KR20090007375A

KR20090007375A - 카르바페넴 화합물의 개량된 제조 방법

Info

Publication number: KR20090007375A
Application number: KR1020087026369A
Authority: KR
Inventors: 게이타 니시노; 데루요시 고가
Original assignee: 카네카 코포레이션
Priority date: 2006-03-28
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2009-01-16
Also published as: US20100240886A1; CN101410398A; EP2006290A1; WO2007111328A1; CN101410398B; TW200801004A; JPWO2007111328A1; EP2006290A4; JP5373390B2

Abstract

본 발명은 우수한 항균 활성을 가지는 (4R,5S,6S)-3-[[3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 간편한 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 제조를, 중간 생성물을 단리·정제하지 않고 연속적으로 실시하는 방법에 관한 것이다.

Description

카르바페넴 화합물의 개량된 제조 방법 {IMPROVED PROCESS FOR PRODUCING CARBAPENEM COMPOUND}

본 발명은 일반식 (4) :

[화학식 1]

로 나타내는 카르바페넴 화합물 (4) 의 공업적으로 유리한 제조 방법에 관한 것이다.

종래, 화합물 (4) 의 제조 방법으로는, 일반식 (1) :

[화학식 2]

로 나타내는 화합물 (1) 과 일반식 (2) :

[화학식 3]

로 나타내는 화합물 (2) 를 염기 존재하에서 반응시켜 일반식 (3) :

[화학식 4]

으로 나타내는 화합물 (3) 을 합성하고, 추출·세정·농축 등의 후처리를 실시하고, 크로마토그래피로 화합물 (3) 을 단리한 후에 탈보호하는 방법 (특허 문헌 1) 이나, 화합물 (1) 과 화합물 (2) 를 염기 존재하 반응시켜 화합물 (3) 을 합성하고, 추출·세정·농축 등의 후처리를 실시하고, 정석 (晶析)·여과로 화합물 (3) 을 단리한 후에 탈보호하는 방법 (특허 문헌 2) 이 알려져 있다.

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 소60-104088호

특허 문헌 2 : 국제 공개 제2005/118586호 팜플렛

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

화합물 (3) 으로부터 화합물 (4) 를 합성할 때에는, 통상적으로 팔라듐-활성탄 (이하 Pd/C 라고 기재하는 경우도 있다) 과 같은 불균일 촉매를 사용한 수소 첨가에 의한 탈보호가 실시된다. 일반적으로, Pd/C 와 같은 귀금속 촉매는, 티올 (SH) 기를 가지는 화합물에 의한 촉매독을 받기 쉽기 때문에, 촉매 활성이 현저하게 저하되는 등의 문제가 발생하기 쉽다.

화합물 (3) 은, 화합물 (1) 과 화합물 (2) 의 반응에 의해 합성되는데, 반응 용액 중에 티올 화합물인 화합물 (2) 가 잔류하는 경우가 많다. 이와 같은 경우, 화합물 (3) 을 수소 첨가 반응에 제공하기 위해서는, 화합물 (3) 과 화합물 (2) 를 분리할 필요가 있어, 화합물 (3) 의 단리는 유효한 수단인 것으로 생각되었다. 그 때문에, 상기의 특허 문헌 1, 특허 문헌 2 에서는 합성 중간체인 화합물 (3) 을 단리하고 있다.

상기 특허 문헌 1 에서는 칼럼 크로마토그래피로 화합물 (3) 을 단리하고 있는데, 칼럼 크로마토그래피는 공업 규모에서의 제조에 사용하는 것은 곤란하다. 한편, 상기 특허 문헌 2 에는 화합물 (3) 을 정석에 의해 단리하는 방법이 기재되어 있는데, 정석 공정은 72 시간 이상의 장시간을 필요로 하여, 공업 규모에서의 제조에 있어서는, 생산성의 관점에서 만족할 수 있는 것은 아니었다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 생산성이 높고, 공업 규모로 실시 가능한 화합물 (4) 의 제조 방법을 알아내는 것이다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 예의 검토한 결과, 화합물 (3) 을 단리하지 않고, 유기 용매 용액으로서 수소 첨가 반응에 사용함으로써, 양호한 수율, 품질로 화합물 (4) 가 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은

공정 (A) : 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물과, 상기 식 (2) 로 나타내는 화합물을, 유기 용매 중, 염기 존재하에 반응시켜 상기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 얻는 공정과,

공정 (B) : 상기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 탈보호함으로써, 상기 식 (4) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 카르바페넴 화합물의 제조 방법에 있어서,

상기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 단리하지 않고 공정 (A) 및 (B) 를 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 식 (4) 로 나타내는 카르바페넴 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 명세서 중에서,「저급」이란, 탄소 원자수가 1 ∼ 7 개, 바람직하게는 1 ∼ 4 개인 것을 의미한다. 또, 본 명세서 중에서,「화합물 (3) 의 유기 용매 용액」이란, 화합물 (3) 과 유기 용매를 성분으로서 함유하는 액체를 의미하고, 균일한 용액뿐만이 아니라, 슬러리나 현탁액도 포함한다.

먼저, 공정 (A) 에 대해 설명한다.

공정 (A) 는, 일반식 (1) :

[화학식 5]

(식 중, R¹ 은 아실기를 의미한다) 로 나타내는 화합물과, 일반식 (2) :

[화학식 6]

로 나타내는 화합물을, 유기 용매 중, 염기 존재하에 반응시켜, 일반식 (3) :

[화학식 7]

으로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정에서 사용하는 화합물 (1) 에 있어서, R¹ 은 아실기이다. 본 명세서에 있어서,「아실기」란, 옥소산으로부터 1 개 이상의 히드록시기를 제거함으로써 생성되는 기를 의미한다. 따라서,「아실기」란, 협의의 의미인 카르복실산으로부터 유도되는 아실기 (RCO-) 에 한정되지 않고, 탄산, 술폰산, 인산 및 카르밤산 또는 그들의 유도체로부터 1 개 이상의 히드록시기를 제거함으로써 생성되는 기 전반을 의미한다.

R¹ 의 아실기로는, 지방족기 치환 아실기, 지환식기 치환 아실기, 방향족기 치환 아실기, 복소환기 치환 아실기 및 방향족기 또는 복소환기로 치환된 지방족기를 갖는 아실기와 같은 카르복실산, 탄산, 술폰산, 인산 및 카르밤산으로부터 유도되는 아실기를 들 수 있다.

이러한 아실기의 구체예를 이하에 나타낸다. 지방족기 또는 지환식기 치환 아실기로는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등의 알카노일기 ; 메실, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등의 알킬술포닐기 ; 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등의 N-알킬카르바모일기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 제 3 급 부톡시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기 ; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등의 알케닐옥시카르보닐기 ; 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 등의 알케노일기 ; 시클로프로판카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 등의 시클로알칸카르보닐기 ; 디에톡시포스포릴기와 같은 디알콕시포스포릴기 등을 들 수 있다.

방향족기 치환 아실기로는, 예를 들어 벤조일, 톨루오일, 크실로일 등의 알로일기 ; N-페닐카르바모일, N-톨릴카르바모일, N-나프틸카르바모일 등의 N-아릴카르바모일기 ; 벤젠술포닐, 토실 등의 아렌술포닐기 ; 디페닐옥시포스포릴기 등의 디아릴옥시포스포릴기 등을 들 수 있다.

복소환기 치환 아실기로는, 예를 들어 푸로일, 테노일, 니코티노일, 이소니코티노일, 티아졸릴카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 테트라졸릴카르보닐 등의 복소환기 치환 카르보닐기 등을 들 수 있다.

방향족기로 치환된 지방족기를 갖는 아실기로는, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐헥사노일 등의 아르알카노일기 ; 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등의 아르알콕시카르보닐기 ; 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등의 아릴옥시알카노일기 등을 들 수 있다.

복소환기로 치환된 지방족기를 갖는 아실기로는, 티에닐아세틸, 이미다졸릴아세틸, 푸릴아세틸, 테트라졸릴아세틸, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸, 티에닐프로피오닐, 티아디아졸릴프로피오닐 등의 복소환기 치환 알카노일기 등을 들 수 있다.

이들 아실기는 또한, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등의 저급 알킬기 ; 염소, 브롬, 요오드, 불소와 같은 할로겐 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등의 저급 알콕시기 ; 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등의 저급 알킬티오기 ; 니트로기 등과 같은 적당한 치환기 1 개 이상으로 치환되어 있어도 된다. 그러한 치환기를 갖는 바람직한 아실기로는, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등의 모노 (또는 디 또는 트리) 할로알카노일기 ; 클로로메톡시카르보닐, 디클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등의 모노 (또는 디 또는 트리) 할로알콕시카르보닐기 ; 니트로벤질옥시카르보닐, 클로로벤질옥시카르보닐, 메톡시벤질옥시카르보닐 등의 니트로, 할로 또는 저급 알콕시아르알콕시카르보닐기 ; 플루오로메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리클로로메틸술포닐 등의 모노 (또는 디 또는 트리) 할로알킬술포닐기 등을 들 수 있다.

상기의 아실기 중에서, 디아릴옥시포스포릴기 또는 디알콕시포스포릴기가 바람직하고, 특히 디페닐옥시포스포릴기가 바람직하다.

화합물 (1) 과 화합물 (2) 의 티올 화합물의 반응은, 일반적으로 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 실시할 수 있다.

사용하는 유기 염기 또는 무기 염기로는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속 ; 칼슘 등의 알칼리 토금속 ; 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물 ; 수소화칼슘 등의 알칼리 토금속 수소화물 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염 ; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드 ; 아세트산나트륨 등의 알칸산알칼리 금속염 ; 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디이소프로필아민 등의 디 또는 트리알킬아민 ; 피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 N,N-디알킬아미노피리딘 등의 피리딘 화합물 ; 퀴놀린 ; N-메틸모르폴린 등의 N-알킬모르폴린 ; N,N-디메틸벤질아민 등의 N,N-디알킬벤질아민 ; 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 ; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데시-7-엔 (DBU) ; 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔 (DBN) ; 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등을 들 수 있다.

상기의 염기 중에서, 유기 염기가 바람직하고, 아민류가 보다 바람직하다. 아민류로는 트리알킬아민이 바람직하고, 특히 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직하다.

상기 염기의 사용량은 임계적인 것은 아니지만, 통상적으로 식 (1) 의 화합물 1 몰에 대해 1.0 ∼ 5.0 몰, 바람직하게는 1.0 ∼ 4.0 몰의 비율로 사용할 수 있다.

화합물 (2) 의 사용량은, 통상적으로 식 (1) 의 화합물 1 몰에 대해 0.9 ∼ 3.0 몰, 바람직하게는 0.95 ∼ 2.0 몰, 더욱 바람직하게는 0.99 ∼ 1.5 몰의 비율로 사용할 수 있다.

반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 하한값은 바람직하게는 -40℃ 이상, 더욱 바람직하게는 -30℃ 이상이다. 상한은 바람직하게는 30℃ 이하이고, 더욱 바람직하게는 20℃ 이하이다.

반응 시간에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 5 분 ∼ 30 시간, 바람직하게는 10 분 ∼ 20 시간이다.

반응 압력에 대해서도 특별히 한정은 없고, 통상적으로는 1 기압 (1.013 × 10⁵Pa) 으로 실시할 수 있다.

또, 상기 반응은 불활성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, n-펜탄올 등의 알코올류 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산이소프로필, 아세트산n-부틸, 아세트산sec-부틸, 아세트산이소부틸, 아세트산tert-부틸 등의 에스테르류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 ; 아세톤, 2-부타논, 3-메틸-2-부타논, 2-펜타논, 4-메틸-2-펜타논, 2-헥사논 등의 케톤류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈 등의 아미드류 ; 아세토니트릴 등의 니트릴류 중에서 적당히 선택된 용매 또는 그들의 혼합 용매를 사용하여 실시할 수 있다.

상기의 용매 중에서, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, 아세토니트릴 또는 그들의 혼합 용매를 사용할 수 있고, 니트릴류 및/또는 아미드류가 더욱 바람직하다. 구체적으로는, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈 또는 그들의 혼합 용매이다. 그 중에서도 특히 바람직하게는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈이다.

상기 반응에 사용하는 용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 식 (1) 의 화합물의 중량에 대한 중량 비율로서, 1 ∼ 30 배량, 바람직하게는 2 ∼ 20 배량이다.

상기 반응에 의해 화합물 (3) 의 유기 용매 용액이 얻어진다.

공정 (A) 에서 얻어진 화합물 (3) 의 유기 용매 용액은, 필요에 따라 물과 2 상으로 분리되는 유기 용매 존재하에서, 물을 사용한 세정 공정에 제공할 수 있다.

공정 (A) 에서 얻어진 화합물 (3) 의 유기 용매 용액이 물과 2 상으로 분리되면 새롭게 유기 용매를 추가하지 않고 실시할 수도 있지만, 세정 효율을 고려하여 동일하거나 또는 상이한 유기 용매를 추가할 수 있다. 말할 필요도 없이 공정 (A) 에서 얻어진 화합물 (3) 의 유기 용매 용액이 물과 분리되지 않으면, 새롭게 유기 용매를 추가하면 된다. 추가하는 유기 용매로는, 화합물 (3) 의 유기 용매 용액의 용매종, 화합물 (3) 의 용해도 등에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 예를 들어 n-부탄올, n-펜탄올, 2-부탄올 등의 알코올류 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산이소프로필, 아세트산n-부틸, 아세트산sec-부틸, 아세트산이소부틸, 아세트산tert-부틸 등의 에스테르류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 ; 2-부타논, 3-메틸-2-부타논, 2-펜타논, 4-메틸-2-펜타논, 2-헥사논 등의 케톤류 등을 들 수 있다. 상기의 용매 중에서, 바람직하게는 n-부탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 디클로로메탄, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논 또는 그들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 아세트산에틸, 디클로로메탄, 2-부타논이다.

상기 세정에 사용하는 유기 용매의 양은, 유기 용매상과 수상이 2 상으로 분리되는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 식 (1) 의 화합물의 중량에 대한 중량 비율로서, 1 ∼ 30 배량, 바람직하게는 2 ∼ 20 배량이다.

상기 세정에서 사용하는 물은, 산, 염기, 염 등을 함유하고 있어도 되고, 사용하는 물의 양은, 수상과 유기 용매상이 2 상으로 분리되는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 식 (1) 의 화합물의 중량에 대한 중량 비율로서, 1 ∼ 20 배량, 바람직하게는 2 ∼ 10 배량이다. 또한, 물에 의한 세정 횟수는 특별히 제한되지 않고, 복수 회 실시해도 된다.

상기 세정은, 수상이 동결되지 않는 온도 ∼ 유기 용매의 비점의 범위에서 실시할 수 있는데, 통상적으로 -15 ∼ 30℃, 바람직하게는 -10 ∼ 25℃ 에서 실시할 수 있다.

화합물 (3) 의 유기 용매 용액에 대해, 다음의 공정 (B) 에 사용하기 전에, 상기 서술한 세정 공정이나, 건조, 농축, 흡착 처리 (예를 들어 활성탄 처리 등), 여과 등을 필요에 따라 실시해도 된다.

공업적 규모로 실시하는 경우, 생산성의 관점에서, 공정 (A) 에서 얻어진 화합물 (3) 의 유기 용매 용액을 상기 서술한 세정 공정에 제공하고, 다른 후처리를 실시하지 않고 그대로 다음 공정에 제공하는 것이 바람직하다.

공정 (B) 는, 상기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 탈보호함으로써, 일반식 (4) :

[화학식 8]

로 나타내는 카르바페넴 화합물을 얻는 공정이다.

본 발명에 의하면, 화합물 (3) 을 단리하지 않고 공정 (A) 및 (B) 를 실시하기 때문에, 공정 (B) 에 있어서, 공정 (A) 에서 얻어진 화합물 (3) 의 유기 용매 용액을 그대로 사용해도 되고, 상기 서술한 세정 공정에 제공한 화합물 (3) 의 물을 함유하는 유기 용매 용액을 사용해도 되고, 농축 등에 의해 용매를 치환한 화합물 (3) 의 유기 용매 용액을 사용해도 된다. 사용하는 유기 용매로는 특별히 제한되지 않고, 공정 (A) 에서 사용되는 용매와 동일한 것을 들 수 있다. 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, n-펜탄올 등의 알코올류 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산이소프로필, 아세트산n-부틸, 아세트산sec-부틸, 아세트산이소부틸, 아세트산tert-부틸 등의 에스테르류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 ; 아세톤, 2-부타논, 3-메틸-2-부타논, 2-펜타논, 4-메틸-2-펜타논, 2-헥사논 등의 케톤류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈 등의 아미드류 ; 아세토니트릴 등의 니트릴류 중에서 적당히 선택된 용매 또는 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 또, 새롭게 유기 용매나 물을 추가해도 된다. 말할 필요도 없이, 유기 용매 용액은 함수용액이나 수포화 용액이어도 되고, 물이 유기 용매 용액과 2 상으로 분리된 상태에서 존재해도 된다.

공정 (B) 에 사용하는 유기 용매 용액으로서, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 8 의 알코올을 함유하는 용액이고, 특히 바람직하게는 n-부탄올을 함유하는 용액이다. 구체적으로는 n-부탄올과 아세트산에틸의 혼합 용매를 들 수 있다.

공정 (B) 에 사용할 때의 유기 용매 용액 중의 화합물 (3) 의 농도는, 특별히 제한되지 않고, 통상적으로 1wt％ 이상, 바람직하게는 3wt％ 이상이고, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 50wt％ 이다. 이 때, 화합물 (3) 이 고체로서 석출된 슬러리 상태나 유상물로서 석출된 현탁액으로 되어 있어도, 단리하지 않고 공정 (B) 에 사용할 수 있다.

화합물 (3) 을 단리하지 않고 공정 (A) 및 (B) 를 실시하기 때문에, 공정 (A) 및 (B) 는 동일 반응 용기 내에서 실시할 수도 있고, 또 탈보호 반응을 공정 (A) 와는 상이한 반응 용기 내에서 실시해도 된다.

화합물 (3) 에 있어서의 카르복실기의 보호기 (p-니트로벤질기) 및 아미노기의 보호기 (p-니트로벤질옥시카르보닐기) 의 탈보호는, 수소 첨가나 완충액 중에서의 아연 처리 등에 의해 실시할 수 있는데, 공업적 규모로 실시하기 쉬운 수소 첨가가 특히 바람직하다.

이하에 수소 첨가에 의한 탈보호 방법에 대해 상세하게 설명한다.

수소 첨가에 의한 탈보호 반응은 물과 전술한 유기 용매의 혼합 용매 중에서 실시된다.

탈보호 반응에 사용하는 유기 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 식 (3) 의 화합물의 중량에 대한 중량 비율로서, 1 ∼ 30 배량, 바람직하게는 2 ∼ 20 배량이다. 탈보호 반응에 사용하는 유기 용매로는 공정 (A) 에서 거론한 불활성 유기 용매와 동일한 용매를 들 수 있는데, 탄소수 3 ∼ 8 의 알코올을 유기 용매 중 10 ∼ 90wt％, 바람직하게는 20 ∼ 80wt％ 함유하는 것이 바람직하다.

물의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 식 (3) 의 화합물의 중량에 대한 중량 비율로서, 5 ∼ 100 배량, 바람직하게는 10 ∼ 50 배량이다. 또한, 사용하는 물은 산, 염기, 염 등을 함유하고 있어도 된다.

수소 첨가의 수소원으로는, 포름산 또는 그 염이나 수소 가스를 사용할 수 있는데, 경제성의 관점에서 수소 가스를 사용하는 것이 바람직하다. 수소 가스를 사용하는 경우, 통상적으로 수소압은 대기압 (1.013 × 10⁵Pa) ∼ 0.5MPa 의 범위에서 수소 첨가를 실시하는 것이 바람직하다.

수소 첨가용 촉매로는, 예를 들어 백금, 팔라듐 등을 함유하는 촉매를 사용할 수 있는데, 팔라듐을 함유하는 촉매가 바람직하고, 특히 활성탄에 담지시킨 팔라듐 촉매가 바람직하다.

탈보호 반응은 0 ∼ 50℃, 바람직하게는 15 ∼ 40℃ 의 온도에서, 1 분간 ∼ 5 시간 처리함으로써 바람직하게 탈보호를 실시할 수 있다.

상기의 수소 첨가에서는, 수상의 pH 가 7 보다 높거나, 4 보다 낮은 경우에는, 생성되는 화합물 (4) 의 분해물이 증가하는 경향이 있기 때문에, 수상의 pH 를 4 ∼ 7 로 조정하여 실시하는 것이 바람직하다. pH 4 ∼ 7 의 아세트산 완충액, 모르폴리노프로판술폰산-수산화나트륨 완충액 혹은 인산염 완충액 등과 같은 완충액을 사용해도 되고, 수상에 산, 염기를 첨가하여 pH 4 ∼ 7 로 조정해도 된다.

상기와 같이 화합물 (3) 을 단리하지 않고 공정 (A) 및 공정 (B) 를 실시함으로써 얻어지는 화합물 (4) 는, 통상적으로 실시되는 후처리, 예를 들어 여과, 분액, pH 조정, 추출, 세정, 흡착 처리 (예를 들어 활성탄 처리 등), 농축, 칼럼 크로마토그래피, 정석, 재결정 등에 제공함으로써 단리 정제할 수 있다.

후처리로서 분액 조작을 실시함으로써, 탈보호 반응에서 발생하는 지용성 불순물을, 화합물 (4) 를 함유하는 수상으로부터 제거할 수 있다. 분액 조작은, 탈보호 반응 종료 후에 수소 첨가용 촉매를 여과 조작에 의해 제거한 후에 실시하는 것이 바람직하다. 분액 조작에서는, 화합물 (4) 를 함유하는 수상과 유기상이 2 상으로 분리되면 새롭게 유기 용매를 추가하지 않고 실시할 수도 있는데, 세정 효율을 고려하여 동일하거나 또는 상이한 유기 용매를 추가할 수 있다. 말할 필요도 없이 수상과 유기상이 분리되지 않으면, 새롭게 유기 용매를 추가하면 된다. 추가하는 유기 용매로는, 예를 들어 n-부탄올, n-펜탄올, 2-부탄올 등의 알코올류 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산이소프로필, 아세트산n-부틸, 아세트산sec-부틸, 아세트산이소부틸, 아세트산tert-부틸 등의 에스테르류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 ; 2-부타논, 3-메틸-2-부타논, 2-펜타논, 4-메틸-2-펜타논, 2-헥사논 등의 케톤류 등을 들 수 있다. 상기의 용매 중에서, 바람직하게는 알코올류, 에스테르류, 할로겐화 탄화수소류, 케톤류, 또는 그들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 알코올류, 에스테르류, 할로겐화 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 알코올류이다. 알코올류로는, n-부탄올, n-펜탄올, 2-부탄올 등의 탄소수 3 ∼ 8 의 알코올이 바람직하다.

후처리로서 농축 조작을 실시함으로써, 화합물 (4) 를 함유하는 수상으로부터 유기 용매를 제거할 수 있음과 함께, 물을 적당히 제거함으로써 화합물 (4) 의 농도를 높일 수 있다. 화합물 (4) 의 농도를 높이는 것은, 후술하는 정석 조작에서의 결정의 회수율을 향상시키는 것에 연결되기 때문에, 유효한 후처리 방법이다. 그러나, 화합물 (4) 는 수용액 중에서의 안정성이 반드시 양호하지는 않기 때문에, 농축 조작에 고온 또한 장시간을 필요로 하는 경우에는 수율이 저하된다. 그 때문에, 열 이력을 줄일 수 있는 박막 증발기나 가열을 필요로 하지 않는 역침투막 농축기 등을 사용하여 농축하는 것이 바람직하고, 유기 용매 제거의 관점에서는, 박막 증발기에서의 농축이 보다 바람직하다.

후처리로서 활성탄 처리를 실시함으로써 화합물 (4) 의 수용액을 탈색할 수 있다. 활성탄 처리에 의한 탈색을 실시하면, 후술하는 정석 조작에서 얻어지는 결정의 착색이 저감된다. 또한, 상기의 농축 조작을 실시하여 유기 용매를 제거한 후에 활성탄 처리를 실시하면, 수용액의 탈색 효과가 높아지므로, 농축 조작에 이어 활성탄 처리를 실시하는 것이 바람직하다.

후처리로서 소수성 수지를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실시함으로써, 염류나 고극성 불순물을 제거할 수 있다. 탈보호를 실시하는 공정 (B) 등에서 완충액과 같은 염류를 함유하는 물을 사용한 경우나 고극성 불순물이 증가한 경우에는, 후술하는 정석 조작에서 얻어지는 결정 중에 염류나 고극성 불순물이 혼입되는 경우가 있다. 이와 같은 경우에는, 소수성 수지 칼럼 크로마토그래피에 의해 염류나 고극성 불순물을 제거함으로써, 결정에 대한 이들의 혼입을 저감시킬 수 있다. 또한, 소수성 수지 칼럼 크로마토그래피를 실시한 후에, 화합물 (4) 의 농도를 높이기 위해 농축 조작을 실시해도 된다.

다음으로 상기 화합물 (4) 의 정석 방법에 대해 설명한다. 공정 (B) 에서 얻어진 화합물 (4) 를 함유하는 수용액을, 다시 정석 공정에 제공함으로써, 일반식 (5) :

[화학식 9]

로 나타내는 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산·3 수화물의 결정을 얻을 수 있다.

이하에 정석 공정에 대해 설명한다. 사용하는 수용액으로는, 통상적으로 공정 (B) 에서 얻어진 화합물 (4) 를 함유하는 수용액이다. 필요에 따라 상기 후처리를 한 것이어도 된다. 또, 수용액의 농도로는, 화합물 (4) 를 1 ∼ 10wt％ 함유하고 있는 것이 바람직하고, 2 ∼ 6wt％ 함유하고 있는 것이 더욱 바람직하다.

정석 방법으로는, 통상적으로 실시되는 농축 정석법, 냉각 정석법, 빈(貧)용매와 혼합하는 정석법을 단독 또는 적절히 조합하여 실시할 수 있다.

바람직하게는 일반식 (5) 로 나타내는 화합물에 대한 빈용매와 혼합하는 정석법이며, 이하에 빈용매와 혼합하는 정석법에 대해 설명한다.

빈용매와 혼합하는 방법은, 통상적으로 수용액 중에 빈용매를 첨가하여 실시하는데, 빈용매 중에 수용액을 첨가해도 된다.

상기 빈용매로는, 알코올류, 케톤류, 에테르류, 니트릴류를 들 수 있고, 구체적으로는, 에탄올, 이소프로필알코올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 바람직하게는 아세톤이다. 사용하는 빈용매의 양은, 수용액에 대해 0.5 ∼ 10v/v 배량이 바람직하고 1 ∼ 5v/v 배량이 특히 바람직하다. 정석 온도는 특별히 한정되지 않고, -20 ∼ 20℃ 가 바람직하고, -10 ∼ 10℃ 가 특히 바람직하다. 단, 수용액 중에 빈용매를 첨가하여 정석을 실시하는 경우에는, 수용액이 빙결되지 않는 온도 이상으로 할 필요가 있다.

또한, 정석 공정에서는 필요에 따라 종자 결정을 첨가해도 된다.

발명의 효과

본 발명은, 상기 반응의 중간 생성물인 화합물 (3) 을 특별히 단리·정제하지 않고 연속하여 실시할 수 있다. 따라서, 화합물 (4) 를 대량으로 제조하는 공업 규모에서의 제조에 있어서 특히 유리하다.

또, 본 발명은, 상기 반응의 각 공정을 동일 반응 용기 내에서 (즉 원·포트에서) 실시할 수 있다는 이점도 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하에 실시예, 참고예를 사용하여 본 발명을 보다 더 분명히 하는데, 본 발 명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

이하의 실시예, 참고예에 있어서, 화합물 (3) 의 분석은 이하의 HPLC 분석 조건 1 을 사용하고, 화합물 (4) 의 분석은 이하의 HPLC 분석 조건 2 를 사용하여 실시하였다.

[HPLC 분석 조건 1]

기종 : (주) 시마즈 제작소 제조 LC-10A 시리즈

칼럼 : (주) GL 사이언스 제조 ODS 칼럼

Inertsil ODS-2 (4.6㎜ × 150㎜)

용리액 : 아세토니트릴/물 = 45/55 (v/v)

유속 : 1.0㎖/min

검출 : 267㎚ (UV 검출기)

온도 : 25℃

[HPLC 분석 조건 2]

기종 : (주) 시마즈 제작소 제조 LC-10A 시리즈

칼럼 : YMC 제조 ODS 칼럼

YMC-Pack ODS-A A-303 (4.6㎜ × 250㎜)

용리액 : 아세토니트릴/인산 완충액 (pH 5.0) = 7/100 (v/v)

유속 : 1.0㎖/min

검출 : 220㎚ (UV 검출기)

온도 : 40℃

(실시예 1)

p- 니트로벤질 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-1-(p- 니트로벤질옥시카르보닐 )-5-( 디메 틸아미노카르보닐)-3- 피롤리디닐 ] 티오 ]-6-[(1R)-1- 히드록시에틸 ]-4- 메틸 -7-옥소-1-아자비시클로[ 3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카르복실레이트 (3) 의 제조

[화학식 10]

p-니트로벤질(4R,5R,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 40.0g 과 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 25.0g 을 아세토니트릴 120㎖ 에 첨가하고, 교반하면서 -10℃ 로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 10.5g 을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 240㎖, 물 200㎖ 를 0 ∼ 7℃ 에서 첨가하 여 10 분 교반하였다. 수층을 분리하여 얻은 유기층을 0 ∼ 10℃ 에서 10％ 식염수 200㎖ 로 2 회, 물 200㎖ 로 1 회 세정하여, 화합물 (3) 의 수포화 아세트산에틸 용액을 얻었다. 화합물 (3) 의 농도는 17wt％ 이었다.

(실시예 2)

(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (4) 의 제조

[화학식 11]

실시예 1 에서 얻은 화합물 (3) 의 수포화 아세트산에틸 용액 31.4g 에 n-부탄올 27.5㎖, 물 207㎖ 및 10％ Pd/C (50％ 함수) 6.7g 을 첨가하고, 33℃ 에서, 대기압의 수소 가스를 사용하여 수소 첨가 반응을 실시하였다. 2.5 시간 후 Pd/C 를 여과하고, 얻어진 용액을 분액하여, 화합물 (4) 2.3g 을 함유하는 수용액 을 얻었다.

(실시예 3)

[화학식 12]

실시예 1 에서 얻은 화합물 (3) 의 수포화 아세트산에틸 용액 31.4g 에 아세트산에틸 27.5㎖, 물 207㎖ 및 10％ Pd/C (50％ 함수) 6.7g 을 첨가하고, 33℃ 에서 대기압의 수소 가스를 사용하여 수소 첨가 반응을 실시하였다. 2.5 시간 후 Pd/C 를 여과하고, 얻어진 용액에 n-부탄올 55㎖ 를 첨가하고, 분액하여, 화합물 (4) 2.1g 을 함유하는 수용액을 얻었다.

(실시예 4)

(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (4) 의 3 수화물 결정 (메로페넴) 의 제조

실시예 2 에서 얻은 화합물 (4) 의 수용액을, 빙랭하에서 10％ 인산 수용액으로 pH 5.5 로 조정 후, 감압하 75g 까지 농축하였다. 활성탄 0.5g 을 첨가하고, 빙랭하에서 30 분 교반 후 여과하였다. 얻어진 수용액을 빙랭하고, 교반하면서 종자 결정을 첨가하고, 이어서 아세톤 317㎖ 를 2.5 시간에 첨가하였다. 추가로 1 시간 교반한 후에, 석출된 결정을 여과 분리하고, 아세톤 55㎖ 로 세정하였다. 얻어진 결정을 실온하에서 감압 건조시켜, 화합물 (4) 의 3 수화물 결정 2.4g 을 얻었다.

수분 (KF (칼·피셔) 법) : 12.3％

HPLC 면적 백분율 : 99.2％

(실시예 5)

p-니트로벤질(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (3) 의 제조

[화학식 13]

p-니트로벤질(4R,5R,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 10.0g 과 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 6.2g 을 디메틸아세트아미드 40㎖ 에 첨가하고, 교반하면서 -10℃ 로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 6.9g 을 15 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 120㎖, 물 85㎖ 를 -10 ∼ -5℃ 에서 첨가하여 10 분 교반하였다. 수층을 분리하여 얻은 유기층을 0 ∼ 10℃ 에서 5％ 식염수 36㎖ 와 2 규정 염산수 9㎖ 를 혼합한 수용액으로 2 회, 물 45㎖ 로 1 회 세정하여, 화합물 (3) 의 수포화 아세트산에틸 용액을 얻었다. 화합물 (3) 의 농도는 12wt％ 이었다.

(실시예 6)

[화학식 14]

p-니트로벤질(4R,5R,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 24.8g 과 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 15.5g 을 디메틸포름아미드 75㎖ 에 첨가하고, 교반하면서 -10℃ 로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 6.5g 을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 175㎖, 물 125㎖ 를 -10 ∼ -5℃ 에서 첨가하여 10 분 교반하였다. 수층을 분리하여 얻은 유기층을 0 ∼ 10℃ 에서 5％ 식염수 125㎖ 로 2 회, 물 125㎖ 로 1 회 세정하여, 화합물 (3) 의 수포화 아세트산에틸 용액을 얻었다. 화합물 (3) 의 농도는 18wt％ 이었다.

(실시예 7)

p- 니트로벤질 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-1-(p- 니트로벤질옥시카르보닐 )-5-( 디메 틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (3) 의 제조

[화학식 15]

p-니트로벤질(4R,5R,6S)-3-디페닐옥시포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 10.0g 과 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리 딘 6.2g 을 아세토니트릴 20㎖ 와 아세트산에틸 10㎖ 의 혼합 용매에 첨가하고, 교반하면서 -10℃ 로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 2.6g 을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 50㎖, 물 50㎖ 를 0 ∼ 7℃ 에서 첨가하여 10 분 교반하였다. 수층을 분리하여 얻은 유기층을 0 ∼ 10℃ 에서 5％ 식염수 50㎖ 로 2 회, 물 50㎖ 로 1 회 세정하여, 화합물 (3) 의 수포화 아세트산에틸 용액을 얻었다. 화합물 (3) 의 농도는 17wt％ 이었다.

본 발명에 관련된 방법에 의하면, 반응의 중간 생성물인 화합물 (3) 을 단리·정제하지 않고 화합물 (4) 를 얻을 수 있다. 따라서, 화합물 (4) 를 대량으로 제조하는 공업 규모에서의 제조에 있어서 특히 유리하다. 또 얻어진 화합물은 항균약 등으로서 특히 유용하다.

Claims

공정 (A) : 일반식 (1) :

[화학식 1]

(식 중, R¹ 은 아실기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물과, 일반식 (2) :

[화학식 2]

로 나타내는 화합물을, 유기 용매 중, 염기 존재하에 반응시켜 일반식 (3) :

[화학식 3]

으로 나타내는 화합물을 얻는 공정과,

공정 (B) : 상기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 탈보호함으로써, 일반식 (4) :

[화학식 4]

로 나타내는 화합물로 하는 공정을 포함하는 카르바페넴 화합물의 제조 방법에 있어서,

상기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 단리하지 않고 공정 (A) 및 (B) 를 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 식 (4) 로 나타내는 카르바페넴 화합물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

공정 (A) 에 있어서의 상기 유기 용매가, 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 케톤류, 니트릴류, 및 아미드류로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 용매인 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

공정 (A) 에 있어서의 상기 유기 용매가 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 및 N-에틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 용매인 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

공정 (B) 를 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 케톤류, 니트릴류, 및 아미드류로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 유기 용매를 포함하는 용매 중에서 실시하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

공정 (B) 에 있어서의 탈보호 반응이 팔라듐 촉매 존재하에 있어서의 수소 첨가인 제조 방법.
제 5 항에 있어서,

상기 탈보호 반응을 수상의 pH 가 4 ∼ 7 인 조건하에서 실시하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 얻어지는 상기 식 (4) 로 나타내는 화합물을 함유하는 수용액을 다시 정석 (晶析) 공정에 제공하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (5) :

[화학식 5]

로 나타내는 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산·3 수화물의 제조 방법.
제 7 항에 있어서,

에탄올, 이소프로필알코올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 아세토니트릴로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 유기 용매를 수용액에 첨가하여 정석하는 제조 방법.
제 8 항에 있어서,

상기 유기 용매가 아세톤인 제조 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹ 이 디아릴옥시포스포릴기 또는 디알콕시포스포릴기인 제조 방법.
제 10 항에 있어서,

R¹ 이 디페닐옥시포스포릴기인 제조 방법.