JPS6041048B2 - 徐放性複合体の製造方法 - Google Patents
徐放性複合体の製造方法Info
- Publication number
- JPS6041048B2 JPS6041048B2 JP13267080A JP13267080A JPS6041048B2 JP S6041048 B2 JPS6041048 B2 JP S6041048B2 JP 13267080 A JP13267080 A JP 13267080A JP 13267080 A JP13267080 A JP 13267080A JP S6041048 B2 JPS6041048 B2 JP S6041048B2
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- Japan
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- sustained release
- physiologically active
- present
- hemoglobin
- complex
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は徐放性複合の製造方法に関する。
より詳細に述べると本発明はタンパクビニル系重合性単
量体から成る混合系を徐放用担体として生理活性物質を
担持させ生理活性物質の薬効持続時間を顕著に延長させ
た生理活性物質を含む徐放性複合体（以下単に“複合体
”と略記する場合がある）の製造方法に関する。最近特
関昭４９−１０２８２７号、同５０−４２０２５号公報
に見るようにコラーゲン、ゼラチン等タンパクに生理活
性物質を担持させて徐放性複合体を製造する方法が開発
された。
量体から成る混合系を徐放用担体として生理活性物質を
担持させ生理活性物質の薬効持続時間を顕著に延長させ
た生理活性物質を含む徐放性複合体（以下単に“複合体
”と略記する場合がある）の製造方法に関する。最近特
関昭４９−１０２８２７号、同５０−４２０２５号公報
に見るようにコラーゲン、ゼラチン等タンパクに生理活
性物質を担持させて徐放性複合体を製造する方法が開発
された。
タンパクは生体との親和水が良好なことからすぐれた生
体適合材料である。然しながら、元来タンパクは水溶性
のために十分にこの目的にこたえられないのが現状であ
る。従って、これら従来法によって製造された複合体の
薬効持続時間は数時間乃至１増段日であり、同時に担体
としてのタンパク自体も水瀞性のため溶解してしまいこ
の点が生体適合材料としてのタンパクを十分に活用しさ
れなかったゆえんである。そこでタンパクを担体として
用いて長期にわたって徐放性を持たせるには何らかの方
法でタンパクを架橋させて不溶化させなければならない
。しかしながら、タンパク自身の架橋は容易に起こらず
架橋を導入するためには架橋剤などの添加を必要とし、
その結果、タンパク本来の性質が据われるという隣路が
ある。本発明者等は生体適合材料としてのタンパクを担
体として用いて生体組織内に投与した場合長期にわたる
徐放性能を生理活性物質に付与する研究を行ってきたが
その結果としてタンパクと親水性ビニル系重合性単量体
から成る系を担体として用いる方法を開発した。
体適合材料である。然しながら、元来タンパクは水溶性
のために十分にこの目的にこたえられないのが現状であ
る。従って、これら従来法によって製造された複合体の
薬効持続時間は数時間乃至１増段日であり、同時に担体
としてのタンパク自体も水瀞性のため溶解してしまいこ
の点が生体適合材料としてのタンパクを十分に活用しさ
れなかったゆえんである。そこでタンパクを担体として
用いて長期にわたって徐放性を持たせるには何らかの方
法でタンパクを架橋させて不溶化させなければならない
。しかしながら、タンパク自身の架橋は容易に起こらず
架橋を導入するためには架橋剤などの添加を必要とし、
その結果、タンパク本来の性質が据われるという隣路が
ある。本発明者等は生体適合材料としてのタンパクを担
体として用いて生体組織内に投与した場合長期にわたる
徐放性能を生理活性物質に付与する研究を行ってきたが
その結果としてタンパクと親水性ビニル系重合性単量体
から成る系を担体として用いる方法を開発した。
本発明はそれを更に発展させさものである。本発明者等
はタンパクに２ーヒトロキシェチルメタクリレートの様
に従来生体適合材料として用いられている親水性ビニル
系重合性単量体を添加し電離性放射線を照射することに
よってタンパクの性質を損うことなく長期にわたって徐
放性を有する強固な然かも生体内で徐々に消化される複
合体が製造されることを発見して本発明を成すに致つた
。
はタンパクに２ーヒトロキシェチルメタクリレートの様
に従来生体適合材料として用いられている親水性ビニル
系重合性単量体を添加し電離性放射線を照射することに
よってタンパクの性質を損うことなく長期にわたって徐
放性を有する強固な然かも生体内で徐々に消化される複
合体が製造されることを発見して本発明を成すに致つた
。
本発明に従って、１種又は２種以上の生理活性物質とタ
ンパクを体液および／又は筆張溶液と混合した後その系
を凍結乾燥させ、さらに親水性ビニル系重合性単量体を
含浸させた後、光もしくは電離性放射線を照射すること
によって新期な徐放性複合体が製造される。
ンパクを体液および／又は筆張溶液と混合した後その系
を凍結乾燥させ、さらに親水性ビニル系重合性単量体を
含浸させた後、光もしくは電離性放射線を照射すること
によって新期な徐放性複合体が製造される。
更に本発明に従って、１種又は２種以上の生理活性物質
、タンパク、親水性ピニル系重合性単量体および体液お
よび／又は等張溶液を混合し、光もしくは電離性放射線
と照射することによって新規な徐放性複合体が製造され
る。
、タンパク、親水性ピニル系重合性単量体および体液お
よび／又は等張溶液を混合し、光もしくは電離性放射線
と照射することによって新規な徐放性複合体が製造され
る。
上述した様に、本発明では生理活性物質を含むタンパク
に親水性ビーニル系重合性単量体を含浸させるか生理活
性物質、タンパクおよび親水性ビニル系重合性単量体を
均一又は不均一に混合する方法が採用される。
に親水性ビーニル系重合性単量体を含浸させるか生理活
性物質、タンパクおよび親水性ビニル系重合性単量体を
均一又は不均一に混合する方法が採用される。
本発明における各成分の量的割合は、０．１〜９５％の
体液および／又は等張溶液を含む１種又は２種以上の親
水性ピニル系重合性単量体１の重量部当り１種又は２種
以上のタンパク１〜５００重量部および１種又は２種以
上の生理活性物質１〜１００の重量部の範囲である。
体液および／又は等張溶液を含む１種又は２種以上の親
水性ピニル系重合性単量体１の重量部当り１種又は２種
以上のタンパク１〜５００重量部および１種又は２種以
上の生理活性物質１〜１００の重量部の範囲である。
本発明で使用される生理活性物質としては塩酸プレオマ
イシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、力ルバ
ジルキノン、ロムステン、イフオスフアミド、チオイノ
シン、シタラビン、フルオロウラシル、１−（２ーテト
ラヒドロフリル）一５−フルオロウラシル、シトテイン
、クロラムフチル、ジブロモマンニトール、チオテバ、
シクロフオスフアミド、アセチルユリン、ノルアドレナ
リン、セロトニン、ガリクレン、ガストリン、セクレチ
ン、アドレナリン、インシュリン、グルカゴン、８−メ
サゾン、インドメタシンＡＣＴ日、成長ホルモン、性線
刺激ホルモン、オキシトシン、バンプレシン、チロキシ
ン、丸ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、副腎皮
質ホルモン、ブロスタグランシン、抗ヒスタミン剤、血
圧降下剤、血管拡張剤、血管補強剤、健胃消化剤、整腸
剤、避妊剤、外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤、
消炎剤、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン類、抗原
虫剤、インターフェロン誘起物質、駆虫剤、魚病薬、農
薬、オーキシンジベレリン、サイドカィニン、アブシジ
ン酸、昆虫フェロモンなどが例示される。
イシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、力ルバ
ジルキノン、ロムステン、イフオスフアミド、チオイノ
シン、シタラビン、フルオロウラシル、１−（２ーテト
ラヒドロフリル）一５−フルオロウラシル、シトテイン
、クロラムフチル、ジブロモマンニトール、チオテバ、
シクロフオスフアミド、アセチルユリン、ノルアドレナ
リン、セロトニン、ガリクレン、ガストリン、セクレチ
ン、アドレナリン、インシュリン、グルカゴン、８−メ
サゾン、インドメタシンＡＣＴ日、成長ホルモン、性線
刺激ホルモン、オキシトシン、バンプレシン、チロキシ
ン、丸ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、副腎皮
質ホルモン、ブロスタグランシン、抗ヒスタミン剤、血
圧降下剤、血管拡張剤、血管補強剤、健胃消化剤、整腸
剤、避妊剤、外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤、
消炎剤、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン類、抗原
虫剤、インターフェロン誘起物質、駆虫剤、魚病薬、農
薬、オーキシンジベレリン、サイドカィニン、アブシジ
ン酸、昆虫フェロモンなどが例示される。
本発明で使用される親水性ビニル系重合性単量体は、ヒ
ドロキシェチルメタアクリレート、ヒドロキシエチルア
クリレート、ヒドロキシプロピルメタアクリレート、ヒ
ドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシブチルメタ
アクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、グリコ
一ルジメタアクリレート、トリエチレングリコールジメ
タアクリレート、ポリエチレングリコール＃２００ジメ
タアクリレート、ポリエチレングリコール＃４００ジメ
タアクリレ−ト、ポリエチレングリコール＃６００ジメ
タアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート
、ジエチレングリコールジメタアクリレート、トリエチ
レングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコー
ル＃２００ジアクリレート、ポリエチレングリコール＃
４００ジアクリレート、ポリエチレングリコール＃６０
０ジアクリレート、トリメチロールプロパントリメタア
クリレート、トリメチロールエタントリメタアクリレー
ト、トリメチロールプロパントリフクリレ−ト、トリメ
チロールエタントリアクリレート、グリシジルメタアク
リレート等が例示される。
ドロキシェチルメタアクリレート、ヒドロキシエチルア
クリレート、ヒドロキシプロピルメタアクリレート、ヒ
ドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシブチルメタ
アクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、グリコ
一ルジメタアクリレート、トリエチレングリコールジメ
タアクリレート、ポリエチレングリコール＃２００ジメ
タアクリレート、ポリエチレングリコール＃４００ジメ
タアクリレ−ト、ポリエチレングリコール＃６００ジメ
タアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート
、ジエチレングリコールジメタアクリレート、トリエチ
レングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコー
ル＃２００ジアクリレート、ポリエチレングリコール＃
４００ジアクリレート、ポリエチレングリコール＃６０
０ジアクリレート、トリメチロールプロパントリメタア
クリレート、トリメチロールエタントリメタアクリレー
ト、トリメチロールプロパントリフクリレ−ト、トリメ
チロールエタントリアクリレート、グリシジルメタアク
リレート等が例示される。
本発明で使用する体液とは生体内にある液体をいい、血
粥、組織間液、リンパ液、分泌、涙、乳汁等が例示され
、また等張溶液とは生理食塩液、リンゲル液、ロック液
、５％グリコース注射液等生理的浸透圧に等しい溶液を
いう。本発明におけるこれら体液または等張溶液はタン
パク質の変性に関与する。本発明で使用されるタンパク
質としては、人アルブミン、牛アルブミン、うさぎアル
プミン、卵白アルブミン、ねずみアルブミン、馬アルフ
ン、ぶたアルブミン、やぎアルブミン、ひつじアルブミ
ン、大アルブミン、Ｑ−グロブリン、人ｙ−グロブリン
、とりｙーグロブミン、大ｙ−グロブミンひつじｙーグ
ロブミン、ぶたｙ−グロブミン、馬ｙーグロブミン、ね
ずみｙ−グロブミン、うさぎｙーグロブミン、人ヘモグ
ロビン、馬ヘモグロビン、牛ヘモグロビン、ひつじヘモ
グロビン、大ヘモグロビン、やぎヘモグロビン、うさぎ
ヘモグロビン、へび、ヘモグロビン、ぶたヘモグロビン
、ネコヘモグロビン、モルモットヘモグロビン、フツテ
ヘモグロビン、ニワトリヘモグロビン、カエルヘモグロ
ビン、オタマジヤクシヘモグロビン、サバヘモグロビン
などが例示される。
粥、組織間液、リンパ液、分泌、涙、乳汁等が例示され
、また等張溶液とは生理食塩液、リンゲル液、ロック液
、５％グリコース注射液等生理的浸透圧に等しい溶液を
いう。本発明におけるこれら体液または等張溶液はタン
パク質の変性に関与する。本発明で使用されるタンパク
質としては、人アルブミン、牛アルブミン、うさぎアル
プミン、卵白アルブミン、ねずみアルブミン、馬アルフ
ン、ぶたアルブミン、やぎアルブミン、ひつじアルブミ
ン、大アルブミン、Ｑ−グロブリン、人ｙ−グロブリン
、とりｙーグロブミン、大ｙ−グロブミンひつじｙーグ
ロブミン、ぶたｙ−グロブミン、馬ｙーグロブミン、ね
ずみｙ−グロブミン、うさぎｙーグロブミン、人ヘモグ
ロビン、馬ヘモグロビン、牛ヘモグロビン、ひつじヘモ
グロビン、大ヘモグロビン、やぎヘモグロビン、うさぎ
ヘモグロビン、へび、ヘモグロビン、ぶたヘモグロビン
、ネコヘモグロビン、モルモットヘモグロビン、フツテ
ヘモグロビン、ニワトリヘモグロビン、カエルヘモグロ
ビン、オタマジヤクシヘモグロビン、サバヘモグロビン
などが例示される。
本発明で使用する親水性ビニル系重合性単量体の重合手
段は光または電離性放射線照射である。
段は光または電離性放射線照射である。
ここに用いる光とは、高圧あるいは低圧水銀灯よりの可
視・紫外光、自然光、フオトンフアクトリ−からの光等
種々の光源よりの可視・紫外光を含み、必要に応じ系に
光増感剤を添加して使用する。また電離性放射線とは放
射性アイソトープ、フィッションプロダクト、原子炉等
よりのＱ線、８線、ッ線、Ｘ線、中性子線、混合放射線
、電子加速器よりの電子線等を含み適当な線量率は１×
１び〜１×１ぴレントゲン毎時、線量は１×１ぴ〜１×
１０７レントゲンの範囲で適宜使用される。本発明では
所望により例えば、フィルム状、シート状、粒子状、粉
末状、棒状等種々の形状に製造する事が出来、又、生理
活性物質に濃度勾配を持たせた多層構造に形成すること
も出来る。所で、タンパク質自体は生体内において、消
化性のあることは既知のことがあるが、本発明のように
生体適合性合成高分子と併用したものであってて、消化
性があり、なおかつ生体適合性合成高分子自体も、かな
り消化されることがわかった。したがって、本発明の徐
放性複合体は生体組織にたいして、全く異物作用を示さ
ず、よく生体組織と同化する。また、徐放性複合体の生
体内の消化性は生体適合性合成高分子とタンパク質の組
成を適当に粗合せることによって種々変化させることが
可能である。以下、実施例により本発明を具体的に説明
する。
視・紫外光、自然光、フオトンフアクトリ−からの光等
種々の光源よりの可視・紫外光を含み、必要に応じ系に
光増感剤を添加して使用する。また電離性放射線とは放
射性アイソトープ、フィッションプロダクト、原子炉等
よりのＱ線、８線、ッ線、Ｘ線、中性子線、混合放射線
、電子加速器よりの電子線等を含み適当な線量率は１×
１び〜１×１ぴレントゲン毎時、線量は１×１ぴ〜１×
１０７レントゲンの範囲で適宜使用される。本発明では
所望により例えば、フィルム状、シート状、粒子状、粉
末状、棒状等種々の形状に製造する事が出来、又、生理
活性物質に濃度勾配を持たせた多層構造に形成すること
も出来る。所で、タンパク質自体は生体内において、消
化性のあることは既知のことがあるが、本発明のように
生体適合性合成高分子と併用したものであってて、消化
性があり、なおかつ生体適合性合成高分子自体も、かな
り消化されることがわかった。したがって、本発明の徐
放性複合体は生体組織にたいして、全く異物作用を示さ
ず、よく生体組織と同化する。また、徐放性複合体の生
体内の消化性は生体適合性合成高分子とタンパク質の組
成を適当に粗合せることによって種々変化させることが
可能である。以下、実施例により本発明を具体的に説明
する。
尚、徐放性複合体からの生理活性物質の溶出テストは１
０００の上の媒液（通常は水）を用いてバスケットは１
０仇ｐｍ．温度２７℃でＵ．Ｓ．Ｐ．ＸＩＸに従って実
施した。実施例 １ ｙ−グロブリン１夕、ＢＬＭＩＯＯのｏを生理食塩液１
の‘が入っているアンプル内に入れよく混合し、凍結乾
燥を施し、１００％２ーヒドロキシメタクリレート（Ｈ
ＥＭＡ）１のとを含浸させ−７８ｏｏでＣｏ−６０から
のｙ線をＩＮＫａｄ照射した。
０００の上の媒液（通常は水）を用いてバスケットは１
０仇ｐｍ．温度２７℃でＵ．Ｓ．Ｐ．ＸＩＸに従って実
施した。実施例 １ ｙ−グロブリン１夕、ＢＬＭＩＯＯのｏを生理食塩液１
の‘が入っているアンプル内に入れよく混合し、凍結乾
燥を施し、１００％２ーヒドロキシメタクリレート（Ｈ
ＥＭＡ）１のとを含浸させ−７８ｏｏでＣｏ−６０から
のｙ線をＩＮＫａｄ照射した。
得られた複合体からのｉｎｖｉｔｒｏでのＢＣＭの溶出
を第１図に示した。
を第１図に示した。
この複合体をＩＣＲ系雌性マウスの背中部分に埋込み、
６ケ月後にその複合体を取り出したことろ、複合体の重
量は初期仕込量の１０％（９０％が消化されてことにな
る）であった。
６ケ月後にその複合体を取り出したことろ、複合体の重
量は初期仕込量の１０％（９０％が消化されてことにな
る）であった。
また、複合体は周辺の組織細胞とよくなじんでおり、腫
傷などの形成は全くみとめられなかった。
傷などの形成は全くみとめられなかった。
実施例 ２
５０％ポリエチレングリコール＃４００ジメタクリレー
ト（ｑＧ）を含む生理食塩液１の‘に人血清アルブミン
１夕と５ーフルオロウラシル（５一ＦＵ）５００の９を
混合しＣｏ−６０からのｙ線を−７８ｑｏでＩＭｒａｄ
照射した。
ト（ｑＧ）を含む生理食塩液１の‘に人血清アルブミン
１夕と５ーフルオロウラシル（５一ＦＵ）５００の９を
混合しＣｏ−６０からのｙ線を−７８ｑｏでＩＭｒａｄ
照射した。
得られた複合体からのｉｎ、ｖｉｔｒｏでの５−ＦＣの
溶出を第２図に示した。
溶出を第２図に示した。
この複合体をＩＣＲ系雌性マウスの背中部分に埋込み、
６ケ月後にその複合体を取り出したところ、複合体の重
量は初期仕込量の１５％であった。
６ケ月後にその複合体を取り出したところ、複合体の重
量は初期仕込量の１５％であった。
また、複合体は周辺の組織細胞とよくなじんでおり、種
場などの形成は全くみとめられなかった。実施例 ３ 実施例１におけるＨＥＭＡをメトキシテトラェチレング
リコールメタクリレートにかえた場合。
場などの形成は全くみとめられなかった。実施例 ３ 実施例１におけるＨＥＭＡをメトキシテトラェチレング
リコールメタクリレートにかえた場合。
この複合体の性能は実施例１のそれに匹敵するか、もし
くはそれ以上であった。
くはそれ以上であった。
第１図および第２図は本発明の徐放性複合体からの生理
活性物質の溶出テストの結果を示すグラフである。 静′図 群２図
活性物質の溶出テストの結果を示すグラフである。 静′図 群２図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １種または２種以上の生理活性物質とタンパク体液
および／または等張液と混合し、ついで凍結乾燥し、さ
ら親水性ビニル系重合性単量体を含浸させた後光もしく
は電離性放射線を照射することから成る徐放性複合体の
製造方法。 ２ １種または２種以上の生理活性物質、タンパク、親
水性ビニル系重合性単量体および／または等張液を混合
し、光もしくは電離性放射線を照射することから成る徐
放性複合体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13267080A JPS6041048B2 (ja) | 1980-09-24 | 1980-09-24 | 徐放性複合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13267080A JPS6041048B2 (ja) | 1980-09-24 | 1980-09-24 | 徐放性複合体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5756421A JPS5756421A (en) | 1982-04-05 |
| JPS6041048B2 true JPS6041048B2 (ja) | 1985-09-13 |
Family
ID=15086746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13267080A Expired JPS6041048B2 (ja) | 1980-09-24 | 1980-09-24 | 徐放性複合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6041048B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3513938A1 (de) * | 1985-04-18 | 1986-10-23 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Cytostatikahaltiges pharmakadepot |
| JP2008001764A (ja) * | 2006-06-21 | 2008-01-10 | Gunma Univ | タンパク質からなる粒子状成形体の製造方法及び、該方法により得られたタンパク質からなる粒子状成形体 |
-
1980
- 1980-09-24 JP JP13267080A patent/JPS6041048B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5756421A (en) | 1982-04-05 |
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