KR20070112464A - 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴 유도체의 제조방법 - Google Patents

1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20070112464A
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마코토 미치다
마사키 하야시
사토시 고바야시
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

저가이고 또한 안정성이 높으며 대량 합성에도 적합한 카르바페넴계 항균제의 합성 경로를 알아내는 것.
[화학식 1]
Figure 112007067969244-PCT00037
(R1 은 C1-C3 알킬기, n 은 0, 1 또는 2, A 는 C1-C3 알킬렌기, L 은 탈리기, R3 은 수소 원자, C1-C3 알킬기 또는 아미노기의 보호기. 수산기 및 카르복실기는, 각각 독릭적으로 보호되어 있어도 된다). 아민 화합물 (1) 또는 그 염을 제조 중간체로서 사용한 카르바페넴계 항균제의 제조 방법.

Description

1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING CARBAPENEM DERIVATIVE HAVING 1-ALKYLPYRROLIDINE STRUCTURE}
본 발명은, 1-알킬피롤리딘 구조 및 구아니딜기를 갖고, 우수한 항균 활성을 갖는 1-메틸카르바페넴계 항균제의 제조 방법, 제조 중간체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
최근 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는, 우수한 항균 활성을 갖는 1-메틸카르바페넴계 항균제의 합성 연구가 실시되고 있다. 예를 들어, 특허문헌 1 및 특허문헌 2 에는, 카르바페넴 골격의 2 위치에 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴계 항균제 및 그 제조법이 기재되어 있고, 또한 구아니딜기를 갖는 1-메틸카르바페넴계 항균제에 대해서도 기재되어 있다. 그러나, 당해 특허문헌에 기재되어 있는 것은 구아니딜기가 보호된 1-메틸카르바페넴계 항균제의 제조 방법뿐만 아니라, 보호되어 있지 않은 구아니딜기를 갖는 1-메틸카르바페넴계 항균제에 관한 구체예는 기재되어 있지 않다. 또한, 당해 특허문헌에 기재되어 있는 제조법은 구성하는 3 개의 부분 구조를 단계적으로 구축해 가는 방법으로서, 공정수가 많기 때문에, 이것에 구아니딜기의 보호 공정 및 탈보호 공정이 추가되면, 공정수가 더 많아진다. 또한, 의약품 원약으로서의 품질 (순도) 을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그 래피에 의한 정제를 많이 사용해야 하고, 수율도 높지 않기 때문에, 대량 합성에 적합한 제조법이라고는 말하기 어렵다.
특허문헌 3 에는, 1-알킬피롤리딘 구조 및 구아니딜기를 갖는 카르바페넴계 항균제 중의 3 개의 부분 구조를 원 포트(ONE-POT)로 연속적으로 구축하는 방법이 기재되어 있어, 이로써 공정수를 줄일 수 있게 되었다. 또한, 구아니딜기가 보호된 카르바페넴 보호체가 고형물로서 얻어지기 때문에, 반응계에 물을 첨가한다는 간편한 조작에 의해 어느 정도 정제할 수 있게 되었다. 그러나, 얻어진 구아니딜기가 보호된 카르바페넴 보호체는 고형물로서 얻어지지만 그 순도는 낮고, 계속되는 탈보호 공정에 있어서 추가의 정제가 필요한 것이 문제이다. 일반적으로 카르바페넴계 항균제의 보호체 및 그 전구체 (예를 들어 본원에 있어서의 화합물 (3)) 는 유기 용매에 난용성이고, 반응 용매로서 고비점, 고극성인 것을 사용하는 경우가 많다. 이 고비점·고극성 반응 용매의 존재가, 생성된 카르바페넴 보호체의 결정화를 방해하고, 생성물의 순도를 낮추며, 정제 조작에서의 용매의 제거를 곤란하게 하는 등의 대량 합성에 있어서의 장해가 되어, 예를 들어 용매 제거를 위한 특수한 농축 장치가 필요하다.
특허문헌 4 에는, 카르바페넴 보호체를 제조한 후, 당해 보호체를 단리하지 않고 반응 용매를 존재시킨 상태로 계속되는 탈보호 공정을 실시하는 방법이 기재되어 있다. 당해 특허문헌에 1-알킬피롤리딘 구조 및 구아니딜기를 갖는 카르바페넴계 항균제의 구체예는 기재되어 있지 않지만, 이 방법에 따르면, 카르바페넴 보호체의 단리·정제를 생략할 수 있는 대신에 탈보호후의 목적 화합물의 정제가 필요하다. 또한, 카르바페넴 보호체의 제조 공정에 사용한 고비점, 고극성의 용매가 탈보호 공정에도 잔존하기 때문에, 탈보호 공정의 반응 용매를 대량으로 사용할 필요가 있어 설비면·비용면에서 부담이 크다.
특허문헌 5 에는, 보호되지 않는 구아니딜기를 갖는 3-치환 피롤리딘이 기재되어 있고, 이것은, 상기 서술한 1-알킬피롤리딘 구조 및 구아니딜기를 갖는 1-메틸카르바페넴계 항균제의 제조 중간체가 될 수 있다. 그러나, 당해 특허문헌에는 보호된 구아니딜기를 갖는 3-치환 피롤리딘의 제조 방법이 구체적으로 기재되어 있지만, 보호되지 않는 구아니딜기를 갖는 3-치환 피롤리딘은 구체적으로는 기재되어 있지 않다.
특허문헌 1 : 일본 공개특허공보 평10-204086호
특허문헌 2 : 일본 공개특허공보 평11-71277호
특허문헌 3 : 일본 공개특허공보 2002-212183호
특허문헌 4 : 일본 공개특허공보 2003-128674호
특허문헌 5 : 일본 공개특허공보 2001-114759호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
카르바페넴계 항균제는 우수한 항균 활성을 갖는 한편, 일반적으로 그 구조가 복잡하여, 보다 저가이며 또한 안전성이 높으며 대량 합성에도 적합한 합성 경로가 요구되고 있다.
또한, 본 발명의 보호되지 않는 구아니딜기를 갖는 3-치환 피롤리딘은, 제조 목적 화합물인 카르바페넴계 항균제 중의 부분 구조이며, 상기 합성 경로에 있어서 매우 중요한 제조 중간체이지만, 당해 화합물에 대해서도 저가, 용이, 안전, 또한 대량으로 제조할 수 있는 방법이 요구된다. 특히 당해 제조 중간체를 안정적으로 고품질, 고수율이고 또한 취급이 용이하고 안정된 결정으로서 취득할 수 있게 되면, 최종 공정인 탈보호 공정에 의해 얻어지는 최종 목적물의 품질 안정화는 용이하고, 항상적으로 고품질의 카르바페넴계 항균제를 제조할 수 있게 된다.
과제를 해결하기 위한 수단
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은, 1-알킬피롤리딘 구조 및 구아니딜기를 갖고, 우수한 항균 활성을 갖는 1-메틸카르바페넴계 항균제의 제조 방법에 대하여 여러 가지 검토한 결과, 당해 1-메틸카르바페넴계 항균제를 제조하기 위한 부분 구조인 구아니딜기를 갖는 아민 또는 티올 화합물로서, 당해 구아니딜기에 보호기를 갖지 않는 아민 또는 티올 화합물을 사용함으로써, 카르바페넴 보호체의 제조 공정에서, 고비점·고극성 용매를 반응에 사용해도 카르바페넴 보호체 또는 그 염을 고수율, 고품질 또한 안정된 결정으로서 용이하게 취득할 수 있고, 용이하게 고비점·고극성 용매를 제거할 수 있는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 제조 중간체는,
(1) 식
[화학식 1]
Figure 112007067969244-PCT00001
[식 중, R 은 수소 원자 또는 식
[화학식 2]
Figure 112007067969244-PCT00002
(식 중, R3 은 수소 원자, C1-C3 알킬기 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다)
로 표시되는 기를 나타내고, n 은 0, 1 또는 2 를 나타내며, A 는 C1-C3 알킬렌기를 나타낸다] 로 표시되는 아민 혹은 티올 화합물 또는 그 염이고, 바람직하게는,
(2) R3 이 C1-C3 알킬기인 화합물 또는 그 염,
(3) R 이 수소 원자인 화합물 또는 그 염,
(4) n 이 0 또는 1 인 화합물 또는 그 염,
(5) n 이 1 인 화합물 또는 그 염, 또는,
(6) A 가 메틸렌기인 화합물 또는 그 염이다.
R 이 수소 원자인 경우의 본 발명의 제조 방법은,
(7) 식
[화학식 3]
Figure 112007067969244-PCT00003
(식 중, n 및 A 는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염,
식
[화학식 4]
Figure 112007067969244-PCT00004
(식 중, R1 은 C1-C3 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염, 및, 식
[화학식 5]
Figure 112007067969244-PCT00005
(식 중, L 은 탈리기를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는, 각각 독립적으로 보호되어 있어도 된다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 불활성 용매 중, 염기 존재하 반응시킴으로써, 식
[화학식 6]
Figure 112007067969244-PCT00006
(식 중, n, A 및 R1 은 각각 전술과 동일한 의미를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는, 각각 독립적으로 보호되어 있어도 된다) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정을 포함하는, 상기 식 (4A) (식 중, n, A 및 R1 은 각각 전술과 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 바람직하게는,
(8) R1 이 메틸기인 제조 방법,
(9) n 이 0 또는 1 인 제조 방법,
(10) n 이 1 인 제조 방법,
(11) A 가 메틸렌기인 제조 방법,
(12) L 이 디아릴포스포릴옥시기인 제조 방법,
(13) L 이 디페닐포스포릴옥시기인 제조 방법,
(14) R2 가 카르복실기의 보호기인 제조 방법,
(15) 화합물 (4A) 또는 그 염을 결정화에 의해 단리 정제하는 것을 특징으로 하는 제조 방법, 또는,
(16) 화합물 (4A) 또는 그 염을 제조하는 공정에서의 불활성 용매가, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 또는 함수(含水) 디메틸술폭사이드인 제조 방법이다.
R 이 식 (B) 로 표시되는 기인 경우의 본 발명의 제조 방법은,
(17) 식
[화학식 7]
Figure 112007067969244-PCT00007
(식 중, n, A 및 R3 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염, 및, 식
[화학식 8]
Figure 112007067969244-PCT00008
(식 중, L 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는, 각각 독립적으로 보호되어 있어도 된다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 불활성 용매 중, 염기 존재하 반응시킴으로써, 식
[화학식 9]
Figure 112007067969244-PCT00009
(식 중, n, A 및 R3 은 각각 전술과 동일한 의미를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는, 각각 독립적으로 보호되어 있어도 된다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정을 포함하는, 식
[화학식 10]
Figure 112007067969244-PCT00010
(식 중, n, A 및 R1 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 바람직하게는,
(18) R1 및 R3 이 모두 메틸기인 제조 방법,
(19) n 이 0 또는 1 인 제조 방법,
(20) n 이 1 인 제조 방법,
(21) A 가 메틸렌기인 제조 방법,
(22) L 이 디아릴포스포릴옥시기인 제조 방법,
(23) L 이 디페닐포스포릴옥시기인 제조 방법,
(24) R2 가 카르복실기의 보호기인 제조 방법, 또는,
(25) 화합물 (4B) 또는 그 염을 결정화에 의해 단리 정제하는 것을 특징으로 하는 제조 방법이다.
본 발명 화합물 (1A) 의 제조 방법은,
(26) 식,
[화학식 11]
Figure 112007067969244-PCT00011
(식 중, n 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, P 는 아미노기의 보호기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염, 및, 식
[화학식 12]
Figure 112007067969244-PCT00012
(식 중, A 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 탈리기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 식
[화학식 13]
Figure 112007067969244-PCT00013
(식 중, n, A, P 및 X2 는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 이 화합물 (8) 또는 그 염을 암모니아원(源)이 되는 시약과 반응시킴으로써, 식
[화학식 14]
Figure 112007067969244-PCT00014
(식 중, n, A 및 P 는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 이 화합물 (9) 또는 그 염을, 식
[화학식 15]
Figure 112007067969244-PCT00015
(식 중, X3 은 탈리기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써, 식
[화학식 16]
Figure 112007067969244-PCT00016
(식 중, n, A 및 P 는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하고, 이 화합물 (11) 또는 그 염의 P 를 탈보호 반응에 의해 제거함으로써, 식
[화학식 17]
Figure 112007067969244-PCT00017
(식 중, n 및 A 는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 (1A) 또는 그 염을 제조하는 방법이다.
본 발명의 R1 및 R3 에 있어서, 「C1-C3 알킬기」는 탄소수 1 내지 3 개의 직사슬형 또는 분지사슬형 알킬기이며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C2 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명의 A 에 있어서, 「C1-C3 알킬렌기」는 탄소수 1 내지 3 개의 직사슬형, 또는 분기사슬형의 알킬렌기이며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌 또는 1,1-에틸렌기일 수 있고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
본 발명의 L 에 있어서, 「탈리기」는 예를 들어 일본 공개특허공보 평11-71277호에 기재되어 있는 바와 같이, 통상적인 구핵 잔기로서 탈리하는 기이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자 ; 트리클로로메틸옥시와 같은 트리할로게노메틸옥시기 ; 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기 ; 또는, 디페닐포스포릴옥시와 같은 디아릴포스포릴옥시기일 수 있고, 바람직하게는 디아릴포스포릴옥시기이며, 보다 바람직하게는 디페닐포스포릴옥시기 (-0-P(=O)(OPh)2) 이다.
본 발명에 있어서, 「수산기의 보호기」는 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일 및 헤나이코사노일과 같은 알킬카르보닐기, 숙시노일, 글루타로일, 아디포일과 같은 카르복시화 알킬카르보닐기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로게노 저급 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시 저급 알킬카르보닐기, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 「지방족 아실기」; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로게노아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기, 2-카르복시벤조일, 3-카르복시벤조일, 4-카르복시벤조일과 같은 카르복시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의 「방향족 아실기」; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리 저급 알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 또는 2 개의 아릴기로 치환된 트리 저급 알킬실릴기 등의 「실릴기」; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노 저급 알콕시메틸 등의 「알콕시메틸기」; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급 알콕시화 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의 「치환 에틸기」; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 메틸, 피페로닐과 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노기로 아릴 고리가 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 등의 「아르알킬기」; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리 저급 알킬실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐기」; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은, 1 또는 2 개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 아릴 고리가 치환되어 있어도 되는 「아르알킬옥시카르보닐기」이고, 바람직하게는 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기, 실릴기, 알콕시메틸기, 아르알킬기, 또는, 아르알킬옥시카르보닐기이다. 본 발명에 있어서, 「카르복실기의 보호기」는, 예를 들어 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 트리메틸벤질기와 같은 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질기 ; 또는, 알릴, 2-클로로알릴, 2-메틸알릴과 같은 2 위치에 치환기를 가져도 되는 알릴기일 수 있고, 바람직하게는, 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질기이며, 보다 바람직하게는 p-니트로벤질기이다.
본 발명의 n 은, 바람직하게는 0 또는 1 이고, 보다 바람직하게는 1 이다.
본 발명의 R 은, 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 R3 및 P 에 있어서의 「아미노기의 보호기」는, 예를 들어 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 트리메틸벤질기와 같은 방향고리 상에 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질기 ; 알릴, 2-클로로알릴, 2-메틸알릴과 같은 2 위치에 치환기를 가져도 되는 알릴기 ; 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질카르보닐, 4-클로로벤질카르보닐, 4-메틸벤질카르보닐과 같은 방향고리 상에 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질옥시카르보닐기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐과 같은 치환되어도 되는 알콕시카르보닐기 ; 또는, 알릴옥시카르보닐, 2-클로로알릴옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐과 같은 치환되어도 되는 알케닐옥시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 벤질, 4-니트로벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐기이며, P 에 있어서 보다 바람직하게는 벤질 또는 t-부톡시카르보닐기이고, R3 에 있어서 보다 바람직하게는 4-니트로벤질옥시카르보닐기이다.
본 발명의 X1 에 있어서의 「탈리기」는, 예를 들어 염소, 브롬과 같은 할로겐 원자, 트리메틸실릴옥시기, 메탄술포닐옥시기 또는 산무수물일 수 있고, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자이다.
본 발명의 X2 에 있어서의 「탈리기」는, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 활성화된 수산기일 수 있고, 바람직하게는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 염소 원자이다.
본 발명의 X3 에 있어서의 「탈리기」는, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시와 같은 알콕시기, 메틸티오, 에틸티오, 벤질티오와 같은 알킬티오기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기 또는 트리아졸릴기일 수 있고, 바람직하게는 메틸티오, 피라졸릴 또는 트리아졸릴기이며, 보다 바람직하게는 피라졸릴기이다.
본 발명의 화합물 (4A) 또는 (4B) 는 산성 화합물과의 염을 형성할 수 있다. 당해 산성 화합물은, 예를 들어 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산과 같은 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산류일 수 있고, 바람직하게는 무기산류이며, 보다 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
본 발명의 화합물 (1) 은 산성 화합물과의 염을 형성할 수 있다. 당해 산성 화합물은, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 술폰산류일 수 있고, 바람직하게는 무기산류이며, 보다 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
본 발명의 화합물 (11) 은 산성 화합물과의 염을 형성할 수 있다. 당해 산성 화합물은, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 술폰산류일 수 있고, 바람직하게는 무기산류이며, 보다 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
발명의 효과
본 발명에 따라, 종래 방법에 있어서의 1) 칼럼 크로마토그래피를 사용하는 점, 2) 카르바페넴 보호체를 1 번 취출할 필요가 있는데, 고비점·고극성 용매의 높은 용해성으로 인해 제조 중간체의 결정화가 곤란한 점, 3) 탈보호 공정에서의 보호기 유래의 착색성 불용물을 제거할 때, 추출 공정이 필요한 점, 4) 고비점 용매를 제거하지 않고 최종 목적물의 결정화까지 연속적으로 실시한 경우, 전체의 용량이 커지는 점, 및, 5) 일단 비정제 결정을 단리한 후, 품질을 안정화시키기 위하여 재차 정제 조작을 필요로 하는 점, 5 가지의 결점을 해결한, 효율적이고 또한 대량 생산에 적합한 카르바페넴계 항생 물질의 제조 방법을 제공할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 있어서, 1-알킬피롤리딘 구조 및 구아니딜기를 갖는 1-메틸카르바페넴계 항균제는, 이하의 A 또는 B 법에 따라 제조할 수 있다.
(A 법)
[화학식 18]
Figure 112007067969244-PCT00018
상기 식 중, n, A, R1 및 L 은 전술과 동일한 의미를 나타낸다. 또한, 필요한 경우에는, 화합물 (3) 의 수산기 및 카르복실기는, 각각 독립적으로 보호되어 있어도 된다.
(A1 공정)
A1 공정은, 화합물 (4A) 또는 그 염을 제조하는 공정으로서, 화합물 (1A) 또는 그 염, 화합물 (2) 또는 그 염, 및, 화합물 (3) 또는 그 염을 불활성 용매 중, 염기 존재하 반응시켜, 화합물 (4A) 또는 그 염의 순도가 높은 결정을 얻음으로써 달성된다.
본 공정에 사용되는 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 4-에틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1-메틸이미다졸, 1,2-디메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (TED) 과 같은 유기 염기류 ; 또는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기류일 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨이다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는, 반응을 저해하지 않고, 원료를 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 물 ; 또는, 전술한 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 니트릴류, 아미드류, 술폭사이드류, 함수 아미드류 또는 함수 술폭사이드류이며, 보다 바람직하게는 아미드류, 술폭사이드류, 함수 아미드류 또는 함수 술폭사이드류이고, 더욱 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 또는 함수 디메틸술폭사이드이다.
본 공정의 반응 온도는 주로 반응 용매에 따라 상이하지만, 통상적으로 -50℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 10℃ 내지 50℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은 반응 용매, 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상적으로 1 시간 내지 60 시간이고, 바람직하게는 4 시간 내지 30 시간이다.
본 공정의 반응 종료후, 반응액에 용매를 첨가함으로써, 반응액으로부터 화합물 (4A) 의 결정이 생성된다. 이것을 여과함으로써 순도가 높은 화합물 (4A) 의 결정을 얻을 수 있다.
반응액에 첨가하여 결정화에 이용하는 용매는, 화합물 (4A) 의 분해에 관여하지 않고, 어느 정도 용해성이 낮은 용매이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올, t-부틸알코올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 물 ; 염화칼륨, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘과 같은 무기 염의 수용액 ; 또는, 전술한 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 알코올류, 에스테르류, 물, 알코올-에스테르류, 물-알코올류, 물-에스테르류, 물-케톤류, 식염수-알코올류, 식염수-에스테르류 또는 식염수-케톤류이며, 보다 바람직하게는 알코올-에스테르류, 식염수-알코올류, 식염수-에스테르류 또는 식염수-케톤류이고, 더욱 바람직하게는 알코올-에스테르류 또는 식염수-케톤류이다.
본 공정에 따라 얻어진 화합물 (4A) 는, 염으로서 결정을 얻을 수도 있고, 그 염을 형성하는 산으로는 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산류이고, 바람직하게는 무기산류이며, 보다 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
본 공정의 원료 화합물인 화합물 (1A) 및 그 염은, 후술하는 C 법에 따라 얻을 수 있다.
본 공정의 원료 화합물인 화합물 (2) 및 그 염은, 일본 공개특허공보 2002-212183호에 따라 얻을 수 있다.
본 공정의 원료 화합물인 화합물 (3) 및 그 염은, 시판되는 것을 사용하거나, 또는, 예를 들어 일본 공개특허공보 평4-330085호의 기재에 준하여 2-옥소-카르바페남 화합물을 경유하여 얻을 수 있다. 또한, 2-옥소-카르바페남 화합물로부터 화합물 (3) 을 발생시키고, 화합물 (3) 을 단리하지 않고 본 공정에 사용하는 것도 본 발명에 포함된다.
(탈보호 공정)
화합물 (3) 의 수산기 및 카르복실기가 보호되어 있는 경우에는, 반응 종료후 당업자에게 자명한 방법에 따라 당해 보호기를 제거함으로써 화합물 (4A) 를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 실릴기인 경우, 불화테트라부틸암모늄, 불화수소산, 불화수소산-피리딘, 불화칼륨과 같은 불소 음이온을 생성하는 화합물로 처리하거나, 또는, 아세트산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 또는 염산과 같은 무기산으로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다. 화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 아르알킬기 또는 아르알킬옥시카르보닐기인 경우, 용매 중, 환원제와 접촉시킴으로써 (바람직하게는, 촉매하에 상온에서 접촉 환원) 또는 산화제를 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 알콕시카르보닐기인 경우, 용매 중, 염기로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다. 화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 알콕시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티오푸라닐기 또는 치환된 에틸기인 경우, 용매 중, 산으로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다. 화합물 (3) 의 수산기의 보호기가 알케닐옥시카르보닐기인 경우, 수산기의 보호기가 상기의 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 알콕시카르보닐기인 경우의 제거 반응의 조건과 동일하게 하여, 염기와 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
화합물 (3) 의 카르복실기의 보호기가 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질기인 경우, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합 용매 중, 팔라듐 탄소나 백금 촉매하에 수소를 작용시킴으로써 보호기를 제거할 수 있다. 본 공정에 사용되는 탈보호제는, 예를 들어 Zn 계 촉매, Pd 계 촉매 -수소 가스, Pt 계 촉매- 수소 가스 또는 Ni 계 촉매-수소 가스일 수 있고, 바람직하게는 Pd 계 촉매-수소 가스이며, 보다 바람직하게는 Pd-C 및 수소 가스, Pd(OH)2-C 및 수소 가스, 또는, Pd-제올라이트 및 수소 가스이다. 본 공정에 사용되는 반응 용매는, 본 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 물 ; 또는, 이들의 혼합 용제일 수 있고, 바람직하게는 물이다. 반응 용매로서 물을 사용하는 경우, 목적물인 탈보호체의 분해 억제 및 반응후 촉매 여과에서의 보호기에서 유래되는 불용 부생물의 동시 제거에는, 반응액의 pH 를 7 부근으로 조정하는 것이 효과적이고, 그 목적을 위하여 반응액에 첨가되는 염기는, 통상적인 반응에 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염일 수 있고, 바람직하게는 탄산수소나트륨이다. 본 공정의 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 50℃ 이고, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응 온도, 반응 용매, 탈보호제의 종류에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 6 시간이다.
또한, 화합물 (3) 의 카르복실기의 보호기가 2 위치에 치환기를 가져도 되는 알릴기인 경우, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 이들의 혼합 용매 중, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐클로라이드나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매 존재하에 트리부틸 주석 하이드라이드 등의 트리알킬 주석 하이드라이드류 또는 2-에틸헥산산나트륨 등의 유기 카르복실산 알칼리 금속염류를 작용시킴으로써 보호기를 제거할 수 있다.
본 공정의 반응 종료후, 반응액으로부터 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 반응액에 용매를 첨가함으로써 목적 화합물 (4A) 를 고순도의 결정으로서 얻을 수 있다. 특히, 본 공정의 반응 용매로서 물을 사용하는 경우, 본 공정의 반응후에, 물을 농축시키는 일 없이, 번잡한 분액 추출 등의 조작도 없이, 촉매를 여과한 반응액으로부터 직접 결정화함으로써 고수율, 고품질의 목적 화합물 (4A) 를 얻을 수 있다. 또한, 반응 용매로서 물만을 사용하는 경우, 보호기에서 유래되는 부생물은 반응계 중에서 석출하고, 촉매의 여과와 동시에 제거할 수도 있게 되어, 매우 간편한 조작만으로 고순도의 목적 화합물 (4A) 를 효율적이고, 고수율로 얻는 것을 기대할 수 있다.
반응액에 첨가하여 결정화에 이용하는 용매는, 화합물 (4A) 의 분해에 관여하지 않고, 어느 정도 용해성이 낮은 용매이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류 ; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 아세톤 등의 케톤류 ; 아세토니트릴 등의 니트릴류 ; 또는, 이들과 물의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는 함수 에탄올, 함수 테트라히드로푸란 또는 함수 아세톤이다.
본 공정에 따라 얻어진 화합물 (4A) 는, 염기성 관능기를 갖기 때문에, 염으로서 얻을 수도 있고, 그 염을 형성하는 산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 탄산 등의 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산류일 수 있다.
(B 법)
[화학식 19]
Figure 112007067969244-PCT00019
상기 식 중, n, A, R1, R3 및 L 은 전술과 동일한 의미를 나타낸다. 또한, 필요한 경우에는, 화합물 (3) 의 수산기 및 카르복실기는, 각각 독립적으로 보호되어 있어도 된다.
(B1 공정)
B1 공정은 화합물 (4B) 또는 그 염을 제조하는 공정으로서, 화합물 (1B) 또는 그 염, 및, 화합물 (3) 또는 그 염을 불활성 용매 중, 염기 존재하 반응시켜, 화합물 (4B) 또는 그 염을 얻음으로써 달성된다.
본 공정에 사용되는 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 4-에틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1-메틸이미다졸, 1,2-디메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (TED) 과 같은 유기 염기류 ; 또는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기류일 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨이며, 보다 바람직하게는 탄산수소나트륨이다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는, 반응을 저해하지 않고, 원료를 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 물 ; 또는, 전술한 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 니트릴류, 아미드류, 술폭사이드류 또는 에테르류이며, 보다 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 또는 테트라히드로푸란이고, 더욱 바람직하게는 디메틸술폭사이드이다.
본 공정의 반응 온도는, 주로 반응 용매에 따라 상이하지만, 통상적으로 -20℃ 내지 40℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응 용매, 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분간 내지 108 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 18 시간이다.
본 공정의 반응 종료후, 반응액에 용매를 첨가함으로써, 반응액으로부터 화합물 (4B) 의 결정이 생성된다. 이것을 여과함으로써 순도가 높은 화합물 (4B) 의 결정을 얻을 수 있다.
반응액에 첨가하여 결정화에 이용하는 용매는, 화합물 (4B) 의 분해에 관여하지 않고, 어느 정도 용해성이 낮은 용매이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올, t-부틸알코올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 물 ; 염화칼륨, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘과 같은 무기염의 수용액 ; 또는, 전술한 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 알코올류, 에스테르류, 물, 알코올-에스테르류, 물-알코올류, 물-에스테르류, 물-케톤류, 식염수-알코올류, 식염수-에스테르류 또는 식염수-케톤류이며, 보다 바람직하게는 알코올-에스테르류, 식염수-알코올류, 식염수-에스테르류 또는 식염수-케톤류이고, 더욱 바람직하게는 알코올-에스테르류 또는 식염수-케톤류이다.
본 공정에 따라 얻어진 화합물 (4B) 는, 염으로서 결정을 얻을 수도 있고, 그 염을 형성하는 산으로는 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산류이고, 바람직하게는 무기산류이며, 보다 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
본 공정의 원료 화합물인 화합물 (1B) 및 그 염은, 후술하는 D 법에 따라 얻을 수 있다.
본 공정의 원료 화합물인 화합물 (3) 및 그 염은, 시판되는 것을 사용하거나, 또는, 예를 들어 일본 공개특허공보 평4-330085호의 기재에 준하여 2-옥소-카르바페남 화합물을 경유하여 얻을 수 있다. 또한, 2-옥소-카르바페남 화합물로부터 화합물 (3) 을 발생시키고, 화합물 (3) 을 단리하지 않고 본 공정에 사용하는 것도 본 발명에 포함된다.
(B2 공정)
B2 공정은 화합물 (4B) 의 R2 가 수산기 또는 카르복실기의 보호기인 경우, (I) 수산기 또는 카르복실기의 보호기를 제거하는 공정, 화합물 (4B) 의 R3 이 아미노기의 보호기인 경우, (Ⅱ) 아미노기의 보호기를 제거하는 공정, 및 필요가 있으면 (Ⅲ) 피롤리딘 고리 1 위치를 C1-C3 알킬화하는 공정을 포함하는, 화합물 (4A) 또는 그 염을 제조하는 공정이다.
또한, 수산기 또는 카르복실기의 탈보호 및 아미노기의 탈보호는, 동시 또는 별도로 실시할 수 있고, 별도로 실시하는 경우의 탈보호 순서는 임의이다.
(I) 본 공정에서의 수산기 또는 카르복실기의 탈보호는, A 법의 탈보호 공정에 준하여 실시할 수 있다.
(Ⅱ) 본 공정에서의 아미노기의 탈보호는, 아미노기가 보호된 화합물 또는 그 염을 불활성 용매 중, 탈보호제와 반응시킴으로써 달성된다.
본 공정에 사용되는 탈보호제는, 제거되는 아미노기의 보호기 R3 의 종류에 따라 상이하지만, 일반적으로 이 기술 분야에서 주지된 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들어,
(i) R3 이 t-부톡시카르보닐기 또는 치환되어도 되는 비닐옥시카르보닐기인 경우, 트리플루오로아세트산, 염화수소, 브롬화수소, 황산과 같은 산류를 탈보호제로서 사용할 수 있다.
(ⅱ) R3 이 방향고리 상에 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질기 또는 방향고리 상에 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질옥시카르보닐기인 경우, 팔라듐탄소와 같은 촉매를 사용한 접촉 수소 첨가 반응에 의해 본 공정의 탈보호를 실시할 수 있다.
(ⅲ) R3 이 알릴옥시카르보닐기, 2-클로로알릴옥시카르보닐기와 같이 치환되어도 되는 알릴옥시카르보닐기인 경우, 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에, 수소화 트리메틸주석, 2-에틸헥산산나트륨과 같은 유기 카르복실산 알칼리 금속염을 화합물 (11) 과 반응시킴으로써 본 공정의 탈보호를 실시할 수 있다.
(ⅳ) R3 이 치환되어도 되는 알콕시카르보닐기인 경우, 요오드트리메틸실란과의 반응에 의해 본 공정의 탈보호를 실시할 수 있다. 또한, 염산이나 황산 등의 산 또는 수산화칼륨이나 수산화나트륨 등의 염기를 사용한 가수분해에 의해 보호기 R3 을 제거할 수 있다.
(ⅴ) R3 이 2 위치에 치환기를 가져도 되는 알릴기인 경우, 로듐 촉매 등에 의한 에나민으로의 이성화한 후, 염산 등의 산으로 가수분해함으로써 본 공정의 탈보호를 실시할 수 있다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는, 본 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 물 ; 또는, 이들의 혼합 용제일 수 있고, 바람직하게는 알코올류, 물 또는 함수 알코올류이다.
상기 각 탈보호 공정의 반응 종료후, 각 공정의 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물로부터 불순물을 여과 제거한 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 각 공정의 목적 화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정법, 분취 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다. 또한, 정제하지 않고 다음의 공정에 사용할 수도 있다.
(Ⅲ) 본 공정에서의 알킬화는, 피롤리딘 고리 1 위치가 보호되어 있지 않은 화합물을, 예를 들어 약산성 (아세트산, 인산 버퍼 등을 사용하여 반응계를 pH 3 ∼ 4 로 조정한다) 의 조건에서, 알데히드 (메틸, 에틸, 프로필의 경우 대응하는 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로필알데히드) 를 반응시킴으로써 이민을 생성시킨 후, 환원적 알킬화 반응으로 달성된다.
본 공정에 사용되는 알데히드는, 본 공정의 알킬화가 메틸화인 경우에는 포름알데히드, 에틸화인 경우에는 아세트알데히드, 프로필화인 경우에는 프로필알데히드이다.
본 공정에 사용할 수 있는 환원법으로는, 산화 백금이나 팔라듐 탄소를 촉매로 한 접촉 수소화 반응, 및, 시아노 수소화 붕소나트륨을 사용한 환원을 들 수 있고, 바람직하게는 접촉 수소화법이다.
본 공정의 반응 종료후, 반응액으로부터 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 반응액에 용매를 첨가함으로써 목적 화합물 (4A) 를 고순도의 결정으로서 얻을 수 있다. 특히, 본 공정의 반응 용매로서 물을 사용하는 경우, 본 공정의 반응후에, 물을 농축시키는 일 없이, 번잡한 분액 추출 등의 조작도 없이, 촉매를 여과한 반응액으로부터 직접 결정화함으로써 고수율, 고품질의 목적 화합물 (4A) 를 얻을 수 있다. 또한, 반응 용매로서 물만을 사용하는 경우, 보호기에서 유래되는 부생물은 반응계 중에서 석출하고, 촉매의 여과와 동시에 제거할 수도 있게 되어, 매우 간편한 조작만으로 고순도의 목적 화합물 (4A) 를 효율적이고, 고수율로 얻는 것을 기대할 수 있다.
반응액에 첨가하여 결정화에 이용하는 용매는, 화합물 (4A) 의 분해에 관여하지 않고, 어느 정도 용해성이 낮은 용매이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류 ; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 아세톤 등의 케톤류 ; 아세토니트릴 등의 니트릴류 ; 또는, 이들과 물의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는 함수 에탄올, 함수 테트라히드로푸란 또는 함수 아세톤이다.
본 공정에 따라 얻어진 화합물 (4A) 는, 염기성 관능기를 갖기 때문에, 염으로서 얻을 수도 있고, 그 염을 형성하는 산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 탄산 등의 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산류일 수 있다.
본 발명의 화합물 (1A) 및 그 염은, 이하의 C 법에 따라 제조할 수 있다.
(C 법)
[화학식 20]
Figure 112007067969244-PCT00020
상기 식 중, n, A, P, X1, X2 및 X3 은 각각 전술과 동일한 의미를 나타낸다.
(C1 공정)
C1 공정은 화합물 (8) 또는 그 염을 제조하는 공정으로서, 화합물 (6) 의 P 의 종류에 따라 반응 조건이 상이하다.
(i) P 가 결합함으로써 화합물 (6) 의 피롤리딘 부분이 3 급 아민이 되는 경우, 즉, 예를 들어 P 가 방향고리 상에 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질기 또는 2 위치에 치환기를 가져도 되는 알릴기인 경우, 본 공정은, 화합물 (6) 또는 그 염에 필요에 따라 염기를 첨가하고, 불활성 용매 중, 화합물 (7) 을 반응시킴으로써 달성된다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는, 이들 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 니트릴류, 에스테르류, 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류이며, 보다 바람직하게는 아세토니트릴 또는 아세트산에틸이다.
본 공정에서 염기를 사용하는 경우, 사용되는 염기는 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 4-에틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1-메틸이미다졸, 1,2-디메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (TED) 과 같은 유기 염기류 ; 또는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기류일 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨이며, 보다 바람직하게는 탄산수소나트륨이다.
본 공정의 반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 50℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은 반응 온도, 반응 용매에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 4 시간이다.
(ⅱ) P 가 결합함으로써 화합물 (6) 의 피롤리딘 부분이 카르바모일이 되는 경우, 즉, 예를 들어 P 가 방향고리 상에 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질옥시카르보닐기, 치환되어도 되는 알콕시카르보닐기 또는 치환되어도 되는 알케닐옥시카르보닐기인 경우, 본 공정은, 화합물 (6) 또는 그 염에, 불활성 용매 중, 염기 존재하, 화합물 (7) 을 반응시킴으로써 달성된다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는 상기 (i) 과 동일하다.
본 공정에 사용되는 염기는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 4-에틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1-메틸이미다졸, 1,2-디메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 같은 유기 염기류 ; 또는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기류일 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.
본 공정의 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 50℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은 반응 온도, 반응 용매에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 4 시간이다.
본 공정에서 얻어진 화합물 (8) 은 통상적으로 단리 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수 있다.
또한 화합물 (8) 은 아미노기를 갖고 있기 때문에, 산성 화합물과 염을 형성할 수 있다. 당해 산성 화합물은, 예를 들어 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 벤조산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산류일 수 있다.
(C2 공정)
C2 공정은 화합물 (9) 또는 그 염을 제조하는 공정으로서, 화합물 (8) 또는 그 염에 불활성 용매 중, 암모니아원이 되는 시약을 반응시킴으로써 달성된다.
본 공정에 사용되는 암모니아원이 되는 시약은, 계내에서 암모니아를 발생시키는 것이면 특별히 제한은 없고, 암모니아 이외에, 예를 들어 아세트산암모늄 혹은 탄산암모늄 또는 이들과 암모니아의 병용이 있을 수 있다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 물 ; 또는, 이들 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 니트릴류, 알코올류 또는 함수 알코올류이며, 보다 바람직하게는 아세토니트릴, 메탄올 또는 함수 메탄올이다.
본 공정의 반응 온도는 통상적으로 20℃ 내지 70℃ 이고, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응 용매, 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상적으로 2 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 3 시간 내지 12 시간이다.
본 공정에서 얻어진 화합물 (9) 는, 통상적으로 단리 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수 있다.
화합물 (9) 는 아미노기를 갖고 있기 때문에, 산성 화합물과 염을 형성할 수 있다. 당해 산성 화합물은, 예를 들어 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 벤조산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산류일 수 있다.
(C3 공정)
C3 공정은 화합물 (11) 또는 그 염을 제조하는 공정으로서, 화합물 (9) 의 P 의 종류에 따라 반응 조건이 상이하다.
(i) P 가 방향고리 상에 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질기 또는 2 위치에 치환기를 가져도 되는 알릴기인 경우, 본 공정은, 화합물 (9) 또는 그 염에 불활성 용매 중, 화합물 (10) 또는 그 염을 반응시킴으로써 달성된다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 물 ; 또는, 이들 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 알코올류, 방향족 탄화수소류, 아미드류, 술폭사이드류, 물 또는 이들 용매의 임의 비율의 조합이며, 보다 바람직하게는 부탄올, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 물 또는 이들 용매의 임의 비율의 조합이다.
본 공정의 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 20℃ 내지 90℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응 온도, 반응 용매, 화합물 (10) 의 탈리기의 종류에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 5 시간 내지 40 시간이다.
(ⅱ) P 가 방향고리 상에 치환 부분을 갖고 있어도 되는 벤질옥시카르보닐기, 치환되어도 되는 알콕시카르보닐기 또는 치환되어도 되는 알케닐옥시카르보닐기인 경우, 본 공정은, 화합물 (9) 또는 그 염에 불활성 용매 중, 염기 존재하, 화합물 (10) 또는 그 염을 반응시킴으로써 달성된다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는 상기 (i) 과 동일하다.
본 공정에 사용되는 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 4-에틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1-메틸이미다졸, 1,2-디메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 같은 유기 염기류 ; 또는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기류일 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.
본 공정의 반응 종료후, 반응액에 용매를 첨가함으로써 화합물 (11) 을 고순도의 결정으로서 얻을 수 있다.
반응액에 첨가하여 결정화에 이용하는 용매는, 화합물 (11) 의 분해에 관여하지 않고, 어느 정도 용해성이 낮은 용매이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올, t-부틸알코올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 물 ; 또는, 이들 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 알코올류, 에스테르류, 물, 함수 알코올류, 함수 에스테르류 또는 함수 케톤류이며, 보다 바람직하게는 함수 알코올류이다.
본 공정에 따라 얻어진 화합물 (11) 은 통상적으로 단리 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수 있다.
또한, 화합물 (11) 은 염으로서 결정을 얻을 수도 있고, 그 염을 형성하는 산으로는 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 술폰산류이고, 바람직하게는 무기산류이며, 보다 바람직하게는 염산 또는 황산이다.
(C4 공정)
C4 공정은 화합물 (11) 의 아미노기의 보호기 P 를 제거하여 화합물 (1A) 또는 그 염을 제조하는 공정으로서, 화합물 (11) 또는 그 염을 불활성 용매 중, 탈보호제와 반응시킴으로써 달성된다. 본 공정은 B2 공정의 아미노기의 탈보호에 준하여 실시할 수 있다.
본 공정의 반응 종료후, 본 반응의 목적 화합물 (1A) 는 통상적인 방법에 따라 산성 화합물과의 염 또는 프리체로서 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 예를 들어 탈보호제로서 산성 화합물을 사용한 반응 혼합물로부터 석출한 목적물을 여과 채취함으로써 화합물 (1A) 의 염이 얻어진다. 또한, 접촉 수소 첨가 반응을 실시하는 경우, 반응전 또는 반응후에 산성 화합물을 첨가하고, 탈보호 반응 종료후, 적당한 용매를 사용하여 결정을 석출시킴으로써, 화합물 (1A) 를 순도가 높은 결정으로서 얻을 수 있다.
반응액에 첨가하여 결정화에 이용하는 용매는, 화합물 (1A) 의 분해에 관여하지 않고, 어느 정도 용해성이 낮은 용매이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올, t-부틸알코올과 같은 알코올류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류 ; 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 ; 물 또는, 이들 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 알코올류, 에스테르류, 아미드류, 물, 함수 알코올류, 함수 에스테르류, 함수 케톤류 또는 이들의 임의 비율의 조합이며, 보다 바람직하게는 알코올류, 아미드류, 물 또는 이들의 임의 비율의 조합이다.
본 발명의 화합물 (1B) 및 그 염은 이하의 D 법에 따라 제조할 수 있다.
(D 법)
[화학식 21]
Figure 112007067969244-PCT00021
상기 식 중, n, A 및 R3 은 각각 전술과 동일한 의미를 나타내고, P1 은 메르캅토기의 보호기 (당해 보호기는, 예를 들어 치환되어도 되는 아실기 또는 치환되어도 좋은 벤질기이며, 바람직하게는 4 위치에 산소 관능기를 갖는 벤질기이고, 보다 바람직하게는 4-메톡시벤질기이다) 를 나타낸다.
(D1 공정)
D1 공정은 화합물 (12) 와 2 급 아민 화합물 (1A) 를 반응시킴으로써 화합물 (13) 을 제조하는 공정으로서, 화합물 (12) 또는 그 염에 불활성 용매 중, 축합제 및 필요하면 염기의 공존하, 화합물 (1A) 또는 그 염을 반응시킴으로써 달성된다.
본 공정에 사용되는 축합제는, 카르복실기의 아미드화에 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 N,N'-카르보닐디이미다졸 ; 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염과 같은 카르보디이미드류 ; 또는, 디에틸포스포릴시아니드, 디페닐포스포릴아지드와 같은 인산 에스테르류일 수 있고, 바람직하게는 N,N'-카르보닐디이미다졸이다.
본 공정에 사용되는 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 4-에틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1-메틸이미다졸, 1,2-디메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 같은 유기 염기류 ; 또는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기류일 수 있고, 바람직하게는 유기 염기류이며, 보다 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는, 이들 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 니트릴류, 에테르류 또는 아미드류이며, 보다 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드이다.
또한 D1 공정은 화합물 (12) 또는 그 염을 불활성 용매 중, 염기 존재하, 산 할라이드 등과 반응시켜 산무수물로 한 후, 화합물 (1A) 또는 그 염을 반응시킴으로써도 달성된다.
본 공정에서 사용되는 산 할라이드는, 예를 들어 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소프로필, 클로로탄산이소부틸과 같은 할로겐화 탄산알킬 ; 피발로일클로라이드와 같은 α 탄소에 분지를 갖는 알카노일할라이드를 들 수 있는데, 바람직하게는 피발로일클로라이드이다.
본 공정에 사용되는 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 4-에틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1-메틸이미다졸, 1,2-디메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 같은 유기 염기류 ; 또는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기류일 수 있고, 바람직하게는 유기 염기류이며, 보다 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필과 같은 에스테르류 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는, 이들 용매의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 니트릴류, 에테르류 또는 아미드류이며, 보다 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드이다.
본 공정의 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 80℃ 이고, 바람직하게는 5℃ 내지 50℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응 용매, 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 3 시간 내지 24 시간이다. 산 할라이드를 사용하는 경우, 산무수물로의 변환이 통상적으로 5 분간 내지 2 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 1 시간이며, 그 후의 반응이 통상적으로 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다.
반응 종료후, 본 공정의 목적 화합물 (13) 은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻어지는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하고, 수세 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요하면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다. 또한, 목적 화합물 (13) 을 단리 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수도 있다.
본 공정에 따라 얻어진 화합물 (13) 은, 염기성 관능기를 갖기 때문에, 염으로서 얻을 수도 있고, 그 염을 형성하는 산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 탄산 등의 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산류일 수 있다.
(D2 공정)
D2 공정은 화합물 (1B) 를 제조하는 공정으로서, 화합물 (13) 또는 그 염에 불활성 용매 중, 티올기의 탈보호제를 반응시킴으로써 달성된다. 본 공정에 사용하는 탈보호제는 제거되는 보호기의 종류에 따라 상이하지만, 본 공정은 일반적으로 이 기술 분야에서 주지된 방법을 사용하여 실시된다.
P1 이 치환되어도 되는 아실기인 경우, 본 공정은 알코올 또는 물의 존재하, 일반적인 가수분해 반응에 의해 달성된다.
본 공정에 사용되는 탈보호제는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화 알칼리 금속 ; 또는, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트와 같은 알칼리 금속 알코올레이트이고, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 나트륨메틸레이트이다.
본 공정에 사용되는 반응 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 물 ; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 부탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류 ; 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는, 이들의 임의 비율의 조합일 수 있고, 바람직하게는 알코올류이며, 보다 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다.
본 공정의 반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 80℃ 이고, 바람직하게는 5℃ 내지 40℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은 반응 용매, 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상적으로 10 분간 내지 5 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 2 시간이다.
P1 이 4 위치에 산소 관능기를 갖는 치환되어도 되는 벤질기인 경우, 본 공정은 아니솔 용매 중, 산을 사용하여 실시된다.
본 공정에 사용되는 산은, 불화수소, 트리플루오로아세트산수은 (Ⅱ), 트리플루오로아세트산/트리플루오로메탄술폰산 등의 무기산이고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산/트리플루오로메탄술폰산이다.
본 공정의 반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 80℃ 이고, 바람직하게는 5℃ 내지 40℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응 용매, 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상적으로 10 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
반응 종료후, 본 공정의 목적 화합물 (1B) 는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합액 또는 반응 혼합액의 용제를 증류 제거하여 얻어지는 잔사에 물과 혼합하지 않은 유기 용제를 첨가하고, 수세 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요하면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다. 또한, 목적 화합물 (1B) 를 단리 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수도 있다.
화합물 (1B) 는 염기성 관능기를 갖기 때문에, 염으로서 얻을 수도 있고, 그 염을 형성하는 산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 탄산 등의 무기산류 ; 포름산, 아세트산, 옥살산, 프탈산과 같은 유기 카르복실산류 ; 또는, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산류일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 참고예를 들어 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르·염산염 (A1 공정)
[화학식 22]
Figure 112007067969244-PCT00022
상기 식 중, PNB 는 카르복실기의 보호기인 p-니트로벤질기를 나타낸다 (이하 동일).
일본 공개특허공보 2002-212183호에 기재된 방법으로 얻어진 (2S, 4S)-5-메틸-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온·염산염 (30.00g) 을 디메틸술폭사이드 (240mL) 에 용해시키고, 이 용액에 탄산수소나트륨 (28.06g) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 실시예 11 에서 얻어진 (S)- [3-(2-구아니디노)아세틸아미노]피롤리딘·황산염 (52.04g) 을 첨가하고, 40℃ 에서 2.5 시간 교반한 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(디페닐포스피노)옥시]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (94.32g) 및 디메틸술폭사이드 (60mL) 를 첨가하였다. 또한 반응액에 디이소프로필에틸아민 (21.58g) 을 적하한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하고, 그 후, 2-프로판올 (600mL) 및 아세트산에틸 (1.8L) 을 첨가하고 3 시간 교반한 후, 다시 아세트산에틸 (600mL) 을 첨가하고 21 시간 교반하였다. 반응액으로부터 석출한 결정을 여과 재취하고, 2-프로판올 (300mL) 로 세정함으로써 표기 화합물의 비정제 결정을 얻었다.
물 (900mL) 에, 빙랭하, 비정제 결정을 첨가하고, 동온에서 1 시간 교반한 후, 결정을 여과 재취하고, 빙수 (600mL) 로 세정하고, 실온에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물의 결정 (98.84g) 을 얻었다. 수율 87.8％. 순도 95％.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax(cm-1) : 3283, 3250, 3069, 2971, 2875, 2792, 1767, 1677, 1548, 1521, 1454, 1378, 1341, 1295, 1282, 1240, 1209, 1181, 1142, 1108, 1077, 1055, 1014, 990, 958, 938, 927, 912, 847, 799, 766, 739, 691, 609, 580, 554.
핵자기 공명 스펙트럼 (400㎒, DMSO) δppm : 1.15(6H, d, J=6㎐), 1.60-1.67(1H, m), 1.73-1.88(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.21(3H, d, J=8㎐), 2.54-2.66(1H, m), 2.72(1H, dd, J=7, 10㎐), 2.91-2.96(1H, m), 3.06-3.15(1H, td, J=8, 18㎐), 3.21-3.65(4H, m), 3.72-3.81(3H, m), 3.93-3.99(1H, m), 4.20(1H, dd, J=2, 9㎐), 4.20-4.31(1H, m), 5.09(1H, d, J=5㎐), 5.44(2H, dd, J=14, 62㎐), 7.33(3H, b), 7.72(2H, d, J=8㎐), 8.23(2H, d, J=8㎐), 8.53(1H, d, J=7㎐).
실시예 2
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르·염산염 (A1 공정)
실시예 10 에서 얻어진 (S)-[3-(2-구아니디노)아세틸아미노]피롤리딘·염산염 (23.71g) 을 디메틸술폭사이드 용액 (240mL) 에 용해시키고, 이 용액에, 일본 공개특허공보 2002-212183호에 기재된 방법으로 얻어진 (2S, 4S)-5-메틸-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온·염산염 (15.00g) 및 탄산수소나트륨 (21.04g) 을 첨가하고, 반응계내를 미세한 감압으로 조절하고, 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 그 후 반응액에, (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(디페닐포스피노)옥시]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (48.89g), 디메틸술폭사이드 (30mL) 및 디이소프로필에틸아민 (2.88mL) 을 첨가하고, 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 그 후 반응액에, 2-프로판올 (30mL) 및 아세트산에틸 (900mL) 을 첨가하고, 실온에서 13 시간 교반하고, 다시 아세트산에틸 (600mL) 을 첨가하여, 9 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 재취하고, 2-프로판올 (300mL) 로 세정함으로써 표기 화합물의 비정제 결정을 얻었다.
물 (450mL) 에, 빙랭하, 비정제 결정 (89.58g) 을 첨가하고, 동온에서 1 시 간 교반한 후, 결정을 여과 채취하고, 빙수 (225mL) 로 세정하고, 실온에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물의 결정 (49.16g) 을 얻었다. 수율 84.3％. 순도 96％.
실시예 3
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르·염산염 (A1 공정)
실시예 10 에서 얻어진 (S)-[3-(2-구아니디노)아세틸아미노]피롤리딘·염산염 (4.75g) 을 디메틸술폭사이드 (54mL) 에 용해시키고, 이 용액에, 일본 공개특허공보 2002-212183호에 기재된 방법으로 얻어진 (2S, 4S)-5-메틸-2-티아-5-아자비시클로[2.2.1]-헵탄-3-온·염산염 (3.00g) 및 탄산수소나트륨 (4.21g) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 그 후 반응액에, (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(디페닐포스피노)옥시]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (9.75g) 및 디메틸술폭사이드 (6mL) 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 그 후 반응액에, 아세톤 (120mL) 및 1％ 식염수 (240mL) 를 순차로 첨가하고, 실온에서 13 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 채취하고, 아세톤 (20mL) 및 1％ 식염수 (40mL) 로 세정하고, 이어서 빙수 (27mL) 로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (16.67g) 을 얻었다. 수율 91.7％. 순도 97％.
실시예 4
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (탈보호 공정)
[화학식 23]
Figure 112007067969244-PCT00023
실시예 2 에서 얻어진 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르·염산염 (3.00g) 및 탄산수소나트륨 (360㎎) 을 정제수 (30mL) 에 현탁시키고, 이 현탁액에, 7.5％ 팔라듐 탄소 (1.92g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 15℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료후, 촉매를 여과하고 (촉매는 정제수 (5mL) 로 세정하였다), 여과액에 활성탄 (150㎎) 을 첨가하고, 15℃ 에서 0.5 시간 교반후, 활성탄을 여과 분리하고, 정제수 (6mL) 로 세정하였다. 여과액에 에탄올 (20mL) 을 첨가하고, 종자 결정을 첨가하고 2 시간 교반후, 다시 에탄올 (100mL) 을 첨가하고 0.5 시간 교반하고, 5℃ 까지 냉각시켜, 동온에서 0.5 시간 교반후, 석출한 결정을 여과하고, 75％ 에탄올 수용액으로 세정한 후, 감압 건조시켜 표기 화합물 (1.86g) 을 얻었다. 수율 81.8％. 순도 100％ (탈수·탈용매 환산치).
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax (cm-1) : 3409, 3345, 3275, 3185, 2967, 2884, 1761, 1674, 1644, 1586, 1551, 1452, 1415, 1380, 1369, 1340, 1282, 1254.
핵자기 공명 스펙트럼 (400㎒, DMSO) δppm : 1.13-1.24(4.5H, m), 1.30(3H, d, J=6.4㎐), 1.57-1.72(1H, m), 1.93-2.10(1H, m), 2.15-2.35(1H, m), 2.27, 2.29(3H, sX2), 2.68-2.88(2H, m), 3.09(1H, d, J=10.6㎐), 3.29-3.73(7H, m), 3.75-3.93(2H, m), 4.01(2H, s), 4.12-4.30(2H, m), 4.38-4.50(1H, m).
실시예 5
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (탈보호 공정)
실시예 3 에서 얻어진 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르·염산염 (3.0g), 탄산수소나트륨 (355㎎), 정제수 (30mL) 의 현탁액에 7.5％ 팔라듐 탄소 (1.72g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 15℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료후, 촉매를 여과하였다 (촉매는 정제수 (6mL) 로 세정하였다). 여과액에 활성탄 (150㎎) 을 첨가하고, 실온하 (20℃) 에서 0.5 시간 교반후, 활성탄을 여과 분리하고, 정제수 (3mL) 로 세정하였다. 아세톤 (60mL) 을 첨가하고, 종자 결정을 첨가하고, 다시 아세톤 (60mL) 을 첨가하여 1 시간 교반후, 5℃ 에서 하룻밤 방치하였다. 석출한 결정을 여과하고, 75％ 아세톤 수용액으로 세정한 후, 감압 건조시켜 표기 화합물 (1.91g) 을 얻었다. 수율 84.0％. 순도 100％ (탈수·탈용매 환산치).
실시예 6
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (탈보호 공정)
실시예 2 에서 얻어진 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르·염산염 (3.0g) 을 정제수 (30mL) 에 현탁시키고, 이 현탁액을 100mL 의 내압 용기에 넣었다. 이 현탁액에, 7.5％ 팔라듐 탄소 (0.58g) 를 첨가하고, 수소 분위기하 (3.0㎏/㎠), 30℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액에 탄산수소나트륨 (0.36g) 을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 촉매를 여과하였다 (촉매는 정제수 (6mL) 로 세정하였다). 여과액에 제올라이트 (NaX 타입, 0.90g) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 제올라이트를 여과 분리하였다. 여과액에 에탄올 (18mL) 을 첨가한 후, 종자 결정을 첨가하고, 다시 에탄올 (90mL) 을 첨가하여 2 시간 교반하고, 0℃ 내지 5℃ 에서 하룻밤 방치하였다. 석출한 결정을 여과하고, 75％ 에탄올 수용액으로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (1.54g) 을 얻었다. 수율 72.3％. 순도 99％ (탈수·탈용매 환산치).
실시예 7
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구 아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (탈보호 공정)
실시예 2 에서 얻어진 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르·염산염 (3.0g) 을 정제수 (30mL) 에 현탁시키고, 이 현탁액에 5％ 팔라듐 제올라이트 (0.75g) 를 첨가하고, 수소 분위기하 (3㎏/㎠), 30℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액에 탄산수소나트륨 (0.36g) 을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 촉매를 여과하고 (촉매는 정제수 (6mL) 로 세정하였다), 여과액에 에탄올 (18mL) 을 첨가한 후, 종자 결정을 첨가하고, 다시 에탄올 (90mL) 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 75％ 에탄올 수용액으로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (1.37g) 을 얻었다. 수율 62.8％. 순도 96％ (탈수·탈용매 환산치).
실시예 8
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (탈보호 공정)
실시예 2 에서 얻어진 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르·염산염 (3.0g) 및 탄산수소나트륨 (0.36g) 을 정제수 (30mL) 에 현탁시키고, 이 현탁액에 7.5％ 팔라듐 탄소 (1.73g) 를 첨가하고, 수소 분위기하 (3.0㎏/㎠), 20℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료후, 촉매를 여과하고 (촉매는 정제수 (6mL) 로 세정하였다), 여과액에 에탄올 (18mL) 을 첨가하고, 종자 결정을 첨가하고, 다시 에탄올 (90mL) 을 첨가하여 2 시간 교반후, 0℃ 내지 5℃ 에서 하룻밤 방치하였다. 석출한 결정을 여과하고, 75％ 에탄올 수용액으로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (1.93g) 을 얻었다. 수율 84.9％. 순도 98％ (탈수·탈용매 환산치).
실시예 9
(S)-[3-(2-구아니디노)아세틸아미노]피롤리딘·염산염 (C1 공정 ∼ C4 공정)
[화학식 24]
Figure 112007067969244-PCT00024
(S)-3-아미노-1-벤질피롤리딘 (20.00g) 을 아세토니트릴 (80mL) 에 용해시키고, 이 용액에, 빙랭하 클로로아세트산클로라이드 (13.50g) 의 아세토니트릴 (20mL) 용액을 적하하고, 동온에서 1 시간 교반하였다 (C1 공정). 그 후, 반응액에 28％ 암모니아수 (600mL) 를 주입하고, 40℃ 로 승온시키고, 동온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 식염 (60g) 을 첨가하고, 테트라히드로푸란/톨루엔의 혼합 용매 (3/1, 400mL) 에서 3 회 추출하였다. 유기층을 감압하 60mL 까지 농축시킨 후, 농축액에 부탄올 (100mL) 을 주입하고, 다시 감압하 60mL 까지 농축시켰 다 (C2 공정). 농축물에 부탄올 (40mL) 을 첨가하고, 1H-피라졸-1-카르복사미딘 염산염 (16.60g) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 부탄올/톨루엔의 혼합 용매 (7/3, 100mL) 를 첨가하고, 물 (100mL) 에서 3 회 추출하였다. 수층을 혼합하고, 진한 염산 (6.20g) 을 첨가한 후, 감압하 120mL 까지 농축시켰다 (C3 공정). 농축액에 진한 염산을 첨가하여 pH 4 로 조정한 후, 에탄올 (120mL) 로 희석시키고, 5％ 팔라듐 탄소 (4.00g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료후, 촉매를 여과 분리하고, 얻어진 여과액을 감압하 44mL 까지 농축시켰다. 농축액에 디메틸포름아미드 (100mL) 및 진한 염산 (12.00g) 을 첨가하고, 45 ∼ 50℃ 에서 이소프로필알코올을 적하한 후, 종자 결정을 첨가하고, 동온에서 1 시간 교반하고, 다시 이소프로필알코올 (200mL) 을 적하하고, 30℃ 이하로 냉각시키고, 동온에서 30 분간, 추가로 빙랭하 1 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 채취하고, 이소프로필알코올 (100mL) 로 세정하고, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (24.36g) 을 얻었다. 수율 83.2％.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax (cm-1) : 3373, 3312, 3270, 3208, 3154, 3057, 3027, 2915, 1670, 1645, 1613, 1586, 1574, 1552, 1441, 1351, 1273, 660, 623, 578.
핵자기 공명 스펙트럼 (400㎒. D2O) δppm : 1.90(1H, td, J=14, 7㎐), 2.23(1H, td, J=14, 7㎐), 3.14(1H, dd, J=5, 13㎐), 3.23-3.39(2H, m), 3.43(1H, dd, J=7, 13㎐), 3.86(2H, s), 4.32-4.39(1H, m).
실시예 10
(S)-[3-(2-구아니디노)아세틸아미노]피롤리딘·염산염 (C1 공정 ∼ C4 공정)
(S)-3-아미노-1-tert-부틸옥시카르보닐피롤리딘 (200.00g) 을 아세트산에틸 (2000mL) 에 용해시키고, 이 용액에, 빙랭하 트리에틸아민 (108.66g) 을 첨가한 후, 또한 클로로아세트산클로라이드 (121.28g) 를 적하하고, 동온에서 10 분간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 5％ 탄산수소나트륨수 (1000mL) 및 0.5㏖/L 염산 (1000mL) 으로 순차로 세정하고, 감압하 400mL 까지 농축후, 메탄올 (1000mL) 을 첨가하고 감압하 400mL 까지 농축시키는 조작을 2 회 반복하였다 (C1 공정). 28％ 암모니아수 (6200mL) 에 물 (1320mL) 을 주입후, 이 용액에 상기 메탄올 농축액을 적하하고, 40℃ 내지 45℃ 에서 3.5 시간 교반한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (108.66g) 을 첨가하여 다시 30 분간 교반하였다. 반응액을 부탄올/톨루엔의 혼합 용매 (1/1, 2400mL) 에서 2 회 및 동 혼합 용매 (4800mL) 에서 1 회 추출한 후, 유기층을 혼합하고, 감압하 700mL 까지 농축시켰다 (C2 공정). 농축액에 트리에틸아민 (32.60g) 및 1H-피라졸-1-카르복사미딘 염산염 (157.37g) 을 순차로 첨가하고, 실온에서 23 시간 교반하였다. 반응액을 부탄올/톨루엔 혼합 용매 (7/3, 1000mL) 로 희석시키고, 물 (1000mL) 에서 3 회 추출하고, 수층을 혼합하고, 감압하 500mL 까지 농축시켰다 (C3 공정). 농축액을 이소프로필알코올 (500mL) 로 희석시키고, 실온하 진한 염산 (223.72g) 을 적하하고, 45 ∼ 50℃ 에서 1 시간 교반한 후, 디메틸포름아미드 (100mL) 를 첨가하고, 이소프로필알코올 (4500mL) 을 적하하고, 동온에서 20 분간 교반하고, 다시 이소프 로필알코올 (200mL) 을 주입하고, 동온에서 20 분간 교반한 후, 0℃ 까지 냉각시켰다. 석출한 결정을 여과 채취하고, 이소프로필알코올 (1000mL) 로 세정후, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (232.63g) 을 얻었다. 수율 83.9％.
실시예 11
[화학식 25]
Figure 112007067969244-PCT00025
(S)-[3-(2-구아니디노)아세틸아미노]피롤리딘·황산염
(1) (S)-[3-(2-구아니디노)아세틸아미노]-1-벤질피롤리딘·황산염 (C1 공정 ∼ C3 공정)
(S)-3-아미노-1-벤질피롤리딘 (5.00g) 을 아세토니트릴 (20mL) 에 용해시키고, 이 용액에, 빙랭하 클로로아세트산클로라이드 (3.36g) 의 아세토니트릴 (5mL) 용액을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다 (C1 공정). 이 반응 혼합물에 25％ 암모니아수 (150mL) 를 첨가하고, 40℃ 에서 4 시간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 20℃ 로 냉각시키고, 염화나트륨 (15.00g), 부탄올 (25mL) 및 톨루엔 (25mL) 을 첨가하고 분액 추출한 후, 다시 부탄올 (25mL) 및 톨루엔 (25mL) 을 사용하여 3 회 분액 추출하였다. 추출액을 포함하여 20mL 까지 감압 농축시키고, 디메틸아세트아미드 (13mL) 를 첨가하고, 다시 20mL 까지 감압 농축시켰다 (C2 공정). 농축액에 S-메틸이소티오우레아 (3.95g) 를 첨가하고, 80℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물 (10mL) 을 첨가한 후, 28％ 황산 (10mL) 및 메탄올 (100mL) 을 적하하고 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 빙랭하 15 시간 교반한 후, 석출한 결정을 여과하고, 메탄올/물의 혼합 용매 (85/15, 20mL) 로 세정후, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (8.66g) 을 얻었다 (C3 공정).
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax (cm-1) : 3410, 3314, 3137, 2993, 2736, 2718, 1698, 1673, 1632, 1608, 1543, 1134, 1120, 620.
핵자기 공명 스펙트럼 (400㎒. DMSO) δppm : 1.58-1.66(1H, m), 2.09-2.18(1H, m), 2.43(2H, m), 2.71-2.77(2H, m), 3.67(2H, s), 3.76(2H, d, J=6㎐), 4.15-4.25(1H, m), 7.0-7.32(8H, m), 7.53-7.56(1H, m), 8.41(1H, d, J=7㎐).
(2) (S)-[3-(2-구아니디노)아세틸아미노]피롤리딘·황산염 (C4 공정)
(1) 에서 얻어진 (S)-[3-(2-구아니디노)아세틸아미노]-1-벤질피롤리딘·황산염 (7.00g) 을 물 (70mL) 에 현탁시키고, 이 현탁액에 5％ 팔라듐 탄소 (2.80g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 50℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료후, 촉매를 여과하고 (촉매는 물 (42mL) 로 세정하였다), 반응액에 실온하 메탄올 (112mL) 을 적하하고, 1 시간 교반후, 빙랭하 15 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 메탄올/물의 혼합 용매 (1/1, 28mL) 로 세정후, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (4.80g) 을 얻었다. 수율 59.7％.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax (cm-1) : 3373, 3271, 3208, 3154, 3057, 3027, 1670, 1645, 1613, 1586, 1575, 1552, 1351, 1273, 1130, 1120, 620.
핵자기 공명 스펙트럼 (400㎒. DMSO) δppm : 2.05-2.13(1H, m), 2.33-2.42(1H, m), 3.33-3.60(4H, m), 4.04(2H, s), 4.51-4.56(1H, m).
실시예 12
(S)-[3-(2-구아니디노)아세틸아미노]피롤리딘·황산염
(S)-3-아미노-1-tert-부틸옥시카르보닐피롤리딘 (5.00g) 을 아세트산에틸 (60mL) 에 용해시키고, 이 용액에, 빙랭하 트리에틸아민 (2.72g) 을 첨가한 후, 추가로 클로로아세트산클로라이드 (3.03g) 를 적하하였다. 동온에서 10 분간 교반한 후, 반응액을 5％ 탄산수소나트륨수 (25mL) 및 0.5㏖/L 염산수 (25mL) 로 순차로 세정하고, 10mL 까지 농축후, 메탄올 (15mL) 을 첨가하고 10mL 까지 농축시키는 조작을 2 회 반복하였다.
탄산암모늄 (25.80g) 에 물 (20mL) 및 28％ 암모니아수 (75mL) 를 주입후, 이 용액에 상기 조작으로 얻은 메탄올 농축액을 적하하고, 메탄올 (38mL) 로 세정하였다. 40℃ 에서 10 시간 교반한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 이소프로판올/아세트산에틸 혼합 용액 (1/2, 150mL) 에서 2 회 추출하고, 유기층을 포함하여 감압하 15mL 까지 농축시켰다. 이 농축물에 수도물 25mL 를 첨가하고, 재차 15mL 까지 농축시킨 후, 물 10mL 를 첨가하였다. 이 용액에 실온하, 트리에틸아민 (2.72g) 을 첨가한 후, 1H-피라졸-1-카르복사미딘 염산염 (3.93g) 을 첨가하고, 실온에서 40 시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 아세트산에틸 (50mL) 로 5 회 세정한 후, 수층에 진한 황산 (5.27g) 을 적하하고, 실온하 2 시간 교반하였다. 반응액에 에탄올 (25mL) 을 주입한 후, 종자 결정을 첨가하고, 동 온도에 서 1.5 시간 교반하였다. 얻어진 슬러리액에 에탄올 (25mL) 을 적하하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 빙랭시켜 30 분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 에탄올/물의 혼합 용액 (2/1, 15mL) 으로 세정후, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (5.50g) 을 얻었다. 수율 72.3％.
본 발명에 의해, 1-알킬피롤리딘 구조 및 구아니딜기를 갖고, 우수한 항균 활성을 갖는 1-메틸카르바페넴계 항균제를 효율적이고 또한 대량으로 제조할 수 있다.

Claims (25)

  1. 식
    [화학식 1]
    Figure 112007067969244-PCT00026
    [식 중, R 은 수소 원자 또는 식
    [화학식 2]
    Figure 112007067969244-PCT00027
    (식 중, R3 은 수소 원자, C1-C3 알킬기 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다)
    로 표시되는 기를 나타내고, n 은 0, 1 또는 2 를 나타내며, A 는 C1-C3 알킬렌기를 나타낸다] 로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 C1-C3 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R 이 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 1 인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 메틸렌기인 화합물 또는 그 염.
  7. 식
    [화학식 3]
    Figure 112007067969244-PCT00028
    (식 중, n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고, A 는 C1-C3 알킬렌기를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염, 식
    [화학식 4]
    Figure 112007067969244-PCT00029
    (식 중, R1 은 C1-C3 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염, 및, 식
    [화학식 5]
    Figure 112007067969244-PCT00030
    (식 중, L 은 탈리기를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는, 각각 독립적으로 보호되어 있어도 된다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 불활성 용매 중, 염기 존재하 반응시킴으로써, 식
    [화학식 6]
    Figure 112007067969244-PCT00031
    (식 중, n, A 및 R1 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는, 각각 독립적으로 보호되어 있어도 된다) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정을 포함하는, 식
    [화학식 7]
    Figure 112007067969244-PCT00032
    (식 중, n, A 및 R1 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1 이 메틸기인 제조 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 인 제조 방법.
  10. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    n 이 1 인 제조 방법.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 메틸렌기인 제조 방법.
  12. 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L 이 디아릴포스포릴옥시기인 제조 방법.
  13. 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L 이 디페닐포스포릴옥시기인 제조 방법.
  14. 제 7 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 카르복실기의 보호기인 제조 방법.
  15. 제 7 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (4A) 또는 그 염을 결정화에 의해 단리 정제하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제 7 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (4A) 또는 그 염을 제조하는 공정에서의 불활성 용매가 디메틸포름아 미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 또는 함수 디메틸술폭사이드인 제조 방법.
  17. 식
    [화학식 8]
    Figure 112007067969244-PCT00033
    (식 중, n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고, A 는 C1-C3 알킬렌기를 나타내며, R3 은 수소 원자, C1-C3 알킬기 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염, 및, 식
    [화학식 9]
    Figure 112007067969244-PCT00034
    (식 중, L 은 탈리기를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는, 각각 독립적으로 보호되어 있어도 된다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 불활성 용매 중, 염기 존재하 반응시킴으로써, 식
    [화학식 10]
    Figure 112007067969244-PCT00035
    (식 중, n, A 및 R3 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고, 수산기 및 카르복실기는, 각각 독립적으로 보호되어 있어도 된다) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정을 포함하는, 식
    [화학식 10]
    Figure 112007067969244-PCT00036
    (식 중, n, A 및 R1 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1 및 R3 이 모두 메틸기인 제조 방법.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 인 제조 방법.
  20. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    n 이 1 인 제조 방법.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 메틸렌기인 제조 방법.
  22. 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L 이 디아릴포스포릴옥시기인 제조 방법.
  23. 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L 이 디페닐포스포릴옥시기인 제조 방법.
  24. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 카르복실기의 보호기인 제조 방법.
  25. 제 17 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (4B) 또는 그 염을 결정화에 의해 단리 정제하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
KR1020077021521A 2005-03-22 2006-03-20 1-알킬피롤리딘 구조를 갖는 카르바페넴 유도체의 제조방법 KR20070112464A (ko)

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