KR20120016082A - 프로테아좀 억제제의 동결건조 케이크 - Google Patents

프로테아좀 억제제의 동결건조 케이크 Download PDF

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KR20120016082A
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드니 브리커
엘렌 캄브뤼유
마이클 엘. 카폴라
니콜 프라티
피유시 알. 패텔
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세파론, 인코포레이티드
세팔론 프랑스 (쏘시에떼 빠흐 악시옹 셍플리피에)
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Abstract

프로테아좀 억제제의 동결건조된 케이크, 그 제조 방법 및 사용 방법이 기재된다.

Description

프로테아좀 억제제의 동결건조 케이크{LYOPHILIZATION CAKES OF PROTEASOME INHIBITORS}
프로테아좀 억제제의 동결건조 케이크, 그 제조 방법 및 사용 방법이 기재된다.
암과 같은 소모성 질환(debilitating disease)의 치료에 매우 효과적인 것으로 알려진 약제가 많이 있다. 불행하게도, 이들 약제 중 다수는 23℃(주위 실온) 초과의 온도 및/또는 주위 상대습도 초과의 상대습도를 포함할 수 있는 상업적인 선적 및 저장 조건에 안정하지 못하다. 약제의 완전성(integrity)을 보존하려는 노력으로 통상적이지 않은(non-routine) 선적 및 저장 조건이 때때로 사용된다. 예를 들면, 약제는 불활성 분위기 하에서 냉장 온도에서 선적 및 저장되고/되거나, 받고서 바로 수 일 내에 사용 또는 폐기할 것에 대한 지시가 약제에 제공된다. 선적 및 저장 과정 중에 충분한 완전성을 유지하지 않았기 때문에, 종종 약제는 폐기되어야 한다. 이는 이들 민감한 약제가 일반적으로 막대한 비용을 들여 개발되고 제조되기 때문에 바람직하지 않다.
동결건조 또는 “냉동건조(freeze-drying)”는 약제의 제조에 사용되는 방법이다. 예를 들어 적절한 유통 온도, 제품 온도, 진공 수준, 냉동, 1차 건조 파라미터 및 2차 건조 파라미터의 확인에 대한 많은 기술적 난제가 상업적으로 실행가능한 동결건조 공정의 개발시에 극복되어야 한다. 추가적으로, 약제는 물의 사용을 전형적으로 포함하는 동결건조 공정에 통상 민감하다. 게다가, 동결건조는 증량제(bulking agent) 등과 같은 약제학적 부형제의 첨가를 통상 포함한다. 부형제에 대한 특정 약제의 민감성은 일반적으로 알려져 있지 않으며, 이는 철저하게 평가되어야 한다.
적합한 동결건조 공정을 확인하는 데 있어서의 다른 인자는 생성되는 동결건조된 “케이크”의 특성의 평가이다. 이 케이크는 상당한 기간 동안 저장 및 선적 조건에 대하여 안정해야 한다. 추가적으로, 약제가 주사용이라면, 동결건조된 케이크는 주사용 염화나트륨, 멸균 주사용수, 만니톨 I.V. 등과 같은 적절한 정맥 내 용액을 사용하여 용이하게 재구성되어 미립자 무함유 주사용 용액을 형성해야 한다. 실제로, 미립자 물질을 거의 내지 전혀 함유하지 않는 투명 용액을 용이하게 형성하지 않는 동결건조된 케이크는 폐기되어야 한다.
그렇기 때문에, 안정하고 용이하게 재구성가능한 동결건조된 프로테아좀 억제제를 제조하기 위한 동결건조 조건 및 방법을 필요로 한다.
본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 약물:
[화학식 I]
Figure pct00001

[화학식 II]
Figure pct00002
(여기서, R1은 적어도 하나의 N을 갖는 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 10원 헤테로아릴이거나, 또는 R1은 선택적으로 치환된 6원 또는 10원 아릴이다); (b) 사이클로덱스트린; 및 (c) 증량제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함하는 동결건조된 케이크에 관한 것이다. 본 발명의 동결건조된 케이크의 제조 방법 및 사용 방법이 또한 기재된다.
기재된 프로테아좀 억제제의 동결건조된 케이크에 사이클로덱스트린의 첨가한 결과, 안정하며 용이하고 재현가능하게 재구성되어 사람에게 주사하기에 적합한 용액을 형성하는 케이크를 생성함이 이제서야 발견되었다. 기재된 프로테아좀 억제제와 함께 사용하기에 적합한 동결건조 공정이 또한 발견되었다.
화학식 I의 것과 같은 프로테아좀 억제제가 기재되어 있다:
[화학식 I]
Figure pct00003
(여기서, R1은 적어도 하나의 N을 갖는 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 10원 헤테로아릴이거나, 또는 R1은 선택적으로 치환된 6원 또는 10원 아릴이다). 미국 펜실베이니아주 프레이저 소재의 세팔론 사(Cephalon, Inc.)에게 양도된 2006년 2월 2일자로 출원된 미국 출원 제11/351,193호를 참조하며, 이의 전체 내용은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 포함된다. 그러한 화합물은 만성 림프구성 백혈구, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 유방암의 치료에 유용한 것으로 입증되어 왔다. 특히, 화학식 I의 화합물 중 하나인 본 명세서에서 화합물 1로 지칭되는 화합물:
화합물 1
Figure pct00004
은 강한 항혈관신생 활성을 보여주었으며, 시험관내에서 RANKL 유도 파골세포신생(osteoclastoenesis)을 억제한다. 문헌[Piva, R.R., et al., Blood, 1 March 2008, vol 111, No. 5, p 2765-2775]. 화합물 1은 또한 정상 사람 상피 세포, 골수 전구체(bone marrow progenitor) 및 골수 유래 줄기 세포에 대하여 유리한 세포독성 프로파일을 나타낸다. Id . 그러나 화합물 1은 불안정하고 공기 및/또는 광에 노출시 분해되기 쉬운데, 화합물 1의 일부 배치(batch)는 5℃ 정도로 낮은 온도에서 저장될 때 분해된다.
화합물 1은 현재 임상 시험 중에 있다. 이 화합물은 용액 상태로는 불안정하기 때문에, 그것은 본 발명 전에 냉동된 제형으로 임상의에게 제공되었는데, 이 제형은 분배 및 사용에 있어 불편하다.
본 발명에서의 사용을 위해 구상된 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기의 입체화학을 갖는 화합물들을 포함한다:
Figure pct00005
바람직한 실시 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 피라지닐, 피리딜, 페닐, 티아졸릴, 나프틸 또는 퀴놀리닐이다. 바람직하게 R1은 치환된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, R1은 페닐로 치환된 5원 헤테로아릴, 페닐로 치환된 6원 헤테로아릴 또는 페닐로 치환된 페닐이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
화합물 1
Figure pct00006
,
화합물 2
Figure pct00007
,
화합물 3
Figure pct00008
,
화합물 4
Figure pct00009
,
화합물 5
Figure pct00010
,
화합물 6
Figure pct00011
,
화합물 7
Figure pct00012
,
화합물 8
Figure pct00013
및
화합물 9
Figure pct00014
.
화학식 I의 화합물의 바람직한 에스테르의 예에는 하기가 포함된다:
화합물 10
Figure pct00015
,
화합물 11
Figure pct00016
및
화합물 12
Figure pct00017
.
보르테조밉, PS-341 또는 VELCADE®으로 일반적으로 알려진 화학식 II의 화합물:
화학식 II
Figure pct00018
은 미국에서 승인된, 재발성 다발성 골수종 및 외투 세포 림프종의 치료를 위한 프로테아좀 억제제이다. VELCADE® 전체 처방 정보(Full Prescribing Information)를 참조한다. 현재, 보르테조밉은 증량제로서 만니톨을 함유하는 동결건조된 분말로 제공되는데, 이것을 임상의는 0.9% 염화나트륨을 사용하여 재구성한다. Id . 처방 정보에 따르면, 투명 무색이지 않거나 미립자 물질을 함유하는 어떠한 재구성된 제품도 폐기되어야 한다.
화학식 II의 화합물의 바람직한 에스테르의 예에는 하기가 포함된다:
화합물 13
Figure pct00019
,
화합물 14
Figure pct00020
및
화합물 15
Figure pct00021
.
바람직하게 약물은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물이다. 바람직하게 약물은 화학식 I의 화합물이다. 예시적인 실시 형태에서, 약물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15 및 보르테조밉으로부터 선택된다. 예시적인 실시 형태에서, 약물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14 및 화합물 15로부터 선택된다. 바람직하게 약물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 13, 화합물 14 및 보르테조밉으로부터 선택된다. 바람직하게 약물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 13 및 화합물 14로부터 선택된다. 바람직하게 약물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 13 및 보르테조밉으로부터 선택된다. 바람직하게 약물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11 및 화합물 13으로부터 선택된다. 바람직하게 약물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 13 및 보르테조밉으로부터 선택된다. 바람직하게 약물은 화합물 1, 화합물 10 및 화합물 13으로부터 선택된다. 바람직하게 약물은 화합물 1 및 보르테조밉으로부터 선택된다. 바람직하게 약물은 화합물 1 및 화합물 10으로부터 선택된다. 임의의 실시 형태에서, 약물은 화합물 1이다. 임의의 실시 형태에서, 약물은 보르테조밉이다. 임의의 실시 형태에서, 약물은 화합물 10이다. 임의의 실시 형태에서, 약물은 화합물 13이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, “아릴”은 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소를 포함하는 방향족 카르보사이클릴 기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등을 말한다. 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 6 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, “헤테로아릴” 기는 방향족 헤테로카르보사이클릴 기(즉, 환형 탄화수소 기의 고리 형성 탄소 원자 중 하나 이상이 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자로 대체된 환형 탄화수소 기)이며, 황, 산소 또는 질소와 같은 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환식 및 다환식 방향족 탄화수소를 포함한다. 헤테로아릴 기에는 제한 없이, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴 등이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 다른 실시 형태에서는 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, “치환된”은 화학기의 적어도 하나의 수소 원자가 비수소 부분으로 대체됨을 나타낸다. 치환기의 예에는 F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 할로알킬, NRERF, N3, NO2, CN, CNO, CNS, C(=O)ORE, RECO, REC(=O)O, RECONRE, RERFNCO, 우레이도, ORE, SRE, SO2-알킬, SO2-아릴 및 SO2-NRERF가 포함되며, 여기서 RE 및 RF는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 본 명세서에서 화학기가 “치환되는” 경우, 화학기는 전체 원자가까지의 치환을 가질 수 있는데, 이는 단 생성되는 화합물이 안정한 화합물 또는 안정한 구조라는 조건에서이며, 예를 들어 메틸 기는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 페닐 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 등으로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에도 적용가능하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, “약제학적으로 허용되는 염”은 부모 화합물이 그의 산 염 또는 염기 염을 만듦으로써 개질된, 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 이들로 한정되지는 않지만, 염기성 잔기 예컨대 아민의 광산 염 또는 유기산 염; 산성 잔기 예컨대 보론산 또는 카르복실산의 알칼리 염 또는 유기 염 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는 부모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 그러한 통상적인 비독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물 또는 유기 용매 중이나 이들 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에 수록되어 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르에도 적용가능하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, “약제학적으로 허용되는 에스테르”는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물이 그의 에스테르를 만듦으로써 개질된, 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 약제학적으로 허용되는 에스테르의 예에는, 예를 들어 보론산 에스테르, 즉 보론산 화합물의 에스테르 유도체, 및 환형 보론산 에스테르가 포함된다. 환형 보론산 에스테르의 예에는 이들로 한정되지는 않지만, 디에탄올아민 보론산 에스테르, 디이소프로판올아민 보론산 에스테르, 아미노디아세트산 보론산 에스테르, 피난디올 보론산 에스테르, 피나콜 보론산 에스테르, 1,2-에탄디올 보론산 에스테르, 1,3-프로판디올 보론산 에스테르, 1,2-프로판디올 보론산 에스테르, 2,3-부탄디올 보론산 에스테르, 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올 보론산 에스테르, 1,2-디이소프로필에탄디올 보론산 에스테르, 5,6-데칸디올 보론산 에스테르, 1,2-디사이클로헥실에탄디올 보론산 에스테르, 바이사이클로헥실-1,1'-디올 및 1,2-디페닐-1,2-에탄디올 보론산 에스테르가 포함된다. 바람직하게 보론산 에스테르는 환형 보론산 에스테르이다. 바람직하게 환형 보론산 에스테르는 디에탄올아민 보론산 에스테르, 디이소프로판올아민 보론산 에스테르 또는 아미노디아세트산 보론산 에스테르이며, 더 바람직하게는 디에탄올아민 보론산 에스테르이다. 예를 들어, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14 또는 화합물 15.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 화학식 I 또는 화학식 II의 보론산으로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 에스테르는 물, 유기 용매 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 당해 산을 알코올 또는 디올의 화학량론적 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 실시 형태는 사이클로덱스트린과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 동결건조된 케이크에 관한 것이다. “사이클로덱스트린”은 6개 이상의 α-D-글루코피라노사이드 단위를 전형적으로 함유하는 환형 올리고당의 패밀리를 말한다. 본 발명의 사이클로덱스트린은 천연 발생 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 포함할 수 있다. 천연 사이클로덱스트린에는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린이 포함된다. 유도체는 전형적으로 사이클로덱스트린의 외부 측 또는 친수성 측에 위치된 하이드록실 기를 개질함으로써 제조된다. 개질의 유형 및 정도뿐만 아니라 그의 제조도 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Szejtli, J., Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes, Akademiai Kiado: Budapest, 1982], 미국 특허 제5,024,998호, 미국 특허 제5,874,418호 및 미국 특허 제5,660,845호 및 거기에 수록된 참고문헌을 참조하며, 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 포함된다.
임의의 천연 사이클로덱스트린이 유도체화될 수 있다. 사이클로덱스트린 유도체에는 알킬화 사이클로덱스트린, 바람직하게는 메틸-, 디메틸-, 트리메틸- 및 에틸-β-사이클로덱스트린; 하이드록시알킬화 사이클로덱스트린(하이드록시에틸-, 하이드록시프로필- 및 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함함); 에틸카르복시메틸 사이클로덱스트린; 설페이트, 설포네이트 및 설포알킬 사이클로덱스트린, 바람직하게는 β-사이클로덱스트린 설페이트, β-사이클로덱스트린 설포네이트 및 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르가 포함되며, 이들뿐만 아니라 중합체성 사이클로덱스트린도 포함된다. 하이드록시 기를 글루코실- 및 말토실-β-사이클로덱스트린과 같은 당류로 치환함으로써 다른 사이클로덱스트린 유도체가 제조될 수 있다.
바람직한 사이클로덱스트린에는 천연 발생 사이클로덱스트린, 즉 메틸-β-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린, 트리메틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 설페이트, β-사이클로덱스트린 설포네이트 또는 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르가 포함된다. 이들 대부분은 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company) 및 미국 코네티컷주 뉴 캐넌 소재의 와커 케미칼스(Wacker Chemicals)와 같은 공급업체로부터 구매가능하다. 바람직한 사이클로덱스트린에는 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르가 포함된다. 바람직하게 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ 사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 또는 그의 혼합물이다. 바람직한 사이클로덱스트린에는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르가 포함된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린이다. 하나의 특히 바람직한 사이클로덱스트린은 프랑스의 로케뜨 프레르(Roquette Freres)로부터 입수가능한 KLEPTOSE® HPB이다.
바람직하게 사이클로덱스트린은 동결건조 중에 및/또는 후에 약물을 안정화시키는 데 유효한 양으로 존재한다. 사이클로덱스트린은 전형적으로 동결건조된 케이크의 최대 약 99% w/w의 양으로 존재할 것이다. 바람직하게 사이클로덱스트린은 동결건조된 케이크의 약 20% 내지 약 90% w/w의 양으로 존재할 것이다. 바람직한 실시 형태에서, 사이클로덱스트린은 동결건조된 케이크의 약 40% 내지 약 70% w/w의 양으로 존재한다. 사이클로덱스트린이 동결건조된 케이크의 약 45% 내지 약 65% w/w의 양으로 존재하는 실시 형태가 더욱 더 바람직하다. 가장 바람직한 실시 형태는 40%, 45% 또는 55% w/w의 사이클로덱스트린을 포함한다.
본 발명의 동결건조된 케이크는 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 동결건조된 케이크는 하나 이상의 증량제, 하나 이상의 계면활성제, 또는 하나 이상의 증량제와 하나 이상의 계면활성제의 조합을 함유할 수 있다.
미국 식약청(FDA)로부터 “GRAS(generally regarded as safe, 일반적으로 안전한 것으로 간주됨)” 자격을 갖는 증량제는 약제학적 동결건조의 기술분야에 잘 알려져 있으며, 이는 생성되는 동결건조된 케이크의 구조를 강화시키는 경향이 있다. 증량제에는 당류, 바람직하게는 단당 또는 올리고당, 당 알코올 및 그의 혼합물이 포함된다. 보다 구체적으로, 본 발명에 사용되는 증량제에는 수크로오스, 덱스트로오스, 말토오스, 락토오스, 소르비톨, 글리신 및 덱스트란이 포함된다. 가장 바람직한 증량제는 만니톨이다.
증량제는 전형적으로 동결건조된 케이크의 최대 약 99% w/w의 양으로 존재한다. 바람직하게 증량제는 동결건조된 케이크의 약 20% 내지 약 90% w/w를 구성한다. 바람직한 실시 형태에서, 증량제는 동결건조된 케이크의 약 30% 내지 약 60% w/w를 구성한다. 다른 실시 형태에서, 증량제는 동결건조된 케이크의 약 35% 또는 약 45% w/w를 구성한다.
적합한 계면활성제에는 FDA에 의해 GRAS 자격을 부여받은 임의의 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 포함된다. 예에는 이들로 한정되지는 않지만, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트), 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 포화 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 하이드록실화 레시틴, 중쇄 모노글리세라이드, 중쇄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 및 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트가 포함된다.
다른 유용한 계면활성제의 예는 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드로 이루어진 포화 폴리글리콜화 글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜의 디지방산 에스테르, 예를 들어 Gelucire® 44/14; 하이드록실화 레시틴, 예를 들어 Centrolene® A; 중쇄 모노글리세라이드, 예를 들어 글리세릴 모노카프릴레이트(Imwitor® 308, Capmul® MCM C-8); 중쇄 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 예를 들어 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul® MCM); 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 공중합체; 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(예를 들어, Poloxamer 188, Pluronic® F-68); 에톡실화 피마자유(예를 들어, Cremophor® EL); 및 매크로골 15 하이드록시 스테아레이트(예를 들어, Solutol® HS 15)이다. 일부 계면활성제는 실온에서 고형 또는 반고형이며, 예를 들어 Poloxamer 188, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 Gelucire® 44/14이다. 추가의 계면활성제는 업계에서의 일반적인 문헌인 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., published by The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association (1994)]에 수록된 것들이며, 이 문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
바람직한 계면활성제의 예에는 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 블록 공중합체, 폴리소르베이트, 매크로골 15 하이드록시 스테아레이트(예를 들어, Solutol®), 폴리옥실 35 피마자유(예를 들어, Cremophor® EL), 폴리에톡실화 피마자유 등, 및 또한 그의 혼합물이 포함된다. 바람직하게 계면활성제는 폴리소르베이트, 즉 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 특히 폴리소르베이트 20(TWEEN 20) 또는 폴리소르베이트 80(TWEEN 80)이다.
계면활성제의 첨가는 예비동결건조 용액의 제조 중에 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르를 가용화하는 데 도움이 된다. 많은 실시 형태에서, 계면활성제는 필요하지 않으며 사용되지 않는다. 전형적으로, 계면활성제가 사용되는 실시 형태에서는 적어도 2% w/w의 계면활성제가 예비동결건조 용액을 제조할 때 유익한 것으로 확인되었다. 이상적으로, 계면활성제는 예비동결건조 용액 중에 약 2% 내지 약 10% w/w의 계면활성제의 양으로 존재해야 한다. 바람직하게 본 발명의 예비동결건조된 용액은 약 2% 내지 약 5% w/w, 가장 바람직하게는 약 2% 내지 약 3% w/w의 계면활성제를 함유한다. 동결건조 후, 동결건조된 케이크는 전형적으로 약 10% 내지 약 40% w/w의 계면활성제를 포함할 것이다. 바람직한 실시 형태는 동결건조된 케이크 중에 약 15% 내지 약 20% w/w의 계면활성제를 포함할 것이다. 다른 바람직한 실시 형태는 동결건조된 케이크 중에 약 15% 내지 약 30% w/w의 계면활성제를 포함할 것이다.
다른 부형제가 또한 본 발명의 동결건조된 케이크와 함께 사용될 수 있다. 그러한 부형제에는 산화방지제, 항미생물제, 저온안정제(cryostabilizer), pH 조절제 등이 포함될 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 동결건조된 케이크는 pH 조절제를 함유한다. pH 조절제의 함유는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 에스테르가 동결건조된 케이크를 제조하는 데 사용될 때 특히 바람직하다. 대표적인 pH 조절제에는 산, 염기 및 그의 혼합물(예를 들면, 완충액)이 포함된다. 예에는 염산 및 인산과 같은 광산이 포함된다. 추가의 예에는 아세트산, 황산, 아스코르브산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 석신산 및 말레산이 포함된다. 완충액에는 인산염 완충액, 아세트산염 완충액, 시트르산염 완충액, 타르타르산염 완충액, 락트산염 완충액, 석신산염 완충액, 말레산염 완충액, TRIS 완충액, 글리신 완충액 및 히스티딘 완충액이 포함된다. 바람직한 pH 조절제는 인산이다.
특히 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 에스테르가 동결건조된 케이크를 제조하는 데 사용될 때, 동결건조된 케이크의 pH는 바람직하게 약 7 이하의 pH, 예를 들어 약 1 내지 7의 pH로 조절된다. 더 바람직하게 동결건조된 케이크의 pH는 약 6 이하의 pH, 예를 들어 약 2 내지 6의 pH로 조절된다. 더 바람직하게 동결건조된 케이크의 pH는 약 5 이하의 pH, 예를 들어 약 3 내지 5의 pH로 조절된다. 더 바람직하게 동결건조된 케이크의 pH는 약 4 이하의 pH, 예를 들어 약 4의 pH로 조절된다. 동결건조된 케이크의 pH는 예비동결건조 용액의 pH를 조절함으로써 조절될 수 있다.
임의의 실시 형태에서, 예비동결건조 용액은 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 사용하여 제조된다. 알코올의 첨가는 예비동결건조 용액을 제조할 때, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르를 가용화하는 데 도움이 될 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 예비동결건조 용액은 최대 약 90% v/v의 유기 용매, 예를 들어 최대 약 75% v/v, 최대 약 60% v/v 또는 최대 약 40% v/v의 유기 용매를 포함할 것이다. 바람직하게 예비동결건조 용액은 약 5% 내지 약 75% v/v의 유기 용매, 예를 들어 약 10% 내지 약 70% v/v의 유기 용매를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 예비동결건조 용액은 약 20% 내지 약 60% v/v의 유기 용매, 예를 들어 약 30% 내지 약 50% v/v의 유기 용매를 포함한다. 바람직하게 예비동결건조 용액은 약 40% v/v의 유기 용매를 포함한다.
적합한 유기 용매에는 물과 혼화가능하고 동결건조에 의해 제거가능한 용매가 포함된다. 예에는 알코올, 바람직하게는 C1 - 6알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올, t-부탄올 및 프로필렌 글리콜; 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸설폭사이드가 포함된다. 바람직한 유기 용매는 tert-부탄올이다. 전형적으로, 약 3% w/w 이하의 유기 용매가 본 발명의 동결건조된 케이크에 존재할 것이다. 바람직하게 유기 용매는 동결건조된 케이크의 약 1% w/w 이하의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 바람직한 동결건조된 케이크에는: (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 더 바람직하게는 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 13, 화합물 14 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1, 화합물 10, 화합물 13 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1 또는 화합물 10, 더 바람직하게는 화합물 1; (b) 사이클로덱스트린, 바람직하게는 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린; 및 (c) 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 20을 포함하는 것들이 포함된다. 본 발명의 특히 바람직한 동결건조된 케이크에는: (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 더 바람직하게는 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 13, 화합물 14 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1, 화합물 10, 화합물 13 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1 또는 화합물 10, 더 바람직하게는 화합물 1; (b) 사이클로덱스트린, 바람직하게는 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린; 및 (c) 증량제, 바람직하게는 만니톨을 포함하는 것들이 포함된다. 본 발명의 다른 바람직한 동결건조된 케이크에는: (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 더 바람직하게는 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 13, 화합물 14 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1, 화합물 10, 화합물 13 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1 또는 보르테조밉, 더 바람직하게는 화합물 1 또는 화합물 10, 더 바람직하게는 화합물 1; (b) 사이클로덱스트린, 바람직하게는 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린; (c) 증량제, 바람직하게는 만니톨; 및 (d) 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 20을 포함하는 것들이 포함된다. 임의의 본 발명의 동결건조된 케이크는 유기 용매, 예를 들어 C1 - 6알코올, 바람직하게는 tert-부탄올을, 바람직하게는 동결건조된 케이크의 약 3% w/w 미만의 양으로 추가로 포함할 수 있다. 임의의 동결건조된 케이크는 pH 조절제, 예를 들어 광산, 바람직하게는 인산을, 바람직하게는 약 7 이하, 예를 들어 약 6 이하, 바람직하게는 약 1 내지 6, 더 바람직하게는 약 2 내지 5, 더 바람직하게는 약 4 이하, 더 바람직하게는 약 3 내지 4, 더 바람직하게는 약 4의 pH로 조절하기에 충분한 양으로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 동결건조된 케이크의 특별한 이점은 그것이 약 180초 이내에 용이하게 재구성되어 사람에게 주사하기에 적합한, 변색이 없고/없거나(즉, 무색 또는 거의 무색이고/이거나) 미립자 물질이 없는 투명하고 거의 무색 내지 무색인 용액을 형성한다는 것이다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 약 180초 이내에 용이하게 재구성되어 사람에게 주사하기에 적합한, 미립자 물질이 없는 투명하고 무색인 용액을 형성한다. 임의의 바람직한 실시 형태에서, 동결건조된 케이크는 약 120초 이내에 재구성되어 사람에게 주사하기에 적합한, 미립자 물질이 없는 투명하고 무색인 용액을 형성한다. 바람직하게 동결건조된 케이크는 약 90초 이내에 재구성되어 사람에게 주사하기에 적합한, 미립자 물질이 없는 투명하고 무색인 용액을 형성한다. 더 바람직하게 동결건조된 케이크는 약 60초 이내에 재구성되어 사람에게 주사하기에 적합한, 미립자 물질이 없는 투명하고 무색인 용액을 형성한다. 더 바람직하게 동결건조된 케이크는 약 30초 이내에 재구성되어 사람에게 주사하기에 적합한, 미립자 물질이 없는 투명하고 무색인 용액을 형성한다. 더 바람직하게 동결건조된 케이크는 약 10초 이내에 재구성되어 사람에게 주사하기에 적합한, 미립자 물질이 없는 투명하고 무색인 용액을 형성한다.
본 발명의 동결건조된 케이크의 다른 이점은 그것이 매우 바람직한 저장 안정성 프로파일을 나타낸다는 것이다. 저장 조건은 변할 수 있으며 온도의 변동, 예를 들어 약 5℃ 내지 약 40℃, 및 상대습도(RH)의 변동, 예를 들어 약 10% RH 내지 약 75% RH를 포함할 수 있다. 본 출원의 목적을 위하여, 5℃ +/- 3℃ 및 주위 RH는 “냉장 조건”으로 지칭되고, 25℃ +/- 2℃ 및 60% RH +/- 5% RH는 “실온 조건”으로 지칭되고, 30℃ +/- 2℃ 및 65% RH +/- 5% RH는 “강화된 실온 조건”으로 지칭되고, 40℃ +/- 2℃ 및 75% RH +/- 5% RH는 “촉진 조건”으로 지칭된다. 저장 조건은 또한 저장 시간의 변동을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 동결건조된 케이크는 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 1년 또는 그 이상 동안 저장될 수 있다. 동결건조된 케이크의 분석은 당업계에 알려진 임의의 기술, 예를 들어 HPLC, GC 등을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 5% w/w 미만, 더 바람직하게 약 3% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. “분해 불순물”이란 저장 중 약물 분해(즉, 동결건조된 케이크가 형성된 후에 일어나는 약물 분해)의 결과로서 케이크 내의 불순물을 의미한다. 다시 말해, 분해 불순물은 케이크의 초기 제조 시점에서 케이크에 존재하는 불순물(예를 들어, 동결건조 전에 약물에 존재하는 불순물 또는 동결건조 공정 중에 생기는 불순물)을 포함하지 않는다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 5% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 3% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 5% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 3% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 3개월 동안 케이크의 저장 후 약 5% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 3% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 3개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 3개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 5% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 3% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 함유한다. 청구된 케이크의 분석은 당업계에 알려진 임의의 기술, 예를 들어 HPLC, GC 등을 사용하여 수행될 수 있다. 샘플 내의 분해 불순물의 함량은 시간 0에서와 저장 후 샘플의 HPLC 크로마토그램의 모든 피크의 전체 면적과 비교하여 샘플의 HPLC 크로마토그램의 불순물 피크의 전체 상대 면적을 계산하고(예를 들어, [불순물의 전체 피크 면적]/[샘플의 전체 피크 면적] × 100%), 이어서 저장 후의 불순물에서 시간 0의 불순물을 뺌으로써 결정될 수 있다(예를 들어, [저장 후의 불순물] - [초기 불순물] = 분해 불순물).
바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 5% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 3% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 5% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 3% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 5% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 3% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 5% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 3% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% w/w 미만, 더 바람직하게는 약 1% w/w 미만의 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 함유한다.
바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 3개월 동안 케이크의 저장 후 약 1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 샘플 내의 임의의 개개 분해 불순물의 함량은 시간 0에서와 저장 후의 샘플의 HPLC 크로마토그램의 모든 피크의 전체 면적과 비교하여 샘플의 HPLC 크로마토그램의 불순물 피크의 상대 면적을 계산하고(예를 들어, [개개의 분해 불순물의 피크 면적]/[샘플의 전체 피크 면적] × 100%), 이어서 저장 후의 그 불순물의 함량에서 그 불순물의 시간 0의 함량을 뺌으로써 결정될 수 있다(예를 들어, [저장 후의 개개의 불순물의 함량] - [개개의 불순물의 초기 함량] = 개개의 분해 불순물의 함량).
바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 3개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 3개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다.
바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다. 더 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하, 더 바람직하게는 약 0.1% w/w 이하의 임의의 개개 분해 불순물을 함유한다.
바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% 이하, 바람직하게는 약 1% 이하의 약물 순도의 감소를 나타낸다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% 이하, 바람직하게는 약 1% 이하의 약물 순도의 감소를 나타낸다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 3개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% 이하, 바람직하게는 약 1% 이하의 약물 순도의 감소를 나타낸다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 2% 이하, 바람직하게는 약 1% 이하의 약물 순도의 감소를 나타낸다. 샘플 내의 약물의 순도는 샘플의 HPLC 크로마토그램의 모든 피크의 전체 면적과 비교하여 샘플의 HPLC 크로마토그램의 약물 피크의 상대 면적으로부터 결정될 수 있으며(예를 들어, [약물의 피크 면적]/[샘플의 전체 피크 면적] × 100%), 순도의 감소는 “[초기 순도] - [저장 후 순도] = 약물 순도의 감소”로서 계산될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% 이하의 약물 순도의 감소를 나타낸다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% 이하의 약물 순도의 감소를 나타낸다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 3개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% 이하의 약물 순도의 감소를 나타낸다. 바람직하게 본 발명의 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% 이하의 약물 순도의 감소를 나타낸다.
본 발명의 동결건조된 케이크는 당업자에게 알려진 임의의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 사이클로덱스트린, 증량제 및 계면활성제를 포함하는 본 발명의 실시 형태에서, 한 가지 바람직한 방법은 사이클로덱스트린, 증량제 및 물을 포함하는 제1 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 바람직한 제1 혼합물은 사이클로덱스트린으로서 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린을, 그리고 증량제로서 만니톨을 포함한다. 이 제1 혼합물의 일부가 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 20과 혼합되어 제2 혼합물을 형성한다. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 바람직하게는 화합물 1 또는 보르테조밉이 제2 혼합물과 조합되어 약물 혼합물을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 유기 용매, 바람직하게는 tert-부탄올이 제1 혼합물 또는 약물 혼합물, 또는 이들 둘 모두에 첨가될 수 있다. 이어서, 제1 혼합물의 나머지가 약물 혼합물과 혼합되어 예비동결건조 용액을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 예비동결건조 용액은 당업계에 알려진 기술, 예를 들어 멸균 여과를 사용하여 멸균된다. 이어서, 예비동결건조 용액이 당업계에 알려진 동결건조 기술을 사용하여 동결건조된다.
다른 실시 형태에서, 사이클로덱스트린, 바람직하게는 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린이 물과 조합되어 제1 혼합물을 형성한다. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 바람직하게는 화합물 1 또는 보르테조밉이 계면활성제와 조합되어 약물 혼합물을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 유기 용매, 바람직하게는 tert-부탄올이 제1 혼합물, 약물 혼합물, 또는 이들 둘 모두에 첨가된다. 제1 혼합물과 약물 혼합물이 조합되어 예비동결건조 용액을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 예비동결건조 용액은 당업계에 알려진 기술, 예를 들어 멸균 여과를 사용하여 멸균된다. 이어서, 예비동결건조 용액이 당업계에 알려진 동결건조 기술을 사용하여 동결건조된다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 사이클로덱스트린 및 증량제를 포함하는 본 발명의 실시 형태에서, 한 가지 바람직한 방법은 사이클로덱스트린, 증량제 및 물을 함유하는 제1 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 바람직한 제1 혼합물은 사이클로덱스트린으로서 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린을, 그리고 증량제로서 만니톨을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 바람직하게는 화합물 1 또는 보르테조밉, 및 유기 용매, 바람직하게는 tert-부탄올을 함유하는 약물 혼합물이 제조된다. 제1 혼합물과 약물 혼합물이 조합되어 예비동결건조 용액을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 예비동결건조 용액은 당업계에 알려진 기술, 예를 들어 멸균 여과를 사용하여 멸균된다. 이어서, 예비동결건조 용액이 당업계에 알려진 동결건조 기술을 사용하여 동결건조된다.
상기의 각각의 실시 형태에서, pH가 동결건조 전 임의의 시간에 pH 조절제를 사용하여 조절될 수 있다. 바람직하게는 pH를 조절하기 위하여 예비동결건조 용액에 pH 조절제가 첨가된다.
본 발명은 동결건조된 케이크의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법은
(a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르로부터 선택되는 약물:
[화학식 I]
Figure pct00022
[화학식 II]
Figure pct00023
(여기서, R1은 적어도 하나의 N을 갖는 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 10원 헤테로아릴이거나, 또는 R1 은 선택적으로 치환된 6원 또는 10원 아릴이다);
(b) 사이클로덱스트린; 및
(c) 증량제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원;
을 함유하는 혼합물을 동결건조시키는 단계를 포함한다. 바람직한 약물, 사이클로덱스트린, 증량제, 계면활성제 및 기타 성분은 앞서 기재된 바와 같다.
본 발명의 동결건조된 케이크가 암의 치료에 사용될 수 있음이 구상된다. 예를 들어, 본 발명의 동결건조된 케이크는 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게 동결건조된 케이크는 다발성 골수종을 치료하는 데 사용된다.
대부분의 경우에, 본 발명의 동결건조된 케이크는 케이크를 (예를 들어, 멸균 주사용수, 0.9% NaCl 또는 5% 만니톨을 사용하여) 재구성하고 생성된 용액을 주사함으로써 투여된다. 그러나 동결건조된 케이크는 또한, 선택적으로 다른 부형제와의 혼합물로 경구 투여하기에도 적합하다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 기재된 동결건조된 케이크는 다른 항종양제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있음이 구상된다. 상업적 용도에서, 임상 평가에서, 그리고 전임상 개발에서 이용가능한 다수의 항종양제가 있는데, 이들은 조합 약물 화학요법에 의한 종양의 치료를 위해 선택될 수 있을 것이다. 그러한 항종양제는 몇몇 주요 카테고리, 즉 항생제 타입 제제, 공유 DNA 결합 약물, 항대사제, 호르몬제(프레드니손 및 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함함), 면역학적 제제, 인터페론 타입 제제, 분화제(예를 들어, 레티노이드), 프로아포토시스제(pro-apoptotic agent), 및 기타 제제(miscellaneous agent)(안티센스(antisense), 짧은 간섭 RNA(small interfering RNA) 등과 같은 화합물을 포함함)의 카테고리에 속한다. 대안적으로, 다른 항종양제, 예를 들어 메탈로매트릭스 프로테아제(MMP) 억제제, SOD 모방체 또는 알파v베타3 억제제가 사용될 수 있다.
하기의 실시예는 예시적인 목적으로 제공되며, 어떠한 방법으로든 본 발명을 제한하고자 하지 않는다. 당업자는 변경 또는 수정되어 본질적으로 동일한 결과를 낼 수 있는 다양한 중요하지 않은(noncritical) 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
실시예
HPLC 분석은, 예를 들어 유량 1mL/분, 주입 부피 8μL 또는 10μL 및 전체 실행 시간(run time) 42분(실행 시간 = 35분, 재평형 시간 = 7분)으로 하면서, 254nm UV 검출을 사용하여 35℃에서 Thermo BetaBasic C18(150mm x 4.6mm ID, 5μm) 컬럼 또는 Waters Symmetry C18(150mm x 4.6mm, 3.5μm) 컬럼을 사용하여 수행할 수 있다. 다음의 구배 이동상이 바람직한 구배 시스템이다:
Figure pct00024
%순도는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 계산할 수 있다. 예를 들어, HPLC를 사용하여 결정될 때, 화합물 1의 순도는 다음과 같이 계산할 수 있다:
([화합물 1의 면적] ÷ [주입된 샘플의 전체 면적]) × 100% = 화합물 1의 순도%
HPLC 분석을 위한 샘플은, 예를 들어 4mL의 DI 수(탈이온수) 또는 SWFI(멸균 주사용수)를 사용하여 본 발명의 동결건조된 케이크를 재구성함으로써 제조할 수 있다. 물을 첨가한 후, 각각의 바이알을 약 10초 동안, 또는 모든 고형물이 용해될 때까지 진탕하거나 초음파 처리한다. 재구성된 용액 약 1mL를 취하여 분석을 위한 HPLC 바이알 내에 넣을 수 있다.
제조 1. (1R)-1-[(3 aS ,4S,6S,7 aR )- 헥사하이드로 -3a,5,5- 트리메틸 -4,6- 메타노 -1,3,2- 벤조디옥사보롤 -2-일]-3- 메틸부틸아민 염산염의 제조
오버헤드 교반기, 질소 스위프(nitrogen sweep), 온도 판독기를 갖는 열전쌍, 1리터 첨가 깔때기, 표면 아래 기체 분산관(sub-surface gas dispersion tube) 및 보조 가열기/냉각기를 구비한 20리터 Chemglass® 재킷형 반응기에 8.0리터의 무수 메틸 tert-부틸 에테르를 장입하였다. 냉각기를 -40℃로 설정하였다. 용매를 교반하면서 -31.3℃로 냉각시켰다. 다음에, 714.4g(19.71mol, 5.0eq)의 HCl(g)을 -25.7 내지 -10.0℃의 온도를 유지하면서 1.75시간에 걸쳐 표면 아래에서 첨가하였다. 다음에, 1.6235kg(3.964mol)의 N,N-비스(트리메틸실릴)-(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민(미국 특허 공개 제2005/0240047호(Pickersgill et al.)에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 얻어짐)을 2.1리터의 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시켰다. 다음에, 이 용액을 -25 내지 -10℃의 반응 온도를 유지하면서 40분에 걸쳐 HCl 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 주위 온도로 가온하고 냉각기를 껐다. 반응물을 주위 온도로 가온되게 두고 밤새 교반하였다. 다음날 아침에 GC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 다음에, 반응물을 회전 증발기 상에서 1 내지 2리터의 부피로 농축시켰다. 3리터의 헵탄을 혼합물에 첨가하고, 증류를 계속하여 3리터 초과의 증류액을 제거하였다. 다음에, 6리터 초과의 헵탄을 1리터 초과의 증류액을 제거하면서 일부씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 앞서 기재된 바와 같이 구비된 20리터 Chemglass® 재킷형 반응기로 옮기고 주위 온도에서 밤새 서서히 교반되게 두었다. 다음날 아침에 혼합물을 -15 내지 -10℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반되게 두었다. 생성물을 #1 Whatman® 여과지를 구비한 중간 유리 소결 필터 깔때기를 통하여 여과하였다. 생성물 케이크를 2리터의 차가운(0℃) 헵탄으로 세척하고, 35℃에서 진공(29mmHg) 하 오븐 내에서 건조시키며, 질소로 퍼지하였다. 수득량은 996.0g(84%)이었으며, 순도는 93.9A%이고 부분입체 이성체 비는 98.75:1.25(d.e. = 97.5%)이었다.
제조 2. 6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2- 디옥스아자보로칸 -2-일)-3- 메틸부틸 }-3- 하이드록시 -2-{(6- 페닐피리딘 -2-일) 포름아미도 ] 부탄아미드 (즉, 화합물 10)의 제조
단계 A: 6- 페닐 -피리딘-2-카르보닐 클로라이드의 제조. 오버헤드 교반기, 열전쌍, 디지털 온도 제어기를 갖는 가열 맨틀, 응축기 및 질소 입구/출구를 구비한 2L 3구 둥근바닥 플라스크에 100.0g(0.502mol)의 6-페닐-2-피리딘카르복실산 및 1500mL의 톨루엔(Kf < 0.02중량%)을 장입한 후 40℃로 가온하였다. 이어서, 염화티오닐(110mL; 1.51mol, 3eq)을 20분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통하여 이 묽은 슬러리에 첨가하였다. 묽은 슬러리를 75℃로 가열하고, 그것이 투명 용액이 될 때까지 밤새 교반하였다(전형적으로 10 내지 16시간). 반응물을 HPLC를 통하여 메틸 에스테르 유도체로서의 전환에 대하여 분석하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 다음과 같이 용매 및 과잉량의 염화티오닐을 진공 중에서 제거하였다: 반응 혼합물을 40℃(배쓰 온도)에서 완전 진공 하에서 그의 원래 부피의 약 1/3(약 500ml)이 될 때까지 스트리핑하고, 이어서 1000ml의 새로운 톨루엔을 첨가하였다. 농축을 계속하고, 원래 부피의 1/3(약 500ml)이 될 때까지 다시 스트리핑한 후 1000ml의 새로운 톨루엔으로 재희석하였다. 제거된 톨루엔의 전체량은 약 2000mL이었다.
단계 B: (2S,3R)-3- 하이드록시 -2-[옥소-2-(6- 페닐 -피리딘-2-일)-에틸}-부티르산의 제조. 3L 3구 둥근바닥 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍, 균압 적하 깔때기, 질소 입구/출구 및 빙수(ice/water) 냉각조를 구비하였다. L-트레오닌 62.8g(0.53mol)을 첨가한 후, 117g(1.1mol)의 탄산나트륨 및 1500mL의 탈이온수를 첨가하였다. 이 수용액을 10.0℃로 냉각시켰다. 이 시간 동안, 첨가 깔때기에 단계 A에서 제조된 산 클로라이드/톨루엔 용액을 장입하였다. 이 톨루엔 용액을 약 10℃에서 약 10분에 걸쳐 수성 반응물에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 실온(약 22 내지 25℃)으로 가온하고, 그것이 HPLC 분석에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지(전형적으로 약 3시간) 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 두 층을 분리하였다. 이어서, 아래쪽의 수성 상을 반응 플라스크에 재장입하였다. 이어서, 메탄올(800mL)을 혼합물에 첨가한 후, 15 내지 20℃로 온도를 유지하면서, 2.5M HCl(약 850mL)을 사용하여 pH를 조절하였다(목표 pH = 1 내지 2). 약간의 기체 배출이 pH = 약 5에서 일어난 후, pH = 3에서 생성물이 침전되었다. 이 슬러리를 pH 조절 후 30분 동안 실온에서 교반되게 두었다. 백색 고형물을 진공 여과로 수집하고(모액 손실 2mg/mL 미만), 탈이온수(2 x 500ml)로 세척한 후, 질소 스위프를 사용하여 40℃의 진공 오븐 내에서 일정 중량으로 건조시켜 141g(0.471mol, 94%)의 표제 화합물을 제공하였으며, 이때 HPLC 순도는 99A%(95중량%)이었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 12.9 (s, 1H, b), 8.71 (d, 1H, J=9.16 Hz), 8.23 (d, 1H, J=7.24 Hz), 8.1 (m, 3H), 8.03 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.55 (m, 3H), 5.34 (s, 1H, b), 4.46 (dd, 1H, J=2.52, 9.16 Hz), 4.34 (dd, 1H, J=1.92, 6.24 Hz), 1.15 (d, 3H, J=6.4 Hz).
단계 C. N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3 aS ,4S,6S,7 aR )- 헥사하이드로 -3a,5,5- 트리메틸 -4,6- 메타노 -1,3,2- 벤조디옥사보롤 -2-일]-3- 메틸부틸 ]아미노]카르보닐]2- 하이드록시프로필 ]-6- 페닐 -2- 피리딘카르복스아미드의 제조. 열전쌍, 임펠러를 가진 교반축, 첨가 깔때기 및 저온 재순환조를 구비한 10L 재킷형 반응 용기에 156.1g(0.52mol, 1.0eq)의 (2S,3R)-3-하이드록시-2-[옥소-2-(6-페닐-피리딘-2-일)-에틸}-부티르산(단계 B에서와 같이 제조됨), 218.8g(0.575mol, 1.1eq)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 157.7g(0.522mol, 1.0eq)의 (1R)-1-[(3aS, 4S, 6S, 7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 염산염(제조 1에서와 같이 제조됨) (이소부틸 부분입체 이성체(R:S)의 98.8:1.2 혼합물)] 및 2355mL의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 장입하였다. 교반을 시작하고 고형물을 용해시킨 후, 반응 혼합물을 -25.0℃ 미만으로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(218.6mL, 162.2g, 1.25mol, 2.4eq)을 첨가 깔때기에 장입하고, 이어서 -25℃ 내지 -30℃에서 약 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 6시간 동안 -30℃에서 교반하였다. 오버헤드 교반기 및 열전쌍을 구비한 별도의 22L 4구 반응 플라스크 내에 3925mL의 DI 수 및 3925mL의 에틸 아세테이트를 장입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분에 걸쳐 이 플라스크로 옮겼다. 아래쪽 수성 층을 분리하고 폐기하였다. 3925mL의 DI 수 중 393g의 제1인산나트륨 1수화물의 용액을 제조하고, 유기 상을 이 용액으로 세척하였다. 아래쪽 수성 상을 다시 제거하고 폐기하였다. 4710mL의 DI 수 중 376.9g의 중탄산나트륨의 용액을 제조하고, 두 부분으로 나눈 이 용액으로 유기 상을 세척하였다. 일단 다시 아래쪽 수성 상을 분리하고 폐기하였다. 3140mL의 DI 수에 481.4g의 염화나트륨을 사용하여 포화 염화나트륨 용액을 제조하고, 유기 상을 이 용액으로 세척하였으며, 층들을 분리하고, 아래쪽 수성 상을 폐기하였다. Norit GAC 1240+ 카본(157g)을 유기 상에 첨가하고, 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다(13.8시간). 카본을 Whatman GF/C 유리 섬유 필터지를 통하여 진공 여과로 제거한 후, 350mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 33 내지 44℃ 배쓰 온도를 사용하여 진공 하에서 회전 증발기 상에서 포말(foam)이 되게 농축시켜 포말로서 231.5g(0.422mol, 80.9%)의 표제 화합물을 제공하였으며, 이때 화학적 순도는 96.4%이었다. 트레오닌 이성체의 수준은 1.16A%이었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.98 (d, b, 1H, J=2.99 Hz), 8.76 (d, 1H, J=8.55 Hz), 8.2 (m, 3H), 8.11 (t, 1H, J=7.71 Hz), 8.02 (d, 1H, J=7.54 Hz), 7.54 (m, 3H), 5.26 (d, 1H, J=4.95 Hz), 4.49 (dd, 1H, J=4.22, 8.52 Hz), 4.13 (m, 2H), 2.6 (m, b, 1H), 2.19 (m, b, 1H), 2.02 (m, b, 1H), 1.83 (t, 1H, J=5.38 Hz), 1.75 (s, b, 1H), 1.68 (m, b, 1H), 1.62 (d, 1H, J=13.9 Hz), 1.36 (d, 1H, J=10.05 Hz), 1.3 (m, b, 3H), 1.22 (d, 6H, J=11.65 Hz), 1.12 (d, 3H, J=6.26 Hz), 0.84 (d, 6H, J=6.57 Hz), 0.79 (s, 3H).
단계 D. 6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2- 디옥스아자보로칸 -2-일)-3- 메틸부틸 }-3- 하이드록시 -2-{(6- 페닐피리딘 -2-일) 포름아미도 ] 부탄아미드 (즉, 화합물 10)의 제조.
선택 1 - 2단계 절차: 12L 4구 둥근바닥 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 질소 출구를 구비한 후, 2310mL의 메탄올 중 229.8g(0.42mol, 1eq)의 N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]2-하이드록시프로필]-6-페닐-2-피리딘카르복스아미드(단계 C에서와 같이 제조됨)의 용액을 장입하였다. 이것에 3465mL의 n-헵탄, 108g(1.06mol, 2.5eq)의 (2-메틸프로필)보론산 및 353mL의 DI 수 중 70mL(84g, 0.85mol, 2.0eq)의 37% 염산의 용액을 첨가하였다. 교반을 시작하고, 2상 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 4L 분별 깔때기로 일부씩 옮겼으며, 아래쪽 메탄올성 상을 분리하고 반응 플라스크에 반환시켰다. 위쪽의 헵탄 층은 폐기하였다. 3465mL의 n-헵탄의 새로운 장입물을 반응물에 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반을 정지하고, 상들을 분리하고, 아래쪽 메탄올성 층을 n-헵탄(2 x 4600mL)으로 추출하였다. 헵탄 상을 폐기하고, 메탄올성 상을 40℃의 배쓰 온도에서 진공 중에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(4620mL)를 증발 플라스크에 장입하고 끈적끈적한 황색 잔류물을 용해시킨 후, 12L 반응 플라스크로 옮겼다. 7650mL의 DI 수 중 665.4g의 중탄산나트륨의 용액을 제조하고, 두 부분(1 x 4000mL 및 1 x 3850mL)으로 해서 에틸 아세테이트 층을 세척하는 데 사용하였다. 2700mL의 DI 수 중 1059.7g의 염화나트륨의 용액을 제조하고, 이어서 에틸 아세테이트 상을 세척하는 데 사용하였다.
층의 분리 후, 에틸 아세테이트 층을 47.3g(0.45mol, 1.1eq)의 디에탄올아민으로 처리하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반되게 두었다. 침전된 고형물을 밀폐된 여과 플라스크를 사용하여 진공 여과로 수집하고, 습윤 케이크를 500mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 밀봉된 필터 깔때기를 글로브 박스로 옮기고, 여기서 그것을 열고, 481.8g의 습윤 케이크를 2개의 파이렉스 건조 트레이로 옮겼으며, 이어서 이들 트레이를 진공 오븐 내에 넣었다. 생성물을 27시간에 걸쳐 23.5inHg 및 50℃에서 일정 중량으로 건조시켜 179.7g(0.372mol, 88.8%) 의 표제 화합물을 제공하였으며, 이때 화학적 순도는 98.6% 이고 키랄 순도는 98.8% de이었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.8 (d, 1H, J=8.52 Hz), 8.2 (m, 3 H), 8.1 (t, 1H, J=7.68Hz), 8.0 (dd, 1H, J=6.7, 0.9 Hz), 7.5 (m, 3H), 7.2 (d, 1H), 6.5 (t,b, 1H), 5.1 (d, 1H, J=4.92 Hz), 4.5 (dd, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 1.6 (m, 1 H), 1.3 (m, 1H), 1.2 (m, 1H), 1.1 (d, 3H, J=6.32 Hz), 0.8 (2d, 6H, J=6.68, 6.52 Hz).
선택 2 - 1단계 절차 : 50mL 3구 둥근바닥 플라스크에 열전쌍, 교반 바, 질소 입구/출구, 가열 맨틀 및 온도 제어기를 구비하였다. 플라스크에 2.0g(3.65mmol, 1.0eq)의 N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]2-하이드록시프로필]-6-페닐-2-피리딘카르복스아미드(단계 C에서와 같이 제조됨) 및 20mL의 MTBE를 장입하였다. 모든 고형물이 용해될 때까지 반응 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 디에탄올아민(0.44mL, 0.48g, 4.57mmol, 1.25eq)을 이 담황색 용액에 2 방울의 메탄설폰산과 함께 주사기를 통하여 장입하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 약 30분 후, 백색 침전물이 형성되기 시작하였다. 교반을 밤새 계속한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 진공 여과로 수집하고, MTBE(1 x 20mL)로 세척한 후, 밤새 60℃에서 진공 하 건조시켜 백색 고형물로서 0.92g(1.9mmol, 52%)의 표제 화합물을 생성하였으며, 이때 화학적 순도는 91.9%이고 키랄 순도는 99.5% de 초과이었다.
단계 E(선택적). 6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2- 디옥스아자보로칸 -2-일)-3- 메틸부틸 }-3- 하이드록시 -2-{(6- 페닐피리딘 -2-일) 포름아미도 ] 부탄아미드 (즉, 화합물 10)의 정제. 2L 4구 둥근바닥 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍, 응축기, 가열 맨틀, 온도 제어기 및 질소 출구를 구비한 후, 175g(0.363mol)의 6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-디옥스아자보로칸-2-일)-3-메틸부틸}-3-하이드록시-2-{(6-페닐피리딘-2-일)포름아미도]부탄아미드(단계 D에서와 같이 제조됨) 및 1400mL(8 부피)의 95% 에탄올을 장입하였다. 교반을 시작하고, 생성된 현탁액을 21분에 걸쳐 75.7℃로 가열하였다. 일단 온도에 있으면, 이 용액을 74.9 내지 75.8℃에서 80분 동안 교반한 후, 80분에 걸쳐 2.7℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 슬러리를 밤새(17시간) 2.2 내지 6.0℃에서 교반하여 생성물을 완전히 결정화하였다. 침전된 고형물을 밀폐된 여과 플라스크를 사용하여 진공 여과로 수집하고, 습윤 케이크를 350mL의 95% 에탄올로 세척하였다. 밀봉된 필터 깔때기를 글로브 박스로 옮기고, 여기서 그것을 열고, 203.8g의 습윤 케이크를 파이렉스 건조 트레이로 옮겼으며, 이어서 이 트레이를 진공 오븐 내로 넣었다. 생성물을 19시간에 걸쳐 23.5inHg 및 50℃에서 일정 중량으로 건조시켜 147.3g(0.306mol, 84.2%)의 표제 화합물을 제공하였으며, 이때 화학적 순도는 99.76%이고 광학 순도는 99.8%de 초과이었다.
제조 3. [(1R)-1-[[(2S,3R)-3- 하이드록시 -2-[[(6- 페닐피리딘 -2-일)카르보닐]아미노]-1- 옥소부틸 ]아미노]-3-메 틸부 틸] 보론산 (즉, 화합물 1)의 제조. 열전쌍, 교반 바 및 질소 출구를 구비한 50mL 3구 둥근바닥 플라스크에 1.65g(3.4mmol)의 화합물 10(화학적 순도 = 99.5%, 키랄 순도 99.5% de 초과), 17mL의 메틸 이소부틸 케톤 및 1.7mL의 2N 염산을 장입하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물의 층을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공 중에서 증발 건조하였다. 잔류물을 펜탄 중에 분쇄하고, 생성된 백색 고형물을 진공 여과로 수집한 후, 60℃에서 밤새 진공 중에서 건조시켜 1.26g(3.1mmol, 90%)의 표제 화합물을 생성하였다. HPLC는 99.6A%의 순도를 나타낸다. 키랄 순도 99.5% de 초과. 1H NMR (d4-MeOD, 400 MHz) δ 8.17 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 4.75 (d, 1H, J=3.04 Hz), 4.42 (dq, 1H, J=2.92, 6.4), 2.7 (t, b, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.35 (t, 2H, J=7.48 Hz), 1.29 (d, 3H, J=6.36 Hz), 0.89 (d, 6H, J=6.52 Hz).
제조 4. (2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2- 디옥스아자보로칸 -2-일)-3- 메틸부틸 ]-3- 페닐 -2-(피라진-2- 일포름아미도 )프로판아미드( 즉, 화합물 13)의 제조:
단계 A. 피라진-2-카르보닐 클로라이드의 제조. 교반 바, 열전쌍, 디지털 온도 제어기를 가진 가열 맨틀, 응축기 및 질소 입구/출구를 구비한 500ml 3구 둥근바닥 플라스크에 15g(0.12mol)의 피라진 카르복실산, 225mL의 톨루엔(Kf < 0.02중량%) 및 26.4ml(43g, 0.36mol)의 염화티오닐을 장입하였다. 이 묽은 슬러리를 75℃로 가열하고, 밤새(10 내지16시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 다음과 같이 용매 및 과잉량의 염화티오닐을 진공 중에서 제거하였다: 반응 혼합물을 60℃(배쓰 온도)에서 완전 진공 하에서 그의 원래 부피의 약 1/3이 될 때까지 스트리핑하고, 이어서 175ml의 새로운 톨루엔을 첨가하였다. 농축을 계속하고, 원래 부피의 1/3이 될 때까지 다시 스트리핑한 후 225ml의 새로운 톨루엔으로 재희석하여 톨루엔 용액 상태로 피라진 산 클로라이드를 제공하였다.
단계 B. (S)-3- 페닐 -2-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산의 제조. 두 번째의 500ml 3구 둥근바닥 플라스크에 교반 바, 열전쌍, 균압 적하 깔때기, 질소 입구/출구 및 빙수 냉각조를 구비하였다. L-페닐알라닌 20.2g(0.122mol)을 첨가한 후, 28.2g(0.266mol)의 탄산나트륨 및 225mL의 탈이온수를 첨가하였다. 이 수용액을 10.0℃로 냉각시켰다. 이 시간 동안, 첨가 깔때기에 단계 A에서 제조된 산 클로라이드/톨루엔 용액(약 125mL)을 장입하였다. 이 톨루엔 용액을 약 10℃에서 약 10분에 걸쳐 수성 반응물에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 실온(약 22 내지 25℃)으로 가온하고 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 두 층을 분리하였다. 이어서, 아래쪽의 수성 상을 반응 플라스크에 재장입하였다. 이어서, 메탄올(125mL)을 이 적색 용액에 첨가한 후, 15 내지 20℃로 온도를 유지하면서, 3.0M HCl(약 175mL)을 사용하여 pH를 조절하였다(목표 pH = 1 내지 2). 약간의 기체 배출이 pH = 약 5에서 일어난 후, pH = 3에서 생성물이 침전되었다. 이 슬러리를 pH 조절 후 주위 온도에서 30분 동안 실온에서 교반되게 두었다. 생성된 분홍색 고형 침전물을 진공 여과로 수집하고(모액 손실 2mg/mL 미만), 탈이온수(1 x 50ml)로 세척한 후, 질소 스위프를 사용하여 40℃의 진공 오븐 내에서 일정 중량으로 건조시켜 11.92g(0.439mmol, 36%)의 표제 화합물을 생성하였으며, 이때 HPLC 순도는 99A%이었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 13.04 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J=1.44 Hz), 8.88 (dd, 2H, J=2.48, 6.16 Hz), 8.75 (dd, 1H, J=1.52, 2.4 Hz), 7.25 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 4.75 (dt, 1H, J=5.48, 8.08 Hz), 3.2 (dd, 2H, J=1.79, 5.32 Hz).
단계 C. N-[(1S)-1[[[(1R)-1-[3 aS ,4S,6S,7 aR )- 헥사하이드로 -3a,5,5-트리메틸-4,6- 메타노 -1,3,2- 벤조디옥사보롤 -2-일]-3- 메틸부틸 ]아미노]카르보닐]-2-벤질]2-피라진 카르복스아미드의 제조. 교반 바, 첨가 깔때기, 열전쌍, 질소 입구/출구 및 냉각조를 구비한 500ml 3구 둥근바닥 플라스크에 11g(99.9mmol)의 (S)-3-페닐-2-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산(단계 B의 생성물), 15.50g(40.6mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 12.2g(40.6mmol)의 (1R)-1-[(3aS, 4S, 6S, 7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 염산염(이소부틸 부분입체 이성체(R:S)의 87:13 혼합물) 및 165mL의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 장입하였다. 담황색 반응 용액을 -35℃로 냉각시키고, 여기에 12.6g(17mL, 97.3mmol)의 N,N-디-이소프로필 에틸 아민을 -34℃ 내지 -35℃에서 6분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 -40 내지 -11℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 600ml의 1:1 냉수/에틸 아세테이트 혼합물 상에 켄칭(quenching)하였다. 분별 깔때기로 옮긴 후, 층을 분리하였다. 이어서, 유기 상을 10% 수성 인산수소나트륨(1 x 200mL), 8% 수성 중탄산나트륨(2 x 200mL) 및 포화 염화나트륨(1 x 200mL)으로 연속하여 세척하였다. 생성물 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 증발 건조하여 담갈색 포말로서 19.57g(37.7mmol, 93%)의 표제 화합물을 제공하였으며, 이때 HPLC 순도는 92A%이었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.15 (d, 1H, J=1.44 Hz), 8.87 (d, 1H, J=2.48Hz), 8.7 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 4.89 (q, 1H, J=6.88, 15.4 Hz), 4.13 (dd, 1H, J=1.8, 8.56 Hz), 3.15 (d, 2H, J=6.88 Hz), 2.7 (m, b, 1H), 2.22 (m, b, 1H), 2.05 (m, b, 1H), 1.87 (t, 1H, J=5.40 Hz), 1.81 (s, b, 1H), 1.67 (d, b, 1H), 1.52 (m, b, 1H), 1.13-1.33 (m, 9H), 0.83 (dd, 6H, J=2.48, 6.56 Hz), 0.80 (s, 3H).
단계 D. (2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2- 디옥스아자보로칸 -2-일)-3- 메틸부틸 ]-3- 페닐 -2-(피라진-2- 일포름아미도 )프로판아미드( 즉, 화합물 13)의 제조. 1L 4구 둥근바닥 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 질소 입구/출구를 구비한 후, 19.0g(36.6mmol)의 N-[(1S)-1[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-벤질]2-피라진 카르복스아미드(단계C에서와 같이 제조됨), 9.32g(91.5mmol)의 이소부틸보론산, 190mL의 메탄올, 34.7mL(69.4mmol)의 2 M 수성 염산 및 285mL의 헵탄을 장입하였다. IPC가 면적에 의해 남아 있는 출발 물질이 2% 미만을 나타낼 때까지 2상 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 아래쪽의 메탄올 층을 헵탄(2 x 250mL)으로 세척한 후, 1L 둥근바닥 플라스크로 옮기고, 진공 중에서 증발 건조하였다. 생성된 잔류물을 300mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이것을 8% 수성 중탄산나트륨(2 x 200mL) 및 염수(1 x 300mL)로 세척한 후, 상기와 같이 구비된 깨끗한 1L 3구 둥근바닥 플라스크로 옮겼다.
에틸 아세테이트 용액에 4.1g(38.4mmol)의 디에탄올아민을 첨가하고, 혼합물을 일주일에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 생성된 고형물을 진공 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트(1 x 30mL)로 세척한 후, 밤새 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고형물(15.8g, 34.9mmol, 95.2%)로서 표제 화합물을 제공하였으며, 이것은 HPLC에 의하면 부분입체 이성체의 91:9 혼합물(즉, 82% de)인 것으로 나타났다.
단계 E(선택적). (2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2- 디옥스아자보로칸 -2-일)-3- 메틸부틸 ]-3- 페닐 -2-(피라진-2- 일포름아미도 ) 프로판아미드 (즉, 화합물 13)의 정제. 단계 D에서와 같이 제조된 (2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-디옥스아자보로칸-2-일)-3-메틸부틸]-3-페닐-2-(피라진-2-일포름아미도)프로판아미드를 교반 바, 열전쌍, 가열 맨틀, 제어기, 응축기 및 질소 입구/출구를 구비한 250ml 3구 둥근바닥 플라스크에 장입하였다. 이어서, 에탄올(절대, 128mL)을 플라스크에 장입하고 가열 환류하였다. 모든 고형물이 용해되지는 않았으며, 이를 진공 여과로 제거하였고, 이는 나중에 바람직하지 않은 이성체가 풍부한(2:8) 것으로 밝혀졌다. 여과액을 둥근바닥 플라스크에 반환시키고 실온으로 냉각시켜 생성물을 결정화하였으며, 이것을 진공 여과에 의해 단리하고, 차가운 절대 에탄올(1 x 50ml)로 세척하고, 밤새 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 부분입체 이성체의 94:6 혼합물(즉, 88% de)로서 11.6g(25.6mmol, 70%)의 표제 화합물을 제공하였다. 화학적 순도는 99.9A% 초과이었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.10 (d, 1H, J=1.4 Hz), 8.88 (d, 1H, J=2.48 Hz), 8.83 (d, 1H, J=8.84 Hz), 8.75 (dd, 1H, J=1.52, 2.32 Hz), 7.3 (m, 5H), 6.55 (s, b, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.9-3.2 (m, 4H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.33 (dt, 1H, J=4.04, 13.80 Hz), 1.18 (dt, 1H, J=3.48, 9.88 Hz), 0.8 (dd, 6H, J=6.64, 12.56 Hz).
제조 5. 보르테조밉의 제조. 100ml 3구 둥근바닥 플라스크에 교반 바, 열전쌍 및 질소 입구/출구를 구비한 후, 5.0g(10.4mmol)의 (2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-디옥스아자보로칸-2-일)-3-메틸부틸]-3-페닐-2-(피라진-2-일포름아미도)프로판-아미드(즉, 화합물 13), 50ml의 메탄올 및 10.4ml의 2N 수성 염산을 장입하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 40℃에서 진공 중에서 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 50ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산나트륨(1 x 50mL)으로 세척한 후, 다시 한번 유기물을 진공 중에서 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 질소 하에서 50mL의 펜탄을 사용하여 실온에서 밤새 분쇄하였다. 생성된 자유 유동 고형물을 진공 여과로 수집하고, 펜탄(1 x 20ml)으로 세척한 후, 밤새 30℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고형물로서 3.29g(8.56mmol, 82.3%)의 표제 화합물을 제공하였다. HPLC 분석은 화학적 순도가 99.8A% 초과이고 부분입체 이성체의 비가 93.5:6.5(즉, 87% de)임을 나타냈다. 1H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 9.15 (d, 1H, J=1.36 Hz), 8.77 (d, 1H, J=2.48 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.52, 2.44 Hz), 7.27 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 5.05 (t, 1H, J=7.68 Hz), 3.2 (m, 2H), 2.66 (t, 1H, J=7.56 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.17 (t, 2H, J=7.12 Hz), 0.83 (dd, 6H, J=5.32, 6.40 Hz).
제조 6. 6- 페닐 -피리딘-2- 카르복실산 {(1S,2R)-1-[(R)-1-(4,8-디메틸-[1,3,6,2- 디옥사보로칸 -2-일)-3- 메틸부틸카르바모일 }-2-2- 하이드록시프로필 }아미드(즉, 화합물 11)의 제조 . 50mL 4구 둥근바닥 플라스크에 교반 바, 열전쌍, 온도 제어기를 가진 가열 맨틀, 응축기 및 질소 입구를 구비한 후, 2.0g(3.65mmol)의 N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]2-하이드록시프로필]-6-페닐-2-피리딘카르복스아미드(화학적 순도 = 95.7%, 키랄 순도 약 97.5% de(N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]2-하이드록시프로필]-6-페닐-2-피리딘카르복스아미드를 제조하는 데 사용된 (1R)-1-[(3aS, 4S, 6S, 7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민이 97.5% de를 가졌다는 사실에 기초함), 30mL의 t-부틸 메틸 에테르(MTBE) 및 0.61g(94.56mmol, 1.25eq)의 디이소프로판올아민을 장입하였다. 생성된 황색 용액을 16시간 동안 20 내지25℃에서 교반하였는데, 이 시점에서 단지 소량의 고형물이 형성되었다. 추가 1.2g(9mmol, 2.5eq)의 디이소프로판올아민을 장입하고 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 백색 고형물을 진공 여과로 수집하고, 15mL의 MTBE로 세척한 후, 33℃에서 밤새 진공 하에서 건조시켜 1H NMR에 기초하여 1.31g(2.55mmol, 70%)의 목표 생성물을 수득하였다. 화학적 순도는 96.8A%이었으며, 부분입체 이성체는 HPLC에 의해 검출되지 않았다(99.8% de 초과).
실시예 1: 제형 1의 동결건조된 케이크의 제조:
표 1은 이 실시예에 사용된 성분의 전형적인 양을 나타낸다. 멸균 주사용수 중 만니톨 및 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린(KLEPTOSE® HP)의 용액을 제조하였다. 폴리소르베이트 20, tert-부탄올 및 화합물 1을 화합물 1의 완전한 용해가 일어날 때까지(육안 검사) 주위 온도에서 교반하였다. 가시적인 미립자가 없는 투명하고 무색인 용액이 얻어졌을 때, 만니톨/사이클로덱스트린 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 균질해질 때까지 교반하고, 이어서 0.22μm PVDF 필터(STERICUP®, 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 밀리포어(Millipore))를 가진 일회용 멸균 장치를 사용하여 여과하였다. 여과된 용액을 동결건조를 위한 10mL 투명 유리 타입 I 바이알 내에 채워넣었다. 이 용액을 실시예 7에 개시된 절차에 따라 동결건조시켜 동결건조된 케이크를 제공하였다.
실시예 2: 제형 2의 동결건조된 케이크의 제조:
표 1은 이 실시예에 사용된 성분의 전형적인 양을 나타낸다. 멸균 주사용수 중 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린(KLEPTOSE® HP)의 용액을 제조하였다. 별도의 밀폐된 용기 내에서, tert-부탄올 및 화합물 1을 화합물 1의 완전한 용해가 일어날 때까지(육안 검사) 주위 온도에서 교반하였다. 가시적인 미립자가 없는 투명하고 무색인 용액이 얻어졌을 때, 사이클로덱스트린 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 균질해질 때까지 교반하고, 이어서 0.22μm PVDF 필터(STERICUP®, 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 밀리포어)를 가진 일회용 멸균 장치를 사용하여 여과하였다. 여과된 용액을 동결건조를 위한 10mL 투명 유리 타입 I 바이알 내에 4mL까지 채워넣었다. 이 용액을 실시예 7에 개시된 절차에 따라 동결건조시켜 동결건조된 케이크를 제공하였다.
실시예 3: 제형 3의 동결건조된 케이크의 제조:
표 1은 이 실시예에 사용된 성분의 전형적인 양을 나타낸다. 멸균 주사용수 중 만니톨의 용액을 제조하였다. 별도의 밀폐된 용기 내에서, tert-부탄올 및 화합물 1을 화합물 1의 완전한 용해가 일어날 때까지(육안 검사) 주위 온도에서 교반하였다. 가시적인 미립자가 없는 투명하고 무색인 용액이 얻어졌을 때, 만니톨 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 균질해질 때까지 교반하고, 이어서 0.22μm PVDF 필터(STERICUP®, 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 밀리포어)를 가진 일회용 멸균 장치를 사용하여 여과하였다. 여과된 용액을 동결건조를 위한 10mL 투명 유리 타입 I 바이알 내에 4mL까지 채워넣었다. 이 용액을 실시예 7에 개시된 절차에 따라 동결건조시켜 동결건조된 케이크를 제공하였다.
실시예 4: 제형 4의 동결건조된 케이크의 제조:
표 1은 이 실시예에 사용된 성분의 전형적인 양을 나타낸다. 멸균 주사용수 중 만니톨 및 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린(KLEPTOSE® HP)의 용액을 제조하였다. 별도의 밀폐된 용기 내에서, tert-부탄올 및 화합물 1을 화합물 1의 완전한 용해가 일어날 때까지(육안 검사) 주위 온도에서 교반하였다. 가시적인 미립자가 없는 투명하고 무색인 용액이 얻어졌을 때, 만니톨/사이클로덱스트린 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 균질해질 때까지 교반하고, 이어서 0.22μm PVDF 필터(STERICUP®, 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 밀리포어)를 가진 일회용 멸균 장치를 사용하여 여과하였다. 여과된 용액을 동결건조를 위한 10mL 투명 유리 타입 I 바이알 내에 채워넣었다. 이 용액을 실시예 7에 개시된 절차에 따라 동결건조시켜 동결건조된 케이크를 제공하였다.
실시예 5: 제형 5의 동결건조된 케이크의 제조:
표 1은 이 실시예에 사용된 성분의 전형적인 양을 나타낸다. 멸균 주사용수 중 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린(KLEPTOSE® HP)의 용액을 제조하였다. 별도의 밀폐된 용기 내에서, 폴리소르베이트 20, tert-부탄올 및 화합물 1을 화합물 1의 완전한 용해가 일어날 때까지(육안 검사) 주위 온도에서 교반하였다. 가시적인 미립자가 없는 투명하고 무색인 용액이 얻어졌을 때, 사이클로덱스트린 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 균질해질 때까지 교반하고, 이어서 0.22μm PVDF 필터(STERICUP®, 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 밀리포어)를 가진 일회용 멸균 장치를 사용하여 여과하였다. 여과된 용액을 동결건조를 위한 10mL 투명 유리 타입 I 바이알 내에 4mL까지 채워넣었다. 이 용액을 실시예 7에 개시된 절차에 따라 동결건조시켜 동결건조된 케이크를 제공하였다.
실시예 6: 제형 6의 동결건조된 케이크의 제조:
표 1은 이 실시예에 사용된 성분의 전형적인 양을 나타낸다. 멸균 주사용수 중 만니톨 및 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린(KLEPTOSE® HP)의 용액을 제조하였다. 폴리소르베이트 20, 화합물 1 및 만니톨/사이클로덱스트린 용액의 약 1/10을 화합물 1의 완전한 용해가 일어날 때까지(육안 검사) 약 35℃에서 교반하였다. 가시적인 미립자가 없는 투명하고 무색인 용액이 얻어졌을 때, 남은 만니톨/사이클로덱스트린 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 균질해질 때까지 교반하고, 이어서 0.22μm PVDF 필터(STERICUP®, 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 밀리포어)를 가진 일회용 멸균 장치를 사용하여 여과하였다. 여과된 용액을 동결건조를 위한 10mL 투명 유리 타입 I 바이알 내에 4mL까지 채워넣었다. 이 용액을 실시예 7에 개시된 절차에 따라 동결건조시켜 동결건조된 케이크를 제공하였다.
[표 1]
Figure pct00025

실시예 7: 동결건조 절차 - 방법 A
이 실시예는 본 명세서에 기재된 제형에 대하여 사용하기에 적합한 한 가지 바람직한 동결건조 사이클을 개시한다. LABCONCO TRIAD® 냉동 건조기를 사용하여, 용액을 약 0℃의 선반 온도에서 로딩하고, 이어서 약 -40℃의 응고 온도로 되게 한다. 동결건조 절차의 제1 부분(segment)에서는 선반 온도를 -30℃로 램핑(ramping)하고(5℃/분), 압력을 100μbar로 되게 하며, 0.2시간 동안 유지하였다. 동결건조 절차의 제2 부분에서는 선반 온도를 20℃로 램핑하고(2℃/분), 4시간 동안 유지하였다. 동결건조 절차의 제3 부분에서는 선반 온도를 30℃로 램핑하고(2℃/분), 18시간 동안 유지하였다. 냉동건조 공정의 종료 시점에서, 바이알을 진공 하에서 밀폐시켰다. 냉동건조기로부터 언로딩 후, 알루미늄 시일(seal)을 고무 마개 위를 덮어 크림핑하였다.
실시예 8: 동결건조 절차 - 방법 B
계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트를 함유하는 제형에 대해서는 하기의 동결건조 절차를 사용할 수 있다. 용액을 약 -40℃로 냉동시키고 약 5시간 동안 유지한다. 약 80μm에서 진공을 인가하고, 제1 건조를 위하여 약 25℃로 램핑하며 18시간 동안 유지한다. 제2 건조는 약 25℃에서 수행하고 10시간 동안 유지한다.
실시예 9: 동결건조 절차 - 방법 C
tert-부탄올을 함유하는 제형에 대해서는 하기의 동결건조 절차를 사용할 수 있다. 용액을 약 -40℃로 냉동시키고 약 4시간 동안 유지한다. 약 -11℃로 램핑하고 약 4시간 동안 유지하며, 이어서 약 -40℃로 램핑하고 약 4시간 동안 유지한다. 약 80μm에서 진공을 인가하고, 제1 건조를 위하여 약 25℃로 램핑하며 약 18시간 동안 유지한다. 제2 건조를 위하여 약 30℃로 램핑하고 약 20시간 동안 유지한다.
실시예 10: 냉동건조 전에 제형 2, 제형 3 및 제형 4의 평가
제형 2, 제형 3 및 제형 4에 대한 예비동결건조 용액의 분석을 t0에서 그리고 25℃ 및 60% 상대습도에서 48시간 저장 후에 수행하였다. 결과가 하기 표 2에 나타나 있다. 제형 2, 제형 3 및 제형 4는 각각 투명 무색 용액이었다. 저장 기간에 걸친 순도의 변화는 실험 오차 이내이며, 유의한 것으로 간주되지 않는다.
[표 2]
Figure pct00026
화합물 1의 순도 %는 다음 식을 사용하여 계산하였다:
(화합물 1의 면적 ÷ 주입된 샘플의 전체 면적) × 100% = 화합물 1의 순도(%)
실시예 11: 동결건조된 제형 2의 평가
제형 2를 40℃ 및 75% 상대습도에서 15일, 1개월, 2개월 및 3개월 동안 동결건조된 케이크의 저장 후 그의 재구성 프로파일 및 안정성에 대하여 평가하였다. 샘플을 3.8mL의 탈이온수로 재구성하였다. 동결건조 후 제형 2는 백색 분말이었는데, 이는 용해시키기가 매우 어려웠다. 격렬한 수동 진탕에 의해서도, 미세한 입자가 용액 중에 남아 있는 것으로 관찰되었다. 이 용액을 0.45 mm 필터를 통하여 여과하고, HPLC로 분석하였다. 결과가 표 3A에 나타나 있다.
[표 3A] 제형 2의 평가
Figure pct00027

실시예 12: 동결건조된 제형 3의 평가
제형 3을 40℃ 및 75% 상대습도에서 15일, 1개월, 2개월 및 3개월 동안 동결건조된 케이크의 저장 후 그의 재구성 프로파일 및 안정성에 대하여 평가하였다. 샘플을 3.8mL의 탈이온수로 재구성하였다. 동결건조 후 제형 3은 백색 분말이었는데, 이는 용해시키기가 매우 어려웠다. 격렬한 수동 진탕에 의해서도, 미세한 입자가 용액 중에 남아 있는 것으로 관찰되었다. 이 용액을 0.45 mm 필터를 통하여 여과하고, HPLC로 분석하였다. 결과가 표 3B에 나타나 있다.
[표 3B] 제형 3의 평가
Figure pct00028

실시예 13: 제형 4의 평가
제형 4를 40℃ 및 75% 상대습도에서 15일, 1개월, 2개월 및 3개월 동안 동결건조된 케이크의 저장 후 그의 재구성 프로파일 및 안정성에 대하여 평가하였다. 샘플을 3.64mL의 탈이온수로 재구성하였다. 단지 사이클로덱스트린만을 함유하는 제형 2, 및 단지 만니톨만을 함유하는 제형 3과는 대조적으로, 사이클로덱스트린 및 만니톨 둘 모두를 포함하는 제형 4는 동결 건조 후 백색 분말이었으며, 30초 미만 이내에 용이하게 그리고 신속히 용해되어 투명하고 무색인 미립자 무함유 용액을 형성하였다. 추가적으로, 제형 2 및 제형 3의 동결건조된 케이크의 약물 순도는 촉진 조건 하에서 3개월 동안 저장 후 1% 초과하여 감소되었지만, 제형 4의 동결건조된 케이크의 약물 순도는 안정하였으며, 약물 순도의 감소를 나타내지 않았다. 결과가 표 3C에 나타나 있다.
[표 3C] 제형 4의 평가
Figure pct00029

제형 14: 재구성시의 제형 1, 제형 5 및 제형 6의 평가
제형 1, 제형 5 및 제형 6을 그들의 재구성 프로파일에 대하여 평가하였다. 각각의 제형의 샘플을 멸균 주사용수로 재구성하였다. 제형 1 및 제형 6 각각에 대해서는 90초 이하 이내에 용해가 일어나서 투명하고 무색인 미립자 무함유 용액을 생성하였다. 재구성시, 어떠한 고형물도 침전된 것으로 관찰되지 않았다. 제형 5는 약 2분에 용해되어 미립자가 없는 투명하고 무색인 용액을 생성하였다.
실시예 15: 제형 4의 동결건조 후 잔류 tert - 부탄올의 측정
기체 크로마토그래피 헤드스페이스법을 사용하여 tert-부탄올 수준을 측정하였다. 제형 4의 동결건조 후, 동결건조된 케이크에서 약 2.73% w/w 내지 약 2.85% w/w가 검출된 것으로 측정되었다.
실시예 16: 제형 1에 대한 6개월 저장 안정성 데이터
냉동건조된 제형 1에 대하여 6개월 안정성 연구를 수행하였다. 3가지 저장 조건을 평가하였다: 주위 상대습도에서 약 5℃, 약 60% 상대습도에서 약 25℃, 및 약 75% 상대습도에서 약 40℃. 표 4는 이 안정성 연구의 결과를 나타낸다. 6개월의 저장 후, 제형 1의 동결건조된 케이크의 약물 순도는 냉장 조건 하에서는 변하지 않았으며, 실온 조건 하에서는 0.1% 감소하였고, 촉진 조건 하에서는 1.0% 감소하였다.
[표 4] 제형 1에 대한 6개월 저장 안정성 데이터
Figure pct00030

실시예 17: 제형 4에 대한 6개월 저장 안전성 데이터
냉동건조된 제형 4에 대하여 6개월 안정성 연구를 수행하였다. 3가지 저장 조건을 평가하였다: 주위 상대습도에서 약 5℃, 약 60% 상대습도에서 약 25℃, 및 약 75% 상대습도에서 약 40℃. 표 5는 이 안정성 연구의 결과를 나타낸다. 6개월의 저장 후, 제형 4의 동결건조된 케이크의 약물 순도는 냉장 조건 및 실온 조건 하에서는 변하지 않았으며, 촉진 조건 하에서는 0.5% 감소하였다.
[표 5] 제형 4에 대한 6개월 저장 안전성 데이터
Figure pct00031
실시예 18: 제형 5에 대한 6개월 저장 안전성 데이터
냉동건조된 제형 5에 대하여 6개월 안정성 연구를 수행하였다. 3가지 저장 조건을 평가하였다: 주위 상대습도에서 약 5℃, 약 60% 상대습도에서 약 25℃, 및 약 75% 상대습도에서 약 40℃. 표 6은 이 안정성 연구의 결과를 나타낸다. 6개월의 저장 후, 제형 5의 동결건조된 케이크의 약물 순도는 냉장 조건 하에서는 0.2% 감소하였으며, 실온 조건 하에서는 1% 감소하였고, 촉진 조건 하에서는 8.7% 감소하였다.
[표 6] 제형 5에 대한 6개월 저장 안전성 데이터
Figure pct00032

실시예 19: 제형 6에 대한 6개월 저장 안전성 데이터
냉동건조된 제형 6에 대하여 6개월 안정성 연구를 수행하였다. 3가지 저장 조건을 평가하였다: 주위 상대습도에서 약 5℃, 약 60% 상대습도에서 약 25℃, 및 약 75% 상대습도에서 약 40℃. 표 7은 이 안정성 연구의 결과를 나타낸다. 6개월의 저장 후, 제형 6의 동결건조된 케이크의 약물 순도는 냉장 조건 하에서는 0.2% 감소하였으며, 실온 조건 하에서는 0.9% 감소하였고, 촉진 조건 하에서는 8.1% 감소하였다.
[표 7] 제형 6에 대한 6개월 저장 안전성 데이터
Figure pct00033

앞서의 실시예에 의해 입증된 바와 같이, 사이클로덱스트린 및 계면활성제를 포함하는 제형(즉, 제형 1, 제형 5 및 제형 6) 또는 사이클로덱스트린 및 증량제를 포함하는 제형(즉, 제형 4)은 2분 이내에 재구성되어 투명하고 무색인 미립자 무함유 용액을 제공하였다. 사이클로덱스트린만을 포함하는 제형(즉, 제형 2) 또는 증량제만을 포함하는 제형(즉, 제형 3)은 재구성시 미립자 무함유 용액을 생성하지 않았으며, 이는 이들 제형이 정맥내 용도로 부적합할 것임을 나타낸다.
추가적으로, 앞서의 실시예는 유기 용매 및 증량제를 사용하여 제조된 제형이 이들 성분 중 하나를 사용하지 않고서 제조된 것보다 더 안정할 수 있음을 입증한다(제형 1과 제형 5 및 제형 6 비교). 추가적으로, 계면활성제의 함유는 안정성을 증가시키는 것으로 보이지 않는다(제형 1과 제형 4 비교).
특히 제형 4는 시험된 각각의 연구 기간의 과정에 걸쳐 탁월한 안정성을 보여주었으며, 재구성시 30초 이내에 투명하고 무색인 미립자 무함유 용액을 제공하였다. 이러한 특질은 제형 4를 주사용으로 적합하게 한다.
실시예 20: 제형 4의 동결건조된 케이크의 제조를 위한 대규모 공정
배치 A
멸균 주사용수 중 만니톨 및 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린(KLEPTOSE® HP)의 용액을 제조하였다. 별도의 밀폐된 용기 내에서, tert-부탄올 및 화합물 1을 화합물 1의 완전한 용해가 일어날 때까지(육안 검사) 주위 온도에서 교반하였다. 약 160g의 전체 배치(batch) 크기를 용해시키는 데 약 1.5시간이 필요하였다. 가시적인 미립자가 없는 투명하고 무색인 용액이 얻어졌을 때, 만니톨/사이클로덱스트린 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 균질해질 때까지 교반하고, 이어서 0.22μm PVDF 필터(STERICUP®, 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 밀리포어)를 가진 일회용 멸균 장치를 사용하여 여과하였다. 여과된 예비동결건조 용액을 동결건조를 위한 10mL 투명 유리 타입 I 바이알 내에 4mL까지 채워넣었다. 이 예비동결건조 용액을 실시예 7에 개시된 절차에 따라 동결건조시켰다.
배치 B
일반사항. 모든 단계는 무균 절차에 의해 적합한 청정실 내에서 수행한다. 약물 생성물은 ISO 5 프로세싱 스위트(processing suite) 내에 채운다. 벌크 용액은 전용 일회용 기구를 가진 전용 용기 내에서 제형화한다. 약물 생성물의 멸균 여과 전에, 사용된 모든 일회용 물품 및 용기를 사전멸균하거나, 또는 멸균 주사용수로 헹군다.
단계 1. tert-부틸 알코올(1.31kg) 중 화합물 1(4.2g)의 용액을, 화합물 1을 tert-부틸 알코올에 첨가하고, 적합한 용기 내에서 투명 용액이 형성될 때까지 혼합함으로써 제조한다.
단계 2. 만니톨(164.6g) 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD; 205.8g)의 용액을, 만니톨 및 HPβCD를 멸균 주사용수(2.515kg)에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 혼합함으로써 제조한다.
단계 3. 단계 2에서 제조된 용액(만니톨/ HPβCD 용액)을 단계 1에서 제조된 용액(tert-부틸 알코올/화합물 1)에 서서히 첨가하고, 적합한 용기 내에서 투명 용액이 형성될 때까지 혼합한다.
단계 4. 단계 3으로부터의 완성된 용액(예비동결건조 용액)을 멸균 수용 용기 내로 멸균 여과하고 광으로부터 보호한다.
단계 5. 멸균 여과된 용액을 1,050개의 세척되고 파이로젠 제거된 20mL 타입 I 유리관 바이알에 분배하였다(4g/바이알).
단계 6. 멸균 마개를 부분적으로 삽입하고, 채워진 바이알을 트레이에 올려 놓고 멸균 동결건조기 챔버 내에 넣는다. 이어서, 바이알을 동결건조시킨다. 동결건조 공정의 완료 시점에서, 질소 분위기를 사용하여 진공 하 동결건조기 내에서 바이알에 마개를 하고 알루미늄 크림프 시일로 밀봉한다.
표 8 내지 표 11은 냉장, 실온, 강화된 실온 및 촉진 조건 하에서의 배치 B의 동결건조된 케이크에 대한 저장 안정성 데이터를 제공한다. HPLC 에 의한 전체 불순물 함량(면적%)을 제공한다. 또한, 이들 임의의 조건 하에서 0.1% 초과하여 존재하는 개개의 불순물에 대하여 HPLC에 의한 순도 함량을 제공한다(즉, 불순물 A, 불순물 B 및 불순물 C - 하기 구조 참조).
[표 8] 5℃에서 저장된 배치B에 대한 안정성 데이터
Figure pct00034
동결건조된 케이크의 불순물 함량은 12개월 동안 일정하게 유지되었는데, 이는 냉장 조건 하에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후, 동결건조된 케이크가 분해 불순물을 함유하지 않았음을 나타낸다. 불순물 B의 양이 저장 중에 증가되었다고 하더라도, 그 증가는 화합물 1의 분해로 인한 것이 아니라, 오히려 불순물 A의 분해로 인한 것이었다.
[표 9] 25℃/60% RH에서 저장된 배치B에 대한 안정성 데이터
Figure pct00035
동결건조된 케이크의 불순물 함량은 12개월 동안 일정하게 유지되었는데, 이는 실온 조건 하에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후, 동결건조된 케이크가 분해 불순물을 함유하지 않았음을 나타낸다. 불순물 B의 양이 저장 중에 증가되었다고 하더라도, 그 증가는 화합물 1의 분해로 인한 것이 아니라 불순물 A의 분해로 인한 것이었다.
[표 10] 30℃/65% RH에서 저장된 배치B에 대한 안정성 데이터
Figure pct00036
동결건조된 케이크의 불순물 함량은 12개월 동안 일정하게 유지되었는데, 이는 강화된 실온 조건 하에서 6 또는 12개월 동안 저장 후, 동결건조된 케이크가 분해 불순물을 함유하지 않았음을 나타낸다. 불순물 B 및 불순물 C의 양이 저장 중에 증가되었다고 하더라도, 그 증가는 화합물 1의 분해로 인한 것이 아니라 각각 불순물 A 및 불순물 B의 분해로 인한 것이었다.
[표 11] 40℃/75% RH에서 저장된 배치B에 대한 안정성 데이터
Figure pct00037
동결건조된 케이크의 불순물 함량은 3개월 후에 약 0.2%, 6개월 후에 0.3%, 그리고 12개월 후에 0.4% 증가되었는데, 이는 촉진 조건 하에서 12개월 동안 저장 후, 동결건조된 케이크가 0.5% w/w 미만의 분해 불순물을 함유하였음을 나타낸다. 불순물 B 및 불순물 C의 양이 저장 중에 증가되었다고 하더라도, 그 증가는 화합물 1의 분해로 인한 것이 아니라 각각 불순물 A 및 불순물 B 각각의 분해로 인한 것이었다.
불순물 A
Figure pct00038
불순물 B
Figure pct00039
불순물 C
Figure pct00040

실시예 21. 제형 7 및 제형 8의 동결건조된 케이크의 제조
만니톨(39.2mg) 및 Kleptose® HP(하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 49mg)를 실온에서 멸균 주사용수(599mg)에 용해시킨다. 화합물 10(1.167mg)을 10분 동안 실온에서 광으로부터 보호하면서 자기 교반함으로써 tert-부탄올(312mg)에 분산시킨다. 화합물 10을 가용화하기 위하여, 수mL의 만니톨/Kleptose® 용액을 화합물 10 분산액에 붓는다. 용액을 형성한 후, 남은 만니톨/Kleptose® 용액을 첨가한다. 이 용액을 광으로부터 보호하면서 수 분 동안 교반한다. 제형 7에서는 인산(2M)으로 pH 4.0 ± 0.2까지 낮게 pH를 조절한다. 제형 8에서는 pH가 약 8이며, 조절하지 않는다. 예비동결건조 용액을 0.22μm의 멸균 일회용 PVDF 필터(Stericup Millipore®)를 통하여 여과하여 투명 용액을 형성한다. 여과된 예비동결건조 용액 4mL를 10mL 병으로 옮기고, 이어서 냉동건조시킨다. 화합물 10은 수용액에서 용이하게 가수분해되기 때문에, 얻어진 동결건조된 케이크는 3.99mg 초과의 화합물 1 및 0.01mg 미만의 화합물 10을 함유한다.
실시예 22: 냉동건조 전에 제형 7 및 제형 8의 평가
제형 7 및 제형 8에 대한 예비동결건조 용액의 분석을 T0에서, 그리고 25℃에서 48시간 저장 후에 수행하였다. 화합물 10은 수용액에서 화합물 1로 전환되는 것으로 알려져 있기 때문에, 화합물 1을 분석하였다. 결과가 하기 표 12에 나타나 있다. 인산의 첨가에 의해 pH 조절을 한 제형(제형 7)은 25℃에서 48시간 저장된 후 순도 변화 없이 안정하다. 그러나, pH 조절을 하지 않은 제형(제형 8, 이는 pH가 약 8이다)은 덜 안정하며, 25℃에서 48시간 저장 후 순도에 있어서 약 2%의 손실을 갖는다.
[표 12]
Figure pct00041

실시예 23: 제형 7 및 제형 8의 동결건조된 케이크의 평가
제형 7 및 제형 8의 동결건조된 케이크를 2 내지 8℃, 25℃/60% RH, 및 40℃/75% RH에서 1 내지 6개월 동안 저장 후 재구성 프로파일 및 안정성에 대하여 평가하였다. 샘플을 물을 사용하여 화합물 1에 있어서 1mg/mL의 목표 농도가 되게 재구성하였다. 재구성된 용액을 여과하고 HPLC로 분석하였다. 결과가 표 13 내지 표 18에 나타나 있다.
이들 표에 나타난 바와 같이, 동결건조된 케이크의 pH가 pH 4.1로 조절된 제형 7은 적어도 6개월 동안은 우수한 안정성을 나타내었다. 화합물 1의 순도의 감소는 2 내지 8℃에서 관찰되지 않았다. 25℃/60% RH에서, 약물 순도는 3개월 동안 변하지 않았으며, 6개월 후에 단지 0.1% 감소하였다. 40℃/75% RH에서, 약물 순도는 3개월 후에 단지 0.4%, 그리고 6개월 후에 0.6% 감소하였다.
동결건조된 케이크의 pH 가 8.1인 제형 8은 단지 1개월 후에 약간의 분해 경향을 나타내었다. 1개월 동안 저장 후, 0.3% 및 0.9 %의 약물 순도의 감소가 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 각각 관찰되었다. 6개월 후에, 약물 순도의 감소는 각각 0.7% 및 5.2%이었다.
[표 13] 2 내지 8℃에서 저장된 제형 7에 대한 안정성 데이터
Figure pct00042

[표 14] 25℃/60% RH에서 저장된 제형 7에 대한 안정성 데이터
Figure pct00043

[표 15] 40℃/75% RH 에서 저장된 제형 7에 대한 안정성 데이터
Figure pct00044

[표 16] 2 내지 8℃에서 저장된 제형 8에 대한 안정성 데이터
Figure pct00045

[표 17] 25℃/60% RH에서 저장된 제형 8에 대한 안정성 데이터
Figure pct00046

[표 18] 40℃/75% RH 에서 저장된 제형 8에 대한 안정성 데이터
Figure pct00047

실시예 24. 제형 9 내지 제형 13의 예비동결건조 용액의 제조 및 평가
제형 9 내지 제형 13의 예비동결건조 용액을 표 19에 나타난 바와 같이 pH 조절을 하면서 제형 7 및 제형 8과 유사한 방법으로 제조하였다. 이들 예비동결건조 용액은 초기 약물 순도(HPLC에 의한 화합물 1)가 99.7%이었다. 이들 예비동결건조 용액을 50℃에서 스트레스 조건 하에서 1주일 동안 저장하였으며, 약물 순도를 HPLC로 다시 분석하였다. 결과가 표 19에 나타나 있다.
[표 19] 제형 9 내지 제형 13의 예비동결건조 용액의 pH, 저장 안정성
Figure pct00048
결과는 pH를 8 미만으로 유지하는 것의 이득을 보여주었는데, 이때 보다 낮은 pH에서 용액 안정성이 더 컸으며, 시험된 가장 낮은 pH에서 가장 우수한 용액 안정성이 얻어졌다.
대표적인 실시 형태
본 발명의 대표적인 실시 형태에는 하기가 포함된다:
실시 형태 #1: (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 약물:
[화학식 I]
Figure pct00049

[화학식 II]
Figure pct00050
(여기서, R1은 적어도 하나의 N을 갖는 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 10원 헤테로아릴이거나, 또는 R1은 선택적으로 치환된 6원 또는 10원 아릴이다);
(b) 사이클로덱스트린; 및
(c) 증량제(bulking agent) 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원;
을 포함하는 동결건조된 케이크.
실시 형태 #1A: (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르로부터 선택되는 약물:
[화학식 I]
Figure pct00051

[화학식 II]
Figure pct00052
(여기서, R1은 적어도 하나의 N을 갖는 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 10원 헤테로아릴이거나, 또는 R1은 선택적으로 치환된 6원 또는 10원 아릴이다);
(b) 사이클로덱스트린; 및
(c) 증량제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원;
을 포함하는 혼합물을 동결건조시키는 단계를 포함하는 동결건조된 케이크의 제조 방법.
실시 형태 #1B:
(a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 약물:
[화학식 I]
Figure pct00053

[화학식 II]
Figure pct00054
(여기서, R1은 적어도 하나의 N을 갖는 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 10원 헤테로아릴이거나, 또는 R1은 선택적으로 치환된 6원 또는 10원 아릴이다);
(b) 사이클로덱스트린; 및
(c) 증량제;
를 포함하는 동결건조된 케이크.
실시 형태 #2: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 사이클로덱스트린은 동결건조 후에 약물을 안정화시키는 데 유효한 양으로 존재하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #3: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 동결건조된 케이크 또는 방법:
Figure pct00055
실시 형태 #3A: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 동결건조된 케이크 또는 방법:
Figure pct00056
실시 형태 #3B: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 동결건조된 케이크 또는 방법:
Figure pct00057
실시 형태 #4: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #4A: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #4B: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #5: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #5A: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화학식 I의 화합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #5B: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화학식 II의 화합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #6: 실시 형태 1 내지 실시 형태 5B 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 피라지닐, 피리딜, 페닐, 티아졸릴, 나프틸 또는 퀴놀리닐인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #7: 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1은 치환된, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #8: 실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1은 페닐로 치환된 5원 헤테로아릴, 페닐로 치환된 6원 헤테로아릴 또는 페닐로 치환된 페닐인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #9: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은
화합물 1
Figure pct00058
,
화합물 2
Figure pct00059
,
화합물 3
Figure pct00060
,
화합물 4
Figure pct00061
,
화합물 5
Figure pct00062
,
화합물 6
Figure pct00063
,
화합물 7
Figure pct00064
,
화합물 8
Figure pct00065
또는
화합물 9
Figure pct00066
; 또는
그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #9A: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #9B: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8 또는 화합물 9인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #10: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 동결건조된 케이크 또는 방법:
화합물 1
Figure pct00067
실시 형태 #10A: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15 또는 보르테조밉인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #10B: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 13 또는 보르테조밉인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #10C: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 13 또는 보르테조밉인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #10D: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화합물 1, 화합물 10 또는 화합물 13인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #10E: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화합물 1 또는 화합물 10인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #10F: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화합물 10인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #10G: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화합물 1 또는 보르테조밉인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #10H: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화합물 1인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #10I: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 보르테조밉인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #11: 실시 형태 1 또는 실시 형태 1A에 있어서, 약물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #12: 실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 적어도 하나의 증량제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #13: 실시 형태 12에 있어서, 동결건조된 케이크는 최대 약 99% w/w의 증량제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #14: 실시 형태 12에 있어서, 동결건조된 케이크는 약 20% 내지 약 90% w/w의 증량제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #15: 실시 형태 12에 있어서, 동결건조된 케이크는 약 30% 내지 약 60% w/w의 증량제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #16: 실시 형태 12에 있어서, 동결건조된 케이크는 약 35%의 증량제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #17: 실시 형태 12에 있어서, 동결건조된 케이크는 약 45% w/w의 증량제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #18: 실시 형태 12 내지 실시 형태 17 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 증량제는 단당류, 올리고당, 당 알코올, 아미노산 또는 그의 혼합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #19: 실시 형태 18에 있어서, 증량제는 수크로오스, 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트란 또는 그의 혼합물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #20: 실시 형태 18에 있어서, 증량제는 만니톨을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #20A: 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 계면활성제를 포함하지 않는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #21: 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #22: 실시 형태 21에 있어서, 동결건조된 케이크는 적어도 약 10% 내지 약 40% w/w의 계면활성제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #23: 실시 형태 21에 있어서, 동결건조된 케이크는 적어도 약 15% 내지 약 30% w/w의 계면활성제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #24: 실시 형태 21에 있어서, 동결건조된 케이크는 적어도 약 15% 내지 약 20% w/w의 계면활성제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #25: 실시 형태 21 내지 실시 형태 24 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 포화 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 하이드록실화 레시틴, 중쇄 모노글리세라이드, 중쇄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 피마자유, 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드로 이루어진 포화 폴리글리콜화 글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜의 디지방산 에스테르, 하이드록실화 레시틴; 중쇄 모노글리세라이드, 중쇄 모노글리세라이드 및 디글리세라이드; 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 공중합체; 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 에톡실화 피마자유; 에톡실화 하이드록시스테아르산; 또는 그의 혼합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #26: 실시 형태 21 내지 실시 형태 24 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 블록 공중합체, 폴리소르베이트, 매크로골 15 하이드록시 스테아레이트, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 피마자유, 프로필렌 글리콜 또는 그의 혼합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #27: 실시 형태 26에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #28: 실시 형태 26에 있어서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #29: 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 또는 실시 형태 21 내지 실시 형태 28 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 적어도 하나의 증량제 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #30: 실시 형태 1 내지 실시 형태 29 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 또는 그의 혼합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #31: 실시 형태 1 내지 실시 형태 30 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 알킬화 사이클로덱스트린, 하이드록실알킬화 사이클로덱스트린, 설포알킬 사이클로덱스트린, 당 치환된(saccharide-substituted) 사이클로덱스트린 또는 그의 혼합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #32: 실시 형태 1 내지 실시 형태 31 중 어느 한 실시 형태에서 있어서, 사이클로덱스트린은 메틸-β-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린, 트리메틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 설페이트, β-사이클로덱스트린 설포네이트, β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 또는 그의 혼합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #33: 실시 형태 1 내지 실시 형태 32 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ 사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β 사이클로덱스트린 또는 그의 혼합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #34: 실시 형태 1 내지 실시 형태 33 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β 사이클로덱스트린 또는 그의 혼합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #35: 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #36: 실시 형태 1 내지 실시 형태 35 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 동결건조된 케이크의 최대 약 99% w/w의 양으로 존재하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #37: 실시 형태 1 내지 실시 형태 36 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 동결건조된 케이크의 약 20% 내지 약 90% w/w의 양으로 존재하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #38: 실시 형태 1 내지 실시 형태 37 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 동결건조된 케이크의 약 40% 내지 약 70% w/w의 양으로 존재하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #39: 실시 형태 1 내지 실시 형태 38 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 동결건조된 케이크의 약 45% 내지 약 65% w/w의 양으로 존재하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #40: 실시 형태 1 내지 실시 형태 39 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 동결건조된 케이크의 약 40% w/w의 양으로 존재하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #41: 실시 형태 1 내지 실시 형태 40 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 동결건조된 케이크의 약 45% w/w의 양으로 존재하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #42: 실시 형태 1 내지 실시 형태 41 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 동결건조된 케이크의 약 55% w/w의 양으로 존재하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #43: 실시 형태 1 내지 실시 형태 42 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #44: 실시 형태 43에 있어서, 유기 용매는 디메틸설폭사이드, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올 또는 그의 혼합물인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #45: 실시 형태 43에 있어서, 유기 용매는 tert-부탄올인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #46: 실시 형태 45에 있어서, tert-부탄올은 약 3% w/w 이하의 양으로 존재하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #47: 실시 형태 45에 있어서, tert-부탄올은 약 1% w/w 이하의 양으로 존재하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48: 실시 형태 1 내지 실시 형태 47 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 pH 조절제를 추가로 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48A: 실시 형태 48에 있어서, pH 조절제는 산을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48B: 실시 형태 48에 있어서, pH 조절제는 광산(mineral acid) 또는 유기산을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48C: 실시 형태 48에 있어서, pH 조절제는 광산을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48D: 실시 형태 48에 있어서, pH 조절제는 유기산을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48E: 실시 형태 48에 있어서, pH 조절제는 염산, 인산, 아세트산, 황산, 아스코르브산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 석신산 및 말레산으로부터 선택되는 산을 적어도 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48F: 실시 형태 48에 있어서, pH 조절제는 인산을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48G: 실시 형태 48A 내지 실시 형태 48F 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크의 pH가 약 7 이하의 pH로 조절되는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48H: 실시 형태 48A 내지 실시 형태 48F 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크의 pH가 약 6 이하의 pH로 조절되는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48I: 실시 형태 48A 내지 실시 형태 48F 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크의 pH가 약 5 이하의 pH로 조절되는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48J: 실시 형태 48A 내지 실시 형태 48F 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크의 pH가 약 4 이하의 pH로 조절되는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48K: 실시 형태 48A 내지 실시 형태 48F 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크의 pH가 약 3 내지 5의 pH로 조절되는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #48L: 실시 형태 48A 내지 실시 형태 48F 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크의 pH가 약 4의 pH로 조절되는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #49: 실시 형태 1 내지 실시 형태 48L 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 약 180초 이하 이내에 재구성되어 미립자 물질이 없는 투명 용액을 제공하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #49A: 실시 형태 1 내지 실시 형태 49 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 약 90초 이하 이내에 재구성되어 미립자 물질이 없는 투명 용액을 제공하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #49B: 실시 형태 1 내지 실시 형태 49A 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 약 30초 이하 이내에 재구성되어 미립자 물질이 없는 투명 용액을 제공하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #50: 실시 형태 49 내지 실시 형태 49B 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 재구성된 용액은 무색인, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #51: 실시 형태 1 내지 실시 형태 50 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 저장 중 적어도 6개월 동안 안정한, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #52: 실시 형태 1 내지 실시 형태 51 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 저장 중 적어도 6개월 동안 안정한, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #53: 실시 형태 1 내지 실시 형태 52 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 저장 중 적어도 6개월 동안 안정한, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #54: 실시 형태 1 내지 실시 형태 53 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 저장 후 약 1% 이하의 약물 순도의 감소를 나타내는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #55: 실시 형태 1 내지 실시 형태 54 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 저장 후 약 1% 이하의 약물 순도의 감소를 나타내는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #56: 실시 형태 1 내지 실시 형태 55 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 저장 후 약 1% 이하의 약물 순도의 감소를 나타내는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #57: 실시 형태 1 내지 실시 형태 56 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 저장 후 약 0.5% 이하의 약물 순도의 감소를 나타내는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #58: 실시 형태 1 내지 실시 형태 57 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 저장 후 약 0.5% 이하의 약물 순도의 감소를 나타내는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #59: 실시 형태 1 내지 실시 형태 58 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 저장 후 약 0.5% 이하의 약물 순도의 감소를 나타내는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60: 실시 형태 1 내지 실시 형태 59 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60A: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60B: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60A 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60C: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60B 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60D: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60C 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60E: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60D 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 냉장 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60F: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60E 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60G: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60F 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60H: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60G 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60I: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60H 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60J: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60I 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60K: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60J 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60L: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60K 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60M: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60L 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60N: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60M 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60O: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60N 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60P: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60O 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60Q: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60P 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 강화된 실온 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60R: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60Q 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60S: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60R 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60T: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60S 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 6개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60U: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60T 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.5% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60V: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60U 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.2% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #60W: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60V 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 동결건조된 케이크는 촉진 조건 하에서 12개월 동안 케이크의 저장 후 약 0.1% w/w 이하의 분해 불순물을 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #61: 실시 형태 1 내지 실시 형태 60W 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 적어도 하나의 추가의 항종양제를 추가로 포함하는, 동결건조된 케이크 또는 방법.
실시 형태 #62: (a) 사이클로덱스트린, 증량제 및 물을 포함하는 제1 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 계면활성제와 제1 혼합물의 일부를 혼합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
(c) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르와 제2 혼합물을 조합하여 약물 혼합물을 형성하는 단계;
(d) 제1 혼합물의 나머지를 약물 혼합물과 혼합하여 예비동결건조 용액을 형성하는 단계; 및
(e) 예비동결건조 용액을 동결건조시키는 단계;
를 포함하는 동결건조된 케이크의 제조 방법.
실시 형태 #63: 실시 형태 62에 있어서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린을 포함하고, 증량제는 만니톨을 포함하는 방법.
실시 형태 #64: 실시 형태 62에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트인 방법.
실시 형태 #65: 실시 형태 62 내지 실시 형태 64 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 예비동결건조 용액을 멸균하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 형태 #66: 실시 형태 65에 있어서, 멸균 단계는 여과를 포함하는 방법.
실시 형태 #67: (a) 사이클로덱스트린, 증량제 및 물을 포함하는 제1 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르 및 tert-부탄올을 포함하는 약물 혼합물을 제공하는 단계;
(c) 제1 혼합물과 약물 혼합물을 조합하여 예비동결건조 용액을 제공하는 단계; 및
(d) 예비동결건조 용액을 동결건조시키는 단계;
를 포함하는 동결건조된 케이크의 제조 방법.
실시 형태 #68: 실시 형태 67에 있어서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린이고, 증량제는 만니톨을 포함하는 방법.
실시 형태 #69: 실시 형태 67 또는 실시 형태 68에 있어서, 예비동결건조 용액을 멸균하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 형태 #70: 실시 형태 69에 있어서, 멸균 단계는 여과를 포함하는 방법.
실시 형태 #71: 실시 형태 62 내지 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 포함하는 방법.
실시 형태 #72: 실시 형태 62 내지 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 포함하는 방법.
실시 형태 #73: 실시 형태 62 내지 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 포함하는 방법.
실시 형태 #74: 실시 형태 62 내지 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 방법.
실시 형태 #75: 실시 형태 62 내지 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 방법.
실시 형태 #76: 실시 형태 62 내지 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화학식 II의 화합물을 포함하는 방법.
실시 형태 #77: 실시 형태 62 내지 실시 형태 76 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 피라지닐, 피리딜, 페닐, 티아졸릴, 나프틸 또는 퀴놀리닐인 방법.
실시 형태 #78: 실시 형태 62 내지 실시 형태 77 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1은 치환된 방법.
실시 형태 #79: 실시 형태 62 내지 실시 형태 76 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1은 페닐로 치환된 5원 헤테로아릴, 페닐로 치환된 6원 헤테로아릴 또는 페닐로 치환된 페닐인 방법.
실시 형태 #80: 실시 형태 62 내지 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은
화합물 1
Figure pct00068
,
화합물 2
Figure pct00069
,
화합물 3
Figure pct00070
,
화합물 4
Figure pct00071
,
화합물 5
Figure pct00072
,
화합물 6
Figure pct00073
,
화합물 7
Figure pct00074
,
화합물 8
Figure pct00075
또는
화합물 9
Figure pct00076
; 또는
그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 방법.
실시 형태 #81: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 포함하는 방법.
실시 형태 #82: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8 또는 화합물 9를 포함하는 방법.
실시 형태 #83: 실시 형태 62 내지 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 방법:
화합물 1
Figure pct00077
.
실시 형태 #84: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15 또는 보르테조밉을 포함하는 방법.
실시 형태 #85: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 13 또는 보르테조밉을 포함하는 방법.
실시 형태 #86: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 1, 화합물 10, 화합물 13 또는 보르테조밉을 포함하는 방법.
실시 형태 #87: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 1, 화합물 10 또는 화합물 13을 포함하는 방법.
실시 형태 #88: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 1 또는 화합물 10을 포함하는 방법.
실시 형태 #89: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 10을 포함하는 방법.
실시 형태 #90: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 1 또는 보르테조밉을 포함하는 방법.
실시 형태 #91: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 1을 포함하는 방법.
실시 형태 #92: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 보르테조밉을 포함하는 방법.
실시 형태 #93: 실시 형태 62 또는 실시 형태 70 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약물 혼합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 방법.
실시 형태 #94: 실시 형태 62 내지 실시 형태 93 중 어느 한 실시 형태에 있어서, pH 조절제를 이용하여 예비동결건조 용액의 pH를 조절하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 형태 #95: 실시 형태 94에 있어서, pH조절제는 산을 포함하는 방법.
실시 형태 #96: 실시 형태 94에 있어서, pH조절제는 광산 또는 유기산을 포함하는 방법.
실시 형태 #97: 실시 형태 94에 있어서, pH조절제는 광산을 포함하는 방법.
실시 형태 #98: 실시 형태 94에 있어서, pH조절제는 유기산을 포함하는 방법.
실시 형태 #99: 실시 형태 94에 있어서, pH 조절제는 염산, 인산, 아세트산, 황산, 아스코르브산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 석신산 및 말레산으로부터 선택되는 산을 적어도 포함하는 방법.
실시 형태 #100: 실시 형태 94에 있어서, pH 조절제는 인산을 포함하는 방법.
실시 형태 #101: 실시 형태 95 내지 실시 형태 100 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 예비동결건조 용액의 pH가 약 7 이하의 pH로 조절되는 방법.
실시 형태 #102: 실시 형태 95 내지 실시 형태 100 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 예비동결건조 용액의 pH가 약 6 이하의 pH로 조절되는 방법.
실시 형태 #103: 실시 형태 95 내지 실시 형태 100 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 예비동결건조 용액의 pH가 약 5 이하의 pH로 조절되는 방법.
실시 형태 #104: 실시 형태 95 내지 실시 형태 100 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 예비동결건조 용액의 pH가 약 4 이하의 pH로 조절되는 방법.
실시 형태 #105: 실시 형태 95 내지 실시 형태 100 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 예비동결건조 용액의 pH가 약 3 내지 5의 pH로 조절되는 방법.
실시 형태 #106: 실시 형태 95 내지 실시 형태 100 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 예비동결건조 용액의 pH가 약 4의 pH로 조절되는 방법.
실시 형태 #107: 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 실시 형태 61 중 어느 한 실시 형태의 동결건조된 케이크의 용도.
실시 형태 #108 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 실시 형태 61 중 어느 한 실시 형태의 동결건조된 케이크의 용도.
실시 형태 #109 다발성 골수종을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 실시 형태 61 중 어느 한 실시 형태의 동결건조된 케이크의 용도.
당업자들이 이해하는 바와 같이, 상기의 교시에 비추어 본 발명의 다수의 변경 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서, 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과 다른 방법으로 실시될 수 있고 본 발명의 범주는 그러한 모든 변형을 포함하고자 함이 이해된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물은 모든 목적을 위하여 전체적으로 참고로 포함된다.

Claims (21)

  1. (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00078


    [화학식 II]
    Figure pct00079

    (여기서, R1은 적어도 하나의 N을 갖는 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 10원 헤테로아릴이거나, 또는 R1은 선택적으로 치환된 6원 또는 10원 아릴이다);
    (b) 사이클로덱스트린; 및
    (c) 증량제(bulking agent) 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원;
    을 포함하는 동결건조된 케이크.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00080
    인 동결건조된 케이크.
  3. 제2항에 있어서, 약물은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르인 동결건조된 케이크.
  4. 제2항에 있어서, 약물은 화학식 I의 화합물인 동결건조된 케이크.
  5. 제1항에 있어서, 약물은 화합물 1 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르인 동결건조된 케이크:
    화합물 1
    Figure pct00081
    .
  6. 제5항에 있어서, 약물은 화합물 1인 동결건조된 케이크.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 증량제를 포함하는 동결건조된 케이크.
  8. 제7항에 있어서, 상기 증량제는 단당류, 올리고당, 당 알코올, 아미노산 또는 그의 혼합물인 동결건조된 케이크.
  9. 제7항에 있어서, 계면활성제를 포함하는 동결건조된 케이크.
  10. 제7항에 있어서, 사이클로덱스트린은 메틸-β-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린, 트리메틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 설페이트, β-사이클로덱스트린 설포네이트, β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 또는 그의 혼합물인 동결건조된 케이크.
  11. 제7항에 있어서, 약 90초 이하 이내에 재구성되어 미립자 물질이 없는 투명 용액을 제공하는 동결건조된 케이크.
  12. 제7항에 있어서, pH 조절제를 추가로 포함하는 동결건조된 케이크.
  13. 제12항에 있어서, pH 조절제는 산을 포함하는 동결건조된 케이크.
  14. 제13항에 있어서, pH가 약 4 이하의 pH로 조절되는 동결건조된 케이크.
  15. 제11항에 있어서, 촉진 조건 하에서 6개월 동안 저장 후 약 1% 이하의 약물 순도의 감소를 나타내는 동결건조된 케이크.
  16. 제11항에 있어서, 촉진 조건 하에서 6개월 동안 저장 후 약 0.5% 이하의 약물 순도의 감소를 나타내는 동결건조된 케이크.
  17. (a) 사이클로덱스트린, 증량제 및 물을 포함하는 제1 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 계면활성제와 제1 혼합물의 일부를 혼합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    (c) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르와 제2 혼합물을 조합하여 약물 혼합물을 형성하는 단계:
    [화학식I]
    Figure pct00082


    [화학식 II]
    Figure pct00083

    (여기서, R1 은 적어도 하나의 N을 갖는 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 10원 헤테로아릴이거나, 또는 R1 은 선택적으로 치환된 6원 또는 10원 아릴이다);
    (d) 제1 혼합물의 나머지를 약물 혼합물과 혼합하여 예비동결건조 용액을 형성하는 단계; 및
    (e) 예비동결건조 용액을 동결건조시키는 단계;
    를 포함하는 동결건조된 케이크의 제조 방법.
  18. (a) 사이클로덱스트린, 증량제 및 물을 포함하는 제1 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르 및 tert-부탄올을 포함하는 약물 혼합물을 제공하는 단계;
    [화학식I]
    Figure pct00084


    [화학식 II]
    Figure pct00085

    (여기서, R1 은 적어도 하나의 N을 갖는 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 10원 헤테로아릴이거나, 또는 R1 은 선택적으로 치환된 6원 또는 10원 아릴이다);
    (c) 제1 혼합물과 약물 혼합물을 조합하여 예비동결건조 용액을 제공하는 단계; 및
    (d) 예비동결건조 용액을 동결건조시키는 단계;
    를 포함하는 동결건조된 케이크의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 약물 혼합물은 화합물 10을 포함하는 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 예비동결건조 용액의 pH를 약 4 이하의 pH로 조절하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제7항에 있어서, 다발성 골수종을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 동결건조된 케이크의 용도.
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