソメラーゼ、ヒドロゲナーゼ等のステロイド
代謝酵素；アンドロゲン、エストロゲン等のような性ホ
ルモン薬；グロココルチコイド、ミネラルコルチコイド
のような副腎皮質ホルモン薬１゜ （２１−２；ペプチドホルモン；例えば、甲状腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルマン、
ソマトスタチンのような視床下部ホルモン；副腎皮質刺
激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、
卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、生長ホルモンのよう
な下垂体前型ホルモン二色素胞刺敏ホルモン；下垂体後
葉ホルモン、甲状腺ホルモン；副甲状腺ホルモン、カル
シトニン；インシュリン、グルカゴン；カストリン、コ
レシストキニン、パンクレオザイシン、セクレチン、モ
チリンのような消化管ホルモ７；ＬＨ−ＲＨ，ＴＲＨ，
ＡＤＨ等。

（２＋−３：カテコールアミン ｆ２＋−４；エクジソン、幼若ホルモン、脳ホルモン金
含む昆虫ホルモン （２＋−５；植物ホルモン （３）その他下記に動水する一般的医薬品；鎮静剤、催
眠剤；脳神経鎮痙鎮ｎ剤；精神神経安定剤；精神神経賦
活剤；自律中枢調整剤；抗ヒスタミン剤；鎮坩剤；鎮吐
剤；鎮３ｍ剤；自律神紅遮断削；筋弛緩剤；筋緊張剤：
神経痛・リウマチ性挾患治療剤：尿酸代謝改善剤；抗炎
症剤；下熱剤；強心剤；細胞賦活剤；血管拡張・循環増
強剤：昇圧剤：利尿剤：血圧降下剤；抗凝血剤；鎮咳剤
；健冑剤；消化性潰瘍治療剤１駆虫剤；造血剤；制剤；
肝賦活剤；変質剤；血糖降下剤；老化防止剤；ビタミン
剤、ミネラル削；化学療法剤；生物学的製剤；抗生物質
：眼挟患剤；耳鼻咽喉症患剤；皮膚疾患剤；歯疾患剤；
診断用薬；公衆衛生用薬：各種フェロモン；麻薬等。

次に、実施例によって本発明の方法を具体的に説明する
。

（実施例１） ［ＡｌａＧｌｕ（ｏＢｚＩ）Ｌａｃ〕Ｘ（Ｍｗ’；３０
，０００）１００■とテストステロン４［］ｔＩ！ｇｉ
機械的によく混合した後６００ｋｙ／ｃＪの圧力下、１
００℃の温度下で加圧−加熱溶融して　直径８ｗｌの平
底円盤状の硬い複合体を試作した。この複合体の一個を
去勢後２週目のオスＷｉｓｔａｒラットの背中皮フ下に
外科的手術によって埋入した。生体内における担体の分
Ｗｌ性（消化性ン、テストステロンの放出性（所定時間
属人後、ラットヶ層殺し複合体を摘出し、摘出した複合
体中に残っているテストステロンの量から累積放出楚ヲ
算出した）、（ラジオイムノアセイ法による）血清テス
トステロン濃度の埋入時間との関係全下記する。

（実施例２−５） 実施例２）として［Ｇｌｕ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　
Ｌａｃ）ｘ（Ｍｗ＃７０，０００　）、実施例６）とし
て［Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｌａｃ　Ａｌａ）Ｘ（Ｍ
ｗ＃６０，０００　）、実施例４）としてＣＬｙｓ　（
ｚ　）Ｇｌｕ　（ｏＭｅ　）Ｌａｃ　ＡｓｐＧｌｕ）　
（Ｍｗ＃　Ｉ　Ｄ　Ｄ、００　Ｄ　）、　実施例５）と
して［Ａｌａ　Ａｌａ　Ａｓｐ　Ｌａｃ　Ｇｌｕ）Ｘ（
Ｍｗ＃５０　、　Ｏ’００　）’！に各２０　Ｄ■とＬ
Ｈ−ＲＨアナログの１つである［Ｄ−Ｌｅｕ６′−ｄｅ
ｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、ｐｒｏ−ｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ９
１−ＧｎＲＨの６０ｑｋ５００ｋｚ／ｉの圧力下、７〇
−１５０℃の温度下で加圧−加熱浴融して直径８卸高さ
１０節のシリンダー状組立体の中心部に直径４刺高さ８
■のＬＨ−ＲＨアナログが包括されたサンドインチ構造
金もつ複合体を作った。

これらの複合体音オスＷｉｓｔａｒラツ）（４００２体
重）の背中皮フ下に埋入し、所定時間毎にラツ）ｋ層殺
し、ラットから摘出した担体中に残っている生理活性物
質量から累積放出量および担体の生体分解性についても
調べ結果金各々第６図および第４図に示す。図において
≠≠、各姦ｄ半斗およびｅ−Ｑ−は各々実施例２，３．
４および５の結果を示す。

（実施例６〜７） 実施例６）として［Ｇｌｕ（ｏＢｚＩ）Ａｌａ　Ｌｅｕ
　Ｌａｃｅｘ（Ｍｗ＃５０．［］　Ｄ　Ｄ　）　２５　
ｗｉとエストラジオール１７β５■？して直径１．６ｍ
＋高さ６ｍの４００吟／ｃｒ／Ｉの圧力下１００℃の温
度下で加圧−加熱浴融全おこないシリンダー状担体の中
心部に直径１．０鯖高さ６喘のニストランジオール１７
βが包括されたサンドインチ構造の複合体を作った。

実施例６で製造した複合体に６０ＣＯ線源からのγ線を
室温下Ｎ２雰囲気下で２　Ｍｒａｄ照射して接合体′ｌ
ｒ：製造した。

実施例６および７で製造した複合体ケオスの家兎（６に
９体重）のわきの下の皮フ下に１個埋入して担体の分解
性と生理活性物質の放出量の関係音調べその結果を下記
する （実施例８〜１０） 実施例１の［：Ａｌａ　Ｇｌｕ（ｏＢｚｌ）Ｌａｃ）、
においてヒドロキシ酸として乳酸（Ｌａｃ）ｋ使用する
代りに実施例８ではグリコール酸會使用したポリデプシ
ペプチド（Ｍｗ＃４０，０００　）　ｋ、同９ではイソ
バレリン酸全使用したポリデプシペプチド（Ｍｗ＃３５
，０００　）　ｋそして同１０でハロイシン酸全使用し
たポリデプシペプチド（Ｍｗ埃４０，０００　）を用い
て実施例１と同一条件下で複合体を製造してオスＷｉｓ
ｔａｒラットの背中皮フ下に埋入して６０日口の結果を
下記する。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は本発明で製造される２種類のタイプ
の徐放性複合体の生理活性物質の放出量および担体の生
体内分解性と時間の関係を模式的に示したグラフである
。第３図および第４図は各各本発明の実施例で製造した
徐放性複合体の生理活性物質の放出量と時間および担体
の分解率と時間の関係を示すグラフである。 特許出願人　日本原子力研究所 （外４名） ＃／図 竿、２図 町　闇 第３閏 二 時間（ｇ） 秦Ｚ　国 時間４日）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　ポリデプシペプチドを担体として生理活性物質全包
   括して成る徐放性複合体。 ２、生理活性物質とポリデプシペプチド？機械的に混合
   し１０〜１０，０００　ｋｒ／　ｃ−の圧力下、２０〜
   ４００℃の温度でポリデプシペプチドのみ全加圧−加熱
   浴融もしくはポリデプシペプチドと生理活性物質全同時
   に加圧−加熱浴融し希望する形状に成形して生理活性物
   質の徐放性機能およびポリデプシペプチドの生体内分解
   性機能をもたせた徐放性複合体を製造する方法。 ３、希望する形状の徐放性複合体に適合した鋳型にあら
   かじめポリデプシペプチド全充填し凸型プレスで１０〜
   ＩＱＯＯＯｋｇ／Ｃ−の圧力下、２０〜４００℃の温度
   範囲で加圧−加熱浴融してポリデプシペプチド全凹型に
   成形しり後、凹部中央部に１種又は２種以上の生理活性
   物賀紮装入し更にその上部にポリデプシペプチド全凹型
   し平型プレスで１０〜１０，０００に４／ｒ、ｔ！の圧
   力下、２０〜４００℃の温度範囲で加圧−加熱浴融して
   サンドインチ構造に成形することから成る生理活性物質
   の徐放性機能およびポリデプシペプチドの生体内分解性
   機能をもたせた徐放性複合体を製造−ｆ′ろ方法。 ４、生理活性物質とポリデプシペプチドと機械的に混合
   し１０〜１０，０００ｋｙ／ｃｒＡの圧力下、２０〜４
   ００℃の温度でポリデプシペプチドのみ全加圧−加熱浴
   融もしくにポリデプシペプチドと生理活性物質を同時に
   加圧−加熱浴融し希望する形状に成形した後光または電
   離性放射線を照射することから成る生理活性物質の徐放
   性機能およびポリデプシペプチドの生体内分解性機能？
   もたせた徐放性複合体？製造する方法。 ５、希望する形状の徐放ａ複合体に適合した鋳型にあら
   かじめポリデプシペプチドを充填し凸型プレスで１０−
   Ｌｌ　Ｏ，０００ｋｙ／ｃｒＡの圧力下、２０〜４００
   ℃の温度範囲で加圧−加熱ｍ＝してボリデプシペプテド
   を凹型に成形した後、四部中央部に１柿又は２柿以上の
   生理活性物質全装入し更にその上部にポリデプシペプチ
   ドを装入し平型プレスで１０〜１０，０００　ｋｒ／ｄ
   の圧力下、２０〜４００℃の温度範囲で加圧−加熱溶融
   してサンドインチ構造に成形した後光または電離性放射
   線全照射して生理活性物質の徐放性機能およびポリデプ
   シペプチドの生体内分解性機能をもたせた徐放性複合体
   ケ製造する方法。