JP2003128674A - ワンポット（ＯｎｅＰｏｔ）反応と再結晶操作によるカルバペネム系抗生物質の新規製造方法 - Google Patents
ワンポット（ＯｎｅＰｏｔ）反応と再結晶操作によるカルバペネム系抗生物質の新規製造方法Info
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 １）カラムクロマトを使用する点、及び２）
難溶性塩を一度取り出す必要がある点、の２点の欠点を
解決した、効率よく且つ短期間で製造できるカルバペネ
ム系抗生物質の製造方法の提供。 【解決手段】 一般式Ｉで表される化合物とＸ-Ｈ（一
般式ＩＩ）で表される化合物（式ＩＩ中、Ｘは下記式Ｘ
−１〜Ｘ−８からなる群から選ばれる置換基のいずれか
を意味する）で表される化合物とを反応させて、一般式
ＩＩＩで表される化合物又はその塩を得、次いで保護基
Ｒ３を脱保護し、一般式ＩＶで表される化合物またはそ
の塩とし、次いでこの一般式ＩＶで表される化合物又は
その塩を結晶化することによって精製することを特徴と
する一般式ＩＶで表される化合物又はその塩もしくはそ
れらの水和物の製法により、上記課題を解決する。 【化１】
難溶性塩を一度取り出す必要がある点、の２点の欠点を
解決した、効率よく且つ短期間で製造できるカルバペネ
ム系抗生物質の製造方法の提供。 【解決手段】 一般式Ｉで表される化合物とＸ-Ｈ（一
般式ＩＩ）で表される化合物（式ＩＩ中、Ｘは下記式Ｘ
−１〜Ｘ−８からなる群から選ばれる置換基のいずれか
を意味する）で表される化合物とを反応させて、一般式
ＩＩＩで表される化合物又はその塩を得、次いで保護基
Ｒ３を脱保護し、一般式ＩＶで表される化合物またはそ
の塩とし、次いでこの一般式ＩＶで表される化合物又は
その塩を結晶化することによって精製することを特徴と
する一般式ＩＶで表される化合物又はその塩もしくはそ
れらの水和物の製法により、上記課題を解決する。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カルバペネム系抗
生物質の製造方法に関する。
生物質の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネム系抗生物質は１９７６年の
チエナマイシンの発見以来、数多くの化合物の合成研究
が行われている。近年、カルバペネム骨格の２位に、2-
置換ピロリジン-4-チオ基を有するカルバペネム誘導体
の研究が多く見られ、なかでも 文献１：Drug of the Future 1996, 21(4):361-365には
緑膿菌（p.aeruginosa）に対して優れた抗菌力を示す下
記カルバペネム誘導体が開示されている。
チエナマイシンの発見以来、数多くの化合物の合成研究
が行われている。近年、カルバペネム骨格の２位に、2-
置換ピロリジン-4-チオ基を有するカルバペネム誘導体
の研究が多く見られ、なかでも 文献１：Drug of the Future 1996, 21(4):361-365には
緑膿菌（p.aeruginosa）に対して優れた抗菌力を示す下
記カルバペネム誘導体が開示されている。
【０００３】
【化９】
【０００４】また、カルバペネム系抗生物質の製造方法
として、以下の文献２〜６が提案されている（文献２：
高純度化技術体系、第３巻、高純度物質製造プロセス、
296(1997)フジ・テクノシステム、文献３：平井功一、
丸山 洋、有合化、57, 383(1999)、文献４：David B.
R.Johnston, Susan M.Schmitt, F.Aileen Bouffard and
B.G.Christensen,J.Am.Chem.Soc.,100.313(1978)、文献
５：特開平11-35556号公報、及び文献６：WO 99/45010
号公報（出願人：Merck））。
として、以下の文献２〜６が提案されている（文献２：
高純度化技術体系、第３巻、高純度物質製造プロセス、
296(1997)フジ・テクノシステム、文献３：平井功一、
丸山 洋、有合化、57, 383(1999)、文献４：David B.
R.Johnston, Susan M.Schmitt, F.Aileen Bouffard and
B.G.Christensen,J.Am.Chem.Soc.,100.313(1978)、文献
５：特開平11-35556号公報、及び文献６：WO 99/45010
号公報（出願人：Merck））。
【０００５】文献２（高純度化技術体系、第３巻、高純
度物質製造プロセス、296(1997)フジ・テクノシステ
ム）記載の方法は、得られたカルバペネム保護体を一度
系外に取り出して精製した後、改めて還元等による脱保
護及び精製を行う方法である。
度物質製造プロセス、296(1997)フジ・テクノシステ
ム）記載の方法は、得られたカルバペネム保護体を一度
系外に取り出して精製した後、改めて還元等による脱保
護及び精製を行う方法である。
【０００６】文献３（平井功一、丸山 洋、有合化、5
7, 383(1999)）記載の方法は、アミンを含む側鎖部分を
アゼチジノン由来の母核とまず縮合する。次いで活性エ
ステルを導入後、閉環反応を実施しラクタム環を形成す
る工程を採用していた。しかし、近年カルバペネムの母
核の出発物質として既に活性エステルが導入された化合
物であるP-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシ
ホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチ
ル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート（出発化
合物１）が工業的に安価に入手可能となり、出発物質が
上記化合物に切り替わった。但し、該出発化合物１の溶
解度は、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシ
ド等の高沸点溶媒に対しては高いが、その一方、テトラ
ヒドロフラン及びアセトニトリル等の沸点の低い溶媒又
はトルエン等の芳香族系溶媒は低くなる（下記表１参照
のこと）。ここで、高沸点溶媒を用いると、後で詳述す
るが、該高沸点溶媒を除去する際に工業的レベルでの困
難さがある。そのため、文献３の方法に、上記出発化合
物１を用いることができないというケースが多くなる。
7, 383(1999)）記載の方法は、アミンを含む側鎖部分を
アゼチジノン由来の母核とまず縮合する。次いで活性エ
ステルを導入後、閉環反応を実施しラクタム環を形成す
る工程を採用していた。しかし、近年カルバペネムの母
核の出発物質として既に活性エステルが導入された化合
物であるP-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシ
ホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチ
ル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート（出発化
合物１）が工業的に安価に入手可能となり、出発物質が
上記化合物に切り替わった。但し、該出発化合物１の溶
解度は、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシ
ド等の高沸点溶媒に対しては高いが、その一方、テトラ
ヒドロフラン及びアセトニトリル等の沸点の低い溶媒又
はトルエン等の芳香族系溶媒は低くなる（下記表１参照
のこと）。ここで、高沸点溶媒を用いると、後で詳述す
るが、該高沸点溶媒を除去する際に工業的レベルでの困
難さがある。そのため、文献３の方法に、上記出発化合
物１を用いることができないというケースが多くなる。
【０００７】表１．P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジ
フェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラー
トの溶解度
フェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラー
トの溶解度
【表１】
【０００８】文献４（David B.R.Johnston, Susan M.Sc
hmitt, F.Aileen Bouffard and B.G.Christensen,J.Am.
Chem.Soc.,100.313(1978)）記載の方法は、一度系外に
取り出し精製したカルバペネム保護体を脱保護する際
に、溶解性の問題から、水／ジオキサン／エタノール／
リン酸水素二カリウムを溶媒に使用している。また、反
応終了後にＸＡＤのカラムクロマトを実施し高沸点溶媒
及びBufferを除いている。
hmitt, F.Aileen Bouffard and B.G.Christensen,J.Am.
Chem.Soc.,100.313(1978)）記載の方法は、一度系外に
取り出し精製したカルバペネム保護体を脱保護する際
に、溶解性の問題から、水／ジオキサン／エタノール／
リン酸水素二カリウムを溶媒に使用している。また、反
応終了後にＸＡＤのカラムクロマトを実施し高沸点溶媒
及びBufferを除いている。
【０００９】文献５（特開平11-35556号公報）記載の方
法は、カルバペネム保護体を合成する際の出発原料の溶
解性のため、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホ
キシド等の高沸点溶媒を使用している。しかしながら、
これらの高沸点溶媒は、高い溶解性を有するため、生成
物の結晶化が困難であり、濃縮等の方法で除去しない限
り実用上使用できないという欠点を有していた。また、
実験室では真空ポンプにより強制的に除去しているが、
工業生産の方法としては特殊な装置を使用する以外採用
できない、という設備面でのコストがかかるという欠点
を有していた。
法は、カルバペネム保護体を合成する際の出発原料の溶
解性のため、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホ
キシド等の高沸点溶媒を使用している。しかしながら、
これらの高沸点溶媒は、高い溶解性を有するため、生成
物の結晶化が困難であり、濃縮等の方法で除去しない限
り実用上使用できないという欠点を有していた。また、
実験室では真空ポンプにより強制的に除去しているが、
工業生産の方法としては特殊な装置を使用する以外採用
できない、という設備面でのコストがかかるという欠点
を有していた。
【００１０】文献６（WO 99/45010号公報）記載の方法
は、高沸点溶媒を用いている。但し、使用する高沸点溶
媒の種類をイオンペア抽出可能な塩基性溶媒のN-エチル
ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミ
ド等に限定して、その除去を比較的容易にした方法を開
示している。
は、高沸点溶媒を用いている。但し、使用する高沸点溶
媒の種類をイオンペア抽出可能な塩基性溶媒のN-エチル
ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミ
ド等に限定して、その除去を比較的容易にした方法を開
示している。
【００１１】しかし、文献１に開示されている方法、並
びに文献２〜６記載の方法は、いずれも高沸点溶媒を除
去する必要がある。上記方法は、工業的には次のような
不利な点、即ち１）カラムクロマトを使用する点、及び
２）難溶性塩を一度取り出す必要がある点、を有してい
る。
びに文献２〜６記載の方法は、いずれも高沸点溶媒を除
去する必要がある。上記方法は、工業的には次のような
不利な点、即ち１）カラムクロマトを使用する点、及び
２）難溶性塩を一度取り出す必要がある点、を有してい
る。
【００１２】特に、最終の脱保護工程は、一般的に結晶
化工程より希薄な水溶液で実施するため、結晶化前に数
分の一の容積に水溶液を濃縮する工程が必須となり、時
間、設備、化合物の安定性の面で大きな課題となってい
る。
化工程より希薄な水溶液で実施するため、結晶化前に数
分の一の容積に水溶液を濃縮する工程が必須となり、時
間、設備、化合物の安定性の面で大きな課題となってい
る。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
課題を解決することにある。具体的には、本発明の目的
は、１）カラムクロマトを使用する点、及び２）難溶性
塩を一度取り出す必要がある点、の２点の欠点を解決し
た、効率よく且つ短期間で製造することができるカルバ
ペネム系抗生物質の製造方法を提供することにある。ま
た、本発明に用いる反応は、従来の方法においてその除
去が困難であったため取扱いが難しかった高沸点溶媒も
用いることができる。したがって、本発明は、該高沸点
溶媒の高い溶解力を精製等に利用できる方法も提供す
る。
課題を解決することにある。具体的には、本発明の目的
は、１）カラムクロマトを使用する点、及び２）難溶性
塩を一度取り出す必要がある点、の２点の欠点を解決し
た、効率よく且つ短期間で製造することができるカルバ
ペネム系抗生物質の製造方法を提供することにある。ま
た、本発明に用いる反応は、従来の方法においてその除
去が困難であったため取扱いが難しかった高沸点溶媒も
用いることができる。したがって、本発明は、該高沸点
溶媒の高い溶解力を精製等に利用できる方法も提供す
る。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、カルバペネ
ム系抗生物質の結晶化溶媒のスクリーニングを精力的に
実施した結果、ジメチルホルムアミド及びジメチルスル
ホキシド等の溶媒が含まれていても、カルバペネム系抗
生物質の結晶化精製が可能なことを見出した。これに基
づいて、次の方法を見出した。即ち、カルバペネム保護
体を合成した後、反応溶媒を除去することなく、そのま
ま脱保護工程を行うことができる。脱保護工程に溶解力
に優れた高沸点溶媒も使用することができる。この場
合、水の使用量が少なく水の濃縮工程が不要となる。ま
た、反応終了後、直接結晶化精製することができ、カラ
ムクロマトを用いるコストを削減することができる。し
たがって、上記課題を解決し、効率良く短期間にカルバ
ペネム系抗生物質を製造することができる。
ム系抗生物質の結晶化溶媒のスクリーニングを精力的に
実施した結果、ジメチルホルムアミド及びジメチルスル
ホキシド等の溶媒が含まれていても、カルバペネム系抗
生物質の結晶化精製が可能なことを見出した。これに基
づいて、次の方法を見出した。即ち、カルバペネム保護
体を合成した後、反応溶媒を除去することなく、そのま
ま脱保護工程を行うことができる。脱保護工程に溶解力
に優れた高沸点溶媒も使用することができる。この場
合、水の使用量が少なく水の濃縮工程が不要となる。ま
た、反応終了後、直接結晶化精製することができ、カラ
ムクロマトを用いるコストを削減することができる。し
たがって、上記課題を解決し、効率良く短期間にカルバ
ペネム系抗生物質を製造することができる。
【００１５】本発明により、カルバペネム保護体として
一度取り出し溶媒を除去することなく、次工程の脱保護
工程まで一つの容器での反応（本明細書中、「ワン・ポ
ット」、「One-Pot」又は「One-Pot反応」と略記する場
合がある）を行い結晶化精製のみで目的物を取り出すこ
とができる。また、高沸点溶媒を用いた場合には、上述
のように、その高い溶解力を利用することができ、脱保
護反応終了後通常必要とされる水の濃縮工程を省略し、
そのまま結晶化精製を行うことが可能である。
一度取り出し溶媒を除去することなく、次工程の脱保護
工程まで一つの容器での反応（本明細書中、「ワン・ポ
ット」、「One-Pot」又は「One-Pot反応」と略記する場
合がある）を行い結晶化精製のみで目的物を取り出すこ
とができる。また、高沸点溶媒を用いた場合には、上述
のように、その高い溶解力を利用することができ、脱保
護反応終了後通常必要とされる水の濃縮工程を省略し、
そのまま結晶化精製を行うことが可能である。
【００１６】本発明は、従来法に比べて、１）反応及び
／又は設備が簡便であり且つ操作性にすぐれており、最
終工程以外は全て溶液で扱うことができる、２）本発明
の方法へと製造方法を代替する場合であっても従来の製
造設備で転換可能である、３）カラムクロマト精製が不
要である、４）水の濃縮工程が不要である、５）工程お
よび所用日数が少なく、日数は従来の１／２〜１／３に
短縮することができる、６）途中の取り出しがなく、精
製工程が少ないため収率が増大する、７）溶解力が高い
殆どの溶媒が縮合反応に使用可能であり有用性及び応用
性が高い。上記文献６でのイオンペアを形成する溶媒に
限定されない。８）溶解力が高い溶媒が結晶化工程で用
いた場合、不純物の精製効果に優れ、特に着色物質、有
機および無機塩類、並びに残存触媒金属の除去効果が認
められる、などの効果を奏する。
／又は設備が簡便であり且つ操作性にすぐれており、最
終工程以外は全て溶液で扱うことができる、２）本発明
の方法へと製造方法を代替する場合であっても従来の製
造設備で転換可能である、３）カラムクロマト精製が不
要である、４）水の濃縮工程が不要である、５）工程お
よび所用日数が少なく、日数は従来の１／２〜１／３に
短縮することができる、６）途中の取り出しがなく、精
製工程が少ないため収率が増大する、７）溶解力が高い
殆どの溶媒が縮合反応に使用可能であり有用性及び応用
性が高い。上記文献６でのイオンペアを形成する溶媒に
限定されない。８）溶解力が高い溶媒が結晶化工程で用
いた場合、不純物の精製効果に優れ、特に着色物質、有
機および無機塩類、並びに残存触媒金属の除去効果が認
められる、などの効果を奏する。
【００１７】具体的には、本発明者は、以下の発明によ
り上記課題を解決できることを見出した。 ＜１＞ 下記一般式Ｉ（一般式Ｉ中、Ｒ１は水素原子
又はメチル基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸基の保
護基を表し、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を表す）で表される化合物とＸ-Ｈ（一般式ＩＩ）
で表される化合物（式ＩＩ中、Ｘは下記式Ｘ−１〜Ｘ−
８からなる群から選ばれる置換基のいずれかを意味す
る）で表される化合物とを反応させて、下記一般式ＩＩ
Ｉ（式ＩＩＩ中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは前記定義と
同意義を意味する）で表される化合物又はその塩を得、
次いで保護基Ｒ３を脱保護し、一般式ＩＶ（式ＩＶ中、
Ｒ １、Ｒ２、Ｘは前記定義と同意義を意味する） で表
される化合物またはその塩とし、次いでこの一般式ＩＶ
で表される化合物又はその塩を結晶化することによって
精製することを特徴とする一般式ＩＶで表される化合物
又はその塩もしくはそれらの水和物の製造方法。
り上記課題を解決できることを見出した。 ＜１＞ 下記一般式Ｉ（一般式Ｉ中、Ｒ１は水素原子
又はメチル基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸基の保
護基を表し、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を表す）で表される化合物とＸ-Ｈ（一般式ＩＩ）
で表される化合物（式ＩＩ中、Ｘは下記式Ｘ−１〜Ｘ−
８からなる群から選ばれる置換基のいずれかを意味す
る）で表される化合物とを反応させて、下記一般式ＩＩ
Ｉ（式ＩＩＩ中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは前記定義と
同意義を意味する）で表される化合物又はその塩を得、
次いで保護基Ｒ３を脱保護し、一般式ＩＶ（式ＩＶ中、
Ｒ １、Ｒ２、Ｘは前記定義と同意義を意味する） で表
される化合物またはその塩とし、次いでこの一般式ＩＶ
で表される化合物又はその塩を結晶化することによって
精製することを特徴とする一般式ＩＶで表される化合物
又はその塩もしくはそれらの水和物の製造方法。
【００１８】
【化１０】
【００１９】＜２＞ 下記一般式ＩＶ（式中、Ｒ１は水
素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸
基の保護基を表し、Ｘは下記式Ｘ−１〜Ｘ−８からなる
群から選ばれる置換基のいずれかを意味する）で表され
る化合物またはその塩を結晶化することによって精製す
ることを特徴とする一般式ＩＶで表される化合物又はそ
の塩もしくはそれらの水和物の製造方法。
素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸
基の保護基を表し、Ｘは下記式Ｘ−１〜Ｘ−８からなる
群から選ばれる置換基のいずれかを意味する）で表され
る化合物またはその塩を結晶化することによって精製す
ることを特徴とする一般式ＩＶで表される化合物又はそ
の塩もしくはそれらの水和物の製造方法。
【００２０】
【化１１】
【００２１】＜３＞ 途中単離することなく、ワン・ポ
ット（one pot）で行う前記＜１＞記載の製造方法。 ＜４＞ Ｘが、上記式Ｘ−１〜Ｘ−６からなる群から選
ばれる置換基である前記＜１＞〜＜３＞のいずれか記載
の製造方法。 ＜５＞ Ｘが、上記式Ｘ−１である前記＜１＞〜＜３＞
のいずれか記載の製造方法。
ット（one pot）で行う前記＜１＞記載の製造方法。 ＜４＞ Ｘが、上記式Ｘ−１〜Ｘ−６からなる群から選
ばれる置換基である前記＜１＞〜＜３＞のいずれか記載
の製造方法。 ＜５＞ Ｘが、上記式Ｘ−１である前記＜１＞〜＜３＞
のいずれか記載の製造方法。
【００２２】＜６＞ 前記脱保護工程が、接触還元によ
り行われる前記＜１＞、＜３＞、＜４＞、＜５＞のいず
れか記載の製造方法。 ＜７＞ 前記結晶化工程が、アルコール系溶媒、ジメチ
ルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドからなる群
から選ばれる少なくとも１種を含む溶媒を用いて行う前
記＜１＞〜＜６＞記載のいずれか記載の製造方法。 ＜８＞ 前記アルコール系溶媒が、メタノール、エタノ
ール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノー
ル、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチ
ル-2-プロパノール、1-ペンタノール、2-ペンタノー
ル、及び3-ペンタノールからなる群から選ばれる少なく
とも１種である前記＜７＞記載の製造方法。
り行われる前記＜１＞、＜３＞、＜４＞、＜５＞のいず
れか記載の製造方法。 ＜７＞ 前記結晶化工程が、アルコール系溶媒、ジメチ
ルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドからなる群
から選ばれる少なくとも１種を含む溶媒を用いて行う前
記＜１＞〜＜６＞記載のいずれか記載の製造方法。 ＜８＞ 前記アルコール系溶媒が、メタノール、エタノ
ール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノー
ル、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチ
ル-2-プロパノール、1-ペンタノール、2-ペンタノー
ル、及び3-ペンタノールからなる群から選ばれる少なく
とも１種である前記＜７＞記載の製造方法。
【００２３】＜９＞ 下記一般式Ｉ’（一般式Ｉ’中、
Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は水素原子ま
たは水酸基の保護基を表し、Ｒ３は水素原子またはカル
ボキシル基の保護基を表す）で表される化合物と式Ｘ’
-Ｈ（一般式ＩＩ’）で表される化合物（式ＩＩ’中、
Ｘ’は下記式Ｘ’−１〜Ｘ’−８からなる群から選ばれ
る置換基のいずれかを意味する）で表される化合物とを
反応させて、下記一般式ＩＩＩ’（式中、 Ｒ１、
Ｒ２、 Ｘ’は前記定義と同意義を意味する）で表され
る化合物又はその塩を得、次いで保護基Ｒ３を脱保護
し、一般式ＩＶ ’（式中、 Ｒ１、Ｒ２、 Ｘ’は前記
定義と同意義を意味する）で表される化合物またはその
塩とし、次いでこの一般式ＩＶ ’で表される化合物又
はその塩を結晶化することによって精製することを特徴
とする一般式ＩＶ ’で表される化合物又はその塩もし
くはそれらの水和物の製造方法。
Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は水素原子ま
たは水酸基の保護基を表し、Ｒ３は水素原子またはカル
ボキシル基の保護基を表す）で表される化合物と式Ｘ’
-Ｈ（一般式ＩＩ’）で表される化合物（式ＩＩ’中、
Ｘ’は下記式Ｘ’−１〜Ｘ’−８からなる群から選ばれ
る置換基のいずれかを意味する）で表される化合物とを
反応させて、下記一般式ＩＩＩ’（式中、 Ｒ１、
Ｒ２、 Ｘ’は前記定義と同意義を意味する）で表され
る化合物又はその塩を得、次いで保護基Ｒ３を脱保護
し、一般式ＩＶ ’（式中、 Ｒ１、Ｒ２、 Ｘ’は前記
定義と同意義を意味する）で表される化合物またはその
塩とし、次いでこの一般式ＩＶ ’で表される化合物又
はその塩を結晶化することによって精製することを特徴
とする一般式ＩＶ ’で表される化合物又はその塩もし
くはそれらの水和物の製造方法。
【００２４】
【化１２】
【００２５】＜１０＞ 下記一般式ＩＶ’（式中、Ｒ１
は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ ２は水素原子または
水酸基の保護基を表し、Ｘ’は下記式Ｘ’−１〜Ｘ’−
８からなる群から選ばれる置換基のいずれかを意味す
る）で表される化合物またはその塩を結晶化することに
よって精製することを特徴とする一般式ＩＶ’で表され
る化合物又はその塩もしくはそれらの水和物の製造方
法。
は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ ２は水素原子または
水酸基の保護基を表し、Ｘ’は下記式Ｘ’−１〜Ｘ’−
８からなる群から選ばれる置換基のいずれかを意味す
る）で表される化合物またはその塩を結晶化することに
よって精製することを特徴とする一般式ＩＶ’で表され
る化合物又はその塩もしくはそれらの水和物の製造方
法。
【００２６】
【化１３】
【００２７】＜１１＞ 途中単離することなく、ワン・
ポット（one pot）で行う前記＜９＞記載の製造方法。 ＜１２＞ Ｘ’が、上記式Ｘ’−１〜Ｘ’−６からなる
群から選ばれる置換基である前記＜９＞〜＜１１＞のい
ずれか記載の製造方法。 ＜１３＞ Ｘ’が、上記式Ｘ’−１である前記＜９＞〜
＜１１＞のいずれか記載の製造方法。
ポット（one pot）で行う前記＜９＞記載の製造方法。 ＜１２＞ Ｘ’が、上記式Ｘ’−１〜Ｘ’−６からなる
群から選ばれる置換基である前記＜９＞〜＜１１＞のい
ずれか記載の製造方法。 ＜１３＞ Ｘ’が、上記式Ｘ’−１である前記＜９＞〜
＜１１＞のいずれか記載の製造方法。
【００２８】＜１４＞ 前記脱保護工程が、接触還元に
より行われる前記＜９＞、＜１１＞、＜１２＞、または
＜１３＞のいずれか記載の製造方法。 ＜１５＞ 前記結晶化工程が、アルコール系溶媒、ジメ
チルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドからなる
群から選ばれる少なくとも１種を含む溶媒を用いて行う
前記＜９＞〜＜１４＞のいずれか記載の製造方法。
より行われる前記＜９＞、＜１１＞、＜１２＞、または
＜１３＞のいずれか記載の製造方法。 ＜１５＞ 前記結晶化工程が、アルコール系溶媒、ジメ
チルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドからなる
群から選ばれる少なくとも１種を含む溶媒を用いて行う
前記＜９＞〜＜１４＞のいずれか記載の製造方法。
【００２９】＜１６＞ 前記アルコール系溶媒が、メタ
ノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノー
ル、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパ
ノール、2-メチル-2-プロパノール、1-ペンタノール、2
-ペンタノール、及び3-ペンタノールからなる群から選
ばれる少なくとも１種である前記＜１５＞記載の製造方
法。
ノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノー
ル、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパ
ノール、2-メチル-2-プロパノール、1-ペンタノール、2
-ペンタノール、及び3-ペンタノールからなる群から選
ばれる少なくとも１種である前記＜１５＞記載の製造方
法。
【００３０】＜１７＞ ジメチルスルホキシド及び／又
はジメチルホルムアミドを含む溶媒を用いて一般式Ｉで
表される化合物と一般式ＩＩで表される化合物との反
応、又は一般式Ｉ’で表される化合物と一般式ＩＩ’で
表される化合物との反応を行う前記＜１＞、＜３＞〜＜
９＞及び＜１０＞〜＜１６＞のいずれか１項記載の方
法。 ＜１８＞ ジメチルスルホキシド及び／又はジメチルホ
ルムアミドを含む溶媒を用いて一般式ＩＩＩ又は一般式
ＩＩＩ’で表される化合物の保護基を脱保護し、一般式
ＩＶ又は一般式ＩＶ’で表される化合物を得る前記＜１
＞、＜３＞〜＜９＞及び＜１０＞〜＜１７＞のいずれか
１項記載の方法。
はジメチルホルムアミドを含む溶媒を用いて一般式Ｉで
表される化合物と一般式ＩＩで表される化合物との反
応、又は一般式Ｉ’で表される化合物と一般式ＩＩ’で
表される化合物との反応を行う前記＜１＞、＜３＞〜＜
９＞及び＜１０＞〜＜１６＞のいずれか１項記載の方
法。 ＜１８＞ ジメチルスルホキシド及び／又はジメチルホ
ルムアミドを含む溶媒を用いて一般式ＩＩＩ又は一般式
ＩＩＩ’で表される化合物の保護基を脱保護し、一般式
ＩＶ又は一般式ＩＶ’で表される化合物を得る前記＜１
＞、＜３＞〜＜９＞及び＜１０＞〜＜１７＞のいずれか
１項記載の方法。
【００３１】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の出発原料は、一般式Ｉ又はＩ’で表される化合
物、及び一般式ＩＩ又はＩＩ’で表される化合物であ
る。これらの化合物は、市販入手可能なものを用いて
も、合成したものを用いてもよい。合成したものを用い
る場合、精製して単離したものであっても、単離してい
ないものであってもよい。
本発明の出発原料は、一般式Ｉ又はＩ’で表される化合
物、及び一般式ＩＩ又はＩＩ’で表される化合物であ
る。これらの化合物は、市販入手可能なものを用いて
も、合成したものを用いてもよい。合成したものを用い
る場合、精製して単離したものであっても、単離してい
ないものであってもよい。
【００３２】以下、本発明に用いる一般式Ｉ又はＩ’で
表される化合物について説明する。一般式Ｉ又はＩ’で
表される化合物のＲ１は水素原子又はメチル基を表し、
メチル基であるのが好ましい。Ｒ２は水素原子または水
酸基の保護基を表す。
表される化合物について説明する。一般式Ｉ又はＩ’で
表される化合物のＲ１は水素原子又はメチル基を表し、
メチル基であるのが好ましい。Ｒ２は水素原子または水
酸基の保護基を表す。
【００３３】水酸基の保護基として、通常、有機合成
上、水酸基の保護基として知られている基であればいか
なる基でもよく特に限定されない。例えば、トリメチル
シリル基、t-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキル
シリル基；例えばメトキシメチル基、2-メトキシエトキ
シメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラ
ヒドロピラニル基；例えばベンジル基、p-メトキシベン
ジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル
基、p-ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル
基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例え
ばt-ブトキシカルボニル基、2-ヨードエトキシカルボニ
ル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基；例えば2-プロペニルオキシカ
ルボニル基、2-クロロ-2-プロペニルオキシカルボニル
基、3-メトキシカルボニル-2-プロペニルオキシカルボ
ニル基、2-メチル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2
-ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカル
ボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベ
ンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、o-ニトロベンジルオキシカルボニル基、
p-ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオ
キシカルボニル基等を挙げることができるが、これらに
限定されない。
上、水酸基の保護基として知られている基であればいか
なる基でもよく特に限定されない。例えば、トリメチル
シリル基、t-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキル
シリル基；例えばメトキシメチル基、2-メトキシエトキ
シメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラ
ヒドロピラニル基；例えばベンジル基、p-メトキシベン
ジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル
基、p-ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル
基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例え
ばt-ブトキシカルボニル基、2-ヨードエトキシカルボニ
ル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基；例えば2-プロペニルオキシカ
ルボニル基、2-クロロ-2-プロペニルオキシカルボニル
基、3-メトキシカルボニル-2-プロペニルオキシカルボ
ニル基、2-メチル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2
-ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカル
ボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベ
ンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、o-ニトロベンジルオキシカルボニル基、
p-ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオ
キシカルボニル基等を挙げることができるが、これらに
限定されない。
【００３４】Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を表す。カルボキシル基の保護基として、通常、有
機合成上カルボキシル基の保護基として知られている基
であればいかなる基でもよく特に限定されない。例えば
メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基のよ
うな直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１〜４の低級アル
キル基、例えば2-ヨウ化エチル基、2,2,2-トリクロロエ
チル基のようなハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキ
シメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基
のような低級アルコキシメチル基、ブチリルオキシメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基のような低級脂肪族ア
シルオキシメチル基、例えば、1-メトキシカルボニルオ
キシエチル基、1-エトキシカルボニルオキシエチル基の
ような1-低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例
えばベンジル、p-メトキシベンジル基、o-ニトロベンジ
ル基、p-ニトロベンジル基のようなアラルキル基、ベン
ズヒドリル基およびフタリジル基等を挙げることができ
るが、これらに限定されない。
護基を表す。カルボキシル基の保護基として、通常、有
機合成上カルボキシル基の保護基として知られている基
であればいかなる基でもよく特に限定されない。例えば
メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基のよ
うな直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１〜４の低級アル
キル基、例えば2-ヨウ化エチル基、2,2,2-トリクロロエ
チル基のようなハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキ
シメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基
のような低級アルコキシメチル基、ブチリルオキシメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基のような低級脂肪族ア
シルオキシメチル基、例えば、1-メトキシカルボニルオ
キシエチル基、1-エトキシカルボニルオキシエチル基の
ような1-低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例
えばベンジル、p-メトキシベンジル基、o-ニトロベンジ
ル基、p-ニトロベンジル基のようなアラルキル基、ベン
ズヒドリル基およびフタリジル基等を挙げることができ
るが、これらに限定されない。
【００３５】このうち、Ｒ３として、−ＣＨ２−Ｐｈ−
ＮＯ２基、−ＣＨ２−Ｐｈ基、又は−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ２基であるのが好ましい。
ＮＯ２基、−ＣＨ２−Ｐｈ基、又は−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ２基であるのが好ましい。
【００３６】次いで、本発明に用いる一般式ＩＩ又はＩ
Ｉ’で表される化合物について説明する。この化合物
は、Ｈ−Ｘ又はＨ−Ｘ’で表すことができる。Ｘは、上
述のＸ−１〜Ｘ−８の中から選択するのがよい。また、
Ｘは、上述のＸ−１〜Ｘ−６の中から選択するのが好ま
しく、上述のＸ−１であるのがより好ましい。Ｘ’は、
上述のＸ’−１〜Ｘ’−８の中から選択するのがよい。
また、Ｘ’は、上述のＸ’−１〜Ｘ’−６の中から選択
するのが好ましく、上述のＸ’−１であるのがより好ま
しい。
Ｉ’で表される化合物について説明する。この化合物
は、Ｈ−Ｘ又はＨ−Ｘ’で表すことができる。Ｘは、上
述のＸ−１〜Ｘ−８の中から選択するのがよい。また、
Ｘは、上述のＸ−１〜Ｘ−６の中から選択するのが好ま
しく、上述のＸ−１であるのがより好ましい。Ｘ’は、
上述のＸ’−１〜Ｘ’−８の中から選択するのがよい。
また、Ｘ’は、上述のＸ’−１〜Ｘ’−６の中から選択
するのが好ましく、上述のＸ’−１であるのがより好ま
しい。
【００３７】反応工程の反応温度は、用いる化合物によ
り依存するが、一般に−４０〜５０℃、好ましくは−２
０〜２０℃であるのがよい。また、反応工程に用いる溶
媒は、特に限定されず、ジメチルスルホキシド及びジメ
チルホルムアミドの双方を含む溶媒、又はいずれか一方
を含む溶媒なども用いることができる。
り依存するが、一般に−４０〜５０℃、好ましくは−２
０〜２０℃であるのがよい。また、反応工程に用いる溶
媒は、特に限定されず、ジメチルスルホキシド及びジメ
チルホルムアミドの双方を含む溶媒、又はいずれか一方
を含む溶媒なども用いることができる。
【００３８】次いで、本発明は、一般式ＩＩＩ又はＩＩ
Ｉ’で表される化合物又はその塩の保護基Ｒ３を脱保護
する脱保護工程をさらに有する。脱保護工程で使用しう
る溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常
有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒で
もよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ｎ−ブタノール、３−メチル−１−
ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコー
ル、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン
などのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシ
エタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸
ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンな
どのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデ
ン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの
芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタンイソオクタン、石油ベンジン、石油エー
テル、などの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリ
ン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸ア
ミド類、ジメチルスルホキシド、水、その他一般に使用
される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙
げることができ、その混合比は特に限定されない。
Ｉ’で表される化合物又はその塩の保護基Ｒ３を脱保護
する脱保護工程をさらに有する。脱保護工程で使用しう
る溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常
有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒で
もよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ｎ−ブタノール、３−メチル−１−
ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコー
ル、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン
などのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシ
エタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸
ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンな
どのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデ
ン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの
芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタンイソオクタン、石油ベンジン、石油エー
テル、などの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリ
ン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸ア
ミド類、ジメチルスルホキシド、水、その他一般に使用
される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙
げることができ、その混合比は特に限定されない。
【００３９】脱保護工程で使用しうる溶媒としては、好
ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、 ｎ
−ブタノール、３−メチル−１−ブタノールなどの低級
アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどの
ポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げる
ことができ、その混合比は特に限定されない。また、よ
り好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、 ｎ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノールな
どの低級アルコール類と Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、水などの一種もしくは二種
以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に
限定されない。さらに好ましくは、 ｎ−ブタノール、
３−メチル−１−ブタノールなどの低級アルコール類と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げる
ことができ、その混合比は特に限定されない。
ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、 ｎ
−ブタノール、３−メチル−１−ブタノールなどの低級
アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどの
ポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げる
ことができ、その混合比は特に限定されない。また、よ
り好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、 ｎ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノールな
どの低級アルコール類と Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、水などの一種もしくは二種
以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に
限定されない。さらに好ましくは、 ｎ−ブタノール、
３−メチル−１−ブタノールなどの低級アルコール類と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げる
ことができ、その混合比は特に限定されない。
【００４０】脱保護工程のｐＨは、得られた一般式ＩＩ
Ｉ又はＩＩＩ’で表される化合物又はその塩、及び用い
る保護基Ｒ３などにより依存するが、一般にｐＨ３〜９
であるのがよく、好ましくはｐＨ５〜７であるのがよ
い。
Ｉ又はＩＩＩ’で表される化合物又はその塩、及び用い
る保護基Ｒ３などにより依存するが、一般にｐＨ３〜９
であるのがよく、好ましくはｐＨ５〜７であるのがよ
い。
【００４１】また、脱保護工程の温度も、上述のｐＨ同
様に、得られた一般式ＩＩＩ又はＩＩＩ’で表される化
合物又はその塩、及び用いる保護基Ｒ３などにより依存
するが、−２０〜４０℃であるのがよく、好ましくは４
〜３０℃であるのがよい。
様に、得られた一般式ＩＩＩ又はＩＩＩ’で表される化
合物又はその塩、及び用いる保護基Ｒ３などにより依存
するが、−２０〜４０℃であるのがよく、好ましくは４
〜３０℃であるのがよい。
【００４２】脱保護工程で用いる原料は、市販入手可能
なものを用いても、合成したものを用いてもよい。合成
したものを用いる場合、精製して単離したものであって
も、単離精製していないものであっても、さらには前縮
合反応の反応液をそのまま用いてもよい。
なものを用いても、合成したものを用いてもよい。合成
したものを用いる場合、精製して単離したものであって
も、単離精製していないものであっても、さらには前縮
合反応の反応液をそのまま用いてもよい。
【００４３】脱保護工程に用いる触媒は、Ｐｄ系、Ｐｔ
系、ラネー・ニッケル系などを用いることができる。反
応速度及び収率の点からＰｄ系であるのが好ましい。こ
こで、Ｐｄ系として、例えばＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−ｂｌａｃ
ｋ、酸化パラジウム、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＢａＳ
Ｏ４などを用いることができる。
系、ラネー・ニッケル系などを用いることができる。反
応速度及び収率の点からＰｄ系であるのが好ましい。こ
こで、Ｐｄ系として、例えばＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−ｂｌａｃ
ｋ、酸化パラジウム、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＢａＳ
Ｏ４などを用いることができる。
【００４４】保護基Ｒ３がアリル基の場合、アリル保護
基に対応する一般的な脱保護剤が用いることができる。
例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と酸又はギ酸アンモニウム
等の塩をジオキサン、テトラフドロフラン、ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で使用する方法を挙げること
ができる。
基に対応する一般的な脱保護剤が用いることができる。
例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と酸又はギ酸アンモニウム
等の塩をジオキサン、テトラフドロフラン、ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で使用する方法を挙げること
ができる。
【００４５】次いで、本発明の方法は、脱保護化した一
般式ＩＩＩ又はＩＩＩ’で表される化合物又はその塩を
結晶化する結晶化工程をさらに有する。ここで、結晶化
に用いる溶媒として、アルコール系溶媒を少なくとも含
む溶媒を挙げることができる。ここで、アルコール系溶
媒として、メタノール、エタノール、1-プロパノール、
2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチ
ル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、1-ペン
タノール、2-ペンタノール、及び3-ペンタノールなどを
挙げることができるが、これらに限定されない。
般式ＩＩＩ又はＩＩＩ’で表される化合物又はその塩を
結晶化する結晶化工程をさらに有する。ここで、結晶化
に用いる溶媒として、アルコール系溶媒を少なくとも含
む溶媒を挙げることができる。ここで、アルコール系溶
媒として、メタノール、エタノール、1-プロパノール、
2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチ
ル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、1-ペン
タノール、2-ペンタノール、及び3-ペンタノールなどを
挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４６】結晶化に用いる溶媒は、上記アルコール系
溶媒の他に、水を挙げることができ、これらの混合溶媒
であってもよい。これらの溶媒を用いることにより、カ
ルバペネム系抗生物質を結晶化させることができる。
溶媒の他に、水を挙げることができ、これらの混合溶媒
であってもよい。これらの溶媒を用いることにより、カ
ルバペネム系抗生物質を結晶化させることができる。
【００４７】本発明で使用しうる溶媒としては、反応を
阻害しないものであって、通常有機合成上用いられてい
るものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、
グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチル
エチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなど
のケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエ
タノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸
ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンな
どのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデ
ン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの
芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタンイソオクタン、石油ベンジン、石油エー
テル、などの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリ
ン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸ア
ミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種も
しくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混
合比は特に限定されない。
阻害しないものであって、通常有機合成上用いられてい
るものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、
グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチル
エチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなど
のケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエ
タノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸
ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンな
どのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデ
ン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの
芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタンイソオクタン、石油ベンジン、石油エー
テル、などの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリ
ン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸ア
ミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種も
しくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混
合比は特に限定されない。
【００４８】上記で説明したとおりであるが、本発明で
使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであっ
て、通常、有機合成上塩基として知られているものであ
ればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には
例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキ
シカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキ
ノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート、カリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのナトリウ
ムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであっ
て、通常、有機合成上塩基として知られているものであ
ればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には
例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキ
シカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキ
ノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート、カリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのナトリウ
ムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
【００４９】以上の反応終了後、所望により通常の分離
手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いる
ことにより精製し、単離することができる。
手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いる
ことにより精製し、単離することができる。
【００５０】本明細書においては、化合物の構造式が便
宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合
物の構造上生ずる全ての、幾何学体、不斉炭素に基づく
光学異性体、立体異性体、互変異性体などの総ての異性
体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定さ
れるものではない。また、化合物の塩やその水和物も総
て本発明に含まれる。
宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合
物の構造上生ずる全ての、幾何学体、不斉炭素に基づく
光学異性体、立体異性体、互変異性体などの総ての異性
体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定さ
れるものではない。また、化合物の塩やその水和物も総
て本発明に含まれる。
【００５１】本発明において塩とは、種類は特に限定さ
れないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩
酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸
塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無
機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの
有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒド
ロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
タウリン酸塩などの有機スルホン酸塩の付加塩；トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ
カイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグ
ルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、
フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；
マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属
の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グルシ
ン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ
酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理
学的に許容できる塩である。
れないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩
酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸
塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無
機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの
有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒド
ロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
タウリン酸塩などの有機スルホン酸塩の付加塩；トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ
カイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグ
ルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、
フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；
マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属
の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グルシ
ン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ
酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理
学的に許容できる塩である。
【００５２】
【実施例】以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明
するが、本発明は実施例によって限定されるものではな
い。
するが、本発明は実施例によって限定されるものではな
い。
【００５３】（実施例１）
＜出発原料：P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノ
キシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートからP
-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリル
オキシ-6-[P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキ
シホスホリルオキシ-6-[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチ
ル1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸の合成、ジメチル
スルホキシド溶液中の縮合反応＞
キシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートからP
-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリル
オキシ-6-[P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキ
シホスホリルオキシ-6-[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチ
ル1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸の合成、ジメチル
スルホキシド溶液中の縮合反応＞
【００５４】
【化１４】
【００５５】200 mLの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加え室温下(19℃)溶解後、攪拌下
でN-エチルジイソプロピルアミン(2.88 mL,16.8mmol,2.
0eq.)を加えた(18〜19℃)。次いで、(2S,4S)-2-[[(3R)-
ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-メルカ
プトピロリジン・2塩酸塩(2.55g,9.26mmol,1.1eq.)粉末
を攪拌下で５分間にわたり徐々に添加した。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加え室温下(19℃)溶解後、攪拌下
でN-エチルジイソプロピルアミン(2.88 mL,16.8mmol,2.
0eq.)を加えた(18〜19℃)。次いで、(2S,4S)-2-[[(3R)-
ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-メルカ
プトピロリジン・2塩酸塩(2.55g,9.26mmol,1.1eq.)粉末
を攪拌下で５分間にわたり徐々に添加した。
【００５６】１８〜２０℃を３０分間保ち反応後生成し
たP-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェ
ノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸をHPLCによ
り定量した。
たP-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェ
ノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸をHPLCによ
り定量した。
【００５７】HPLC定量：（定量的）JASCO HPLC PUMP PU
-980,GL Science Inc.Inertsil ODS-2(4.6X150 mm), JA
SCO HPLC UV/VIS UV-970 DETECTOR ; 波長295 nm、流速
1.5mL/min.；展開溶媒：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／リン
酸／ドデシル硫酸ナトリウム＝500mL/450 mL/1 mL/1.44
g。
-980,GL Science Inc.Inertsil ODS-2(4.6X150 mm), JA
SCO HPLC UV/VIS UV-970 DETECTOR ; 波長295 nm、流速
1.5mL/min.；展開溶媒：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／リン
酸／ドデシル硫酸ナトリウム＝500mL/450 mL/1 mL/1.44
g。
【００５８】（実施例２）
＜P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートからP-ニトロベ
ンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸の合成、ジメチルスルホキシド／ジメ
チルホルムアミド＝２／１混合溶媒中の縮合反応＞
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートからP-ニトロベ
ンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸の合成、ジメチルスルホキシド／ジメ
チルホルムアミド＝２／１混合溶媒中の縮合反応＞
【００５９】200 mLの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(30 mL)とジメチルホルムアミド(5 mL)の混
液を加え室温下(18℃)溶解後、攪拌下でN-エチルジイソ
プロピルアミン(2.88 mL,16.8mmol,2.0eq.)を加えた(16
〜17℃)。次いで、(2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ] メチル]-4-メルカプトピロリジン
・2塩酸塩(2.55g,9.26mmol,1.1eq.)粉末を、攪拌下５分
間にわたり徐々に添加した。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(30 mL)とジメチルホルムアミド(5 mL)の混
液を加え室温下(18℃)溶解後、攪拌下でN-エチルジイソ
プロピルアミン(2.88 mL,16.8mmol,2.0eq.)を加えた(16
〜17℃)。次いで、(2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ] メチル]-4-メルカプトピロリジン
・2塩酸塩(2.55g,9.26mmol,1.1eq.)粉末を、攪拌下５分
間にわたり徐々に添加した。
【００６０】１０〜１４℃を３０分間保ち反応後生成し
たP-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェ
ノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸を、実施例
１と同様に、HPLCにより定量した。
たP-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェ
ノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸を、実施例
１と同様に、HPLCにより定量した。
【００６１】（実施例３）
＜出発原料：P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノ
キシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートからP
-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリル
オキシ-6-[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボン酸からの(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロ
リジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-
イルチオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸
塩・３水和物のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／
Ｈ２Ｏ条件下５%Ｐｄ-Ｃによる還元＞
キシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートからP
-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリル
オキシ-6-[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボン酸からの(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロ
リジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-
イルチオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸
塩・３水和物のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／
Ｈ２Ｏ条件下５%Ｐｄ-Ｃによる還元＞
【００６２】
【化１５】
【００６３】200 mLの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加え室温下(19℃)溶解後、攪拌下
にN-エチルジイソプロピルアミン(3.66 mL,21.3mmol,2.
6eq.)を加えた(17〜18℃)。次いで、(2S,4S)-2-[[(3R)-
ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-メルカ
プトピロリジン・2塩酸塩(2.55g,9.26mmol,1.1eq.)粉末
を攪拌下、５分間にわたり徐々に添加した。１７〜１８
℃を３０分間保ち反応を行った。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加え室温下(19℃)溶解後、攪拌下
にN-エチルジイソプロピルアミン(3.66 mL,21.3mmol,2.
6eq.)を加えた(17〜18℃)。次いで、(2S,4S)-2-[[(3R)-
ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-メルカ
プトピロリジン・2塩酸塩(2.55g,9.26mmol,1.1eq.)粉末
を攪拌下、５分間にわたり徐々に添加した。１７〜１８
℃を３０分間保ち反応を行った。
【００６４】反応液を1-ブタノール(60 mL)により希釈
した。これとは別個に、ｐＨスタット及び攪拌器を装備
した500mLの４頚フラスコに予め蒸留水(270 mL)、5%Pd-
C(6.0g)及び1-ブタノール(60 mL)の混合液を準備した。
この混合液に上述で得られた1-ブタノールで希釈した反
応液を、攪拌下、添加した。反応液を添加し終えた200
mLフラスコに1-ブタノール(60 mL)をさらに加えて該フ
ラスコを洗浄し、その洗浄液も500 mLフラスコに加え
た。反応液及び洗浄液の添加の間、温度は10℃以下、pH
は4.5〜6.5を保った。反応液及び洗浄液の添加後、500
ｍＬフラスコ内を窒素置換した。その後、水素雰囲気下
（常圧、バルーンにより水素供給）ｐＨスタットに接続
した定量ポンプより1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下し
て反応液のpHを6.0に調節しながら4hr激しく攪拌した。
した。これとは別個に、ｐＨスタット及び攪拌器を装備
した500mLの４頚フラスコに予め蒸留水(270 mL)、5%Pd-
C(6.0g)及び1-ブタノール(60 mL)の混合液を準備した。
この混合液に上述で得られた1-ブタノールで希釈した反
応液を、攪拌下、添加した。反応液を添加し終えた200
mLフラスコに1-ブタノール(60 mL)をさらに加えて該フ
ラスコを洗浄し、その洗浄液も500 mLフラスコに加え
た。反応液及び洗浄液の添加の間、温度は10℃以下、pH
は4.5〜6.5を保った。反応液及び洗浄液の添加後、500
ｍＬフラスコ内を窒素置換した。その後、水素雰囲気下
（常圧、バルーンにより水素供給）ｐＨスタットに接続
した定量ポンプより1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下し
て反応液のpHを6.0に調節しながら4hr激しく攪拌した。
【００６５】1N水酸化ナトリウム水溶液の消費が止まっ
た時点(total 9.0 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL x2)で洗浄後、
濾液と洗液を合わせた。有機層と水層それぞれをHPLC定
量することにより生成した標記化合物フリー体は以下の
通りであった。（水層：2.94g、有機層：0.0045g、P-ニ
トロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオ
キシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボキシラートからのtotal反応収率8
5.0%）
た時点(total 9.0 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL x2)で洗浄後、
濾液と洗液を合わせた。有機層と水層それぞれをHPLC定
量することにより生成した標記化合物フリー体は以下の
通りであった。（水層：2.94g、有機層：0.0045g、P-ニ
トロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオ
キシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボキシラートからのtotal反応収率8
5.0%）
【００６６】上記水層を140gまで20℃以下で減圧濃縮
後、活性炭（太閤FCS、0.5g）で10分間処理後、活性炭
を濾去した。濾滓の洗浄水(15 mL)と合わせた濾液（125
g）を10℃に冷却し、攪拌下IPA（190 mL）を滴下し、標
記化合物の種結晶（0.17g）を添加した。15分後結晶の
析出を確認し、IPA（200 mL）を滴下した。16時間10℃
で結晶化後、吸引濾過にて結晶を濾取し、80%IPA水溶液
（15 mL）、 IPA（15 mL）、アセトン（15 mL）の順で
結晶を洗浄し、窒素通風下30分間吸引乾燥して標記化合
物を3.24 g (フリー体換算：2.64 g, 種結晶添加分を除
いた回収率: 84.1%)を得た。
後、活性炭（太閤FCS、0.5g）で10分間処理後、活性炭
を濾去した。濾滓の洗浄水(15 mL)と合わせた濾液（125
g）を10℃に冷却し、攪拌下IPA（190 mL）を滴下し、標
記化合物の種結晶（0.17g）を添加した。15分後結晶の
析出を確認し、IPA（200 mL）を滴下した。16時間10℃
で結晶化後、吸引濾過にて結晶を濾取し、80%IPA水溶液
（15 mL）、 IPA（15 mL）、アセトン（15 mL）の順で
結晶を洗浄し、窒素通風下30分間吸引乾燥して標記化合
物を3.24 g (フリー体換算：2.64 g, 種結晶添加分を除
いた回収率: 84.1%)を得た。
【００６７】(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-
1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-
ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・3水和物2.01g
(フリー体として1.64g含有)を蒸留水（20 mL）に溶解
後、異物濾過（0.2μmfilter）を行った。洗浄水溶液
（8 mL）と合わせた水溶液は、10℃で冷却下撹拌しなが
ら2-プロパノール（69 mL）1,766 gを44分かけて滴下
し、標記化合物の種結晶（0.17g）を添加した。15分後
結晶の析出を確認し、１時間熟成後、さらに2-プロパノ
ール（150mL ）を2時間かけて滴下した。1時間熟成後、
析出した結晶を濾取し、80 %(v/v)の2-プロパノール水
溶液(15 mL)、2-プロパノール（15 mL）、アセトン（15
mL）で順次結晶を洗い、濾過器上で窒素気流下減圧通
風乾燥して（1時間）、目的とする標記結晶を2.00 g
(フリー体換算：1.69 g, 種結晶添加分を除いた回収率:
94.9%)を得た。
1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-
ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・3水和物2.01g
(フリー体として1.64g含有)を蒸留水（20 mL）に溶解
後、異物濾過（0.2μmfilter）を行った。洗浄水溶液
（8 mL）と合わせた水溶液は、10℃で冷却下撹拌しなが
ら2-プロパノール（69 mL）1,766 gを44分かけて滴下
し、標記化合物の種結晶（0.17g）を添加した。15分後
結晶の析出を確認し、１時間熟成後、さらに2-プロパノ
ール（150mL ）を2時間かけて滴下した。1時間熟成後、
析出した結晶を濾取し、80 %(v/v)の2-プロパノール水
溶液(15 mL)、2-プロパノール（15 mL）、アセトン（15
mL）で順次結晶を洗い、濾過器上で窒素気流下減圧通
風乾燥して（1時間）、目的とする標記結晶を2.00 g
(フリー体換算：1.69 g, 種結晶添加分を除いた回収率:
94.9%)を得た。
【００６８】1H-NMR(D2O)：δ1.08(3H,d,J=7Hz), 1.16
(3H,d,J=7Hz), 1.63(1H,qd,J=9,13Hz), 1.76(1H,ddd,J=
7,10,13Hz), 1.98-2.07(1H,m), 2.35(1H,qd,J=9,17Hz),
2.50(1H,td,J=8,14Hz), 3.06(1Hdd,J=9,12Hz), 3.14-
3.26(3H,m), 3.32-3.37(2H,m),3.42(1H, dd,J=8,12Hz),
3.57(1H,dd,J=7,12Hz), 3.78(1H,ddd,J=3,8,11Hz), 3.
86-3.91(2H,m), 4.08-4.13,(2H,m)。
(3H,d,J=7Hz), 1.63(1H,qd,J=9,13Hz), 1.76(1H,ddd,J=
7,10,13Hz), 1.98-2.07(1H,m), 2.35(1H,qd,J=9,17Hz),
2.50(1H,td,J=8,14Hz), 3.06(1Hdd,J=9,12Hz), 3.14-
3.26(3H,m), 3.32-3.37(2H,m),3.42(1H, dd,J=8,12Hz),
3.57(1H,dd,J=7,12Hz), 3.78(1H,ddd,J=3,8,11Hz), 3.
86-3.91(2H,m), 4.08-4.13,(2H,m)。
【００６９】得られた標記結晶のNMRは別途合成した標
品のNMRと一致した。 HPLC定量：（定量的）JASCO HPLC PUMP PU-980,GL Scie
nce Inc.Inertsil ODS-2(4.6X150 mm), JASCO HPLC UV/
VIS UV-970 DETECTOR ; 波長295 nm、流速1.0 mL/mi
n.；展開溶媒：メタノール／Ｈ２Ｏ／酢酸アンモニウム
＝160 mL/1840 mL/2g。
品のNMRと一致した。 HPLC定量：（定量的）JASCO HPLC PUMP PU-980,GL Scie
nce Inc.Inertsil ODS-2(4.6X150 mm), JASCO HPLC UV/
VIS UV-970 DETECTOR ; 波長295 nm、流速1.0 mL/mi
n.；展開溶媒：メタノール／Ｈ２Ｏ／酢酸アンモニウム
＝160 mL/1840 mL/2g。
【００７０】（実施例４）
＜P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応3-メチル-1-ブタノール／Ｈ２
Ｏ条件下5%Pd-Cによる還元＞
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応3-メチル-1-ブタノール／Ｈ２
Ｏ条件下5%Pd-Cによる還元＞
【００７１】200 mLの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加え室温下(19℃)溶解した。その
後、攪拌下でN-エチルジイソプロピルアミン(3.66mL,2
1.3mmol, 2.6eq.)を加えた(16〜19℃)。次いで、(2S,4
S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチ
ル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(2.55g,9.26mmo
l, 1.1eq.)粉末を、攪拌下、５分間にわたり徐々に添加
した。その後、17〜18℃を３０分間保ち反応を行った。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加え室温下(19℃)溶解した。その
後、攪拌下でN-エチルジイソプロピルアミン(3.66mL,2
1.3mmol, 2.6eq.)を加えた(16〜19℃)。次いで、(2S,4
S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチ
ル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(2.55g,9.26mmo
l, 1.1eq.)粉末を、攪拌下、５分間にわたり徐々に添加
した。その後、17〜18℃を３０分間保ち反応を行った。
【００７２】反応液を3-メチル-1-ブタノール(60 mL)に
より希釈した。ｐＨスタットと攪拌器を装備した500 mL
の４頚フラスコに、蒸留水(135 mL)、5%Pd-C(6.0g)及び
3-メチル-1-ブタノール(60 mL)を入れて、混合液を予め
用意した。この混合液に、攪拌下、上記反応液を添加し
た。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに3-メチル-1
-ブタノール(60 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄
し、その洗浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び
洗浄液の添加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保
った。反応液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内
を窒素置換した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルー
ンにより水素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポン
プより1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpH
を6.0に調節しながら4hr激しく攪拌した。
より希釈した。ｐＨスタットと攪拌器を装備した500 mL
の４頚フラスコに、蒸留水(135 mL)、5%Pd-C(6.0g)及び
3-メチル-1-ブタノール(60 mL)を入れて、混合液を予め
用意した。この混合液に、攪拌下、上記反応液を添加し
た。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに3-メチル-1
-ブタノール(60 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄
し、その洗浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び
洗浄液の添加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保
った。反応液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内
を窒素置換した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルー
ンにより水素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポン
プより1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpH
を6.0に調節しながら4hr激しく攪拌した。
【００７３】1N水酸化ナトリウム水溶液の消費が止まっ
た時点(total 9.7 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL x2)で洗浄後、
濾液と洗液とを合わせた。有機層と水層それぞれをHPLC
定量することにより生成した標記化合物フリー体は以下
の通りであった（有機層：2.91g、水層：0.0096g、P-ニ
トロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオ
キシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボキシラートからのtotal反応収率8
4.3%）。
た時点(total 9.7 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL x2)で洗浄後、
濾液と洗液とを合わせた。有機層と水層それぞれをHPLC
定量することにより生成した標記化合物フリー体は以下
の通りであった（有機層：2.91g、水層：0.0096g、P-ニ
トロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオ
キシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボキシラートからのtotal反応収率8
4.3%）。
【００７４】（実施例５）
＜P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条件下5
%Pd/Al 2O3による還元＞
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条件下5
%Pd/Al 2O3による還元＞
【００７５】200 mLの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド45 mLを加え室温下(20℃)で溶解した。その
後、攪拌下、N-エチルジイソプロピルアミン(2.88 mL,
16.8mmol, 2.0eq.)を加えた(17〜18℃)。次いで、(2S,4
S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチ
ル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(2.55g,9.26mmo
l, 1.1eq.)粉末を、攪拌下、５分間にわたり徐々に添加
した。その後、17〜18℃を３０分間保ち反応を行った。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド45 mLを加え室温下(20℃)で溶解した。その
後、攪拌下、N-エチルジイソプロピルアミン(2.88 mL,
16.8mmol, 2.0eq.)を加えた(17〜18℃)。次いで、(2S,4
S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチ
ル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(2.55g,9.26mmo
l, 1.1eq.)粉末を、攪拌下、５分間にわたり徐々に添加
した。その後、17〜18℃を３０分間保ち反応を行った。
【００７６】反応液を1-ブタノール(60 mL)により希釈
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、5%Pd
/Al2O3 (6.0g)及び1-ブタノール(60 mL)を入れて、予め
混合液を用意した。この混合液に上記反応液を、攪拌
下、添加した。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに
1-ブタノール(60 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄
し、その洗浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び
洗浄液の添加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保
った。反応液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内
を窒素置換した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルー
ンにより水素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポン
プより1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpH
を6.0に調節しながら3hr激しく攪拌した。
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、5%Pd
/Al2O3 (6.0g)及び1-ブタノール(60 mL)を入れて、予め
混合液を用意した。この混合液に上記反応液を、攪拌
下、添加した。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに
1-ブタノール(60 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄
し、その洗浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び
洗浄液の添加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保
った。反応液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内
を窒素置換した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルー
ンにより水素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポン
プより1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpH
を6.0に調節しながら3hr激しく攪拌した。
【００７７】1N水酸化ナトリウム水溶液の消費が止まっ
た時点(total 7.8 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL)で洗浄後、濾
液と洗液とを合わせた。二相の溶液にメタノール(100 m
L)を加え均一相とした後HPLCにより生成した標記化合物
フリー体を定量した（3.06g、P-ニトロベンジル(1R,5S,
6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラートからのtotal反応収率88.4%）。
た時点(total 7.8 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL)で洗浄後、濾
液と洗液とを合わせた。二相の溶液にメタノール(100 m
L)を加え均一相とした後HPLCにより生成した標記化合物
フリー体を定量した（3.06g、P-ニトロベンジル(1R,5S,
6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラートからのtotal反応収率88.4%）。
【００７８】（実施例６）
＜P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条件下5
%Pt-Cによる還元＞
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条件下5
%Pt-Cによる還元＞
【００７９】200 mLの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加え、室温下(19℃)で溶解した。
その後、攪拌下、N-エチルジイソプロピルアミン(2.88m
L, 16.8mmol, 2.0eq.)を加えた(17〜18℃)。次いで、(2
S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メ
チル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(2.55g, 9.26
mmol, 1.1eq.)粉末を、攪拌下、５分間にわたり徐々に
添加した。その後、16〜18℃を３０分間保ち反応を行っ
た。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加え、室温下(19℃)で溶解した。
その後、攪拌下、N-エチルジイソプロピルアミン(2.88m
L, 16.8mmol, 2.0eq.)を加えた(17〜18℃)。次いで、(2
S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メ
チル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(2.55g, 9.26
mmol, 1.1eq.)粉末を、攪拌下、５分間にわたり徐々に
添加した。その後、16〜18℃を３０分間保ち反応を行っ
た。
【００８０】反応液を1-ブタノール(60 mL)により希釈
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、5%Pt
-C(6.0g)及び1-ブタノール(60 mL)を入れて、混合液を
予め用意した。この混合液に上記反応液を攪拌下、添加
した。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに1-ブタノ
ール(60 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄し、その
洗浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び洗浄液の
添加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保った。反
応液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内を窒素置
換した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルーンにより
水素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポンプより1N
水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpHを6.0に
調節しながら3hr激しく攪拌した。
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、5%Pt
-C(6.0g)及び1-ブタノール(60 mL)を入れて、混合液を
予め用意した。この混合液に上記反応液を攪拌下、添加
した。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに1-ブタノ
ール(60 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄し、その
洗浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び洗浄液の
添加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保った。反
応液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内を窒素置
換した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルーンにより
水素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポンプより1N
水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpHを6.0に
調節しながら3hr激しく攪拌した。
【００８１】1N水酸化ナトリウム水溶液の消費が止まっ
た時点(total 9.6 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL)で洗浄後、濾
液と洗液とを合わせた。二相の溶液にメタノール(50 m
L)を加え均一相とした後HPLCにより生成した標記化合物
フリー体を定量した（2.61g、P-ニトロベンジル(1R,5S,
6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラートからのtotal反応収率75.6%）。
た時点(total 9.6 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL)で洗浄後、濾
液と洗液とを合わせた。二相の溶液にメタノール(50 m
L)を加え均一相とした後HPLCにより生成した標記化合物
フリー体を定量した（2.61g、P-ニトロベンジル(1R,5S,
6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラートからのtotal反応収率75.6%）。
【００８２】（実施例７）
＜P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ）-1
-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和
物のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条件
下5%Pd-Blackによる還元＞
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ）-1
-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和
物のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条件
下5%Pd-Blackによる還元＞
【００８３】200 mLの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加えて、室温下(24℃)で溶解し
た。その後、攪拌下、N-エチルジイソプロピルアミン
(2.88ml, 16.8mmol, 2.0eq.)を加えた(22〜23℃)。次い
で、(2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロ
キシ]メチル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(2.55
g, 9.26mmol, 1.1eq.)粉末を、攪拌下、５分間にわたり
徐々に添加した。その後、19〜22℃を３０分間保ち反応
を行った。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加えて、室温下(24℃)で溶解し
た。その後、攪拌下、N-エチルジイソプロピルアミン
(2.88ml, 16.8mmol, 2.0eq.)を加えた(22〜23℃)。次い
で、(2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロ
キシ]メチル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(2.55
g, 9.26mmol, 1.1eq.)粉末を、攪拌下、５分間にわたり
徐々に添加した。その後、19〜22℃を３０分間保ち反応
を行った。
【００８４】反応液を1-ブタノール(60 mL)により希釈
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、5%Pt
-Black(5.0g)及び1-ブタノール(60 mL)を入れて、予め
混合液を用意した。この混合液に、上記反応液を攪拌下
添加した。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに1-ブ
タノール(60 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄し、
その洗浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び洗浄
液の添加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保っ
た。反応液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内を
窒素置換した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルーン
により水素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポンプ
より1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpHを
6.0に調節しながら3hr激しく攪拌した。
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、5%Pt
-Black(5.0g)及び1-ブタノール(60 mL)を入れて、予め
混合液を用意した。この混合液に、上記反応液を攪拌下
添加した。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに1-ブ
タノール(60 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄し、
その洗浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び洗浄
液の添加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保っ
た。反応液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内を
窒素置換した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルーン
により水素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポンプ
より1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpHを
6.0に調節しながら3hr激しく攪拌した。
【００８５】1N水酸化ナトリウム水溶液の消費が止まっ
た時点(total 8.1 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL)で洗浄後、濾
液と洗液とを合わせた。二相の溶液にメタノール(100 m
L)を加え均一相とした後HPLCにより生成した標記化合物
フリー体を定量した（3.02g、P-ニトロベンジル(1R,5S,
6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラートからのtotal反応収率87.2%）。
た時点(total 8.1 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL)で洗浄後、濾
液と洗液とを合わせた。二相の溶液にメタノール(100 m
L)を加え均一相とした後HPLCにより生成した標記化合物
フリー体を定量した（3.02g、P-ニトロベンジル(1R,5S,
6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラートからのtotal反応収率87.2%）。
【００８６】（実施例８）
＜P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸からの(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3
-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]
-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水
和物のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条
件下酸化パラジウムによる還元＞
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸からの(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3
-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]
-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水
和物のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条
件下酸化パラジウムによる還元＞
【００８７】200 mLの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加えて室温下(21℃)で溶解した。
その後、攪拌下、N-エチルジイソプロピルアミン(2.88
mL, 16.8mmol, 2.0eq.)を加えた(22℃)。次いで、(2S,4
S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチ
ル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(2.55g,9.26mmo
l, 1.1eq.)粉末を攪拌下、５分間にわたって徐々に添加
した。その後、20〜22℃を３０分間保ち反応を行った。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加えて室温下(21℃)で溶解した。
その後、攪拌下、N-エチルジイソプロピルアミン(2.88
mL, 16.8mmol, 2.0eq.)を加えた(22℃)。次いで、(2S,4
S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチ
ル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(2.55g,9.26mmo
l, 1.1eq.)粉末を攪拌下、５分間にわたって徐々に添加
した。その後、20〜22℃を３０分間保ち反応を行った。
【００８８】反応液を1-ブタノール(60 mL)により希釈
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、酸化
パラジウム (0.6g)及び1-ブタノール(60 mL)を入れて、
混合液を予め用意した。この混合液に上記反応液を攪拌
下、添加した。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに
1-ブタノール(60 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄
し、その洗浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び
洗浄液の添加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保
った。反応液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内
を窒素置換した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルー
ンにより水素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポン
プより1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpH
を6.0に調節しながら2hr激しく攪拌した。
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、酸化
パラジウム (0.6g)及び1-ブタノール(60 mL)を入れて、
混合液を予め用意した。この混合液に上記反応液を攪拌
下、添加した。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに
1-ブタノール(60 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄
し、その洗浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び
洗浄液の添加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保
った。反応液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内
を窒素置換した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルー
ンにより水素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポン
プより1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpH
を6.0に調節しながら2hr激しく攪拌した。
【００８９】1N水酸化ナトリウム水溶液の消費が止まっ
た時点(total 8.5 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で媒を濾去した。蒸留水(35 mL)で洗浄後、濾液
と洗液とを合わせた。二相の溶液にメタノール(100 mL)
を加え均一相とした後HPLCにより生成した標記化合物フ
リー体を定量した（3.00g、P-ニトロベンジル(1R,5S,6
S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラートからのtotal反応収率86.9%）。
た時点(total 8.5 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で媒を濾去した。蒸留水(35 mL)で洗浄後、濾液
と洗液とを合わせた。二相の溶液にメタノール(100 mL)
を加え均一相とした後HPLCにより生成した標記化合物フ
リー体を定量した（3.00g、P-ニトロベンジル(1R,5S,6
S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラートからのtotal反応収率86.9%）。
【００９０】（実施例９）
＜P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条件下5
%Pd/BaSO4による還元＞
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条件下5
%Pd/BaSO4による還元＞
【００９１】200 mLの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(18 mL)とジメチルホルムアミド(4.5 mL)と
の混合液を加えて溶解した(12℃)。その後、攪拌下、N-
エチルジイソプロピルアミン(2.88 mL, 16.8mmol, 2.0e
q.)を加えた(11℃)。次いで、(2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリ
ジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-メルカプトピ
ロリジン・２塩酸塩(2.55g, 9.26mmol, 1.1eq.)粉末を
攪拌下、５分間にわたって徐々に添加した。その後、8
〜10℃を１時間保ち反応を行った。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(18 mL)とジメチルホルムアミド(4.5 mL)と
の混合液を加えて溶解した(12℃)。その後、攪拌下、N-
エチルジイソプロピルアミン(2.88 mL, 16.8mmol, 2.0e
q.)を加えた(11℃)。次いで、(2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリ
ジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-メルカプトピ
ロリジン・２塩酸塩(2.55g, 9.26mmol, 1.1eq.)粉末を
攪拌下、５分間にわたって徐々に添加した。その後、8
〜10℃を１時間保ち反応を行った。
【００９２】反応液を1-ブタノール(60 mL)により希釈
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、5%Pd
/BaSO4 (20.0g)及び1-ブタノール(30 mL)の混合液を予
め用意した。この混合液に、上記反応液を攪拌下添加し
た。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに1-ブタノー
ル(30 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄し、その洗
浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び洗浄液の添
加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保った。反応
液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内を窒素置換
した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルーンにより水
素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポンプより1N水
酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpHを6.0に調
節しながら2hr激しく攪拌した。
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、5%Pd
/BaSO4 (20.0g)及び1-ブタノール(30 mL)の混合液を予
め用意した。この混合液に、上記反応液を攪拌下添加し
た。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに1-ブタノー
ル(30 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄し、その洗
浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び洗浄液の添
加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保った。反応
液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内を窒素置換
した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルーンにより水
素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポンプより1N水
酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpHを6.0に調
節しながら2hr激しく攪拌した。
【００９３】1N水酸化ナトリウム水溶液の消費が止まっ
た時点(total 7.6 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL)で洗浄後、濾
液と洗液とを合わせた。二相の溶液にメタノール(100 m
L)を加え均一相とした後HPLCにより生成した標記化合物
フリー体を定量した（2.99g、P-ニトロベンジル(1R,5S,
6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラートからのtotal反応収率86.4%）。
た時点(total 7.6 mL)で水素をブレーク後、桐山ロート
(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(35 mL)で洗浄後、濾
液と洗液とを合わせた。二相の溶液にメタノール(100 m
L)を加え均一相とした後HPLCにより生成した標記化合物
フリー体を定量した（2.99g、P-ニトロベンジル(1R,5S,
6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラートからのtotal反応収率86.4%）。
【００９４】（実施例１０）
＜P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条件下5
%Ir-Cによる還元＞
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条件下5
%Ir-Cによる還元＞
【００９５】200 mLの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加えて溶解した(20℃)。その後、
攪拌下にN-エチルジイソプロピルアミン(2.88ml, 16.8m
mol, 2.0eq.)を加えた(17℃)。次いで、(2S,4S)-2-[[(3
R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-メル
カプトピロリジン・２塩酸塩(2.55g, 9.26mmol, 1.1e
q.)粉末を攪拌下、５分間にわたって徐々に添加した。
その後、18〜20℃を３０分間保ち反応を行った。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(5.0g,8.41mmol)をとり、ジメチルス
ルホキシド(45 mL)を加えて溶解した(20℃)。その後、
攪拌下にN-エチルジイソプロピルアミン(2.88ml, 16.8m
mol, 2.0eq.)を加えた(17℃)。次いで、(2S,4S)-2-[[(3
R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-メル
カプトピロリジン・２塩酸塩(2.55g, 9.26mmol, 1.1e
q.)粉末を攪拌下、５分間にわたって徐々に添加した。
その後、18〜20℃を３０分間保ち反応を行った。
【００９６】反応液を1-ブタノール(60 mL)により希釈
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、5%Pd
/BaSO4 (20.0g)及び1-ブタノール(30 mL)の混合液を予
め用意した。この混合液に、上記反応液を攪拌下添加し
た。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに1-ブタノー
ル(30 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄し、その洗
浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び洗浄液の添
加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保った。反応
液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内を窒素置換
した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルーンにより水
素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポンプより1N水
酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpHを6.0に調
節しながら2hr激しく攪拌した。2hr後の1N水酸化ナトリ
ウム水溶液の消費は0.8 mLで原料回収に終わった。
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 mL)、5%Pd
/BaSO4 (20.0g)及び1-ブタノール(30 mL)の混合液を予
め用意した。この混合液に、上記反応液を攪拌下添加し
た。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに1-ブタノー
ル(30 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄し、その洗
浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び洗浄液の添
加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保った。反応
液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内を窒素置換
した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルーンにより水
素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポンプより1N水
酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpHを6.0に調
節しながら2hr激しく攪拌した。2hr後の1N水酸化ナトリ
ウム水溶液の消費は0.8 mLで原料回収に終わった。
【００９７】（実施例１１）
＜P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸からの(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3
-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]
-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水
和物のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条
件下5%Pd/Al2O3による還元（水濃縮なしの反応）＞
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸からの(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3
-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]
-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水
和物のOne-Pot反応、二相反応1-ブタノール／Ｈ２Ｏ条
件下5%Pd/Al2O3による還元（水濃縮なしの反応）＞
【００９８】200mlの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(10.0g,16.82mmol)をとり、ジメチル
スルホキシド(45 mL)を加えて溶解した(16℃)。その
後、攪拌下、N-エチルジイソプロピルアミン(7.32mL, 4
2.7mmol, 2.0eq.)を加えた(16℃)。次いで、(2S,4S)-2-
[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-
メルカプトピロリジン・２塩酸塩(5.10g, 18.52mmol,
1.1eq.)粉末を攪拌下、１０分間にわたって徐々に添加
した。その後、16〜18℃を４５分間保ち反応を行った。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(10.0g,16.82mmol)をとり、ジメチル
スルホキシド(45 mL)を加えて溶解した(16℃)。その
後、攪拌下、N-エチルジイソプロピルアミン(7.32mL, 4
2.7mmol, 2.0eq.)を加えた(16℃)。次いで、(2S,4S)-2-
[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-
メルカプトピロリジン・２塩酸塩(5.10g, 18.52mmol,
1.1eq.)粉末を攪拌下、１０分間にわたって徐々に添加
した。その後、16〜18℃を４５分間保ち反応を行った。
【００９９】反応液を1-ブタノール(15 mL)により希釈
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(135 mL)、5%Pd
/Al2O3 (24.0g)及び1-ブタノール(30 mL)の混合液を予
め用意した。この混合液に、上記反応液を攪拌下添加し
た。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに1-ブタノー
ル(15 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄し、その洗
浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び洗浄液の添
加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保った。反応
液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内を窒素置換
した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルーンにより水
素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポンプより1N水
酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpHを6.0に調
節しながら2.5hr激しく攪拌した。
した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌器とを装
備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(135 mL)、5%Pd
/Al2O3 (24.0g)及び1-ブタノール(30 mL)の混合液を予
め用意した。この混合液に、上記反応液を攪拌下添加し
た。反応液を添加し終えた200 mLフラスコに1-ブタノー
ル(15 mL)をさらに加えて該フラスコを洗浄し、その洗
浄液も500 mLフラスコに加えた。反応液及び洗浄液の添
加の間、温度は10℃以下、pHは4.5〜6.5を保った。反応
液及び洗浄液の添加後、500ｍＬフラスコ内を窒素置換
した。その後、水素雰囲気下（常圧、バルーンにより水
素供給）、ｐＨスタットに接続した定量ポンプより1N水
酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のpHを6.0に調
節しながら2.5hr激しく攪拌した。
【０１００】1N水酸化ナトリウム水溶液の消費が止まっ
た時点(total 12.7 mL)で水素をブレーク後、桐山ロー
ト(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(15 mL)で洗浄後、
濾液と洗液とを合わせた。有機層と水層それぞれをHPLC
定量することにより生成した標記化合物フリー体は以下
の通りであった（水層：5.64g、有機層：0.100g、P-ニ
トロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオ
キシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボキシラートからのtotal反応収率8
2.9%）。
た時点(total 12.7 mL)で水素をブレーク後、桐山ロー
ト(No.5)で触媒を濾去した。蒸留水(15 mL)で洗浄後、
濾液と洗液とを合わせた。有機層と水層それぞれをHPLC
定量することにより生成した標記化合物フリー体は以下
の通りであった（水層：5.64g、有機層：0.100g、P-ニ
トロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオ
キシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボキシラートからのtotal反応収率8
2.9%）。
【０１０１】上記水層に活性炭（太閤FCS、1.0g）で氷
冷下10分間処理後、活性炭を濾去した。濾滓の洗浄水(1
0 mL)と合わせた濾液（250g）を10℃に冷却し、攪拌下I
PA（350 mL）を滴下した。１時間後結晶の析出を確認
し、2-プロパノール（400 mL）を滴下した。１４時間１
０℃で結晶化後、吸引濾過にて結晶を濾取し、冷80%2-
プロパノール水溶液（60 mL）、 2-プロパノール（60 m
L）、アセトン（60 mL）の順で結晶を洗浄し、窒素通風
下２時間吸引乾燥して標記化合物を6.20 g (フリー体換
算：5.25 g、 P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノ
キシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートから
のtotal収率75.9%)を得た。
冷下10分間処理後、活性炭を濾去した。濾滓の洗浄水(1
0 mL)と合わせた濾液（250g）を10℃に冷却し、攪拌下I
PA（350 mL）を滴下した。１時間後結晶の析出を確認
し、2-プロパノール（400 mL）を滴下した。１４時間１
０℃で結晶化後、吸引濾過にて結晶を濾取し、冷80%2-
プロパノール水溶液（60 mL）、 2-プロパノール（60 m
L）、アセトン（60 mL）の順で結晶を洗浄し、窒素通風
下２時間吸引乾燥して標記化合物を6.20 g (フリー体換
算：5.25 g、 P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノ
キシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートから
のtotal収率75.9%)を得た。
【０１０２】(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-
1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-
ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・3水和物2.01g
(フリー体として1.70g含有)を蒸留水（14 mL）に溶解
後、異物濾過（0.2μmfilter）を行った。洗浄水溶液
（6mL）と合わせた水溶液は、10℃で冷却下撹拌しなが
ら2-プロパノール（20 mL）を加えた。結晶の析出を確
認し、１時間熟成後、さらに2-プロパノール（60 mL）
を１時間かけて滴下した。２時間熟成後、析出した結晶
を濾取し、80 %(v/v)の冷2-プロパノール水溶液(20 m
L)、2-プロパノール（20 mL）、アセトン（20 mL）で順
次結晶を洗い、濾過器上で窒素気流下減圧通風乾燥して
（１時間）、目的とする標記結晶を1.90 g (フリー体換
算：1.58 g,回収率: 92.8%)を得た。
1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-
ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・3水和物2.01g
(フリー体として1.70g含有)を蒸留水（14 mL）に溶解
後、異物濾過（0.2μmfilter）を行った。洗浄水溶液
（6mL）と合わせた水溶液は、10℃で冷却下撹拌しなが
ら2-プロパノール（20 mL）を加えた。結晶の析出を確
認し、１時間熟成後、さらに2-プロパノール（60 mL）
を１時間かけて滴下した。２時間熟成後、析出した結晶
を濾取し、80 %(v/v)の冷2-プロパノール水溶液(20 m
L)、2-プロパノール（20 mL）、アセトン（20 mL）で順
次結晶を洗い、濾過器上で窒素気流下減圧通風乾燥して
（１時間）、目的とする標記結晶を1.90 g (フリー体換
算：1.58 g,回収率: 92.8%)を得た。
【０１０３】（実施例１２）
＜P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応3-メチル-1-ブタノール／Ｈ２
Ｏ条件下5%Pd/Al2O3による還元（水濃縮なしの反応）＞
リルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート→P-ニトロベン
ジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-
[(R)-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸→(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イ
ル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-
カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・３水和物
のOne-Pot反応、二相反応3-メチル-1-ブタノール／Ｈ２
Ｏ条件下5%Pd/Al2O3による還元（水濃縮なしの反応）＞
【０１０４】200mlの４頚フラスコにP-ニトロベンジル
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(10.0g,16.82mmol)をとり、ジメチル
スルホキシド(90 mL)を加えて溶解した(17℃)。その
後、攪拌下で、N-エチルジイソプロピルアミン(7.32mL,
42.7mmol, 2.0eq.)を加えた(16℃)。次いで、(2S,4S)-
2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-
4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(5.10g, 18.52mmol,
1.1eq.)粉末を攪拌下、１７分間にわたって徐々に添加
した。その後、16〜18℃を４３分間保ち反応を行った。
(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1
-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシラート(10.0g,16.82mmol)をとり、ジメチル
スルホキシド(90 mL)を加えて溶解した(17℃)。その
後、攪拌下で、N-エチルジイソプロピルアミン(7.32mL,
42.7mmol, 2.0eq.)を加えた(16℃)。次いで、(2S,4S)-
2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-
4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩(5.10g, 18.52mmol,
1.1eq.)粉末を攪拌下、１７分間にわたって徐々に添加
した。その後、16〜18℃を４３分間保ち反応を行った。
【０１０５】反応液を3-メチル-1-ブタノール(60 mL)に
より希釈した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌
器とを装備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 m
L)、5%Pd/Al2O3 (18.0g)及び3-メチル-1-ブタノール(10
0 mL)の混合液を予め用意した。この混合液に上記反応
液を攪拌下添加した。反応液を添加し終えた200 mLフラ
スコに3-メチル-1-ブタノール(20 mL)をさらに加えて該
フラスコを洗浄し、その洗浄液も500 mLフラスコに加え
た。反応液及び洗浄液の添加の間、温度は10℃以下、pH
は4.5〜6.5を保った。反応液及び洗浄液の添加後、500
ｍＬフラスコ内を窒素置換した。その後、水素雰囲気下
（常圧、バルーンにより水素供給）、ｐＨスタットに接
続した定量ポンプより1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下
して反応液のpHを6.0に調節しながら2hr激しく攪拌し
た。
より希釈した。反応液とは別個に、ｐＨスタットと攪拌
器とを装備した500 mLの４頚フラスコに、蒸留水(270 m
L)、5%Pd/Al2O3 (18.0g)及び3-メチル-1-ブタノール(10
0 mL)の混合液を予め用意した。この混合液に上記反応
液を攪拌下添加した。反応液を添加し終えた200 mLフラ
スコに3-メチル-1-ブタノール(20 mL)をさらに加えて該
フラスコを洗浄し、その洗浄液も500 mLフラスコに加え
た。反応液及び洗浄液の添加の間、温度は10℃以下、pH
は4.5〜6.5を保った。反応液及び洗浄液の添加後、500
ｍＬフラスコ内を窒素置換した。その後、水素雰囲気下
（常圧、バルーンにより水素供給）、ｐＨスタットに接
続した定量ポンプより1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下
して反応液のpHを6.0に調節しながら2hr激しく攪拌し
た。
【０１０６】1N水酸化ナトリウム水溶液の消費が止まっ
た時点(total 13.1 mL)で水素をブレーク後、桐山ロー
ト(No.5)で触媒を濾去した。水層は3-メチル-1-ブタノ
ール(80 mL)で洗浄後、有機層に合わせた。有機層と水
層それぞれをHPLC定量することにより生成した標記化合
物フリー体は以下の通りであった（水層：5.90g、有機
層：0.154g、P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノ
キシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートから
のtotal反応収率87.5%）。
た時点(total 13.1 mL)で水素をブレーク後、桐山ロー
ト(No.5)で触媒を濾去した。水層は3-メチル-1-ブタノ
ール(80 mL)で洗浄後、有機層に合わせた。有機層と水
層それぞれをHPLC定量することにより生成した標記化合
物フリー体は以下の通りであった（水層：5.90g、有機
層：0.154g、P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノ
キシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートから
のtotal反応収率87.5%）。
【０１０７】上記水層に活性炭（太閤FCS、1.0g）で氷
冷下10分間処理後、活性炭を濾去した。濾滓の洗浄水(1
0 mL)と合わせた濾液（411g）を10℃に冷却し、攪拌下2
-プロパノール（520 mL）を滴下した。２時間後、結晶
析出を確認し、ジメチルスルホキシド（230 mL）を滴下
した。１時間後、2-プロパノール（220 mL）を滴下し
た。１４時間１０℃で結晶化後、吸引濾過にて結晶を濾
取し、冷80%2-プロパノール水溶液（80 mL）、2-プロパ
ノール（80mL）、アセトン（80 mL）の順で結晶を洗浄
し、窒素通風下２時間吸引乾燥して標記化合物を6.37 g
(フリー体換算：5.45 g、P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)
-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラートからのtotal収率78.7%)を得た。
冷下10分間処理後、活性炭を濾去した。濾滓の洗浄水(1
0 mL)と合わせた濾液（411g）を10℃に冷却し、攪拌下2
-プロパノール（520 mL）を滴下した。２時間後、結晶
析出を確認し、ジメチルスルホキシド（230 mL）を滴下
した。１時間後、2-プロパノール（220 mL）を滴下し
た。１４時間１０℃で結晶化後、吸引濾過にて結晶を濾
取し、冷80%2-プロパノール水溶液（80 mL）、2-プロパ
ノール（80mL）、アセトン（80 mL）の順で結晶を洗浄
し、窒素通風下２時間吸引乾燥して標記化合物を6.37 g
(フリー体換算：5.45 g、P-ニトロベンジル(1R,5S,6S)
-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラートからのtotal収率78.7%)を得た。
【０１０８】(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-
1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-
ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・3水和物2.00g
(フリー体として1.71g含有)を蒸留水（14 mL）に溶解
後、異物濾過（0.2μmfilter）を行った。洗浄水溶液
（6mL）と合わせた水溶液は、10℃で冷却下撹拌しなが
ら2-プロパノール（20 mL）を加えた。結晶の析出を確
認し、１時間熟成後、さらに2-プロパノール（60 mL）
を１時間かけて滴下した。２時間熟成後、析出した結晶
を濾取し、冷80 %(v/v)2-プロパノール水溶液(20 mL)、
2-プロパノール（20 mL）、アセトン（20 mL）で順次結
晶を洗い、濾過器上で窒素気流下減圧通風乾燥して（１
時間）、目的とする標記結晶を1.91 gを得た (フリー体
換算：1.60 g,回収率: 93.6%, P-ニトロベンジル(1R,5
S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒド
ロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カル
ボキシラートからのtotal収率73.7%)。
1-メチル-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-
ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボン酸・１塩酸塩・3水和物2.00g
(フリー体として1.71g含有)を蒸留水（14 mL）に溶解
後、異物濾過（0.2μmfilter）を行った。洗浄水溶液
（6mL）と合わせた水溶液は、10℃で冷却下撹拌しなが
ら2-プロパノール（20 mL）を加えた。結晶の析出を確
認し、１時間熟成後、さらに2-プロパノール（60 mL）
を１時間かけて滴下した。２時間熟成後、析出した結晶
を濾取し、冷80 %(v/v)2-プロパノール水溶液(20 mL)、
2-プロパノール（20 mL）、アセトン（20 mL）で順次結
晶を洗い、濾過器上で窒素気流下減圧通風乾燥して（１
時間）、目的とする標記結晶を1.91 gを得た (フリー体
換算：1.60 g,回収率: 93.6%, P-ニトロベンジル(1R,5
S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒド
ロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カル
ボキシラートからのtotal収率73.7%)。
【０１０９】
【発明の効果】本発明により、１）カラムクロマトを使
用する点、及び２）難溶性塩を一度取り出す必要がある
点、の２点の欠点を解決した、効率よく且つ短期間で製
造することができるカルバペネム系抗生物質の製造方法
を提供することができる。
用する点、及び２）難溶性塩を一度取り出す必要がある
点、の２点の欠点を解決した、効率よく且つ短期間で製
造することができるカルバペネム系抗生物質の製造方法
を提供することができる。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｂ 51/00 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３４
Ｆターム(参考） 4C050 KA11 KA18 KB05 KB12 KB13
KB17 KC05 KC08
4C072 MM01 UU01
4C086 AA02 AA04 CC08 GA07 NA14
ZB35
4H006 AA02 AC80
Claims (18)
- 【請求項１】 下記一般式Ｉ（一般式Ｉ中、Ｒ１は水素
原子又はメチル基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸基
の保護基を表し、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基
の保護基を表す）で表される化合物とＸ-Ｈ（一般式Ｉ
Ｉ）で表される化合物（式ＩＩ中、Ｘは下記式Ｘ−１〜
Ｘ−８からなる群から選ばれる置換基のいずれかを意味
する）で表される化合物とを反応させて、下記一般式Ｉ
ＩＩ（式ＩＩＩ中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは前記定義
と同意義を意味する）で表される化合物又はその塩を
得、次いで保護基Ｒ３を脱保護し、一般式ＩＶ（式ＩＶ
中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘは前記定義と同意義を意味する）
で表される化合物またはその塩とし、次いでこの一般式
ＩＶで表される化合物又はその塩を結晶化することによ
って精製することを特徴とする一般式ＩＶで表される化
合物又はその塩もしくはそれらの水和物の製造方法。 【化１】 - 【請求項２】 下記一般式ＩＶ（式中、Ｒ１は水素原子
又はメチル基を表し、Ｒ ２は水素原子または水酸基の保
護基を表し、Ｘは下記式Ｘ−１〜Ｘ−８からなる群から
選ばれる置換基のいずれかを意味する）で表される化合
物またはその塩を結晶化することによって精製すること
を特徴とする一般式ＩＶで表される化合物又はその塩も
しくはそれらの水和物の製造方法。 【化２】 - 【請求項３】 途中単離することなく、ワン・ポット
（one pot）で行う請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 Ｘが、式Ｘ−１〜Ｘ−６からなる群から
選ばれる置換基である請求項１〜請求項３のいずれか１
項記載の製造方法。 【化３】 - 【請求項５】Ｘが、式Ｘ−１である請求項１〜請求項３
のいずれか１項記載の製造方法。 【化４】 - 【請求項６】前記脱保護工程が、接触還元により行われ
る請求項１及び３〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 前記結晶化工程が、アルコール系溶媒、
ジメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドから
なる群から選ばれる少なくとも１種を含む溶媒を用いて
行う請求項１〜請求項６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 前記アルコール系溶媒が、メタノール、
エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタ
ノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-
メチル-2-プロパノール、1-ペンタノール、2-ペンタノ
ール、及び3-ペンタノールからなる群から選ばれる少な
くとも１種である請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 下記一般式Ｉ’（一般式Ｉ’中、Ｒ１は
水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は水素原子または水
酸基の保護基を表し、Ｒ３は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を表す）で表される化合物と式Ｘ’-Ｈ
（一般式ＩＩ’）で表される化合物（式ＩＩ’中、Ｘ’
は下記式Ｘ’−１〜Ｘ’−８からなる群から選ばれる置
換基のいずれかを意味する）で表される化合物とを反応
させて、下記一般式ＩＩＩ’（式中、 Ｒ１、Ｒ２、
Ｘ’は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物
又はその塩を得、次いで保護基Ｒ３を脱保護し、一般式
ＩＶ ’（式中、 Ｒ１、Ｒ２、 Ｘ’は前記定義と同意
義を意味する）で表される化合物またはその塩とし、次
いでこの一般式ＩＶ ’で表される化合物又はその塩を
結晶化することによって精製することを特徴とする一般
式ＩＶ ’で表される化合物又はその塩もしくはそれら
の水和物の製造方法。 【化５】 - 【請求項１０】 下記一般式ＩＶ’（式中、Ｒ１は水素
原子又はメチル基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸基
の保護基を表し、Ｘ’は下記式Ｘ’−１〜Ｘ’−８から
なる群から選ばれる置換基のいずれかを意味する）で表
される化合物またはその塩を結晶化することによって精
製することを特徴とする一般式ＩＶ’で表される化合物
又はその塩もしくはそれらの水和物の製造方法。 【化６】 - 【請求項１１】 途中単離することなく、ワン・ポット
（one pot）で行う請求項９記載の製造方法。 - 【請求項１２】 Ｘ’が、式Ｘ’−１〜Ｘ’−６からな
る群から選ばれる置換基である請求項９〜請求項１１の
いずれか１項記載の製造方法。 【化７】 - 【請求項１３】 Ｘ’が、式Ｘ’−１である請求項９〜
請求項１１のいずれか１項記載の製造方法。 【化８】 - 【請求項１４】前記脱保護工程が、接触還元により行わ
れる請求項９及び１１〜１３のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１５】 前記結晶化工程が、アルコール系溶
媒、ジメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミド
からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む溶媒を用
いて行う請求項９〜請求項１４のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１６】 前記アルコール系溶媒が、メタノー
ル、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-
ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノー
ル、2-メチル-2-プロパノール、1-ペンタノール、2-ペ
ンタノール、及び3-ペンタノールからなる群から選ばれ
る少なくとも１種である請求項１５記載の方法。 - 【請求項１７】 ジメチルスルホキシド及び／又はジメ
チルホルムアミドを含む溶媒を用いて一般式Ｉで表され
る化合物と一般式ＩＩで表される化合物との反応、又は
一般式Ｉ’で表される化合物と一般式ＩＩ’で表される
化合物との反応を行う請求項１、３〜９及び１０〜１６
のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１８】 ジメチルスルホキシド及び／又はジメ
チルホルムアミドを含む溶媒を用いて一般式ＩＩＩ又は
一般式ＩＩＩ’で表される化合物の保護基を脱保護し、
一般式ＩＶ又は一般式ＩＶ’で表される化合物を得る請
求項１、３〜９及び１０〜１７のいずれか１項記載の方
法。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2002228541A JP2003128674A (ja) | 2001-08-13 | 2002-08-06 | ワンポット（ＯｎｅＰｏｔ）反応と再結晶操作によるカルバペネム系抗生物質の新規製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001245623 | 2001-08-13 | ||
| JP2001-245623 | 2001-08-13 | ||
| JP2002228541A JP2003128674A (ja) | 2001-08-13 | 2002-08-06 | ワンポット（ＯｎｅＰｏｔ）反応と再結晶操作によるカルバペネム系抗生物質の新規製造方法 |
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|---|---|
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ID=26620500
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| JP2002228541A Pending JP2003128674A (ja) | 2001-08-13 | 2002-08-06 | ワンポット（ＯｎｅＰｏｔ）反応と再結晶操作によるカルバペネム系抗生物質の新規製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003128674A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007111328A1 (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Kaneka Corporation | カルバペネム化合物の改良された製造方法 |
| JP2009508840A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-03-05 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | β−ラクタム系抗生物質の改善された調製方法 |
-
2002
- 2002-08-06 JP JP2002228541A patent/JP2003128674A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009508840A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-03-05 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | β−ラクタム系抗生物質の改善された調製方法 |
| WO2007111328A1 (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Kaneka Corporation | カルバペネム化合物の改良された製造方法 |
| JP5373390B2 (ja) * | 2006-03-28 | 2013-12-18 | 株式会社カネカ | カルバペネム化合物の改良された製造方法 |
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