SA93140248B1 - تركيبات أميفوستين متبلرة crystalline amifostine وطرق تحضيرها واستخدامها - Google Patents
تركيبات أميفوستين متبلرة crystalline amifostine وطرق تحضيرها واستخدامها Download PDFInfo
- Publication number
- SA93140248B1 SA93140248B1 SA93140248A SA93140248A SA93140248B1 SA 93140248 B1 SA93140248 B1 SA 93140248B1 SA 93140248 A SA93140248 A SA 93140248A SA 93140248 A SA93140248 A SA 93140248A SA 93140248 B1 SA93140248 B1 SA 93140248B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- amifostine
- formulation
- temperature
- crystalline
- water
- Prior art date
Links
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 197
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 title claims abstract description 195
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 109
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 70
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 21
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 claims description 9
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 6
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-Butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 2
- XFRUMVRIKPTAKH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromothiophen-2-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound S1C(Br)=CC=C1C1OC2=CC=C(C#N)C=C2C1 XFRUMVRIKPTAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 claims 1
- FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N sete Chemical compound [Te]=[Se] FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- -1 (aminopropylamino) ethyl Chemical group 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- KFGJUQRJVQDJHL-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS.CCS KFGJUQRJVQDJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093495 ethanethiol Drugs 0.000 description 3
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-M hydron;thiophosphate Chemical compound OP(O)([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- OJZGWRZUOHSWMB-UHFFFAOYSA-N ethoxy-dihydroxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(O)(O)=S OJZGWRZUOHSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- YJYHZXYTVUQQDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(methylamino)ethylamino]ethylsulfanylphosphonic acid Chemical compound CNCCNC(C)SP(O)(O)=O YJYHZXYTVUQQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000682719 Adina Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- PVDYVTKAYJECJA-UHFFFAOYSA-N CNOP(=S)(O)O Chemical compound CNOP(=S)(O)O PVDYVTKAYJECJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229960004464 amifostine anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZEXSWWSPNTYEJC-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-propoxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCCOP(O)(O)=S ZEXSWWSPNTYEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- ODGYWRBCQWKSSH-UHFFFAOYSA-N n'-ethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCNCCCN ODGYWRBCQWKSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- ZOYYLYJJZVGFJC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxyphosphinothioylhydroxylamine Chemical compound NOP(O)(O)=S ZOYYLYJJZVGFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEQYZNDSLCTMK-UHFFFAOYSA-N octane-4-sulfonic acid Chemical compound CCCCC(S(O)(=O)=O)CCC UIEQYZNDSLCTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000239635 ulla Species 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
الملخص :يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة أميفوستين متبلرة crystalline amifostine معقمة ثابتة مجففة في الفراغ واختياريا، مصاغ excipient ( مصاغات) مقبول صيدلانيا نموذجيا تبدى تركيبات الاختراع الحالي ثبات معزز عند درجاتحرارة تتراوح من حوالي٤ م إلى حوالي درجةحرارة الجو المحيط لفترة مقدارها عامين على الأقل بالنسبة لمستحضرات أميفوستين الصلبة والمجففة في الفراغ. تكون التركيبات المعاد تشكيلها للاختراع الحالي مناسبة للإعطاء للإنسان كعامل واقي اشعاعيا أو كيمياويا.
Description
SY - تركيبات أميفوستين متبلرة crystalline amifostine وطرق تحضيرها واستخدامها aa gl) الكامل
خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات 5- ؟ - SY) أمينو بروبيل أمينو) ايثيل SLB هيدروجين فوسفورو ثيووات S-2-(3-aminopropylamino) ethyl dihydrogen phosphorothioate (أميفوستين (amifostine معقمة متبلرة خالية من الدقائق Allg توفر ثبات محسن.
© يتم الكشف عن المركب 8- 7- (- أمينو بروبيل أمينو) ايثيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات (والذي يتم معرفته Lad باسم أميفوستين واثتيوفوس ethiofos و Ethyol® و NSC 1 و 28-2721 77 والذي سيتم الإشارة إليه من الآن فصاعداً باسم "أميفوستين") ومركبات امينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثتيووات aminoalkyl dihydrogen phosphorothioates أخرى في البراءة الأمريكية رقم 7847476 Piper aul وآخرين. تكشف هذه البراءة Lad عن
٠ العملية المعروفة لعمل شكل متبلر من مادة عقار أميفوستين ويتم دمجها في هذه البراءة بصفة مرجع. لقد تم بيان أن يكون هذا الشكل المتبلر من أميفوستين ثابت نسبياً عند درجة حرارة الغرفة لمدة عدة سنوات وأيضاً عند الأصل درجة ٠م لشهور عديدة. تم في البداية تطوير هذه المركبات كعوامل مضادة للإشعاع (مواد واقية من الإشعاع) ليتم استخدامها بالتحديد ضد الأشعة السينية أو الإشعاع الذري والذي قد يتم مواجهته أثناء الصراعات العسكرية.
٠ بالإضافة إلى فائدته كعامل عسكري military antiradiation مضاد للإشعاع؛ فلقد أبدى أميفوستين فائدة ممتازة كمادة واقية من الإشعاع ومادة واقية كيماوياً غير عمكرية؛ أي مادة واقية للتأثيرات المعاكسة غير المرغوبة والتي تظهر أثناء استخدام علاج إشعاع في معالجة
EV)
اس السرطان واستخدام العوامل الكيميائية العلاجية؛ على سبيل المثال . عوامل الألكلة alkylating : 15 مثل سيكلوفوسفاميد cyclophosphamide وسيسبلاتين cisplatin وكربو iy carboplatin و دوكسوروبيسين doxorubicin ومشتقاتها وميتوميسين mitomycin ومشتقاتها. وبالمثلء فقد تم ذكر أنه قد تم استخدام أميفوستين بصورة تجريبية لحماية مرضى © مصابين بعدوى HIV (إيدز) من الآثار الجانبية الضارة لعلاج * - ازيدو- ؟- ديوكسي تيميدين ض 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT) . يمارس أميفوستين ومشتقاته آثارها الواقية بدون التأثير على الخصائص المفيدة للعوامل العلاجية المعطاه بدرجة كبيرة. يكون هذا في جزء منه بسبب الامتصاص الانتقائي للثيول thiol الواقي في الأنسجة العادية. يشير تعبير "مادة عقار أميفوستين" كما هو مستخدم في هذه البراءة إلى تجفيفها الفراغي المسبق ٠ أو حالتها المجففة في الفراغ من قبل والتي تكون موجودة على أساس "حالتها" في شكل تراي هيدرات trihydrate سيتم الإشارة إلى التركيبات المجففة في الفراغ المعقمة الموجودة حالياً من منتج عقار أميفوستين باسم "أميفوستين غير متبلر Cua (amorphous أنه سيتم الإشارة إلى الشكل المغطى بواسطة الإختراع الحالي باسم "أميفوستين متبلر" وذلك من أجل التمييز بين الشكلين. إذا لم يتم تحديد خلاف ell) سيتم حساب الكميات المذكورة في هذه البراءة على أسلس م١ الا ماني . بالرغم أنه يكون لأميفوستين الكثير من الخصائص المفيدة؛ فإنه قد تم مواجهة صعوبات كثيرة في محاولة الحصول على تركيبة formulation جرعة ملائمة ثابتة ومعقمة. يتضمن ١ لأسلوب الحالي لتصنيع وتعبئة أميفوستين خطوات ملء ماء معقم في قنينات سابقة التعقيم والذي يتضمن أميفوستين إلى حجم سابق التحديد؛ وتبريد القنينات ومحتوياتهاء؛ وإزالة ٠ المذيب بواسطة التجفيف بالتبريد لانتاج أميفوستين جاف بكمية سابقة التحديد في كل قنينة.
Pa . م Lashman et al. the Theory and Practice of Industrial Pharmacy 962-63, 1986 اجع 2 ض وهذا يتجنب هذا مشاكل عملية جوهرية متعلقة بتعبئة أميفوستين فائض وصلب وذلك باستخدام ما يسمى طريقة "الملء الجاف" أو "ملء المسحوق". تتضمن مثل هذه المشاكل الصعوبة في المعالجة اليدوية للمساحيق؛ والحاجة لطحن المساحيق إلى حجم جسيم وإمكانية تدفق مقبولين؛ والصعوبة في الحفاظ على ظروف معقمة خالية من الجسيمات؛ والصعوبة في امداد الجرعة . ٠ الدقيقة من الأميفوستين الصلب في كل قنينة. من الأميفوستين؛ يكون هذا الشكل غير المتبلر Ulla من ناحية أخرى. بالنسبة للتركيبة المتاحة يجب أن يتم الحفاظ oll والذي يتم إنتاجه بواسطة التجفيف بالتبريد غير ثابت حرارياً. كنتيجة م و النقل عند درجة حوالي - 0م إلى Yeo على هذه التركيبة المجففة بالتبريد عند حوالي حوالي - 70م لتجنب تحلل المنتج المصاغ. تعتبر الحاجة إلى درجة حرارة منخفضة أتاء ٠ النقل والتخزين عائقاً وعيباً لأشكال الأميفوستين المجففة في الفراخ المتاحة حالياً. يم تضمن وتخزين المنتج. علاوة على ذلك؛ المستشفيات بدون تخزين JB تعبئة خاصة وتكاليف كبيرة في المثال؛ Ju تجميد ستكون غير قادرة على إمداد أميفوستين للاستخدام مع مرضاها (على
Cua سوف يتم بصورة شاملة إعاقة أسواق العالم الثالث من استخدام أميفوستين). على أي حال أنه لم يكن هناك تركيبات بديلة متاحة؛ فإنه تم تنفيذ محاولات اكلينيكية وذلك باستخدام هذه ١٠ التركيبة. لتطوير شكل جرعة والتي يكون لها ثبات كافي لتوفير عمر تخزين dala تكون هناك ely طويل عند درجة حرارة الغرفة أو تحت تبريد أقل شدة؛ والتي لا تكون استثائية لكثكير من منتجات العقاقير.
و ض قري . يصف الاختراع Jal إجراءات حديثة وجديدة والتي تنتج تركيبات صلبة تحتوي على إ!
أميفوستين مجفف في الفرا & مع أو بدون Las غات مقبولة صيد wy مثل مانيتول mannitol ء :
والتي يكون لها ثبات محسن فوق التركيبة الموجودة من قبل. وصف عام للاختراع ٍ o يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتحضير تركيبات متبلرة وآلتي تتضمن الخطوات التالية :
aminoalkyl ألكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات gid تحضير تركيبة تتضمن ١ ْ أو مركبات RHN(CH,),NH(CH;)mSPO3H; له الصيغة dihydrogen phosphorothioate عبارة عن 11 أو ألكيل R هيدرات الخاصة به أو أملاح المعادن القلوية؛ والتي تكون فيها ومحلول مذيب 1 (BY ب - .© وقد تكون « و © بصورة مستقلة عدد صحيح من
Ve كحول وماء وفيه الكميات النسبية من امينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات ؛ والكحول و الماء بحيث يتم الحصول على محلول خالي من الدقائق عند ia حر ارة تتراوح من حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي ١٠م ؛ والتي توفر أيضا راسب متبلور من امينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات عند التبريد تحت درجة fp Ja و
LY ae _تبريد التركيبة إلى درجة حرارة تحت درجة صفرم لفترة من الزمن كافية لإحداث ترسيب امينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات المتبلر؛ و
LY التجفيف في الفراغ للمخلوط الناتج ليترك مستحضر متبلر صلب والذي يكون له ثبات درجة حرارة معزز. كخطوة Lilia) للاختراع الحالي؛ يمكن أن يتم إدخال غاز خامل معقم Jie أرجون argon ونيتروجين nitrogen وهليوم helium فوق المستحضر.
ا
بصورة مفضلة؛ تكون درجة الحرارة التي يتم تبريد التركيبة إليها لبدء ترسيب الامينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات المتبلر في مدى Ahi الحد الأدنى 016006لإنتصهار
التركيبة. بصورة مثالية؛ قد تحتوي التركيبة أيضاً على مصاغات مثل مانيتول. تشتمل مركبات امينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات aminoalkyl dihydrogen phosphorothioates © مناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي ولكن ليست قاصرة (ie sud -©( -7 - بروبيل أمينو) ايثيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات (أميفوستين) ١ S-2-(3-aminopropylamino)ethyl dihydrogen phosphorothioate (amifostine) و 5- =Y (©- ميثيل امينو بروبيل امينو) ايثيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات (WR-2689) ¢S-2-(3-methylaminopropylamino)ethyl dihydrogen phosphorothioate (WR-3689) و JAY) - 7-5 ٠ امينو بروبيل امينو) ايثيل SD هيدروجين فوسفورو ثيووات S-2-(3-ethylaminopropylamino)ethyl dihydrogen phosphorothioate « و =v) Y-S أمينو بروبيل امينو) -7- ميثيل بروبيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيبووات §-2-(3-aminopropylamino)-2-methylpropyl dihydrogen phosphorothioate « و 5- —Y (7- أمينو ايثيل أمينو)- ؟- ايثيل شائي هيدروجين فوسفورو ثيووات د 5¢S-2-(2-aminoethylamino)-2-ethyl - dihydrogen phosphorothioate 58 - 7-(4- أمينو بيوتيل أمينو)- ؟- ايثيل SB هيدروجين فوسفورو ثيووات S-2-(4-aminobutylamino)-2-ethyl dihydrogen phosphorothioate ¢ و 5- =Y )° = أمينو بنتيسل أمينو)- ؟- ايشثيسل شائي هيدروجين فوسفورو ثيووات «¢8-2-(5-aminopentylamino)-2-ethyl dihydrogen phosphorothioate و 5 - Y = )1- © أمينو هكسيل أميتو)- ؟- ايثيل ثتنائي هيدروجين فوسسفورو ثيووات S-2-(6-aminohexylamino)-2-ethyl dihydrogen phosphorothioate « و 5- ؟- ) a! EV) | :
VI
أميو)- ؟- ايثيل شائي هيدروجين فوسفشورو ثيووات J ميثيل أمينو =v) -¥ -5 و ¢ S-2-(2-methylaminoethylamino)-2-ethyl dihydrogen phosphorothioate
S-3-(3- (WR-151327) بروبيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات {sd ميثيل أمينو بروبيل في .methylaminopropylamino)-3-propyl dihydrogen phosphorothioate (WR-151327) god هيدروجين فوسفورو AD تجسيد مفضل؛ يكون الامينو الكيل © « WR151327 5 WR3689 هو أميفوستين و aminoalkyl dihydrogen phosphorothioate والأكثر تفضيلاً أميفوستين. تتضمن الكحولات المناسبة لإحداث ترسيب متبلر للأمينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات للاستخدام في العملية الحالية؛ ولكن ليست مقصسورة على propanol وبروياتول ethanol وايثائول methanol ميشائول Ja «JS كحولات و0-,0 و sec-butanol سك — بيوتانول 5 n-butanol و ع- بيوتانول isopropanol وايزوبروباتول ٠ وما شلبه 2-pentanol بنتثاتول —Y و n-pentanol بنثانول - « tert-butanol تيرت - بيوتانول وبصورة مفضلة ايثانول. eld في عملية خاصة للاختراع؛ يتم رفع درجة حرارة المخلوط الناتج عن الخطوة (ب) إلى درجة حرارة التصليب والتي تقع حوالي ١م إلى حوالي ١٠م أعلى من درجة حرارة الإنصهار الأدنى للتركيبة؛ متبوعاً بواسطة تبريد درجة حرارة المخلوط من درجة حرارة التصليب مرة ve fy Lill pill أخرى إلى درجة حرارة الإنصهار الأدنى أو أقل وذلك قبل إجراء التجفيف في في مدى (eutectic (ج). في حالات محددة؛ قد تقع درجة الحرارة الأدنى للإنصهار (اليوتكتية مقداره من حوالي - 860 م إلى حوالي صفرّم ؛ بينما قد تقع درجة حرارة التصلب في مدى م. ٠١ م إلى حوالي 7٠ - مقداره حوالي
إ:ّ - بذلك؛ يكون هدفاً للاختراع توفير عملية والتي تتضمن التركيبة فيها حوالي *٠ ملي جرام إلى حوالي 4060 ملي جرام امينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفوروثيوات لكل ملي لتر من التركيبة؛ ض وحوالي 71 إلى 170 (على أساس الحجم) كحول؛ وحوالي 115 إلى 144 (على اساس الحجم) ماء . بصورة مفضلة؛ تتضمن التركيبة حوالي ١7١ ملي جرام إلى حوالي You ملي جرام أمينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات لكل ملي لتر من التركيبة؛ وحوالي 8 إلى 17١0 (على أساس الحجم) كحول؛ وحوالي 78٠0 إلى 795 (على أساس الحجم) ماء. والأكثر Spi تتضمن التركيبة حوالي ٠٠١ ملي جرام امينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات لكل ملي لتر من التركيبة وحوالي 7٠١ (على أساس الحجم) كحول وحوالي 7960 (على أساس الحجم) ماء.
٠ يمكن أن تتغير درجات الحرارة لخطوات التبريد والتجفيف في الفراغ المختلفة بصورة واسعة وذلك إعتمادا على النسب المحددة للامينو ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات إلى الكحول إلى الماء. عموماً ؛٠ على أي حال ؛ تقع درجات الحرارة للخطوات (ب) و (ج) في مدى مقداره حوالي fom م إلى حوالي © م؛ وبصورة مفضلة حوالي - ١آمم .
| في تجسيد محدد للاختراع الحالي؛ تتضمن العملية خطوة تعقيم. قد يتم إحداث التعقيم (ly عدد
١ من الطرق المعروفة جيداً إلى هؤلاء الأشخاص ذوي المهارة في الفنء مثل تسخين المخلوط في أوتوكلاف»؛ أو المعالجة بواسطة إشعاع جاماء أو إعادة بلورة Adina أو محلول ترشيح معقم؛ على سبيل المثال» خلال مرشح بحجم مسام ١57 ميكرومتر. يجب أن يتم ملاحظة؛ علاوة على ذلك؛ أنه قد يكون الأمينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات المتبلر لا مائي أو يحتسوي على مذيبات البلورة. بالتحديد؛ قد يكون أميفوستين المبتلر لا مائي؛ أو محلول؛ أو هيدرات؛ مثل
59/1١ ض
مونوهيدرات أو ثنائي هيدرات. وعموماء قد تحتوي مركبات الهيدرات على حوالي ١ إلى حوالي ©« وبصورة مفضلة حوالي ١ إلى حوالي 7 جزيء من ماء البلورة. في إجراء بديل لتحضير التركيبة؛ يتم إذابة الامينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثتيبووات.؛ مثل أميفوستين ٠ وأي مصاغات مرغوبة في ماء حقن؛ USP ويتم عندئذ ترشيح معقم للمحلول ٠ ِ الناتج. بعد ذلك؛ يتم إضافة الكمية المطلوبة من كحول معقم مثل ايثانول معقم» يكون USP لإنتاج التركيبة التي يتم Jl تعريضها إلى خطوات التبريد أو التصليب. قد يتم علاوة على ذلك تضمن التركيبة المنتجة طبقاً للعملية المكشوفة سواغ مقبول صيدلانياً. تتضمن مصاغات مناسبة؛ ولكن ليست قاصرة على كلوريد صوديوم sodium chloride « أو بروبيل جليكول propylene glycol « أو سكروز sucrose » أو دكستروز dextrose + أو sorbitol Jom jem Ve « أو اينو سيتول inositol » أو mannitol J sue » أو جليسين glycine ¢ أو أرجينين arginine ¢ أو أحماض أمينية cs 3) amino acids ومن المفضل مانيتول والأكثر تفضيلاً مانيتول» NF cells يكون هدفاً خاصاً للاختراع الحالي هو توفير عملية لتحضير تركيبة صيدلائية محتوية على أميفوستين متبلر والتي تتضمن الخطوات التالية : )( تحضير تركيبة تتضمن حوالي ٠٠ ملي جرام إلى حوالي 00" ملي جرام أميفوستين لكل ملي لتر من التركيبة ؛ وحوالي 77 إلى حوالي 77٠ (على أساس الحجم) ايثانول؛ وحوالي 170 إلى 797 (على أساس الحجم) ماء؛ واختيارياً ؛ حوالي 0 التركيبة بحيث يتم الحصول على محلول خالي من الدقائق درجات حر ارة تتراوح yo من حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي ١٠م ؛ ولكنه الذي يوفر أيضاً راسب م ؛ ia متبلر من أميفوستين عند التبريد أقل من تبريد التركيبة إلى درجة حرارة والتي تقع في مدى مقداره حوالي - 40 م إلى (Y) حوالي - © م لمدة فترة من الزمن كافية لإحداث ترسيب الأميفوستين المتبلر ؛ و التجفيف في الفراغ للمخلوط الناتج ليترك مستحضر أميفوستين متبلر صلب والذي (7) ° : يكون له ثبات درجة حرارة معزز. عموماء يتم تتفيذ الخطوات المتخذة بعد الخطوة (أ) وقبل الخطوة (ج) على مدى فترة مقدارما ساعة. يتم YE ساعة؛ والمفضل حوالي ؟ ساعة إلى حوالي VY حوالي 0+ ساعة إلى حوالي تنفيذ تلك المعالجات المتخذة في الخطوة (ج) على مدى فترة مقدارها حوالي ساعة واحدة إلى ساعة. بالإضافة إلى 7٠ ساعات إلى حوالي ٠١ وبصورة مفضلة حوالي dela VY حوالي ٠ mTorr ملي تور ٠١ ذلك؛ يتم تنفيذ التجفيف في الفراغ من الخطوة (ج) في فراغ مقداره حوالي ملي تور. ١5١ ملي تورء وبصورة مفضلة ٠٠٠١ إلى حوالي للاختراع الحالي بتحضير تركيبة صيدلانية معقمة يكون لها ثبات درجة Lad يتعلق هدف أخر المكون الفعال © أي ؛ امينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو Led حرارة معزز والتي فيها يظل عند أعلى من 4 م لمدة عامين على الأقل. وبصورة Bl نيتسوفيمأ ثيووات متبلر مثل ve في lh مفضلة؛ يظل أمينو ألكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات متبلر؛ مثل أميفوستين؛ حوالي درجة حرارة الجو المحيط لمدة عامين على الأقل. وعليه يتم توفير تركيبة معقمصة؛ ذات sae) ثبات درجة حرارة معززء حيث تتضمن التركيبة اميفوستين متبلر والذي يمكن أن يتم تشكيله مع مادة ناقلة مقبولة صيدلانياً إلى منتج عقار خالي من الدقائق قابل للحقن. والمفضل؛ يتم توفير التركيبة المعقمة كتركيبة جرعة مفردة معقمة ذات ثبات درجة حرارة معزز تتضمن
- ١١ - حوالي ٠١ ملي جرام إلى حوالي ٠٠٠٠٠١ ملي جرام أميفوستين متبلرء واختيارياً؛ حوالي ٠١ ملي جرام إلى حوالي ٠٠٠٠١ ملي جرام مصاغ مقبول صيدلانياً؛ حيث يمكن أن يتم إعادة تشكيل التركيبة بواسطة مادة ناقلة مقبولة صيدلانياً إلى منتج عقار خالي من الدقائق قابل للحقن. في تجسيد أكثر تفضيلاً؛ تتضمن تركيبة الجرعة المفردة المعقمة حوالي ٠٠١ ملي جرام إلى ٠٠٠١ Jao ملي جرام أميفوستين متبلر وحوالي ٠٠١ ملي جرام إلى حوالسي ٠٠٠١ ملي جرام مصاغ. والأكثر تفضيلاً؛ تتضمن التركيبة حوالي 80١0 ملي جرام أميفوستين متبلر وحوالي aor جرام مانيتول. قد يتم اختيار المادة الناقلة من تشكيلة واسعة من مواد ناقلة مقبولة صيدلانياً وقد تتضمن ماء حقن؛ (USP ومحلول ملحي USP «sue أو دكستروز من
.aqueous buffers الهيدروجيني ol أو مواد مائية منظمة USP
٠ يتضمن هدف إضافي للاختراع الحالي طريقة لمعالجة مريض في حاجة إلى حماية إشعاعية وكيميائية؛ والتي تتضمن إعطاء المريض كمية من تركيبة صيدلانية تحتوي على امينو الكيل ثنائي هيدروجين فوسفورو ثيووات متبلر يكون له الصيغة الكيميائية العامة المشروحة من قبلء مثل أميفوستين؛ والذي قد تم إعادة تشكيلة بواسطة مادة ناقلة مقبولة صيدلانياً. وقد يتم إعططاء التركيبة الصيدلانية المعاد تشكيلها عن طريق غير معوي. حسب الرغبة؛ قد يتم إعطاء التركيبة
١ _ الصيدلانية المعاد تشكيلها عن طريق الوريد ؛ وفي العضل ؛ وتحت الجلد 6 وداخل الفجبوة ؛ وداخل الكيس. يجب أن تكون هذه الأهداف وأهداف أخرى للاختراع واضحة إلى شخص بمهارة عادية في الفن من قراءة الوصف العام والتفصيلي المزود في هذه البراءة.
بر ح مختصر للرسومات :
شكل :١ عبارة عن رسم بياني لذوبانية مادة عقار أميفوستين (WR-2721) في محاليل مائية/ Y ايثانول مقابل درجة حرارة.
1١١7 - ض شكل ؟: عبارة عن رسم بياني لإعتماد ذوبانية مادة عقار أميفوستين على تركيز ايثانول. شكل TGA oF لمنتج عقار أميفوستين متبلر JS من 7٠١ ايثانول في ماء. شكل ؛: TGA لمادة عقار أميفوستين. شكل #: DSC لمنتج عقار أميفوستين متبلر مُتشكّل من Jl ٠١ في ماء. م شكل +: DSC لمادة عقار أميفوستين. شكل 7: FTIR لمنتج lie أميفوستين متبلر JS من 1٠١ ايثانول في ماء. شكل FTIR GA لمادة عقار أميفقوستين. شكل 4: حيود الأشعة السينية لمنتج عقار أميفوستين متبلر مُتشكّل من 7٠١ ايثانول في ماء. شكل :٠١ حيود الأشعة السينية لمادة عقار أميفوستين. ض ٠ شكل TGA $V) لأميفوستين متبلر وينتج عقار مانيتول J من ٠١ ايثانول في ماء. شكل DSC VY لأميفوستّن متبلر ومنتج عقار مانيتول JS من ٠١ ايثانول في ماء. شكل ENF FEES NEEL FICHE لأميفوستين مجفف في الفراخ. الوصف التفصيلى | SAM قبل الاختراع الحالي؛ كانت التركيبة الصيدلانية المتاحة لأميفوستين (Elhyol®) غير ثابتة حراريا. بسبب عدم ثباتهاء culls تركيبة Elhyol® استخدام درجات حرارة منخفضة أثناء النقل والتخزين من أجل منع تحلل المنتج.
- ١ - ٍ
يوفر الاختراع الحالي أول تركيبة ؛ صيدلانية مجففة في الفراغ ثابتة من أميفوستين والتي يمكن
أن يتم بصورة ملائمة تداولها وتخزينها عند درجات حرارة من ؛ م إلى حوالي درجة حرارة
الغرفة لفترات طويلة من الزمن بدون تحلل كبير للمنتج؛ وعليه يوفر بذلك محلول لاحتياج طال
البحث عنه. ستتيح التركيبة أن يتم نقل وتخزين منتج عقار أميفوستين في مستشفيات حول العللم ٠ والتي ليس لديها قدرات التخزين المطلوبة بالتجميد للتركيبة الموجودة la
بصورة غير متوقعة؛ فلقد تم اكتشاف أن المنتج المعقم والثابت للأميفوستين المتبلر مع أو بدون
مصاغ (مصاغات) مثل مانيتول يمكن أن يتم تحضيره من التجفيف في الفراغ لمحلول ايثانولي
مائي يحتوي على Ge sale أميفوستين مقدارها حوالي /١ إلى حوالي 75 ايثانول.
تضمنت سمة هامة للاختراع الحالي دراسات التشكيل المسبق والتي حددت:
daly (V) ٠ مادة عقار أميفوستين (ملي جرام/ملي لتر) في تركيزات مختلفة من ماء/ايثانول»
و
(7)_ذوبانية مادة عقار أميفوستين في ماء/ايثانول عند درجات حرارة مختلفة؛
(©)درجة حرارة التخزين الملائمة لمجفف التجميد المطلوبة لإحداث ترسيب الأميفوستين قبل التجفيف في الفراغ ٠ و
\o ) ¢ تركيز الايثانول المطلوب في التركيبة ليعطي محلول عالي التشبع و الذي يتسبب؛ عند تبريده إلى درجة حرارة التخزين المرغوبة في مجفف التجميد؛ في الترسيب لأميفوستين في شكل متبلر. ومن دراسات التشكيل المسبق أعلاه (راجع الأمثلة التالية)؛ تم تحديد أنه كان التركيز المفضل لأميفوستين؛ على أساس لا مائي؛ حوالي ٠٠١ ملي جرام/ ملي
59/1 ٍ
= 16 - لتر في حوالي )1 ايثانول مائي. علاوة على ذلك؛ سوف تحدث درجة حرارة تخزين مفضلة مقدارها حوالي Yom م ترسيب أميفوستين. من أجل الحصول على منتج AES صلبة ممتازء تتراوح النسبة المئوية للايثائول في مخلوط الايثانول/ماء من حوالي 7١ إلى حوالي 779 على أساس الحجم ايثانول (على سبيل المثال؛ نسبة ٠ ايثانول: ماء :١ 94 5©: 15)؛ وبالمثل؛ يمكن أن تتراوح درجة حرارة التخزين Canal التجميد من حوالي fom م إلى حوالي ٠١- م؛ ومن المفضل ga Vem نتائج دراسات التشكيل المسبق الممثلة في هذا الاختراع أساس هام لضبط المتغيرات المعتمدة على بعضها من تركيز أميفوستين وتركيز ايثانول ودرجة الحرارة لتوفير توليفات متعددة لحجم الحاوية/حجم الملء.
٠ عموماً ء يتم التبريد المسبق لرف مجفف لتجميد إلى درجة حرارة مقدارها حوالي Tom ٠م إلسى حوالي cp Vom ومن الأفضل حوالي Yom م. يتم تعبئة القنينات ويتم إعادة ضبط درجة الحرارة إلى حوالي Yom م وإلى حوالي Vom .م ومن الأفضل Yom م ويتم الحفاظ على القنينات عند درجة الحرارة هذه لمدة حوالي Yo ساعة. إعتماداً على تركيز الايثانول والأميفوستين أو أميفوستين ومصاغ في المحاليل؛ وإعتماداً على تركيز (JANI ستتغير درجة
١ | _ الحرارة الضرورية لإحداث الترسيب تبعاً لذلك. بعد ذلك يحدث ترسيب الأميفوستين المتببرء متبوعاً بواسطة تجميد التركيبة formulation بمجرد أن يتم ملاحظة تجميد التركيبة؛ يتم بدء دورة التجفيف الرئيسية لإزالة الماء والايثانول الفائض. بصفة dale يتم تخفيض الضغط في الغرفة إلى حوالي ١٠١ ملي تور. وتكتمل دورة التجفيف الرئيسية عندما كانت درجة حرارة التركيبة Yom + 7م تقريباً لمدة تزيد عن سلعتين. © أثناء عملية التجفيف الثانوية؛ يتم الحفاظ على التركيبة عند حوالي Yom إلى حوالي ٠١ م؛
م ض ومن المفضل عند درجة حرارة أعلى من درجة حرارة دورة التجفيف الرئيسية؛ لمدة حوالي 40 ض ساعة إلى حوالي ٠ 5 ساعة لتسهيل التجفيف الثانوي؛ أي إزالة الماء والايثانول المتبقي. عندما تصل الضغوط الجزئية للماء والايثانول في الغرفة إلى Alla مستقرة؛ فإنه يتم إعتبار أنه تم : إكمال التجفيف. توفر هذه التركيبات منتج مجفف في الفراغ والذي قد تم اكتشاف أنه يكون ' ٠ أميفوستين متبلر الذي يبدى ثبات plik فوق التركيبة الحالية والتي تحتوي على أميفوستين غير متبلر. يمكن أن يتم Bae تخزين وتقل القنينات عند درجات حرارة من حوالي ؛ م إلى حوالي ض درجة حرارة الغرفة بدون تحلل المنتج بصورة كبيرة. علاوة على ذلك؛ يمكن أن يتم إضافة مصاغات لزيادة كمية المواد الصلبة الموجودة في التركيبة. من بين المصاغات التي وجد أنه مفيدة لهذا الغرض» في توليفة غالبا هي مركبات ٠ فوسفات صوديوم أو بوتاسيوم وكلوريد صوديوم وحامض السيتريك citric acid وحامض الطرطريك tartaric acid والجلاتين والمواد الكربوهيدراتية carbohydrates مثل دكستروز 0 وسكروز وسوربيتول واينوسيتول ومانيتول ودكستران dextran وبالإضافة إلى تلك المشار إليها هنا في هذه البراءة فإن هناك مصاغات أخرى تكون معروفة بواسطة هؤلاء الأشخاص ذوي المهارة في الفن. ض ve قد يتم توفير التركيبات الصلبة للأميفوستين المتبلر المجفف في الفراغ للاختراع الحالي في أشكال حاوية جرعة مفردة بواسطة ملء حاويات مناسبة بصورة معقمة بواسطة المحلول المعقم سابق التجفيف في الفراغ إلى محتوي أميفوستين موصف وتحضير التركيبة الصلبة المجففة في الفراغ المرغوبة؛ وعندئذ إحكام حاوية الجرعة المفردة بصورة محكمة الغلق. يتم القصد أنه ستتيح هذه الحاويات المملوءة إذابة سريعة للتركيبة الصلبة عند إعادة التشكيل مع مواد مخففة Y- معقمة ملائمة في مكانها والذي يعطي محلول معقم ملائم بتركيز أميفوستين مرغوب للإعطاء. يعني التعبير "حاويات "lie كما هو مستخدم هنا في هذه البراءة؛ حاوية قادرة على الحفاظ
es ض على بيئة معقمة؛ مثل قنينة؛ قادرة على توصيل منتج مجفف في الفراغ محكمة بصورة جيدة ْ الغلق بواسطة وسيلة غلق. وبالإضافة إلى ذلك؛ تتضمن الحاويات المناسبة ملائمة الحجم؛ ض بإعتبار حجم المحلول المراد حفظه عند إعادة التكوين للتركيبة المجففة قي الفراغ؛ وملائمة ملدة الحاوية؛ بصفة le زجاج نوع أول. يجب أن يتم الفهم أن تكون وسيلة السد المستخدمة؛ على ض م سبيل المثالء سدادات مطاطية معقمة أو ما يكافئها؛ تلك التي توفر الإحكام المشار إليه من (Jd : ولكن التي تتيح Lad الدخول بغرض إدخال المادة المخففة؛ على سبيل المثال ماء حقن معقم USP أو محلول ملحي USP (soe أو ye دكستروز في ماء « (USP لإعادة تكوين محلول الأميفوستين المرغوب. هذه وسمات أخرى لملائمة الحاويات للمنتجات الصيدلانية مثل تلك التي للاختراع الحالي تكون معروفة جيداً إلى هؤلاء الأشخاص ذوي المهارة في ممارسة الفنون ٠ الصيدلانية. بينما تم تحسين الخصائص الفيزيائية؛ مثل المظهرء في التركيبات الصلبة الحالية؛ والذي يحقق بذلك أحد أهداف الاختراع؛ فإننا وجدنا بصورة غير متوقعة أن هذه التركيبات الصلبة الحالية تمتلك ثبات حراري محسن بالمقارنة مع التركيبة المعروفة حالياً. في الممارسة؛ يتلق توقع تعزيز الثبات الكيميائي بواسطة التجفيف في الفراغ بمقارنة ثبات المادة الصلبة المجففة في ١ _الفراغ مع ثبات شكل المحلول للتركيبة الصيدلانية. على عكس eel ابدت التركيبات الحالية ثبات كيميائي معزز بين أشكال الجرعات الصلبة؛ راجع الأمثلة التالية. تعتبر التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي مناسبة للإعطاء عن طريق غير معوي؛ على سبيل (JB عمليات الحقن في الوريد ؛ و في العضل + و في التجويف ؛ و داخل الغمد ؛ و تحت الجلد. vo يتم القصد أن تكون الأمثلة التالية توضيحية للاختراع الحالي ويجب ألا يتم تفسيرهاء بأي طريقة؛ أن تكون تحديد له.
aad مثال رقم ١ : إجر اء لدر اسات تصييغ ) تشكيل) مسيق يوفر هذا المثال ١ لإجر اء. المستخدم لدر اسات التصييغ المسبق و التي ثم تصميمها لتقييم العوامل الملائمة؛ أي تركيز الأميفوستين وتركيز الايثانول ودرجة الحرارة؛ للحصول على شكل معقم ٠ مجفف في الفراغ من أميفوستين متبلر مع أو بدون مصاغات مقبولة صيدلانياً وذلك باستخدام تجفيف في الفراغ من مخلوط ماء / إيثانول أ- تحضير محاليل عينة في أنابيب اختبار منفصلة بأغطية ملولبة قم بإضافة التالي : : 906 ميكرولتر cla ٠ 75800 ميكرولتر You sla ميكرولتر إيثانول ton ميكرولتر ماء و9060 ميكرولتر إيثانول ٠ ميكرولتر ماء و١ 5 ميكرولتر إيثانول tees ميكرولتر ماء و١٠٠٠ ميكرولتر إيثانول قم بإضافة أميفوستين إلى كل أنبوبة اختبار حتى تظل المادة الصلبة غير ذائبة. قم Jam صسوت Ye sad ve ثائية. إذا تم ذوبان كل الأميفوستين؛ قم بإضافة كمية إضافية من مادة العقار حتى تظل الجسيمات غير ذائبة في المذيب. قم برج أنابيب الاختبار بشدة لمدة Fe دقيقة عند درجة Yo م.
١ A -— _ ب- تحضير محاليل قياسية قم تحضير ٠١ ملي لتر مِن المحاليل التالية لمادة العقار في ماء ملي جرام/ ملي لتر ض ٠١ ملي جرام / ملي لتر . ٠ Vv o ملي جرام / ملي لتر 5 ملي جرام / ملي لتر على مقياس طيف أشعة Gas بنفسجية ‘ قم بمسج كل محلول مقابل ماء صرف على مدى مقد ار 5 agli 79.0 — + قم بتدوين ( بتسجيل) الامتصاص عند ٠٠١ نانومتر أو ٠١ نانومتر. قم بإجراء تحليل ارتداد خطي لبيانات قياسية عند Yoo نانومتر أو 7٠١ نانومتر وقم بالحصول ٠ على ميل وقيمة تقاطع. ج- تحليل محاليل العينة قم بإزالة ١,6 ملي لتر تقريبا من كل محلول وقم بعمل الطرد المركزي إلى مواد صلبة محببة. رشح كل عينة بواسطة مرشح ١,45 ميكرومتر لإزالة الجسيمات الزائدة حسب الضرورة. قم يتخفيف كل عينة إلى تركيز عامل مقد اره ٠ ملي جر ام / ملي لتر إلى ¢ * ملي جرام/ ملي vo لتر بالماء. على مقياس طيف الأشعة فوق البنفسجية؛ قم بمسح كل عينة على مدى مقداره ٠9١0 ناتومتر إلى 740 نانومتر: قم بالحصول على قراءة لكل عينة عند ٠0١0 نانومتر أو 7٠١ ناتومتر. من الميل القياسي والتقاطع والتخفيفات؛ احسبً تركيز الأميفوستين في كل محلول. قم بتبريد المحاليل إلى درجة الحرارة الأكثر انخفاضاً التالية وكرّر السابق بعد أن يكون المطلول
—- 9 أ ب في درجة حرارة لمدة el واحدة. يوفر جدول ١ نتائج دورات a ub لأميفوستين في . مخلوطات ايثانول / ماء في درجات حرارة مختلفة. يتم بصورة بيانية توضيح هذه العلاقة في أشكال ١ و 7. جدول, قم ١ متوسط ذوبانية أميفوستين تراي هيدرات في مخاليط ايثانول/ماء (ملي جرام/ملي لتر) [ee [foe © يوضح هذا المثال أن ذوبانية مادة عقار أميفوستين تكون معتمدة بشدة على كل من محتوى
المذيب المشترك ايثانول ودرجة الحرارة. عموماء تقل درجة التشبع العالي الناتجة عن هبوط في درجة الحرارة لمحلول أميفوستين مع زيادة محتوى المذيب المشترك ايثانول (راجع جدول رقم ١ والأشكال ١ و .)١ يتم استغلال هذا الاعتماد في المثالين رقم ؟ ورقم © التاليتين لتحقيق أميفوستين متبلر.
ض ض 067 ٍُ مثال رقم ؟ : طريقة لإنتاج أميفوستين متبلر بدون مانيتول : قم بإضافة YY, TO) جرام) غراي هيدرات مادة عقار أميفوستين؛ والتي تكون مكافئة إلى IV) جرام) من مادة عقار أميفوستين لا مائي. مع التقليب إلى ١“١( ملي لتر) ماء عند درجة 75 م. ض بعد إكتمال ذوبان مادة عقار أميفوستين؛ يتم إضافة VV) ملي لتر) ايثانول مطلق؛ USP إلى ٠ المحلول مع التقليب . يتم عندئذ إضافة الماء إلى (0٠7١١ملي لتر) 05. يتم الترشيح المعقم للمحلول الناتج خلال مرشح ١,77 ميكرومتر. يتم توزيع © ملي لتر من المحلول المرشح إلى كل قنينة من القنينات الثلاثة والثلاثين سعة ٠١ ملي لتر لتعطي 9٠٠ ملي جرام أميفوستين» على ْ أساس لامائي؛ لكل قنينة بنسبة إيثانول: ماء مقدارها ٠١ : 40. يتم وضع سدادات مشقوقة على القنينات ويتم تعريض العينات إلى دورة التجفيف في الفراغ التالية: يتم وضع العينات على ٠ أرفف مجفف التجميد؛ والتي قد تم تبريدها مسبقا إلى حوالي Yom م لمدة حوالي ١7 ساعة في ضغط الجو المحيط حيث بعد هذا الزمن يتم تفريغ الغرفة ويتم الحفاظ على الأرفف عند حوالي ض 7 م لمدة YA ساعة. بعد هذه الفترة؛ يتم ملء الغرقة مرة ثانية بواسطة نيتروجين ويتم بسرعة إغلاق القنينات بواسطة اليد. يتسبب هذا الإجراء في قنينة جرعة مفردة مجففة بالتجميد ثابتة حرارياً والتي تحتوي على eo) جرام) تقريباً من الأميفوستين المتبلر كقشرة صلبة ١٠ ممتازة. ٍ مثال رقم * : طريقة لإنتاج أميفوستين متبلر يتم إضافة 7١( جرام) مانيتول تقريباً مع التقليب إلى (aro) ماء في درجة 10 م. إلى هذا المحلول يتم إضافة؛ مع التقليب» YO) جرام) sala عقار أميفوستين (أساس تراي هيدرات)؛ ض والذي يكون مكافناً إلى 7١( جرام) مادة lie أميفوستين لامائي. بعد إكتمال الذوبان؛ يتم إضافة 7١( © ملي لتر) إيثاتول USP «ALY بصورة حجمية إلى المحلول مع التقليب. يتم إضافة الماء EV
YY - | - 8 إلى ٠٠١ ملي لتر): يتم الترشيح المعقم للمحلول الناتج خلال مرشح ١07 ميكرومتر ويتم نقل © ملي لتر من المحلول إلى كل قنينة من القنينات الأربعين سعة ٠١ ملي لتر. يتم وضع سدادات مشقوقة على القنينات ويتم تعبئة العينات على رف مجفف بالتجميد عند درجات حرارة الجو المحيط. يتم تقليل درجة حرارة الرف بمعدل ¥ م/دقيقة إلى Yom م والحفاظ © عليه عند درجة الحرارة هذه لمدة 0 دقيقة لبدء تبلور الأميفوستين. بعد هذا الوقت؛ يتم رفع درجة حرارة الرف أعلى الدرجة اليوتيكتية بمعدل 7 م/دقيقة إلى oom والحفاظ عليه في درجة الحرارة هذه لمدة ٠١ ساعات لتصليب المنتج. بعد ذلك؛ يتم خفض درجة حرارة الرف إلى - Yo م حتى تكون درجة حرارة المنتج OF من a) A= لأكثر من ٠١ دقيقة. بعد هذا الوقت؛ يتم تشغيل مكثف مجفف التجميد ويتم خفض التفريغ من الغرفة إلى ١٠١ ملي تور. يتم رفع درجة ٠ حرارة الرف إلى Yom م ويتم إتاحة جفاف العينات في الفراغ لمدة ٠6 ساعة. عند هذه التقطة؛ يتم وصول القنينات المتابعة إلى درجة حرارة الرف والتي تشير إلى نهايّة دورة التجفيف الرئيسية. تظل القنينات عيده Vo ملي تور على الرف بدرجة حرارة Yom م لمدة ١7,4 سلعة إضافية لضمان إزالة الماء غير هيدرات. يتم ملء الغرفة مرة أخرى بواسطة نيتروجين ويتم إغلاق القنينات ميكانيكياً. يتسبب هذا الإجراء في قنينة جرعة مفردة مجففة بالتجميد ثابتة حرارياً ٠ والتي تحتوي على ©٠0١( ملي جرام) أميفوستين (أساس لامائي) و )+ © ملي جرام) مانيتول كقشرة صلبة ممتازة. مثال رقم ؛: اختبار ثبات أميفوستين متبلر مجفف في الفراغ يتم إجهاد قنينات عديدة محكمة مملوءة بالنيتروجين من أميفوستين متبلر plas من 0:٠0 ايثانول: ماء كما هو مشروح في مثال رقم " del عند درجة _ م لمدة حتى Vo يوماً © ا لتحديد الثبات الحراري للأميفوستين المتبلر.
YX Y -— _ يتم جدولة النتائج في جدول رقم ؟ أدناه. يتم ذكر كل البيانات كنسبة مئوية )7( من التركيز المبدئي والذي يتم تعيينه على أنه 7٠٠١ . جدول رقم ١ ّ الزمن عند 9٠ م (بالأيام) dl المثوية للتركيز المبدئي ااا اس ض اس انس ان اا ا ل ااا we IE I ee ee oe Cee لأغراض المقارنة؛ يتم أيضاً تعريض تركيبة الأميفوستين غير المتبلرة الحالية إلى إختبار إجهاد
م عند درجة ©٠ م لمدة حتى YA يوماً. يتم تمثيل النتائج في جدول رقم ؟ أدناه. يتم نكر كل البيانات كنسبة مئوية (7) من التركيز المبدئي والذي يتم تعيينه على أنه Vee A
Y Y _ _ . جدول رقم © الدراسة a عند ٠٠ م (بالأيام) | النسبة المثوية للتركيز المبدئي )7( oT oe eee ew ee pe oe oe | ell يكون من الواضح بصنورة زائدة أن حتى بين التركيبات الصلبة؛ يتم تحقيق زيادة شديدة في الثبات الحراري بواسطة تركيبات متبلرة تم الحصول عليها من العملية المكشوف عنها. مثال رقم 0 : طريقة مفضلة لإنتاج أميفوستين متبلر ٠ إجراء تركيبة لامفوستين / مانيتول ٠٠١( ملي جرام لامائي لكل منها/ ملي لتر ) تم كتابة الإجراء التالي لإنتاج 5,© لتر من المحلول. <١ تم إذابة ٠٠؟جرام مانيتول (USP) مع التقليب (قضيب تقليب تفلون مغناطيسي) في حوالي 7٠ ملي لتر ماء نقي إلى درجة نانو nanopure عند درجة حرارةٌ الغرفة في وعاء ضغط من الصلب المقاوم للصداً. 9/1١ ْ :
Y $ _ — = تم إضافة 74,7؛ جرام أميفوستين تراي هيدرات إلى هذا المحلول. تم مساعدة الذوبان بواسطة تقليب شديذ . #»-_ بعد إكمال ذوبان أميفوستين؛ تم بشكل بطئ إضافة oYo ملي لتر ايثانول منزوع الماء (USP) إلى المحلول مع تقليب شديد. يحدث ترسيب أميفوستين في موقع الإضافة o متبوعاً بواسطة إعادة ذوبان سريعة عندما يتم تخفيف الإيثانول بواسطة التقليب. ؛- بعد إكمال إضافة الايثانول؛ تم تخفيف المحلول إلى 79٠0٠0 ملي لتر بواسطة ماء تقي إلى da النانو . 5- ثم ترشيح المحلول تحت ضغط موجب مقدر اه ٠١ رطل لكل بوصة مربعة (نيتروجين) خلال مرشح Millipore-40 ١ - تم نقل © ملي لتر من المحلول الناتج إلى كل قنينة سعة ٠١ لتررمن 1٠١ قنينة (Wheaton E-2910-B47B) تم إحكام القنينات جزئيا بواسطة سدادات مطاط بيوتيل رمادية (Tompkins 012380857 F2) وتجفيفها في الفراغ. دورة التجفيف في الفراغ لأميفوستين/مانيتول ٠٠١( ملي جرام لامائي/ ملي لتر) -١ يتم وضع القنينات على الرف عند حوالي Yo م ؛ لضمان أنه لم يتم بدء ترسيب Vo أميفوستين بصورة غير متجانسة. 7- يتم خفض درجة حرارة الرف بمعدل 7 م لكل دقيقة إلى - © ٠. A v وبمجرد أن يتم الحصول على درجة حرارة الرف هذه؛ يتم الحفاظ عليها ثابتة لمدة 70 دقيقة
Yo — - لضمان تجميد المحلول لكل القنينات. أثناء هذه المرحلة؛ تمر العينات خلال يوتيكتي V1) تقريبا). | ْ *- .عند نهاية ال 1710 دقيقة زمن حفظ؛ يتم رفع درجة حرارة الرف بمعدل 7 م لكل دقيقة إلى صفرّم على مدى YO دقيقة. وبمجرد أن يتم الحصول على درجة الحرارة ° هذه؛ يتم الحفاظ غليها ثابتة لمدة ٠0٠١0 دقيقة. . ¢- عند نهاية ال Teo دقيقة زمن حفظء يتم ya 5 ثانية خفض درجة حرارة الرف إلى Ton م بمعدل 7م في الدقيقة. بمجرد أن يتم الحصول على درجة الحرارة هذه يتم الحفاظ عليها ثابتة لمدة VAY دقيقة. ae -٠ هذا الوقتء.يتم تشغيل المكثف. عندما تكون درجة حرارة المكثف أقل من - ٠ ١ م يتم تفريغ الغرفة. عندما يكون ضغط الغرفة أقل من ١٠١0 ملي تور؛ يتم رفع درجة حرارة الرف إلى Yom ض م بمعدل 7 م في الدقيقة ويتم الحفاظ على ضغط الغرفة عند ١5٠ ملي تور (mT) مع تصريف نيتروجين الغرفة. >- يتم ترك المنتج في الغرفة عند ١5١ ملي تور لمدة ١١ إلى YE ساعة بعد أن يتم وصول درجة حرارة المنتج المعالج إلى درجة حر ارة الرف . uly 2 ya a ملء \o الغرفة بواسطة النيتروجين وإغلاق القنينات ٠ ملاحظة : يكافئ ١ تور إلى ١ ملي متر زئبق عند درجة صفرم. تم إجهاد قنينات أنبوبية سعة ٠١ ملي لتر محكمة ومملوءة بالنيتروجين محتوية على أميفوستين متبلر مجفف في الفراغ؛ ثم الحصول عليه كما هو مشروح في المثال رقم © ¢ عند درجة a ge. لمدة ؛ أسابيع. بالنسبة لأميفوستين متبلر مجفف عند درجة ١١ sad a Yom ساعة؛ تبقي 197
من الأميفوستين قي نهاية فترة إختبار الإجهاد. بالنسبة لأميفوستين متبلر مجفف في درجة - LY لمدة dela YE تبقي 784 من الأميفوستين في نهاية فترة اختبار الإجهاد. J رقم ١ : الطريقة الأكثر تفضيلاً لإنتاج أميفوستين متبلر لقد وجد تم الحصول على الأميفقوستين المتبلر المجقف في الفراغ الأكثر ثباتاً بواسطة Coin) في فراغ لمحلول أميفوستين/مانيتول؛ ايثانول/ماء المحتوي على Ve على أساس الحجم ايثانول. يكون إجراء المركب هو نفسه المشروح في مثال © ماعدا بالنسبة للكمية الأقل من الايثانول المنزوع الماء المضافة إلى المحلول. تم التوصل للطريقة المحددة لتنفيذ دورة التجفيف في الفراغ لإنتاج الأميفوستين المتبلر الأكثر ثباتاً بعد أن تم إجراء دراسات عديدة لتقييم تأثيرات تغيير درجة حرارة التجفيف النهائي؛ والفترة ٠ الزمنية للتجفيف النهائي ومعدل التبريد المبدئي إلى Yom م للقنينات التي تحتوي على المحلول. وقد وجد أنه بصفة عامة يكون ثبات الأميفوستين المتبلر هو الأكثر عندما كانت درجة حرارة التجفيف النهائي عند Yom م؛ وكان زمن التجفيف النهائي بين ١١ و 4 ؟ ساعة. إضافة إلى ذلك؛ كان ثبات الأميفوستين المتبلر أعلى عندما تم تنفيذ التبريد المبدئي إلى Yom للقنينات التي تحتوي على المحلول في ١٠١ دقيقة بدلاً من £0 دقيقة. ١ اعتماداً على دراسات التطوير السابقة؛ تكون الطريقة الأكثر تفضيلاً لتنفيذ دورة التجفيف في الفراغ كما يلي : دورة تجفيف في الفراغ لأميفوستين/مانيتول ٠٠١( ملي جرام لامائي/ملي (A -١ يتم وضع القنينات على الرف عند حوالي a Yo لضمان أنه لم يتم بدء ترسيب أميفوستين بصورة غير متجانسة.
TV - : - "- يتم خفض درجة حرارة الرف من YO .م إلى صفرم في Te دقيقة؛ ومن صفرم إلى ٠١ ia Ye دقيقة؛ ثم من ١- 7م إلى Tom م في 80 دقيقة. بمجرد أن يتم الحصول على درجة حرارة الرف هذه؛ يتم الحفاظ عليها ثابتة لمدة Yee دقيقة لضمان تجميد المحلول لكل القنينات. وأثناء هذه dda pall تمر العينات خلال 9 يوتيكتي (ip VI) VY عند نهاية ال Yeo دقيقة زمن حفظ؛ يتم رفع درجة حرارة الرف إلى صفرم على مدى YO دقيقة. بمجرد أن يتم الحصول على درجة حرارة الرف» يتم الحفاظ عليها ثابتة لمدة ٠١ دقيقة. - عند نهاية ال Tes دقيقة زمن Jada يتم مرة ثانية خفض درجة حر ارة الرف من ٠١ صفرام إلى Vo .م في ١ دقيقة وعندئذ من - 9١م إلى Vo .م في ١٠١ دقيقة. بمجرد أن يتم الحصول على درجة الحرارة مقدارها a Yom يتم الحفاظ عليها ثابتة لمدة YA. دقيقة. 0 بعد هذا الوقت؛ يتم تشغيل المكثف. عندما تكون درجة حرارة المكثف أقل من - ٠ | م يتم تفريغ الغرفة. عندما يكون ضغط الغرفة أقل من ١5١0 ملي تورء يتم vo رفع درجة حرارة الرف إلى - To م وإلى Yom م بمعدل 7 م في الدقيقة بينما يتم الحفاظ على ضغط الغرفة عند 10 ملي تور مع تصريف نيتروجين الغرفة. 1 يثم ترك المنتج في القنينات في الغرفة عند ١5١0 ملي تور لمدة ١١ إلى YE ساعة بعد أن يتم sea درجة حرارة المنتج المعالج إلى درجة حرارة الرف. يتم مرة ثانية ملء الغرفة بواسطة النيتروجين وإغلاق القنينات.
: | -78- ملاحظة : يكافئ ١ ثور إلى ١ ملي a زثبيق عند ian صفر م ّ| بدون الرغبة في التقيد بالنظرية؛ يتم الاعتقاد أنه تسبب الخطوة (7) أعلاه تكوين بلورات الأنوية للأميفوستين في المحلول المتجمد وتسبب الخطوة (©) نمو بلورات الأميفوستين حول بلورات الأنوية وتضمن اكمال بلورة أميفوستين من المحلول المتجمد جزئيا. لقد تم انتاج أميفوستين متبلر وذلك باستخدام دورة التجفيف في الفراغ wel واستخد ام 717,9 محلول ايثانول- محلول منتج بواسطة خطوة التجفيف النهائي من YE ساعة. يبين اختبار إجهاد لهذين المنتجين في درجة ٠م لمدة ثمانية أسابيع عدم إدراك تحلل للأميفوستين للمنتج المجفف لمدة VY ساعة وتحلل 7/ للأميفوستين بالنسبة للمنتج المجفف لمدة ؛ 7 ساعة. مثال رقم »: اسلوب مُفضل لتنفيذ اختبار ثبات أميفوستين متبلر ٠ تتم اجهاد قنينات على شكل انابيب سعة ٠١ ملي لتر مملوءة بالنيتروجين محكمة والتي تحتوي على أميفوستين متبلر مجفف في الفراغ؛ تم الحصول عليه كما هو مشروح في مثال رقم 36؛ عند درجة 550 م حتى ثمانية اسابيع. لقد وجد أن اختبار الثبات السابق عند درجة +0 م سبب تحلل الأميفوستين المتبلر في القنينات المحكمة بطريقة غير مرتبطة بسهولة مع ثبات الأميفوستين المتبلر تحت ظروف تخزين ١ نموذجية (أي في درجة حرارة تبريد مقدارها حوالي ؛ م). على أي حال يمكن أن يتم ارتباط نتائج اختبار الثبات عند درجة > a وأقل بثبات أميفوستين المتبلر تحت ظطروف التخزين النموذجية. وكتقريب؛ يناظر الثبات لمدة شهر عند درجة Ye م إلى ثمانية عشر شهراً عند درجة 4 ؛ والثبات لمدة 7- © أسابيع عند درجة 40 م يناظر إلى VA شهراً عند درجة Cat والثبات لمدة 8- VY أسبوع عند درجة 460 م يناظر إلى VA شهر عند درجة 5 م. ٍِ 59/1
Y 3 — © _ أنظر Lachman .1 وأخرون نظرية وأسلوب مزاولة الصيدلة الصناعية ¢ الصفحات VIV=Y11 من أجل الدراسة العامة لتوقع الثبات. عند نهاية فترة التعرض للإجهاد؛ تم إختبار الأميفوستين المتبلر في القنينات من أجل تحديد المحتوى المائي؛ ومحتوى.الثيول «thiol ومحتوى الأميفوستين. تم تحديد المحتوى المائي ِ © بواسطة معايرة كارل فيشر Karl Fischer بما أن الأميفوستين قد يحدث له تحلل مائي تحت الإجهاد لينتج 7- [(*- sud بروبيل) أمينو] إيثان ثيول وحمض فوسفوريك phosphoric acid فإن تحديد كمية هذا الثيول يعطي مؤشراً لثبات الأميفوستين. تم إجراء تحليل المحتوى المائي ومحتوى الثيول باستخدام الإجراء التالي : -١ تحضير المواد القياسية والعينات. ٠ يتم ضبط الأوزان والحجوم بشرط أن تظل التركيزات النهائية كما هي. يتم تخزين المحاليل تحت التبريد و/أو في جهاز أخذ عينات ذاتي مبرد فوراً بعد التحضير. ١-١ تحضير محاليل قياسية من أميفوستين )7 مجم/مل)؛ ميثانول / ١[ ele 0/5 5]) زن بدقة حوالي 050 مجم أميفوستين قياسي في دورق عياري سعة ٠١ مل. أذبه في © مل ela وخفف إلى الحجم بواسطة الميثانتول . ve فترة التخزين YE ساعة عند 4 م 7-١ تحضير محلول قياسي من =F [(3”- أمينو بروبيل) أمينو] إيثان (Jad ثنائي هيدروكلوريد «7١ ) . مجم/مل قاعدة حرة؛ ميثانول/ماء 1 ٠ م (le ٠ i | 9/1
- .2م زن بدقة حوالي 1,825 مجم من 7- =F) أمينو بروبيل) أمينو] إيثان ثيول؛ ثنائي هيدروكلوريد قياسي في دورق عياري سعة ٠٠١ مل. أضف ٠9٠ مل ماء بعد ذلك خفف إلى الحجم بواسطة ميثانول. : فترة التخزين : 4 ساعة عند 4 م . 0 ١-؟ تحضير أميفوستين (مادة العقار) أ- تحضير عينة التجربة.(7 مجم/مل؛ ميثانول/ماء [0 0/5 5]). زن بدقة حوالي 0550" مجم من أميفوستين في دورق عياري سعة ٠١ مل. أذبه في © مل ماء وخفف إلى الحجم بواسطة الميثانول. فترة التخزين : a oye dela YE ٠ ا ب- المواد ذات الصلة V0) مجم/ (sla ca زن بدقة حوالي ١50050 مجم أميفوستين في دورق عياري سعة ٠١ مل. أذبه Ging إلى الحجم بواسطة الماء. فتّرة التخزين dela YE عند 6 م ١-؛ تحضير أميفوستين للحقن (منتج العقار) caf puma £,A) ميثانول/ماء ١[ 0/5 5]). vo أذب محتويات قنينة منتج العقار في حوالي 4 مل ماء. ٍِ 9/1
اس انقل كمياً العينة إلى دورق عياري سعة Y0 مل Cody إلى الحجم بواسطة الماء. انقل 7 مل من هذا المخلوط إلى دورق عياري سعة 5٠ مل؛ أضف ١4 مل ماء وخؤةف إلى الحجم بواسطة الميثانول. فترة التخزين : dela YE عند 4 م. م ؟- ملائمة النظام —- أميفوستين (استعمل المحلول القياسي المُحَصْتَرٌ في (V2) RSD 7 لستة حقنات متكررة من أميفوستين > Y معامل التأخير > Y ض عدد الأطباق النظرية > Youu ee ٠ 7< [(©- أمينو بروبيل) أمينو]إيثان «Jad ثنائي كلوريد (WR-1065) (استعمل المحلول القياسي andl في (Y=) RSD لست حقنات 0 << معامل التأخير ض 2 Y : عدد الأطباق النظرية ض > مرولا ١ 7”-_المعدة والمواد (كما ذكرت لاحقاً أو ما يكافثها) ض
الس ْ : Equipment المعدة نظام HPLC مزود بكشاف أشعة فوق بنفسجية (UV) المواد : أميفوستين قياسي 0 حمض فوسفوريك مركز : 5 HPLC 4c
HPLC des : (MeOH) ميثانول ماء نقي : ١١ ميجا أوم أو أكبر الملح الصوديومي لحمض 4 - اوكتان سلفونيك Acid ل 251) : نوعية HPLC ظروف الفصل الكروماتوجرافي فائق الأداء لسائل HPLC ض ٠ مواصفات العمود : مادة الحشو : Haas TSK ODS-80TM « مغطاه من الطرفين (USPLI) الأبعاد :£7 X .مم حجم الجسيمات : © ميكرومتر . الطور المتحرك : re فوسفوريك le الأس الهيدروجيني 7,٠0 32,59 ملي مولار مد OSA )04/0(
AA ِ
FACT -)١( جم 088 في 5٠١ مل حمض فوسفوريك مائي الأس الهيدروجيني 7,٠ ٠٠٠١ Jia (Y) مل بواسطة ميثانول. (©) رشح واطرد الغازات من الطور المتحرك. الكشف : YY. نانومتر امتصاص م معدل التدفق : ٠,١ مل/دقيقة ٠١ : Gall aaa ميكرولتر درجة حرارة العمود : درجة حرارة الغرفة درجة حرارة العينة :40 م التثبيط: أضبطه حتى ينتج حوالي 78٠ من قمة أميفوستين ذات الحجم الكامل.
: (؛)_الإجراء 0-٠ احقن العينة والمحاليل القياسية؛ سجل زمن احتجاز قمة أميفوستين (حوالي ؛ دقائق). يجب أن ليؤكد تحديد هوية الأميفوستين ٠١ يكون زمن احتجاز قمة أميفوستين القياسي في حدود
الموجود في العينة. .. )9( الحسابات 0 أميفوستين التجربة i ٍ أميفوستين )1 وزن/وزن) = $V) i
Y § _ _ مساحة العينة وزن المادة القياسية (مجم) Yoo XP X x مساحة المادة القياسية وزن العينة (مجم) + 7 نقاوة المادة القياسية =p —_ vu 3 أميفوستين التجربة للحقن 7 لأميفوستين (لا مائي) المدونة على البطاقة = مساحة العينة وزن المادة القياسية (مجم) FXPX — x o_o ° مساحة المادة القياسية Ja ٠ (١#مل) (Jav2) Yoo X = F = نحي , ١ ¢ (da) )+ + ©مجم/قنينة) WR-1065 WR-1065 7, في أميفوستين = مساحة WR-1065 due وزن WR-1065 القياسي (مجم) 71 بببسسسسسسسس XFxpx 0000 X مساحة 1718-1065 ld وزن أميفوستين (مجم) ا و ٠ مل =F ادا ٠١.2 ١... Xx Ja ١ ٠١
YT o — _ WR-1065 7 في أميفوستين للحقن = مساحة عينة WR-1065 وزن WR-1065 القياسي (مجم) م مسد XFXP XK —_ مساحة WR-1065 قياسي ٠ مل ا (dee) (deo) Yy2W=Veo x =F ٠ ١( I Cal *مجم/قنينة) المواد ذات الصلة RS)(RS) ٠ استبعد القمم على منحنى الفصل الكروماتوجرافي لعينة المادة ذات الصلة التي توجد على منحنى . المادة الخالية من المادة ذات الصلة أو القمم الناشئة عن اضطرابات مقدمة المذيب. لكل مادة إضافية ذات صلة تم اكتشافها Jal ٠ النسبة المئوية لمساحة القمة النسبية: مساحة القمة (RS) لكل مادة ذات صلة منفردة = سس ٠.١.“ ا المساحة الكلية للقمة Jala النسبة المئوية للمادة 178-1065 وأي مادة اضافية ذات صلة إضافية أكبر من 70.1 مسن ٠١ المساحة. Ja مجموع المواد ذات الصلة. مثال رقم A : نتائج ثبات أميفوستين متبلر مجفف تحت التفريغ تعرض للإجهاد عند 40 م. تم تلخيص النتائج النموذجية التي تم الحصول عليها من أميفوستين المنتج الممرض للإجهاد بواسطة الطريقة المكورة في مثال رقم + للإجهاد والذي تم إختباره وفقاً لما ذكر في مثال ١٠١ .رقم لا في جدول A) $V | i
- “> 7 _ جدول ) 3 ( نتائج ثبات أميفوستين متبلر مجفف تحت التفريغ عند tr م الزمن معيار 7 ela 7 ثيول أميفوستين القبول | NEY وزن/وزن الا يتعدى (NMT) 77 | 147-78 وزن/وزن وزن/وزن el wl am لأف ا NMT لا يتعدى ( ليس أكثر من ) تبين النتائج السابقة بوضوح الثبات المعزز لأميفوستين المتبلر المنتج بواسطة الطريقة المذكورة في مثال رقم 6. يتضح الثبات المعزز من النسبة المئوية الوزنية المنتخفضة لتكون الثيول؛ والتي © تبين حدوث تحلل طفيف جدا للأميفوستين بواسطة التحلل المائي ليكون 7- =F) أمينو بروبيل) أمينو] إيثان ثيول. بالإضافة إلى ذلك يوجد فقد صغير في المحتوى المائي أو محتوى أميفوستين مع الزمن؛ وهذا يتناقض مع الثبات المنخفض لصيغة أميفوستين غير المتبلر والمجفف تحت التفريغ والذي أبدى تحلل كبير خلال VE يوم عند ٠٠ م (أنظر جدول (©) في مثال رقم (4). i 9/1
- بج pu مثال رقم 4 : التركيب البلوري لأميفوستين مجفف تحت التفريغ. قد تم تحديد التركيب الجزيثي والتركيب البلوري لاميفوستين متبلر مجفف تحت التفريغ. وتم وتحديد وحدة الخلية؛ وتجميع بيانات باستخد ام إشعاع النحاس عند درجة (Ssh إجراء مسح حرارة الغرفة. ٠ تم حل solvent التركيب بالطرق المباشرة وتم تكريره بواسطة طريقة أدنى مربعات المصفوفة بالكامل وتعيين الاختلاف بيو اسطة طريقة .Fourier ثم تكرير جميع الذرات المختلفة عن الهيدروجين بطريقة الأزيوتروب المختلف. تم تحديد موضع ذرات الهيدروجين المتصلة بذرات التيتروجين وذرات الاكسجين الموجود في الماء من متحنيات اختلاف فوريير وتسم La nS أزيوتروبيا . تم حساب مواضع ذرات الهيدروجين المتبقية بافتراض أوضاع هندسية مثالية. لم . يتم تكرير ذرات الهيدروجين هذه بسبب الاتعكاس المنخفض لنسبة المتغير ٠١ يتبلر المركب في مجمواعة الفراغ الكير الي ا 0 البيانات الموضحة في هذا المثال من و م8 = 47 0+( الصيغ المتشاكلة الأخرى +o TT = 8( الصيغة المتشاكلة ذات قيم 8 الأقل توضيح التركيب الجزيئي والتركيب البلوري المتخيل POLARS لها قيم 18 < 047 وبا[
OF) بالرسم لاميفوسثين تراي هيدرات المجفف تحت التفريغ في شكل العمل التجريبي : \o تجميع البيانات : تم وضع بلورة إبرية الشكل مسطحة عديمة اللون من 0.11:::0005 لها أبعاد تقريبية زجاجية . تم لجر اء جميع القياسات على مقياس حيود aad ب ,“ مم على 7 « Xo» , ©. X ٠ , Y Qe 69/1١ i
YA — _ Rigaku AFCSR ذي إشعاع CuKa وحيد اللون بواسطة الجرافيت ومولد ذي مصعد دوار 38 ٠ كيلو وات. تم الحصول على و ابت الخلية ومصفوفة 7 الاتجاه لتجميع البيانات من التكرير بواسطة أقل المربعات باستخدام زوايا الضبط 7١0 التي تركز بعناية الإنعكاسات في المدى OFF ٠ > 07> 445 المناظرة لخلية على شكل معين مستقيم له Sa) مح A(T) Ato ّ ‘A (Y) 7,507 - 8 ع <-خدلارة A (Y) 7< 1ر٠ (م) د : ٠ عندما تكون =Z ؛ و YIAYT = FW تكون الكثاقة المحسوبة هي ٠,447 جم/سم”. استناداً إلى غياب التناسق. nY #h : h0O k: 0kO # ته on #1:001 ١ والحل الناجح وتكرير التركيب؛ فقد تم تحديد المجموعة الفراغية على أنها : 1 ( رقم (V8 69/1١ 0 ِ
_ 3 جا _ تم جمع البيانات عند درجة حرارة ١ + YY م باستخدام أسلوب مسح 28- © حتى قيمة BY مقدارها VY oe مسحات أوميجا لها إنعكاسات شديدة متعددة ؛ المعمولة قبل تجميع البيانات ؛ كان لها متوسط عرض عند منتصف ارتفاع ٠7١ مع زاوية مغادرة 6.0 . تم عمل مسحات مقدارها ١.٠4 + ١,84( ظا 0 ) بسرعة 8.0 /دقيقة (في أوميجا). تم إعادة مسح الإنعكاسات © الضعيفة )> (oD - ١5,- (بحد ad ؛ sale] مسحات) وتم تجميع CIS لضمان جودة إحصائيات العد. تم تسجيل UR الخلفية ASL على كل من جانبي الانعكاس. كانت نسبة زمن عد القمة إلى زمن عد الخلفية ؟ : .١ كان قطر موجة الشعاع الساقط #,٠مم وكانت المسافة بين كاشف التعرف والبلورة 40000 مم. تجنيس البيانات ٠ تم تجميع إجمالي ١١١ إنعكاس. وشدة ¥ انعكاسات تمثيلية والتي تم قياسها بعد كل ٠٠١ انعكاس ظلت تابتة أثناء تجميع البيانات موضحة ثبات البلورة والثبات الإلكتروني (لم يتم استخد ام تصحيح للتحلل) ٠ معامل الامتصاص الخطي ل 00160 يكون YY) سم ' . تم استخدام تصحيح امتصساص تجريبي استنادا إلى المسح السحتي azimuthal لإنعكاسات متعددة والذي نتج عنه معاملات نفاذ Ne تتراوح من iL), - A تصحيح البيانات لملافاة تأثير Lorentz وتأثير الاستقطاب. 9/1١ | ٍِ
4.0 ا ا ا تحديد الخلية Yo) مدى) عرض قمة مسح أوميجا عند منتصف الارتفاع LY متغيرات الشبكة البلورية : م - A(T) MoT A (Y) ١,07 =b ١ هحدلا ‘A (Y) لح TA (G) ٠773 eae ol ees التثبيط Zr Ce (معاملات L للرقيقة : ب مكو كل 5 (EV,A 971١ ِ
ض /دقيقة (في أوميجا) ٠ معدل المسح مسحات) £) ض التصحيحات لورنز - الاستقطاب الامتصاص )٠.. ٠ = AT (معاملات الانبعاث: لهسو ا [aussie 9/1 i
المتغيرات الموضعية و B (مكافئ) للمركب ض _ 05 يي 0
_ ع Tv — #0) 07) 03)
HY) i) )0 يجب أن يكون واضحاً للشخص 53( المهارة العادية أن نماذج أخرى لم يتم الكشف عنها تحديداً J a غم ذلك د اخل مجال وروح لاختراع الحالي ومن ثم يجب ألا يؤخذ الوصف قي هذا الطلب على أنه مقيد للاختراع بأي طريقة فيما عدا ما تم النص عليه في عناصر الحماية التالية.
Claims (1)
- 6ع 0 عناصر baad ١ ١ - عملية لتحضير تركيبة أميفوستين amifostine composition متبلرة تتضمن OY الخطوات التالية : ْ أ تحضير تركيبة formulation تتضمن أميفوستين amifostine وكحول alcohol elas ¢ والتي تكون فيها الكميات التسبية من أميفوستين amifostine والكحول alcohol ° والماء بحيث يتم الحصول على محلول خالي من الدقائق عند درجة 1 حرارة تتراوح من حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي ٠١ م ؛ والتي توفر لا أيضاً راسب متبلر من أميفوستين amifostine عند التبريد تحت درجة ta ia A 5 8 ب- تبريد التركيبة formulation المذكورة إلى درجة حرارة تحت درجسة صفرم Ye لفترة من الزمن كافية لإحداث ترسيب أميفوستين amifostine المتبلر ؛ و ض ١١ ج- التجفيف في الفراغ للمخلوط الناتج ليترك مستحضر أميفوستين amifostine OY متبلر صلب والذي يكون له درجة ثبات معزز. ١٠ ؟ - العملية طبقاً sete الحماية )١( والتي تتضمن علاوة على ذلك إدخال غاز خامل معقم فوق المستحضر المذكور بعد إكمال التجفيف في الفراغ للخطوة (ج). ١ * - العملية طبقاً لعنصر الحماية (؟) والتي يتم فيها اختيار الغاز الخامل المذدكور؟ .من المجموعة المكونة من ارجون 0 ونيتروجين nitrogen وهليوم ‘heliumo — $ _ ١ ¢ = العملية طبقاً لعنصر الحماية )١( والتي تكون درجة حرارة الخطوة (ب) فيها Y حوالي درجة الإنص هار الأدنى (اليوتيكتية (eutectic للتركيبة formulation المذكور 2 ١ > - العملية طبقاً لعنصر الحماية (؛) والتي تتضمن علاوة على ذلك؛ بعد الخطوة " - (ب)؛ رفع درجة حرارة المخلوط الناتج إلى درجة حرارة تصليب والتي تقع حوالي Ja) YF حوالي a Yo أعلى درجة الحرارة اليوتيكتية eutectic المذكورة؛ متبوعاً ¢ بواسطة تبريد درجة الحرارة للمخلوط المدنكور من ian حر ارة lanl) ٍ © المذكورة عودة إلى درجة الحرارة اليوتيكتية eutectic المذكورة أو اقل قبل 1 إجراء الخطوة (z) ١ > = العملية طبقاً لعنصر الحماية )£( والتي تقع درجة الحرارة اليوتيكتية eutectic ¥ المذكورة فيها في مدى مقداره حوالي ya م إلى حوالي — Ae م ٍ ١ 7 - العملية طبقاً لعنصر الحماية )0( والتي تقع درجة حرارة التصلب المذكورة Y فيها في مدى مقد oy حو الي a Vem إلى — a Ye. وتقع ian الحر ارة YF اليوتيكتية eutectic المذكورة في مدى مقداره حوالي صفرم إلى حوالي A= م. A) = العملية طبقاً لعنصر الحماية )1( والتي تتضمن فيها التركيبة formulation ¥ المذكورة حوالي oor جرام إلى حوالي 500 ملي جرام أميفوستين amifostine »لكل ملي لتر من التركيبة formulation وحوالي 7١ إلى 775 (على أساس الحجم) 3 كحول alcohol ¢ وحوالي ax إلى 744 (على أساس الحجم) ماء.formulation التركيبة Le والتي تتضمن )١( العملية طبقاً لعنصر الحماية - > ١ ملي جرام إلى حوالي 7*0 ملي جرام أميفوستين ١75 المذكورة حوالي Y (على ٠١ وحوالي © إلى formulation لكل ملي لتر من التركيبة amifostine v ؛ وحوالي 7860 إلى 799 (على أساس الحجم) ماء. alcohol أساس الحجم) كحول ؛ formulation التركيبة Led والتي تتضمن )١( العملية طبقاً لعنصر الحماية = ٠١ ١ لكل ملي لتر من التركيبة amifostine ملي جرام أميفوستين ٠٠١ المذكورة حوالي 7 150 أساس الحجم) كحول 8160001 وحوالي se) ٠١ وحوالي formulation ؛ | (على أساس الحجم) ماء.١١ ١ - العملية طبقاً لعنصر الحماية )١( والتي فيها تقع درجة الحرارة المذكورة Y للخطوة (ب) في مدى مقداره حوالي a o— إلى حوالي .مع م١١ - ١ - العملية طبقاً لعنصر الحماية )١( ؛ والتي فيها تكون درجة الحرارة المذكورة Y للخطوة (ب) حوالي —« XY م١“ ١ - العملية طبقاً لعنصر الحماية )1( والتي تتضمن علاوة على ذلك خطوة تعقيم. VE) - العملية طبقاً لعنصر الحماية (VF) والتي تتضمن فيها خطوة التعقيم المذكورة Y ترشيح معقم لتركيبة formulation الخطوة 0 المذكورة قبل التبريد.9/1 igv - - :ّ ١١ ١ - العملية طبقاً لعنصر الحماية )0( أو )5( أو )0( أو (V8) والتي يكون فيها "7 أميفوستين amifostine المتبلر المذكور عبارة عن هيدرات أميفوستين : -hydrate of amifostine y 1١ ١ = العملية طبقاً لعنصر الحماية )0( أو )8( أو )0( أو (V6) والتي يكون فيها " أميفوستين amifostine المتبلر المذكور عبارة عن أميفوستين تراي هيدرات - amifostine trihydrate Y . : ١7 ١ - العملية طبقاً لعنصر الحماية )0( أو )£8( أو )0( أو (V8) والتي يحتوي فيها " أميفوستين amifostine المتبلر المذكور على من حوالي ١ جزئ إلى حوالي ؟ so» 7 ماء بلورة. VA ١ = العملية طبقاً لعنصر الحماية )١( أو )2( أو (©) أو (V2) والتي تتضمن فيها Y التركيبة amifostine المذكورة مصاغ excipient مقبول صيدلانياً. ١١ ١ - العملية طبقاً لعنصر الحماية (VA) والتي يتم فيها اختيار المصاغ excipient المذكور من المجموعة المكونة من كلوريد صوديوم sodium chloride وجليسين glycine 1 ودكستروز dextrose وسكروز sucrose ومانيتول .mannitol 7١ ١ - العملية طبقا لعنصر الحماية (VA) والتي يكون فيها المصاغ excipient Y عبارة عن مانيتول mannitol 91١ 0"م4 - ١ ١ - عملية لتحضير تركيبة أميفوستين amifostine composition متبلرة تتضمسن الخطوات التالية :1 أ. تحضير تركيبة formulation تتضمن حوالي ٠ © ملي جرام إلى حوالي Yoo £ ملي جرام أميفوستين amifostine لكل ملي لتر من التركيبة amifostine 2 المذكورة؛ وحوالي 7/ إلى حوالي 77٠ (على أساس الحجم) ايثائول ethanol 1 ¢ وحوالي 7 إلى 737 (على أساس الحجم) ماءء واختيارياء . ل حوالي © ملي جرام إلى حوالي ٠١ ملي جرام excipient Flas مقبول A صيدلانياً لكل ملي لتر من التركيبة formulation المنكورة بحيث يتم a الحصول على محلول خالي من الدقائق عند درجات حرارة تتراوح من ٠١ حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي ٠١ م؛ ولكن التي تور راسب متبلر ١١ من أميفوستين amifostine عند التبريد تحت درجة صفرم ؛ VY ب. تبريد formulation LS all المذكورة إلى درجة حرارة والتي تقع في مدى 17 من حوالي - © Ja حوالي fom م لمدة فترة زمنية كافية لإحداث ٠ ترسيب الأميفوستين «lial amifostine و yo ج._التجفيف في الفراغ للمخلوط الناتج ليترك مستحضر أميفوستين amifostine ٠ متبلر صلب يكون له ثبات معزز. YY - العملية طبقاً لعنصر الحماية )١( أو (4) أو (©) أو (YY) والتي يتم فيها تنفيذ " الخطوة (الخطوات) المتخذة بعد الخطوة (أ) وقبل الخطوة (ج) على مدى فترة ¥ مقدارها حوالي vo ساعة إلى حوالي VY ساعة. YY) - العملية طبقاً لعنصر الحماية )١( أو )8( أو )0( أو (VY) والتي يتم فيها تنفيذ " - الخطوة (الخطوات) المتخذة بعد الخطوة 0( وقبل الخطوة (ج) على مدى فترة EVJa lajie TY ساعة إلى حوالي ؛ 7 ساعة. YE) = العملية طبقاً لعنصر الحماية )0( أو )8( أو )0( أو (71) والتي يتم فيها تنفيذ 7" الخطوة (ج) على مدى فترة مقدارها حوالي ١ ساعة إلى حوالي VY ساعة. Yo ١ : = العملية طبقاً لعنصر الحماية )١( أو (4) أو )0( أو )1( والتي يتم فيها تنفيذ Y الخطوة )©( على مدى فترة مقدارها حوالي ٠ ساعات إلى حوالي ٠ ساعة. ١ ١؟ - العملية طبقا لعنصر الحماية )0( أو )8( أو )0( أو (TY) والتي يتم فيها تنفيذ Y الخطوة )ج في فراغ مقداره حوالي Yo إلى حوالي ١.٠. ملي ثور . ١ 77 - العملية طبقاً لعنصر الحماية )١( أو )6( أو (©) أو )1( والتي يتم فيها تنفيذ . الخطوة )©( في فراغ مقداره حوالي Yo. ملي تور. YA ١ = العملية طبقا لعنصر الحماية )١( حيث يكون الكحول alcohol عبارة عن ¥ كحول alkyl ون . YE) = العملية lk لعنصر الحماية (١)؛ Cua يتم اختيار الكحول alcohol من Y المجموعة المكونة من ميثشائول methanol « و ايثانول ethanol » و بروبانول ل propanol » و ايزوبروبانول isopropanol » و —n بيوتانول n-butanol ء و سك - $ بيوتانول 560-5018001 ؛ و تيرت - بيوتاتول tert-butanol « و —n بنتانول n- pentanol ° و —Y بنتانول .2-pentanol 1/1١ ٍِ0.0 - ٠ ١ - عملية لتحضير تركيبة أميفوستين composition comprising متبلرة والتسي Y تتضمن الخطوات التالية : i ) v ( تحضير تركيبة formulation 5 — تتضمن حوالي ٠٠١ ملي جرام ¢ أميفوستين amifostine لكل ملي لتر من التركيبة formulation )35524 وحوالسي ٠١١ ملي جرام مصاغ excipient مقبول صيدلانياً لكل ملي لتر من التركيبة formulation | + المذكورة وحوالي 717,9 (على أساس الحجم) محلول ايثانول VY لمصقطء في ماء بحيث يتم الحصول على محلول خالي من الراسب عند حوالي A درجة حرارة الغرفة ؛ و 8 ( ب ) تبريد التركيبة formulation المذكورة من درجة حرارة الغرفة إلى حوالسي Yoo Ye م ؛ عند حوالي ٠ دقيقة ؛ و ١١ (ج) الحفاظ على التركيبة formulation المذكورة عند حوالي Tom م لمدة حوالي OY 750 دقيقة لتكوين أنوية أميفوستين amifostine متبلر ¢ و OY (د) As التركيبة formulation المذكورة إلى حوالي صفرم؛ في حوالي Yo ٠ دقيقة ؛و ١٠ (ه) الحفاظ على التركيبة formulation المذكورة في حوالي صفرم؛ لمدة حوالي ٠٠١ OT دقيقة لتصليب الأنوية وترسيب أميفوستين amifostine متبلر ؛ و VY (و) تبريد التركيبة formulation المذكورة من حوالي صفرم إلى حوالي Vom 2 YA عند حوالي ١5 دقيقة ؛ و ٠ (ز) تبريد التركيبة formulation المذكورة من حوالي = ١٠م إلى حوالي co Yom Ye في حوالي ١7٠١دقيقة ؛ و 7١ (ح) الحفاظ على التركيبة formulation المذكورة في حوالي و م لمدة حوالي ١8١ 7 دقيقة ؛و YT (ط) تفريغ الهواء حول التركيبة formulation المذكورة إلى ضغط أقل من حوالي Ev)0 YE : 0١*٠١ميكرون ؛و ض Ye (ي) تدفئة التركيبة formulation المذكورة من حوالي Tom إلى حوالي em م 3 على مدى حوالي 84 ساعة ؛ و vv ك) الحفاظ على التركيبة formulation المذكورة عند حوالي Yom م لمدة حوالي ١١ 4 |ّ ساعة إلى حوالي YE ساعة إضافية لتترك تركيبة أميفوستين amifostine متبلرة 4 ذات ثبات معزز. - 7١ ١ = أميفوستين amifostine متبلر والذي يتم تحضيره طبقاً لعملية عناصر الحماية )١( 50) 7 أو (59) أ () أى () أو (8) أو (4) أ )٠١( أن )7١( أرى )30١(". والذي يكون ثابت Los ؛ ومعقم ؛ ومناسب لإعادة التشكيل مع مادة ناقلة مقبولة ؛ - صيدلانياً في منتج lie خالي من الدقائق قابل للحقن للإعطاء عن طريق غير © معوي إلى مريض بشري. TY) = أميفوستين amifostine متبلر والذي يتم تحضيره طبقاً لعنصر الحماية (V7) " - والذي يكون ثابت حرارياً ؛ ومعقم ؛ ومناسب لإعادة التشكيل مع مادة ناقلة مقبولة T صيدلائياً في منتج ie خالي من الدقائق قابل للحقن للإعطاء عن طريق غير E معوي إلى مريض بشري. VF) = أميفوستين amifostine متبلر والذي يتم تحضيره طبقاً لعملية عنصر الحماية (VA) والذي يكون ثابت حرارياً ؛ ومعقم ؛ ومناسب لإعادة التشكيل مع مادة ناقلة Wie " صيدلانياً في منتج عقار خالي من الدقائق قابل للحقن للإعطاء عن طريق ؟ غير معوي إلى مريض بشري.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92292993A | 1993-07-31 | 1993-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA93140248B1 true SA93140248B1 (ar) | 2005-11-15 |
Family
ID=58231272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA93140248A SA93140248B1 (ar) | 1993-07-31 | 1993-10-11 | تركيبات أميفوستين متبلرة crystalline amifostine وطرق تحضيرها واستخدامها |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA93140248B1 (ar) |
-
1993
- 1993-10-11 SA SA93140248A patent/SA93140248B1/ar unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5591731A (en) | Crystalline amifostine compositions | |
| US5424471A (en) | Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same | |
| RU2163801C2 (ru) | Стабильная лиофилизированная фармацевтическая композиция | |
| US20060154891A1 (en) | Ready-to-use gemcitabine solutions and gemcitabin concentrates | |
| JP4703854B2 (ja) | 安定な非晶質アミフォスチン組成物およびその製造法および使用法 | |
| IL150480A (en) | Crystalline form of acid N - [4 - [2 - (2 - amino - 7,4 - dihydro - 4 - oxo - H3 - pyrrolo [d – 2,3] pyrimidine - 5 - il) ethyl] benzoyl] -L - Glutemic and a process for its preparation | |
| KR20120016082A (ko) | 프로테아좀 억제제의 동결건조 케이크 | |
| JP6942182B2 (ja) | カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物 | |
| SK317692A3 (en) | Improved lyophilized iphosphamide compounds | |
| JP6182262B2 (ja) | 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物 | |
| JP6542888B2 (ja) | カルムスチン医薬組成物 | |
| MX2015005217A (es) | Preparaciones liofilizadas de melfalan flufenamida. | |
| PL178522B1 (pl) | Krystaliczny, bezwodny związek, mykofenolan mofetylu, kompozycja odpowiednia do sporządzania wodnego preparatu dożylnego, sposób wytwarzania kompozycji odpowiedniej do sporządzania preparatu dożylnego i zestaw użyteczny do sporządzania dożylnego preparatu | |
| SA97180719B1 (ar) | تركيبات صيدلية للتجفيف بالتجميد | |
| CN117379443A (zh) | 稳定、无菌和结晶的邻乙酰水杨酸(阿司匹林)的小瓶内沉积物 | |
| US5972912A (en) | Method for lyophilizing ifosfamide | |
| SA93140248B1 (ar) | تركيبات أميفوستين متبلرة crystalline amifostine وطرق تحضيرها واستخدامها | |
| EP0397147B1 (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| JPH0248557B2 (ar) | ||
| WO2005014010A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising gemcitabine and cyclodextrines | |
| ES2964602T3 (es) | Liofilizado de treosulfano | |
| EP3831366A1 (en) | Method for hydrating lyophilized cyclophosphamide composition and product thereof | |
| US20200155579A1 (en) | Process for Hydrating Cyclophosphamide Freeze-Dried Composition and Product Thereof | |
| Ni | Preformulation and formulation of the anticancer drug, SarCNU | |
| ZA200601268B (en) | Formulations of anthraquinone derivatives |