KR100848752B1 - 티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베타락탐(β-lactam) 계열의 카바페넴계 항생제인 하기 화학식 Ⅰ의 이미페넴(imipenem) 화합물을 제조하는 과정에서 중요한 신규 중간체인 하기 화학식 Ⅳ의 티에나마이신 용매 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008033607674-pat00001
상기 식에서, R1은 쉽게 제거될 수 있는 카르복실 보호기로서, 벤질, p-니트로벤질 및 메톡시벤질로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있으며, R2는 서로 동일하거나 상이하며 알킬기이다.
이미페넴 중간체, 티에나마이신 용매화합물.

Description

티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법{Thienamycin solvate and its process}
본 발명은 베타락탐(β-lactam) 계열의 카바페넴계 항생제인 하기 화학식 Ⅰ의 이미페넴(imipenem) 화합물을 제조하는 과정에서 중요한 중간체인 하기 화학식 Ⅳ의 티에나마이신 용매 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006082371180-pat00002
상기 식에서, R1은 쉽게 제거될 수 있는 카르복실 보호기로서, 벤질, p-니트로벤질 및 메톡시벤질로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있으며, R2는 서로 동일하거나 상이하며 알킬기이다.
상기 식에서 볼 수 있는 바와 같이, 이미페넴은 티에나마이신의 N-포름이미 도일 유도체로써, 상기 화학식Ⅰ로 표시되며, 이미페넴 일수화물은 그람-양성 및 그람-음성의 호기성 및 혐기성 종에 대하여 매우 광범위한 항균스펙트럼과 강력한 항균활성을 나타낸다. 이는 부분적으로 β-락탐 분해효소 (β-lactamase)의 존재 하에서 높은 안정성을 가지기 때문이다.
종래방법으로 이미페넴은 미국특허 제4,194,047호에 최초로 개시되어 있으며, 여기에서 개시된 이미페넴의 제조방법은 출발화합물 즉, 티에나마이신의 고유한 불안정성 때문에 수율이 낮고, 품질이 조악한 중간 생성물이 제조된다는 것이 밝혀졌고, 또한 제조과정 중에 관 크로마토그래피를 이용하여 정제하며, 동결건조를 통하여 얻어진 생성물은 비결정질 이어서 열역학적으로 매우 불안정하다.
미국특허 제4,292,436호는 하기 화학식 Ⅱ의 비시클로케톤 전구체로부터 아민기를 보호한 N-포름이미도일 2-아미노에탄티올 화합물을 반응시킨 후 여러 중간체들을 분리하지 않고, 원래대로 (in-situ)반응 상태에서 수소화 반응을 거쳐 이미페넴 일수화물을 합성하는 방법이 개시되어 있는바, 이미페넴의 대안적인 제조방법을 제공하였으나, 최종생성물까지의 공정이 길고, 낮은 수율을 나타낸다.
Figure 112006082371180-pat00003
미국특허 제4,894,450호는 화학식 Ⅱ의 비시클로케톤 전구체를 활성화시키기 위하여 새로운 시약인 비스(클로로-치환된 페닐)포스포로 클로리데이트를 사용하여 에놀포스페이트 화합물을 중간체로 수득하였으나, 상기 방법에서의 활성화에 이용되는 시약은 시판용으로 이용할 수 없으며, 그의 제조방법은 번거로운 다단계의 정제방법을 포함한다.
WO 제02/36594호는 미국 머크사의 제법과 유사하지만, 반응용매로 테트라히드로퓨란과 고가의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-(2H)-피리미디논(DMPH)의 혼합용매를 사용하는 것으로서 관 크로마토그래피를 사용하여 출발물질인 이중고리 케토에스테르로부터 결정형 이미페넴을 아주 낮은 수율로 합성하였다. 미국특허 제2002/0095034호는 N-치환된 락탐으로 N-메틸-피롤리디논(NMP), N-에틸-피롤리디논(NEP), 또는 디메틸아세트아미드(DMA)로 구성된 그룹으로부터 선택하여 결정화한 용매화합물 형태(crystal solvate form)를 규명하여 이를 이용한 이미페넴 화합물을 합성하였다.
이상과 같이, 종래기술의 방법에서 보이는 공정이 길고, 수율이 저조하며, 정제공정의 까다로움 등 여러 단점에 비추어서, 산업적 규모로 작업하기에 편리하고, 원료물질 및 시약의 구입이 용이하고, 상업적으로 이용할 수 있으며, 우수한 수율로 실질적으로 순수한 생성물을 제공할 수 있는 새로운 이미페넴의 중간체 및 이를 이용한 제조방법을 개발할 필요가 있다.
따라서 본 발명은 이와 같은 문제점을 개선하고, 산업적으로 이용 가능한 이미페넴 일수화물을 제조하는데 중요한 물질인 티에나마이신을 기존의 알려진 방법이 아닌 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), 1,3-디에틸-2-이미다졸리디논(DEI), 1,3-디프로필-2-이미다졸리디논(DPI), 1,3-디부틸-2-이미다졸리디논(DBI), 1,3-디이소프로필-2-이미다졸리디논(DIPI), 1,3-디-t-부틸-2-이미다졸리디논(DTBI)을 이용하여 신규물질인 티에나마이신 용매 화합물 Ⅳ와 그의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명은 이미페넴 중간체인 티에나마이신 용매 화합물 (Ⅳ) 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006082371180-pat00004
상기 식에서, R1은 쉽게 제거될 수 있는 카르복실 보호기로서, 벤질, p-니트로벤질 및 메톡시벤질로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있으며, R2는 서로 동일하거나 상이하며 알킬기이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서 이미페넴 제조과정 중 신규한 중간체인 화학식Ⅳ를 제조함에 있어서, 하기 반응식 Ⅰ에 도시한바와 같이 화학식 Ⅱ의 화합물을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), 1,3-디에틸-2-이미다졸리디논(DEI), 1,3-디프로필-2-이미다졸리디논(DPI), 1,3-디부틸-2-이미다졸리디논(DBI), 1,3-디이소프로필-2-이미다졸리디논(DIPI), 1,3-디-t-부틸-2-이미다졸리디논(DTBI) 중에서 선택된 1종의 용매 단독 또는 디클로로메탄과의 혼합액을 사용하여 염기인 삼차아민의 존재 하에서 디페닐클로로포스페이트와 반응시켜 에놀포스페이트 화합물(화학식 Ⅲ)을 제조한 후 원래대로(in-situ) 반응으로 2-아미노에탄티올 또는 그의 염산염을 커플링 시켜 화학식Ⅳ의 신규한 티에나마이신 용매 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
반응식 Ⅰ
Figure 112006082371180-pat00005
상기 식에서, R1은 쉽게 제거될 수 있는 카르복실 보호기로서, 벤질, p-니트로벤질 및 메톡시벤질로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있으며, R2는 서로 동일하거나 상이하며 알킬기이고, X는 OP(O)(OR)2 이며, 여기서의 R은 페닐이고, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸 이다.
용매로서 적당한 N-치환된 락탐 또는 N,N-이치환된 아미드내 염기인 삼차아민의 존재 하에서 선택적으로 비활성유기용매와 조합하여 화학식 Ⅱ화합물을 활성화하여 화학식 Ⅲ의 활성화된 에놀포스페이트화합물을 수득한 후, 2-아미노에탄티올 또는 그의 염산염을 원래대로(in-situ) 반응시켜 상기 화학식 Ⅳ의 티에나마이신 용매 화합물을 제조한다.
본 발명은 종래의 합성방법과 달리 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), 1,3-디에틸-2-이미다졸리디논(DEI), 1,3-디프로필-2-이미다졸리디논(DPI), 1,3-디부틸-2-이미다졸리디논(DBI), 1,3-디이소프로필-2-이미다졸리디논(DIPI), 1,3-디-t-부틸-2-이미다졸리디논(DTBI) 중에서 선택된 1종의 용매를 이용하여 결정성 이미페넴 일수화물의 핵심중간체인 신규물질의 티에나마이신 용매 화합물을 제조하였다. 염기인 삼차 아민으로는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용한다. 반응온도는 -10 ℃ ~ -60 ℃ 범위이다.
본 발명의 신규한 형태의 중간체인 티에나마이신 용매 화합물을 이용하면 상기 화학식Ⅰ의 결정성 이미페넴 일수화물을 높은 수율로 효과적으로 제조할 수 있다.
J. Chem . Soc 1947. 307에 의거하여, 본 발명의 반응성 용매인 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
카보닐클로라이드 170 g 을 톨루엔 1000 mL에 용해시킨 후, 반응온도를 0 ~ -15 ℃로 냉각시킨다. 톨루엔 500 mL에 용해시킨 N,N'-디메틸에틸렌디아민 145 g 을 반응용액에 20분간 가하였다. 이 온도에서 1시간 교반한 후, 아민염산염을 여과하여 제거한 후, 여액을 감압증류 하여 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)(bㆍp 104 °/15 mm)을 수득할 수 있다.
비슷한 방법으로, N,N'-디에틸에틸렌디아민 으로부터 1,3-디에틸-2-이미다졸리디논(DEI)(bㆍp 122 °/22 mm)을 수득할 수 있으며, N,N'-디-n-프로필에틸렌디아민 으로부터 1,3-디프로필-2-이미다졸리디논(DPI)(bㆍp 148 °/ 23 mm)을 수득할 수 있다.
또한, N,N'-디이소프로필에틸렌디아민 으로부터 1,3-디이소프로필-2-이미다졸리디논(DIPI)(bㆍp 130 °/15 mm)을 수득할 수 있으며, 이 화합물들을 이용하여 하기 실시예의 실험을 진행할 수 있다.
이하 본 발명의 실시예를 기재한다.
실시예 1
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI) 220 mL 와 디클로로메탄 110 mL 의 혼합액에 화학식 Ⅱ의 (5R,6S)-p-니트로벤질-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-3,7-디온-2-카르복실레이트 23.0 g을 용해시킨 후, 반응온도를 0 ~ -10 ℃로 냉각시킨다.
N,N-디이소프로필에틸아민 19.6 g 과 디페닐클로로포스페이트 18.65 g 을 순차적으로 가하였다. 반응온도를 유지하면서 1 ~ 2시간 동안 교반하여 화학식 Ⅲ의 에놀포스페이트 화합물 반응용액을 제조하였으며, 이 에놀포스페이트 화합물은 분리과정 없이 다음단계에 그대로 사용하였다. 반응용액 중 에놀포스테이트 화합물의 존재를 확인한다.
실시예 2
상기 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅲ의 에놀포스페이트 화합물 반응용액을 -50 ~ -55 ℃로 냉각시킨 후, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI) 44 mL 에 용해시킨 2-아미노에탄티올 염산 염 8.8 g을 반응용액에 20 분간 가하였다. 이 온도에서 3시간 동안 교반한 후 결정화하였다. 이 반응용액에 아세트니트릴을 가하고 반응온도를 0 ~ -5 ℃로 올린 후 2시간 동안 교반한 후, 결정화된 침전물을 여과하고 아세트니트릴로 세척한 다음, 상온에서 감압건조하여 신규물질인 미색의 티에나마이 신 DMI 용매 화합물(화학식 Ⅳ) 29.5 g (80.20 %)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
1.13(d, J=6Hz, 3H), 2.63(s, 6H), 3.03-3.05(m, 2H), 3.1-3.12(m, 2H), 3.19(s, 4H), 3.34(m, 2H), 3.97(m, 1H), 4.18(m, 1H), 5.18(d, J=5.2Hz, 1H), 5.28-5.45(q, J=14.4Hz, 41.6Hz, 2H), 7.71(d, J=9.2Hz, 2H), 8.18(s, 2H), 8.25(d, J=8.8Hz, 2H)
실시예 3
상기 실시예 1,2 와 비슷한 방법으로 1,3-디에틸-2-이미다졸리디논(DEI)을 이용하여 신규 물질인 미색의 티에나마이신 DEI 용매 화합물(화학식 Ⅳ) 29.3 g (75.75 %)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
1.12-1.14(m, 9H), 3.03-3.05(m, 2H), 3.1-3.12(m, 2H), 3.3-3.4(m, 6H), 3.97(m, 1H), 4.18(m, 1H), 5.18(d, J=5.2Hz, 1H), 5.28-5.45(q, J=14.4Hz, 41.6Hz, 2H), 7.71(d, J=9.2Hz, 2H), 8.18(s, 2H), 8.25(d, J=8.8Hz, 2H)
실시예 4
상기 실시예 1,2와 비슷한 방법으로 1,3-디프로필-2-이미다졸리디논(DPI)을 이용하여 신규 물질인 미색의 티에나마이신 DPI 용매 화합물(화학식 Ⅳ) 28.9 g (71.30 %)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
0.89(t, 6H), 1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.4-1.5(m, 4H), 2.32-2.38(m, 4H), 3.03-3.05(m, 2H), 3.1-3.12(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.97(m, 1H), 4.18(m, 1H), 5.18(d, J=5.2Hz, 1H), 5.28-5.45(q, J=14.4Hz, 41.6Hz, 2H), 7.71(d, J=9.2Hz, 2H), 8.18(s, 2H), 8.25(d, J=8.8Hz, 2H)
실시예 5
상기 실시예 1,2와 비슷한 방법으로 1,3-디부틸-2-이미다졸리디논(DBI)을 이용하여 신규 물질인 미색의 티에나마이신 DBI 용매 화합물(화학식 Ⅳ) 31.5 g (74.30 %)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
0.91(t, 6H), 1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.25-1.35(m, 4H), 1.35-1.45(m, 4H), 2.35-2.4(m, 4H), 3.03-3.05(m, 2H), 3.1-3.12(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.97(m, 1H), 4.18(m, 1H), 5.18(d, J=5.2Hz, 1H), 5.28-5.45(q, J=14.4Hz, 41.6Hz, 2H), 7.71(d, J=9.2Hz, 2H), 8.18(s, 2H), 8.25(d, J=8.8Hz, 2H)
실시예 6
상기 실시예 1,2와 비슷한 방법으로 1,3-디이소프로필-2-이미다졸리디논(DIPI)을 이용하여 신규물질인 미색의 티에나마이신 DIPI 용매 화합물(화학식 Ⅳ) 29.6 g (73.03 %)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
1.05-1.08(d, 12H), 1.13(d, J=6Hz, 3H), 2.87-2.94(m, 2H), 3.03-3.05(m, 2H), 3.1-3.12(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.97(m, 1H), 4.18(m, 1H), 5.18(d, J=5.2Hz, 1H), 5.28-5.45(q, J=14.4Hz, 41.6Hz, 2H), 7.71(d, J=9.2Hz, 2H), 8.18(s, 2H), 8.25(d, J=8.8Hz, 2H)
실시예 7
상기 실시예 1,2와 비슷한 방법으로 1,3-디-t-부틸-2-이미다졸리디논(DTBI)을 이용하여 신규 물질인 미색의 티에나마이신 DTBI 용매 화합물(화학식Ⅳ) 30.5 g (71.97 %)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
1.1(s, 18H), 1.13(d, J=6Hz, 3H), 3.03-3.05(m, 2H), 3.1-3.12(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.97(m, 1H), 4.18(m, 1H), 5.18(d, J=5.2Hz, 1H), 5.28-5.45(q, J=14.4Hz, 41.6Hz, 2H), 7.71(d, J=9.2Hz, 2H), 8.18(s, 2H), 8.25(d, J=8.8Hz, 2H)
설명한 바와 같이, 본 발명은 종래 제조방법의 문제점을 개선하여 이미페넴 일수화물의 중요한 중간체인 신규 티에나마이신 이미다졸리디논 유도체 용매 화합물인 화학식 Ⅳ 화합물을 온화한 반응조건 하에서 고순도로 제조하는 방법을 제공하며, 본 발명에 따르면 신규 물질인 화학식 Ⅳ 중간체로부터 종래의 낮은 수율로 얻어지는 조 이미페넴 일수화물의 제조방법 상의 문제점을 해결하여 높은 수율과 고순도로 결정성 이미페넴 일수화물을 제조할 수 있다는 특장점이 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 Ⅳ의 티에나마이신 이미다졸리디논유도체 용매 화합물.
    Figure 112008033607674-pat00006
    상기 식에서, R1은 쉽게 제거될 수 있는 카르복실 보호기로서, 벤질, p-니트로벤질 및 메톡시벤질로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있으며, R2는 서로 동일하거나 상이하며 알킬기이다.
  2. 화학식 Ⅳ의 티에나마이신 이미다졸리디논유도체 용매 화합물을 제조함에 있어서, 하기 반응식Ⅰ에 도시한바와 같이, 화학식 Ⅱ의 화합물을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), 1,3-디에틸-2-이미다졸리디논(DEI), 1,3-디프로필-2-이미다졸리디논(DPI), 1,3-디부틸-2-이미다졸리디논(DBI), 1,3-디이소프로필-2-이미다졸리디논(DIPI), 1,3-디-t-부틸-2-이미다졸리디논(DTBI) 중에 선택된 1종의 용매 단독 또는 디클로로메탄과의 혼합액을 사용하여 염기인 삼차아민의 존재 하에서 디페닐클로로포스페이트와 0 ~ -10 ℃ 에서 반응시켜 화학식 Ⅲ의 에놀포스페이트 화합물을 제조한 후, 원래 그대로 (in-situ)반응 상태에서 2-아미노에탄티올 또는 그의 염산염을 -50 ~ -55 ℃로 냉각시킨 후 커플링 시켜 화학식Ⅳ의 화합물을 제조하는 방법.
    반응식Ⅰ
    Figure 112008033607674-pat00007
    상기 식에서, R1은 쉽게 제거될 수 있는 카르복실 보호기로서, 벤질, p-니트로벤질 및 메톡시벤질로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있으며, R2는 서로 동일하거나 상이하며 알킬기이고, X는 OP(O)(OR)2이며, 여기서의 R은 페닐이고, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
  3. 청구항 2에 있어서, 적당한 염기인 삼차아민은 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 삭제
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