CN101410398A - 碳青霉素烯化合物的改良制备方法 - Google Patents

碳青霉素烯化合物的改良制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供(4R，5S，6S)－3－[[(3S，5S)－5－(二甲基氨基羰基)－3－吡咯烷基]硫基]－6－[(1R)－1－羟乙基]－4－甲基－7－氧代－1－氮杂双环[3.2.0]庚－2－烯－2－甲酸的简便制备方法，该化合物具有良好的抗菌活性。本发明涉及一种连续进行制备(4R，5S，6S)－3－[[(3S，5S)－5－(二甲基氨基羰基)－3－吡咯烷基]硫基]－6－[(1R)－1－羟乙基]－4－甲基－7－氧代－1－氮杂双环[3.2.0]庚－2－烯－2－甲酸的方法，其不分离·精制中间产物。

Description

碳青霉素烯化合物的改良制备方法
技术领域
本发明涉及一种通式(4)
[化1]
所示碳青霉素烯(carbapenem)化合物(4)的有益于工业的制备方法。
背景技术
以往，作为化合物(4)的已知制备方法包括：在碱存在下，将通式(1)：
[化2]
Figure A20078001111400052
所示化合物(1)与通式(2)：
[化3]
Figure A20078001111400053
所示化合物(2)反应，合成通式(3)：
[化4]
Figure A20078001111400061
所示化合物(3)，进行萃取/洗涤/浓缩等后处理，用色谱将化合物(3)分离后进行脱保护的方法(专利文献1)、或在碱存在下，使化合物(1)与化合物(2)反应合成化合物(3)，进行萃取/洗涤/浓缩等后处理，经结晶析出(晶析)/过滤，分离化合物(3)后，进行脱保护的方法(专利文献2)。
专利文献1：特开昭60-104088号公报
专利文献2：国际公开第2005/118586号小册子
发明内容
发明要解决的问题
由化合物(3)合成化合物(4)时，通常用钯-活性炭(以下有时记为Pd/C)之类的多相催化剂通过加氢进行脱保护。通常，由于Pd/C之类的贵金属催化剂易接受由具有硫醇(SH)的化合物产生的催化剂毒，存在使催化剂活性显著降低的问题。
化合物(3)是由化合物(1)和化合物(2)反应而合成的，反应溶液中多残留有化合物(2)，其为硫醇化合物。此时，由于要将化合物(3)供给到加氢反应中，因此必须将化合物(3)与化合物(2)分离，认为分离化合物(3)是有效的方法。因此，上述专利文献1、专利文献2对合成中间体化合物(3)进行分离。
上述专利文献1用柱色谱分离化合物(3)，但柱色谱很难用于工业规模的制备。另一方面，上述专利文献2中记载了通过将化合物(3)结结晶析出出而分离的方法，但结晶析出步骤需要72小时以上的长时间，从生产性的观点考虑，不能满足工业规模的制备。
本发明要解决的问题是，寻找一种高生产性、且可于工业规模实施的化合物(4)的制备方法。
解决问题的方法
本发明者们经过锐意研究，结果发现不分离化合物(3)，以有机溶剂溶液形式用于加氢反应，可以得到收率良好、高品质的化合物(4)，从而完成了本发明。
即，本发明涉及上述式(4)所示碳青霉素烯化合物的制备方法，其包括：步骤(A)：在碱存在下，将上述式(1)所示化合物与上述式(2)所示化合物于有机溶剂中反应，得到上述式(3)所示化合物的步骤，和步骤(B)：通过将上述式(3)所示化合物脱保护，得到上述式(4)所示化合物的步骤，该方法不分离上述式(3)所示化合物而进行步骤(A)和(B)。
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，所说的“低级”是指碳原子数为1～7，优选1～4。此外，本说明书中所说的“化合物(3)的有机溶剂溶液”是指含有化合物(3)和有机溶剂作为成分的液体，不仅为均匀溶液，也包括浆、混悬液。
首先，对步骤(A)进行说明。
步骤(A)为在碱存在下，将通式(1)：
[化5]
Figure A20078001111400071
(式中、R1为酰基)所示化合物与通式(2)：
[化6]
Figure A20078001111400072
所示化合物于有机溶剂中反应，得到通式(3)：
[化7]
Figure A20078001111400081
所示化合物的步骤。
本步骤所用化合物(1)的R1为酰基。本说明书中所说的“酰基”是指通过将含氧酸的一个以上羟基除去而生成的基团。因此，所说的“酰基”并不限于狭义的由羧酸衍生而成的酰基(RCO-)，而是泛指由碳酸、磺酸、磷酸以及氨基甲酸、或其衍生物除去一个以上羟基而生成的基团。
作为R1的酰基，可以举例，由羧酸、碳酸、磺酸、磷酸以及氨基甲酸衍生的酰基，例如脂肪基取代酰基、脂环基取代酰基、芳香基取代酰基、杂环基取代酰基、以及具有被芳香基或杂环基取代的脂肪基的酰基。
所述酰基的具体例如下所示。作为脂肪基或脂环基取代酰基，可以举例，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基等烷酰基；甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等烷基磺酰基；甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等N-烷基氨基甲酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基等链烯氧基羰基；丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基等链烯酰基；环丙烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基等环烷羰基；二乙氧基磷酰基等二烷氧基磷酰基等。
作为芳香基取代酰基，可以举例，苯酰基、甲苯酰基、二甲苯酸等芳酰基；N-苯基氨基甲酰基、N-甲苯基氨基甲酰基、N-萘基氨基甲酰基等N-芳基氨基甲酰基；苯磺酰基、对甲苯磺酰基等芳烃磺酰基；二苯氧磷酰基等二芳氧磷酰基等。
作为杂环基取代酰基，可以举例，呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、异烟酰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、四唑基羰基等杂环基取代羰基等。
作为具有被芳香基取代的脂肪基的酰基，可以举例，苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基己酰基等芳烷酰基；苄氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等芳氧基烷酰基等。
作为具有被杂环基取代的脂肪基的酰基，可以举例，噻吩基乙酰基、咪唑基乙酰基、呋喃基乙酰基、四唑基乙酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻二唑基丙酰基等杂环基取代烷酰基等。
这些酰基还可被1个以上的适当取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等低级烷基；氯、溴、碘、氟等卤素；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等低级烷氧基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等低级烷基硫基；硝基等。作为具有该取代基的酰基，优选氯乙酰基、溴乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基等单(或二或三)卤代烷酰基；氯甲氧基羰基、二氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等单(或二或三)卤代烷氧基羰基；硝基苄氧基羰基、氯苄氧基羰基、甲氧基苄氧基羰基等硝基、卤素或低级烷氧基芳烷氧基羰基；氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氯甲基磺酰基等单(或二或三)卤代烷基磺酰基等。
上述酰基优选二芳氧基磷酰基或二烷氧基磷酰基，特别优选二苯氧基磷酰基基。
化合物(1)和化合物(2)与硫醇化合物的反应，通常可在有机碱或无机碱存在下进行。
作为所使用的有机碱或无机碱，可以举例，锂、钠、钾等碱金属；钙等碱土金属；氢化钠等碱金属氢化物；氢化钙等碱土金属氢化物；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属烷氧化物；醋酸钠等链烷酸的碱金属盐；碳酸镁、碳酸钙等碱土金属碳酸盐；三甲基胺、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二异丙基胺等二或三烷基胺；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶之类的N，N-二烷基氨基吡啶等吡啶化合物；喹啉；N-甲基吗啉等N-烷基吗啉；N，N-二甲基苄基胺等N，N-二烷基苄基胺；1，1，3，3-四甲基胍；1，8-重氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)；1，5-重氮杂双环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)；1，4-重氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
上述碱中，优选有机碱，更优选胺类。作为胺类，优选三烷基胺，特别优选三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺。
上述碱的使用量，通常的比例为，相对于1摩尔式(1)化合物可使用1.0～5.0摩尔、优选1.0～4.0摩尔，该比例并不是临界值。
关于化合物(2)的使用量，通常以下述比例使用，1摩尔式(1)化合物可使用0.9～3.0摩尔、优选0.95～2.0摩尔、更优选0.99～1.5摩尔。
反应温度没有特别的限制，其下限值优选为-40℃以上、更优选为-30℃以上。上限优选30℃以下，更优选20℃以下。
反应时间没有特别的限制，通常为5分钟～30小时，优选10分钟～20小时。
反应压力没有特别的限制，通常可以在1个大气压(1.013×105Pa)进行。
此外，上述反应所用的惰性有机溶剂，可以使用适当选自以下的溶剂：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等醇类；四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；甲苯等芳香烃类；丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮等酮类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈等腈类的溶剂或其混合溶剂。
上述溶剂中可优选使用四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、乙腈或其混合溶剂，更优选腈类和/或酰胺类。具体说，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮或其混合溶剂。其中特别优选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
上述反应使用溶剂的量没有特别的限制，通常，相对于式(1)化合物的重量，其重量比例为1～30倍量，优选2～20倍量。
通过上述反应可得到化合物(3)的有机溶剂溶液。
必要时，可在与水二相分离的有机溶剂存在下，对步骤(A)所得化合物(3)的有机溶剂溶液进行用水洗涤的步骤。
若步骤(A)所得化合物(3)的有机溶剂溶液与水二相分离，则可不新追加的有机溶剂而实施操作，但考虑到洗涤效率问题，可追加相同或不同的有机溶剂。显然，若步骤(A)所得化合物(3)的有机溶剂溶液不与水分离，可新追加的有机溶剂。作为追加的有机溶剂，可根据化合物(3)的有机溶剂溶液的溶剂种类、化合物(3)的溶解度等进行适当选择，可以举例，正丁醇、正戊醇、2-丁醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二噁烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；甲苯等芳香烃类；2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮等酮类等。上述溶剂中，可优选使用正丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或其混合溶剂。更优选乙酸乙酯、二氯甲烷、2-丁酮。
关于上述洗涤使用有机溶剂的量，只要是使有机溶剂相与水相二相分离的量即可，没有特别的限制，通常，相对于式(1)化合物重量的重量比例为1～30倍量，优选2～20倍量。
上述洗涤使用的水可含有酸、碱、盐等，关于使用水的量，只要是使水相与有机溶剂相二相分离的量即可，没有特别的限制，通常，相对于式(1)化合物重量的重量比例为1～20倍量，优选2～10倍量。此外，用水洗涤的次数没有特别的限制，可多次洗涤。
上述洗涤操作可在水相未冻结温度～有机溶剂沸点范围内实施，通常可在-15～30℃进行，优选在-10～25℃进行。
在对化合物(3)的有机溶剂溶液进行下述步骤(B)的操作前，必要时可进行上述洗涤步骤、干燥、浓缩、吸附处理(例如：活性炭处理等)、过滤等。
以工业规模实施时，从生产性的观点考虑，优选将步骤(A)所得化合物(3)的有机溶剂溶液提供至上述洗涤步骤，不实施其它后处理直接提供至下一步骤。
步骤(B)为通过将上述式(3)所示化合物脱保护而得到通式(4)：
[化8]
Figure A20078001111400111
所示碳青霉素烯化合物的步骤。
由于本发明在不分离化合物(3)的情况下实施步骤(A)和(B)，步骤(B)中可直接使用步骤(A)所得化合物(3)的有机溶剂溶液，也可使用进行了上述洗涤步骤的化合物(3)的含水有机溶剂溶液，还可使用通过浓缩等操作将溶剂置换后的化合物(3)的有机溶剂溶液。作为使用的有机溶剂，没有特别的限制，可以举例，与步骤(A)所用溶剂相同的溶剂。具体说，可以举例，适当选自以下的溶剂：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二噁烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；甲苯等芳香烃类；丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮等酮类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈等腈类的溶剂或其混合溶剂等。此外，也可新追加有机溶剂、水。显然，有机溶剂溶液也可以是含水溶液、水饱和溶液，也可以是水与有机溶剂溶液二相分离状态存在。
作为步骤(B)使用的有机溶剂溶液，优选是含有碳原子数3～8的醇的溶液，特别优选含有正丁醇的溶液。具体可以举例，正丁醇与乙酸乙酯的混合溶剂。
用于步骤(B)时，有机溶剂溶液中化合物(3)的浓度没有特别的限制，通常为1wt％以上，优选3wt％以上，更优选5～50wt％。此时，即使呈化合物(3)作为固体析出的浆液状态或作为油状物析出的混悬液状态，也可不分离而用于步骤(B)。
由于在不分离化合物(3)的情况下实施步骤(A)和(B)，步骤(A)和(B)可在同一反应容器内实施，此外，脱保护反应也可在与步骤(A)不同的反应容器内实施。
化合物(3)的羧基保护基(对硝基苄基)及氨基保护基(对硝基苄氧基羰基)的脱保护可通过加氢或在缓冲液中的锌处理等进行，特别优选易于工业规模实施的加氢。
以下，对通过加氢实现的脱保护方法进行详细说明。
通过加氢实现的脱保护反应在水和前述有机溶剂的混合溶剂中实施。
脱保护反应中所用有机溶剂的用量没有特别的限制，通常，相对于式(3)化合物的重量，其重量比例为1～30倍量，优选2～20倍量。作为脱保护反应中使用的有机溶剂，可以举例，与步骤(A)列举的惰性有机溶剂相同的溶剂，优选有机溶剂中含有碳原子数3～8的醇10～90wt％，优选20～80wt％。
水的用量没有特别的限制，通常，相对于式(3)化合物的重量，其重量比例为5～100倍量，优选10～50倍量。此外，使用的水可含有酸、碱、盐等。
作为加氢的氢源，可使用甲酸或其盐、氢气，从经济性的角度考虑优选使用氢气。使用氢气时，通常优选在氢气压为大气压(1.013×105Pa)～0.5MPa范围进行加氢。
作为加氢用催化剂，例如，可以使用含有铂、钯等的催化剂，优选含有钯的催化剂，特别优选负载于活性炭上的钯催化剂。
关于脱保护反应，可通过在0～50℃，优选在15～40℃温度，处理1分钟～5小时而进行适当的脱保护。
关于上述加氢，由于水相的pH高于7或低于4时，生成的化合物(4)的分解物有增加的趋势，希望将水相的pH调整为4～7进行。可使用pH为4～7的乙酸缓冲液、吗啉代丙烷磺酸-氢氧化钠缓冲液或磷酸盐缓冲液等之类的缓冲液，也可在水相中添加酸、碱，调整pH为4～7。
对于通过上述不分离化合物(3)进行步骤(A)和步骤(B)而得到的化合物(4)，可通过进行通常进行的后处理来分离精制，后处理方法例如：过滤、分液、pH调整、萃取、洗涤、吸附处理(例如：活性炭处理等)、浓缩、柱色谱、结晶析出、重结晶等。
作为后处理，通过实施分液操作，可将脱保护反应生成的脂溶性杂质从含有化合物(4)的水相中除去。优选在脱保护反应终止后通过过滤操作除去加氢用催化剂后，实施分液操作。分液操作中，若含有化合物(4)的水相与有机相二相分离，则可不新追加有机溶剂而实施操作，但考虑到洗涤效率，可以追加相同或不同的有机溶剂。显然，若水相与有机相不分离，可新追加有机溶剂。作为追加的有机溶剂，可以举例，正丁醇、正戊醇、2-丁醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二噁烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；甲苯等芳香烃类；2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮等酮类等。上述溶剂中，可适当使用醇类、酯类、卤代烃类、酮类或其混合溶剂。优选醇类、酯类、卤代烃类，更优选醇类。作为醇类，优选正丁醇、正戊醇、2-丁醇等碳原子数3～8的醇。
通过实施作为后处理的浓缩操作，可将有机溶剂从含有化合物(4)的水相中除去，同时通过适当的将水除去，可提高化合物(4)的浓度。由于提高化合物(4)的浓度关系到提高后述结晶析出操作中结晶的回收率，是一种有效的后处理方法。但由于化合物(4)在水溶液中的稳定性不一定好，浓缩操作需要高温且长时间时，收率很低。因此，优选使用可减少热过程的薄膜蒸发机或无需加热的反向渗透膜浓缩机等进行浓缩，从除去有机溶剂的观点考虑，更优选用薄膜蒸发机浓缩。
作为后处理，可通过进行活性炭处理为化合物(4)的水溶液脱色。经活性炭处理进行脱色时，可降低后述结晶析出操作所得结晶的着色。此外，由于实施上述浓缩操作除去有机溶剂后，进行活性炭处理时，可提高水溶液的脱色效果，优选浓缩操作后进行活性炭处理。
作为后处理，通过使用疏水性树脂的柱色谱进行精制，可除去盐类、高极性杂质。在进行脱保护的步骤(B)等钟，使用缓冲液之类含有盐类的水时，或高极性杂质增加时，后述结晶析出操作得到的结晶中有时会混入盐类、高极性杂质。此时，通过疏水性树脂柱色谱除去盐类、高极性杂质，由此可以降低结晶中这些杂质的混入。此外，进行疏水性树脂柱色谱后，为了提高化合物(4)的浓度也可进行浓缩操作。
下面就上述化合物(4)的结晶析出方法进行说明。通过将步骤(B)所得含有化合物(4)的水溶液再进行结晶析出步骤，可得到通式(5)：
[化9]
Figure A20078001111400141
所示(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸·3水合物的结晶。
以下，对结晶析出步骤进行说明。作为所用水溶液，通常为步骤(B)得到的含有化合物(4)的水溶液。必要时，也可为经上述后处理的溶液。此外，作为水溶液的浓度，优选含有化合物(4)1～10wt％，更优选含有2～6wt％。
作为结晶析出方法，可单独或适当组合实施通常实施的浓缩结晶析出法、冷却结晶析出法、与不良溶剂混合的结晶析出法。
优选与通式(5)所示化合物的不良溶剂相混合的结晶析出法，以下针对与不良溶剂相混合的结晶析出法进行说明。
通常，与不良溶剂相混合的方法是向水溶液中添加不良溶剂，也可向不良溶剂中添加水溶液。
作为上述不良溶剂，可以举例醇类、酮类、醚类、腈类，具体可以举例，乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、乙腈等。优选丙酮。关于使用不良溶剂的量，优选相对于水溶液为0.5～10v/v倍量，特别优选1～5v/v倍量。结晶析出温度没有特别的限制，优选-20～20℃，更优选-10～10℃。但向水溶液中添加不良溶剂进行结晶析出时，必须在水溶液未结冰温度以上进行。
此外，结晶析出步骤中，必要时可添加晶种。
发明效果
本发明可以不特别分离·精制上述反应中间产物化合物(3)而连续进行操作。因此，对于大量制备化合物(4)的工业规模制备特别有利。
此外，本发明还具有上述反应各步骤在同一反应容器内(即在同一釜内)进行的优点。
具体实施方式
以下通过实施例、参考例对本发明进行进一步说明，但本发明并不限于此。
以下实施例、参考例中，化合物(3)的分析用以下的HPLC分析条件1，化合物(4)的分析用以下的HPLC分析条件2进行。
[HPLC分析条件1]
机种：(株)岛津制作所制LC-10A系列
色谱柱：(株)GL Sciences制ODS色谱柱
Inertsil ODS-2(4.6mm×150mm)
流动相：乙腈/水＝45/55(v/v)
流速：1.0ml/min
检测：267nm(UV检测器)
温度：25℃
[HPLC分析条件2]
机种：(株)岛津制作所制LC-10A系列
色谱柱：YMC制ODS色谱柱
YMC-Pack ODS-A A-303(4.6mm×250mm)
流动相：乙腈/磷酸缓冲液(pH5.0)＝7/100(v/v)
流速：1.0ml/min
检测：220nm(UV检测器)
温度：40℃
实施例1
(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧基羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯(3)的制备
[化10]
Figure A20078001111400161
将(4R，5R，6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯40.0g和(2S，4S)-2-二甲基氨基羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧基羰基)-吡咯烷25.0g加入120ml乙腈中，边搅拌边冷却至-10℃。用10分钟添加N，N-二异丙基乙基胺10.5g，于同温度搅拌3小时。在0～7℃，向反应液中加入乙酸乙酯240ml、水200ml，搅拌10分钟。将分离水层后得到的有机层在0～10℃用10％食盐水200ml洗涤2次，用水200ml洗涤1次，得到化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液。化合物(3)的浓度为17wt％。
实施例2
(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(4)的制备
[化11]
Figure A20078001111400171
向实施例1得到的化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液31.4g中添加正丁醇27.5ml、水207ml以及10％Pd/C(含水50％)6.7g，于33℃，使用压力为大气压的氢气进行加氢反应。2.5小时后，过滤Pd/C，将所得溶液分液，得到含有化合物(4)2.3g的水溶液。
实施例3
(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(4)的制备
[化12]
向实施例1所得化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液31.4g中添加乙酸乙酯27.5ml、水207ml以及10％Pd/C(含水50％)6.7g，于33℃，用压力为大气压的氢气进行加氢反应。2.5小时后，过滤Pd/C，向所得溶液中添加55mL正丁醇，分液，得到含有化合物(4)2.1g的水溶液。
实施例4
制备(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(4)的3水合物结晶(美罗培南)
冰浴下，将实施例2所得化合物(4)的水溶液用10％磷酸水溶液调至pH为5.5后，减压下浓缩至75g。添加活性炭0.5g，冰浴下搅拌30分后，过滤。在冰浴下，边搅拌所得水溶液边添加晶种，然后用2.5小时添加丙酮317ml。再搅拌1小时后，过滤析出的结晶，用55ml丙酮洗涤。将所得结晶于室温下减压干燥，得到2.4g化合物(4)的3水合物结晶。
1H-NMR(D2O)：δ1.22(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30(d，3H，J＝6.3Hz)，1.92-1.99(m，1H)，3.03-3.11(m，1H)，3.00(s，3H)，3.07(s，3H)，3.34-3.48(m，3H)，3.80(dd，1H，J＝6.3Hz，12.2Hz)，4.01-4.08(m，1H)，4.23-4.28(m，2H)
水分(KF(卡尔.费歇尔法(Karl Fischer))：12.3％
HPLC面积百分比：99.2％
实施例5
(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧基羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯(3)的制备。
[化13]
Figure A20078001111400191
将(4R，5R，6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯10.0g与(2S，4S)-2-二甲基氨基羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧基羰基)-吡咯烷6.2g加入到40ml二甲基乙酰胺中，边搅拌边冷却至-10℃。用15分钟添加N，N-二异丙基乙基胺6.9g，同温度搅拌1小时。在-10～-5℃，向反应液中加入乙酸乙酯120ml、水85ml，搅拌10分钟。分离水层，在0～10℃，将所得有机层用5％食盐水36ml与2当量盐酸水溶液9ml的混合水溶液洗涤2次，用水45ml洗涤1次，得到化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液。化合物(3)的浓度为12wt％。
实施例6
(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧基羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯(3)的制备
[化14]
Figure A20078001111400201
将(4R，5R，6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯24.8g和(2S，4S)-2-二甲基氨基羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧基羰基)-吡咯烷15.5g加入到二甲基甲酰胺75ml中，边搅拌边冷却至-10℃。用10分钟添加N，N-二异丙基乙基胺6.5g，同温度下搅拌3小时。在-10～-5℃，向反应液中加入乙酸乙酯175ml、水125ml，搅拌10分钟。分离水层，在0～10℃，将所得有机层用5％食盐水125ml洗涤2次，用水125ml洗涤1次，得到化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液。化合物(3)的浓度为18wt％。
实施例7
(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧基羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯(3)的制备
[化15]
Figure A20078001111400211
将(4R，5R，6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯10.0g与(2S，4S)-2-二甲基氨基羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧基羰基)-吡咯烷6.2g加入到乙腈20ml与乙酸乙酯10ml的混合溶剂中，边搅拌边冷却至-10℃。用10分钟添加N，N-二异丙基乙基胺2.6g，同温度下搅拌5小时。在0～7℃，向反应液中加入乙酸乙酯50ml、水50ml，搅拌10分钟。分离水层，在0～10℃，将所得有机层用5％食盐水50ml洗涤2次，用水50ml洗涤1次，得到化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液。化合物(3)的浓度为17wt％。
工业适用性
通过本发明的方法，可以不分离·精制反应中间产物化合物(3)而得到化合物(4)。因此，对于大量制备化合物(4)的工业规模制备特别有利。此外，所得化合物作为抗菌药等特别有用。

Claims (11)

1.一种式(4)所示碳青霉素烯化合物的制备方法，其包括步骤(A)和步骤(B)，
步骤(A)：将式(1)所示化合物与式(2)所示化合物在有机溶剂中并在碱存在下进行反应，得到式(3)所示化合物的步骤，
Figure A2007800111140002C1
式(1)中R1表示酰基，
Figure A2007800111140002C2
步骤(B)：通过将前述式(3)所示化合物脱保护得到式(4)所示化合物的步骤，
Figure A2007800111140003C1
该方法在不分离前述式(3)所示化合物的情况下，进行步骤(A)及步骤(B)。
2.权利要求1记载的制备方法，其中步骤(A)中所述有机溶剂为选自醇类、醚类、酯类、卤代烃类、芳香烃类、酮类、腈类、以及酰胺类中的至少1种溶剂。
3.权利要求1或2记载的制备方法，其中步骤(A)中所述有机溶剂为选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、以及N-乙基吡咯烷酮中的至少1种溶剂。
4.权利要求1～3中任一项记载的制备方法，其中步骤(B)在溶剂中进行，所述溶剂含有选自醇类、醚类、酯类、卤代烃类、芳香烃类、酮类、腈类、以及酰胺类中的1种或2种以上有机溶剂。
5.权利要求1～4中任一项记载的制备方法，其中步骤(B)中的脱保护反应为钯催化剂存在下的加氢反应。
6.权利要求5记载的制备方法，其中所述脱保护反应在水相的pH为4～7的条件下进行。
7.一种下述式(5)所示化合物的制备方法：
Figure A2007800111140003C2
所述式(5)所示化合物为(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸·3水合物，
该方法包括：将含有由权利要求1～6中任一项记载的方法所制得的以式(4)所示的化合物的水溶液进行晶析的步骤。
8.权利要求7记载的制备方法，其中将选自乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、以及乙腈中的至少1种有机溶剂添加到水溶液中，进行晶析。
9.权利要求8记载的制备方法，其中所述有机溶剂为丙酮。
10.权利要求1～9中任一项记载的制备方法，其中R1为二芳氧基磷酰基或二烷氧基磷酰基。
11.权利要求10记载的制备方法，其中R1为二苯氧基磷酰基。
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