KR20070104594A - 카르바페넴 유도체 및 이에 대한 결정성 중간체의 제조방법 - Google Patents

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야스유키 호즈미
고우이치 노구치
다다후미 고무라사키
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

카르바페넴의 공업적 제조에 유리한 카르바페넴의 합성을 위한 중간체가 개시된다. 2차 아민의 존재하에서 화합물 (III) 을 화합물 (IV) 와 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 결정의 제조 방법; 상기 화합물 (I) 등의 벤질 알콜-용매화 형태의 결정; Pd 촉매를 이용함에 의한 화합물 (I) 의 탈보호 방법; 및 상기 화합물 (IV) 의 결정 등.
Figure 112007058199553-PCT00033
카르바페넴 유도체, 결정성 중간체

Description

카르바페넴 유도체 및 이에 대한 결정성 중간체의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCTION OF CARBAPENEM DERIVATIVE AND CRYSTALLINE INTERMEDIATE THEREFOR}
본 발명은 카르바페넴 유도체 및 이에 대한 중간체 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 피롤리딜티오카르바페넴 유도체 (화합물 (II)) 는 유용한 항생 물질로서 알려져 있다(참조: 특허 문헌 1). 본 발명의 화합물 (I) 은 이에 대한 합성 중간체이다.
[화학식 1]
Figure 112007058199553-PCT00001
(식 중, R1 은 카르복시 보호기이고; R2 는 아미노 보호기이다)
화합물 (I) 의 제조예로서 특허 문헌 1 (실시예 13, 단계 3) 에 이하의 방법이 기재되어 있지만, 2-위치 측쇄를 도입하는 축합 반응에 사용되는 염기는, 디이소프로필에틸아민이다(수율 71%).
[화학식 2]
Figure 112007058199553-PCT00002
또한, 특허 문헌 2 (참고예 1) 에도 하기 유사한 반응이 기재되어 있지만, 축합반응에 사용되는 염기는 동일한 디이소프로필에틸아민이다 (수율 54%).
[화학식 3]
Figure 112007058199553-PCT00003
게다가, 2-위치에 또 다른 구조의 피롤리디닐티오기를 갖는 카르바페넴 유도체의 합성 방법이 공지되어 있지만, 2-위치에서의 축합 반응시의 염기로서 디이소프로필에틸아민이 또한 사용되고 있다(참조: 특허 문헌 3, 실시예 1, 7 등).
이와 같이, 카르바페넴의 2-위치 축합 반응시의 염기로서, 디이소프로필에틸아민 등의 3차 아민이 일반적으로 사용된다. 그 이유는 하기와 같이 추정된다: 일반적으로 3차 아민이 강염기이며, N 원자 상에 수소가 없기 때문에 부반응이 거의 일어나지 않는 것으로 생각된다.
또한, 화합물 (I-a) 의 결정화에 관해서는, 각종 알콜화 결정 (예: 2-프로판올, 2-펜탄올, 1-펜탄올, t-아밀 알콜, 1-프로판올) 이 공지되어 있다(참조: 특허 문헌 2).
또한, 화합물 (I-a) 의 합성 중간체인 화합물 (IV-a) 은 특허 문헌 1 에 기재되어 있지만 (참조: 제조예 8), 이의 결정은 단리되어 있지 않다.
나아가, 화합물 (I-a) 의 탈보호 방법으로서는, Sn 시약 (참조: 특허 문헌 1) 및 멜드럼산 (Meldrum's acid) (참조: 특허 문헌 2) 이 사용되었지만, 환경에의 부하 및 시약 자체의 안정성의 면에서, 이들은 공업적 실시에는 바람직하지 않았다. 한편, 그 외의 카르바페넴 유도체의 탈보호 시약으로서, 아민과 Pd 촉매의 조합이 공지되어 있다(참조: 특허 문헌 4). 특허 문헌 4 에서, 아민은 저급 알케닐 기에 대한 수용체로서 사용되고 있지만, 바람직한 아민으로서, 아닐린, N-메틸아닐린 등의 방향족 아민류가 예시되고 있다.
[특허 문헌 1]
일본 공개특허공보 (JP-A) 제 05-294970 호
[특허 문헌 2]
WO/2004/72073
[특허 문헌 3]
JP-A 제 2-15080 호
[특허 문헌 4]
JP-A 제 64-79180 호
[발명이 해결하고자 하는 과제]
카르바페넴 유도체의 중간체인 화합물 (I) 의 한층 더 바람직한 공업적 제조 방법의 개발이 요망되고 있다. 또한, 화합물 (I) 의 한층 더 바람직한 결정의 개발이 요망되고 있다. 또한, 화합물 (I) 의 공업적으로 바람직한 탈보호 방법, 및 화합물 (I) 의 중간체인 화합물 (IV-a) 등의 결정의 개발이 요망되고 있다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
상기 과제의 관점에서 본 발명자들은 예의 연구를 거듭하였고, 그 결과, 카르바페넴의 2-위치 축합 반응에서 특정의 염기, 바람직하게는 2차 아민을 사용하면 반응 수율이 향상되고, 반응 시간이 단축되어, 화합물 (I) 이 효율적으로 제조될 수 있는 것을 발견하였다. 또한, 화합물 (I) 을 벤질 알콜 등으로부터 결정화하면, 중간체로서 취급하기가 우수한 결정이 수득되는 것도 발견했다. 나아가, 화합물 (I) 을 Pd 촉매 및 특정 아민 존재하에서 탈보호하는 방법, 및 화합물 (IV-a) 등의 결정을 발견하여, 이하의 본 발명을 완성하였다.
(1) 하기 식으로 표시되는 화합물 (III):
[화학식 4]
Figure 112007058199553-PCT00004
(식 중, R 은 수소 또는 히드록실 보호기이고; R1 은 카르복시 보호기이고; Ph 는 페닐임)
을 2차 아민의 존재하에서 하기 식으로 표시되는 화합물 (IV) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 5]
Figure 112007058199553-PCT00005
(식 중, R2 는 아미노 보호기임),
과 반응시키고, 임의로는, 상기 히드록실 보호기를 탈보호하는 것을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물 또는 결정의 제조 방법:
[화학식 6]
Figure 112007058199553-PCT00006
(식 중, R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같음).
(2) (1) 에 있어서, 상기 2차 아민이 디이소프로필아민인 방법.
(3) (1) 또는 (2) 에 있어서, R1 이 CH2CH=CH2 이고; R2 는 COOCH2CH=CH2 인 방법.
(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 정의된 방법에 의해 화합물 (I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물 또는 결정을 수득하고, 이를 탈보호 반응에 적용하는 것을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 화합물 (II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법:
[화학식 7]
Figure 112007058199553-PCT00007
.
(5) 하기 식으로 표시되는 화합물 (I-a) 의 용매화 결정 (단, 용매는 임의 치환된 벤질 알콜임):
[화학식 8]
.
(6) (5) 에 있어서, 벤질 알콜화 결정인 결정.
(7) (3) 에 있어서, 벤질 알콜의 함량이 화합물 (I) 에 대해서 1 내지 10 몰당량인 결정.
(8) (6) 또는 (7) 에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서, 주요한 피크가 회절각 2θ= 7.6, 17.7, 18.5, 19.5, 19.9, 21.3, 23.8 (단위: °) 부근에 존재하는 결정.
(9) (5) 내지 (8) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 결정을 탈보호하는 것을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 화합물 (II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법:
[화학식 9]
Figure 112007058199553-PCT00009
.
(10) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 정의된 방법에 의해 화합물 (I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 수득하고, 이를 임의 치환된 벤질 알콜 중에서 결정화하여 화합물 (I) 의 임의 치환된 벤질 알콜화 결정을 수득하고, 이를 탈보호하는 것을 포함하는, (9) 에 따른 화합물 (II), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법.
(11) 하기 식으로 표시되는 화합물 :
[화학식 15]
Figure 112007058199553-PCT00010
(식 중, R1 은 카르복시 보호기이고; R2 는 아미노 보호기임), 또는 이의 용매화물 또는 이의 결정을 Pd 촉매 및 N-에틸아닐린의 존재하에서 탈보호하는 것을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 화합물 (II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법:
[화학식 16]
Figure 112007058199553-PCT00011
.
(12) (11) 에 있어서, R1 이 CH2CH=CH2 이고; R2 는 COOCH2CH=CH2 인 방법.
(13) (11) 에 있어서, Pd 촉매의 사용량이 화합물 (I) 에 대해 0.01 몰당량 이하인 방법.
(14) (11) 에 있어서, Pd 촉매의 사용량이 화합물 (I) 에 대해 0.005 몰당량 이하인 방법.
(15) 하기 식으로 표시되는 화합물의 결정:
[화학식 17]
Figure 112007058199553-PCT00012
,
(16) (15) 에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 주요한 피크가 회절각 2θ= 6.26, 12.50, 18.24, 18.80, 23.90 및 26.86 (단위: °) 부근에 존재하는 결정.
(17) 하기 식으로 표시되는 화합물의 결정:
[화학식 18]
Figure 112007058199553-PCT00013
(식 중, Ac 는 아세틸이고; Boc 는 t-부톡시카르보닐이다).
(18) (17) 에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 주요한 피크가 회절각 2θ= 10.24, 12.26, 13.34, 17.32, 20.84, 21.22, 21.72 및 22.28 (단위: °) 부근에 존재하는 결정.
[발명의 효과]
본 발명에 따르면, 화합물 (I) 을 더 나은 수율로, 단시간에 제조할 수 있다. 또한, 취급에 있어서 우수한 화합물 (I) 의 용매화 결정이 수득된다. 또한, 화합물 (I) 을 Pd 촉매의 존재하에서 탈보호하는 방법, 및 중간체의 결정이 제공된다. 이들 방법 및 결정을 이용함으로써, 카르바페넴계 항균제인 화합물 (II), 또는 이의 용매화물 또는 이의 결정을 효율적으로 제조할 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
(1) 화합물 (I) 의 제조
[화학식 10]
Figure 112007058199553-PCT00014
(식 중, R 은 수소 또는 히드록시 보호기이고; R1 은 카르복시 보호기이고; R2 는 아미노 보호기이고, Ph 는 페닐이다).
화합물 (III) 을 염기의 존재하에서 화합물 (IV) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 반응시키고, 임의로는, 히드록시 보호기를 탈보호함으로써, 화합물 (I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물 또는 이의 결정을 수득한다.
염기로서는, 2차 아민이 사용되고, 더욱 바람직한 것은 입체 장애가 비교적 큰 2차 아민이다. 구체적으로는, 이는 NHRaRb 로 표시되는 것이고, 이 때 Ra 및 Rb 는 독립적으로 알킬, 페닐 등이고, 바람직하게는 Ra 및 Rb 는 동일하다. 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10 이고, 바람직하게는 C3-C7 알킬, 더욱 바람직하게는 분지쇄이다. Ra 및 Rb 로서는, 더욱 바람직하게는 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 아밀 및 페닐이 예시된다. 2차 아민으로서, 더욱 바람직한 것은 디이소프로필아민, 디-t-부틸아민, 디이소부틸아민, 디아밀아민 및 디페닐아민이고, 특히 바람직한 것은 디알킬아민 (예: 디이소프로필아민) 이다.
반응 용매의 예로서는, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 디메틸 술폭시드, N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N-디메틸아세트아미드이다.
반응 온도는 보통 -40℃ 내지 실온이고, 바람직하게는 약 -20 내지 0℃ 이다.
반응 시간은 보통 수십 분 내지 수십 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV) 는 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 1:1 내지 1:5 의 양으로 사용된다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로서는 하기를 들 수 있다: 무기 염기 염 (예: 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리 금속염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염; 암모늄 염); 유기 염기 염 (예: 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염); 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산 부가염; 포름산 염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 등의 유기산 부가염; 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등의 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 염.
R 로 표시되는 히드록시 보호기로서는, β-락탐계 항균제의 분야에서 일반적으로 사용될 수 있는 다양한 히드록실 보호기를 사용할 수 있다. 구체예로서는, 트리알킬실릴 (상기 알킬은 바람직하게는 C1-C6 임, 예: 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디페닐실릴), 임의 치환된 벤질 (치환기의 예: 니트로, 저급 알콕시), 저급 알콕시카르보닐기 (예: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), 할로게노 저급 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 벤질옥시카르보닐 (치환기의 예: 니트로, 저급 알콕시), 아실 (예: 아세틸, 벤조일), 아르알킬 (예: 트리페닐메틸), 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다. 바람직한 것은 트리알킬실릴, 특히 바람직한 것은 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴이다.
이들 히드록시 보호기를 임의로는, 반응 후, 당업자에 주지된 방법으로 탈보호할 수 있다. 다르게는, 상기 보호기는 커플링 반응 중이나 후처리 (예: 추출, 세정) 단계에서 자동적으로 제거되는 보호기일 수 있다. 예를 들어, 트리메틸실릴 등은, 반응 후의 추출 절차에 있어서 산에 의해 제거된다.
R1 으로 표시되는 카르복시 보호기의 예로서는, 저급 알킬 (예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실), 저급 알카노일옥시 (저급)알킬 (예: 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 헥사노일옥시메틸), 저급 알칸술포닐옥시 (저급)알킬 (예: 2-메실에틸), 모노 (또는 디 또는 트리) 할로 (저급)알킬 (예: 2-아이오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸), 저급 알콕시카르보닐옥시 (저급)알킬 (예: 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 3차 부톡시카르보닐옥시메틸, 1- (또는 2-)메톡시카르보닐옥시에틸, 1- (또는 2-)에톡시카르보닐옥시에틸, 1- (또는 2-)이소프로폭시카르보닐옥시에틸), 저급 알케닐 (예: 비닐, 알릴), 저급 알키닐 (예: 에티닐, 프로피닐), (치환된) 아릴 (저급)알킬 (예: 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 펜에틸, 트리틸, 벤즈히드릴, 비스(메톡시페닐)메틸, 3,4-디메톡시벤질, 4-히드록시-3,5-디-3차 부틸벤질), (치환된) 아릴 (예: 페닐, 4-클로로페닐, 톨릴, 3차 부틸페닐, 자일릴) 을 들 수 있다. 이들 중에서, R1 은 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알케닐 (예: 비닐, 알릴), 저급 알키닐, (치환된) 아릴(저급)알킬, 또는 (치환된) 아릴인데, 이는 비교적 전자 공여형인 보호기의 경우에 본 방법을 이용하는 큰 이점이 있기 때문이다. 더욱 바람직한 것은 커플링 반응 중에 거의 제거되지 않는 보호기이고, 특히 바람직한 것은 알릴 (-CH2CH=CH2) 이다.
R2 로 표시되는 아미노 보호기의 예로서는, 카르복실산, 탄산, 술폰산 및 카르밤산으로부터 유도된 지방족 아실기, 및 방향족 기로 치환된 지방족 아실기를 들 수 있다.
지방족 아실기의 예로서는, 포화 또는 불포화 지환식 또는 환식 아실기, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등의 저급 알카노일기와 같은 알카노일기, 메실, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등의 저급 알킬술포닐기와 같은 알킬술포닐기, 카르바모일기, 예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등의 N-알킬카르바모일기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 3차 부톡시카르보닐 등의 저급 알콕시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등의 저급 알케닐옥시카르보닐기와 같은 알케닐옥시카르보닐기, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 등의 저급 알케노일기와 같은 알케노일기, 및 시클로프로판카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 등의 시클로(저급)알칸카르보닐기와 같은 시클로알칸카르보닐기를 들 수 있다.
방향족 기로 치환된 지방족 아실기의 예로서는, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐 등의 페닐(저급)알콕시카르보닐기와 같은 아르알콕시카르보닐기를 들 수 있다.
이들 아실기는 니트로기와 같은 적당한 치환기 하나 이상으로 추가로 치환될 수 있고, 치환기를 갖는 이러한 바람직한 아실기의 예로서는 니트로벤질옥시카르보닐 등의 니트로아르알콕시카르보닐기를 들 수 있다.
아미노 보호기는 바람직하게는 커플링 반응 동안 거의 제거되지 않는 보호기, 특히 바람직하게는 알케닐옥시카르보닐기 (예: -COOCH2CH=CH2) 이다.
(2) 화합물 (I-a) 의 결정
화합물 (I-a) 는 알콜 용매로부터 결정화될 수 있다. 상기 알콜은 바람직하게는 임의 치환된 벤질 알콜이고, 이의 알콜화 결정이 수득된다. 임의 치환된 벤질 알콜의 치환기의 예로서는 저급 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예: 메틸, 에틸, 프로필), 저급 알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 할로겐 (예: F, Cl, Br), 임의 치환된 아미노 (치환기의 예: 저급 알킬), 니트로, 시아노, OH 등을 들 수 있고, 치환 위치는 오르토, 메타 및 파라 중 어느 것일 수 있다.
임의 치환된 벤질 알콜화 결정은 바람직하게는 벤질 알콜화 결정이다. 벤질 알콜화 결정 중의 벤질 알콜의 함량은 화합물 (I-a) 에 대하여 0.1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 0.5 내지 2 몰당량, 더욱 바람직하게는 1 몰당량이다. 벤질 알콜화 결정은 바람직하게는 분말 X-선 회절에서 도 1 의 패턴을 나타낸다.
벤질 알콜화 결정은 바람직하게는 분말 X-선 회절 패턴에서 하기 나타낸 하나 이상의 위치 부근에서 주요한 피크를 갖는다.
2θ= 7.6, 17.7, 18.5, 19.5, 19.9, 21.3, 23.8 (단위: °)
(X-선 회절 측정 조건: 관형 램프 CuKα 선, 관 전압 30 Kv, 관 전류 15 mA, dsinθ= nλ (n 은 정수이고, θ는 회절각임))
상기 언급한 간격 d 값은, X-선 피크 중에서, 강한 상대 강도를 갖는 주요한 피크가 선택되도록 하는 것이나, 결정 구조는 특별히 이들 값에 한정되지 않는다. 즉, 이들 피크 이외의 피크가 포함되어 있을 수 있다. 또한, 일반적으로, 결정을 X-선 분석으로 측정할 때, 측정 기기, 측정 조건, 첨부 용매의 존재 등에 따라, 피크들이 약간의 측정 오차를 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 경우 간격 d 의 값으로 표현하여 ±0.2 정도의 측정 오차가 발생될 수 있고, 심지어 매우 정밀한 설비를 사용할 경우에도, 일부 경우 ±0.01 내지 ±0.1 정도의 측정 오차가 발생할 수 있다. 따라서, 결정 구조 규명시, 약간의 오차가 고려될 수 있고, 상기 기재된 것과 실질적으로 동일한 X-선 패턴을 특징으로 하는 모든 결정들은 본 발명의 영역에 속한다.
벤질 알콜화 결정을 화합물 (I-a) 로부터 제조하는 경우, 바람직하게는, 화합물 (I-a) 또는 이의 용매화물을 가용성 용매에 용해시키고, 벤질 알콜을 첨가하고, 이를 실온에서 수 시간 동안 교반하고, 임의로는 이를 0℃ 내지 실온에서 수 시간 내지 수 일 동안 방치한 후, 통상의 방법에 따라 여과 및 건조함으로써 상기 화합물을 수득한다. 다르게는, 화합물 (I-a) 또는 이의 용매화물을 다량의 용매에 용해시킨 후, 용매를 일단 증류 제거하여 농축액을 수득하고, 여기에 벤질 알콜, 및 임의로는, 기타 유기 용매를 첨가하고, 교반, 여과, 건조 등을 상기 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
용매로서는, 이하의 가용성 용매, 불용성 용매 및 이들의 혼합물이 예시된다.
가용성 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 메톡시에탄올, 글리세린 및 프로필렌 글리콜과 같은 알콜류, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄과 같은 에테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤류, 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 프로필 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트 및 에틸 프로피오네이트와 같은 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 유기 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴류, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리돈, 퀴놀린, 피리딘류, 및 트리에틸아민이 사용될 수 있다. 이들 용매들은 단독으로 사용해도 되고, 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 다르게는, 이들을 물과 혼합하여 사용할 수도 있다. 바람직한 것은 에틸 아세테이트이다.
불용성 용매로서는, 2-프로판올, 2-펜탄올, 1-펜탄올, t-아밀 알콜, 1-프로판올, n-프로판올, t-프로판올, 이소부탄올, n-부탄올, 시클로헥산올 및 벤질 알콜과 같은 알콜류, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 에틸 이소아밀 에테르 및 에틸 페닐 에테르와 같은 에테르류, 및 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-데칸, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 에틸벤젠, 쿠멘, 시멘 및 자일렌과 같은 탄화수소류를 사용할 수 있다. 이들 용매들은 단독으로 사용할 수도 있고, 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.
가용성 용매 및 불용성 용매의 사용 비율은 보통 중량비로 1:0 내지 1:1000, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:100, 특히 바람직하게는 1:1 내지 1:50, 또는 보통 0:1 내지 1000:1, 바람직하게는 0.1:1 내지 100:1, 특히 바람직하게는 1:1 내지 50:1 이다. 바람직하게는, 에틸 아세테이트 및 벤질 알콜은 1:1 내지 5 의 비율로 사용된다.
화합물 (I-a) 의 벤질 알콜화 결정은 그의 명확한 X-선 피크로부터 명백한 바 우수한 결정성을 갖는다. 따라서 2-위치 축합 반응에 의해 화합물 (I-a) 을 합성하고, 벤질 알콜화 결정으로서 단리시키는 경우, 목적 물질이 더 나은 수율로 및 고순도로 수득된다. 또한, 취급 특성이 더욱 양호하고, 보관 안정성이 높다. 따라서, 이는 카르바페넴계 항균제인 화합물 (II) 의 합성 중간체로서 매우 유용하다. 다르게는, 2-위치 축합 반응 후의 반응 용액으로부터 화합물 (I-a) 을 벤질 알콜화 결정으로서 단리하는 경우, 바람직하게는, 반응 추출액을 세정하고, 용매를 증류 제거하고, 이를 건조하고, 상기 물질을 상기와 같이 가용성 용매에 용해시켜, 벤질 알콜 및 임의로는 기타 불용성 용매를 첨가함으로써, 상기 화합물을 결정화할 수 있다. 다르게는, 벤질 알콜 첨가시에, 임의로는 별도 제조한 화합물 (I-a) 의 벤질 알콜화 결정을 종자 결정으로서 첨가할 수 있다.
(3) 화합물 (I), 또는 이의 용매화물 또는 결정을 탈보호하는 단계
화합물 (I), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물 또는 결정, 바람직하게는 화합물 (I-a) 의 벤질 알콜화 결정을 탈보호 반응에 적용함으로써, JP-A 제 05-294970 호에 개시된 항균제인 화합물 (II), 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정을 수득한다.
상기 탈보호 반응은 당업자에 주지된 방법에 따라 실시된다. 본 반응에서, 니켈 촉매, 코발트 촉매, 철 촉매, 구리 촉매 및 백금 촉매 및 팔라듐 촉매와 같은 귀금속 촉매가 사용된다. 바람직하게는, 상기 팔라듐 촉매 및 니켈 촉매가 사용되며, 더욱 바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, (트리페닐포스핀)팔라듐 아세테이트 및 (트리에틸포스파이트)팔라듐 아세테이트가 사용된다. 팔라듐이 첨가된 혼합 용액에 첨가제 (바람직하게는 트리페닐포스핀 등) 를 첨가할 수도 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 팔라듐 촉매에 보호기를 환원-제거하는 환원제 또는 친핵체 (아릴기 포획제) 를 첨가한다. 환원제는 수소, 금속 수소화물 등이고, 바람직하게는 수소화 트리-n-부틸주석 등이다. 친핵체의 예로서는, 카르복실레이트 (예컨대 소듐 2-에틸헥사노에이트 등), 1,3-디카르보닐 화합물 (예컨대 멜드럼산, 디메돈 (dimedone) 및 말론산 에스테르 등), 2차 아민 (예컨대 디에틸아민 등) 및 방향족 아민을 들 수 있다.
환경적 측면 및 반응 수율을 고려하면, 탈보호 시약은 더욱 바람직하게는 팔라듐 촉매 (예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐) 및 방향족 아민 (예: 아닐린 유도체) 의 조합이다. 아닐린 유도체의 예로서는, 아닐린, N-메틸아닐린, N-에틸아닐린, N,N-디메틸아닐린, 및 o-, m- 또는 p-톨루이딘, o-, m- 또는 p-아니시딘 등의 전자 공여기-치환된 아닐린을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 N-에틸아닐린이다. N-에틸아닐린을 사용하면, 심지어 Pd 시약의 사용량을 상당히 줄인 경우에도(예: 화합물 (I) 에 대해서 0.01 몰당량 이하, 바람직하게는 0.005 몰당량 이하, 더욱 바람직하게는 0.003 내지 0.001 몰당량), 고수율로 탈보호 반응이 진행된다. 또한, 보호기 및 아닐린 시약으로부터 유래되는 부산물의 생성률이 낮고, 나아가, 탈보호 후 침전되는 화합물 (II) 에 대한 취급 절차가 더욱 양호하여, 대규모 제조 방법으로서 적당하다.
방향족 아민 (예: 아닐린 유도체) 의 사용량은 화합물 (I) 에 대해서 1 내지 20 몰당량, 바람직하게는 5 내지 15 몰당량이다.
상기 탈보호 반응에 사용되는 용매로서는, 보통의 반응에 사용되는 것인 한 임의의 용매를 사용할 수 있다. 바람직한 것은 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 물이다. 이들 용매들은 단독으로 사용될 수도 있고, 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 특히 바람직한 것은 테트라히드로푸란 및 물의 조합이며, 상기 조합은 바람직하게는 테트라히드로푸란: 물=1:1 내지 10:1 의 비율로 사용된다.
화합물 (I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물 또는 결정, 및 친핵체를 용매에 첨가하고, 반응계 (예컨대 반응 혼합 용액 및 용기) 를 바람직하게는 질소로 채운다.
반응 온도는 약 -20 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 30℃ 범위이다.
반응 시간은 보통 수 분 내지 수십 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간 범위이다.
본 발명은 또한 화합물 (I-a) 의 합성 중간체인 화합물 (IV-a) 및 (V-a) 의 각 결정을 제공한다.
[화학식 19]
Figure 112007058199553-PCT00015
(Ac= 아세틸; Boc= t-부톡시카르보닐)
(1) 화합물 (IV-a) 의 결정
본 결정은 분말 X-선 회절 패턴에서 주요한 피크가 적어도 회절각 2θ= 6.26, 12.50, 18.24, 18.80, 23.90, 및 26.86 (단위: °) 부근에 존재한다. 더욱 구체적으로는, 도 3 에 있는 패턴을 나타낸다. 화합물 (IV-a) 의 결정은 용매화물 (예: 수화물, 알콜화물) 일 수 있다.
(2) 화합물 (V-a) 의 결정
본 결정은 분말 X-선 회절 패턴에서 주요한 피크가 적어도 회절각 2θ= 10.24, 12.26, 13.34, 17.32, 20.84, 21.22, 21.72 및 22.28 (단위: °) 부근에 존재한다. 더욱 구체적으로는, 도 4 에 있는 패턴을 나타낸다. 화합물 (V-a) 의 결정은 용매화물 (예: 수화물, 알콜화물) 일 수 있다.
화합물 (IV-a) 의 결정은, 이후의 실시예에 나타난 바와 같이, 화합물 (V-a) 의 결정을 바람직하게는 산, 더욱 바람직하게는 무기산 (예: 염산) 으로 탈보호하고, 상기 반응의 pH 를 알칼리로 조정 (바람직하게는 pH 2 내지 3) 하여 상기 화합물을 석출시킨 후, 통상적인 방법으로 건조 및 농축하여, 유기 용매 (바람직하게는 에틸 아세테이트-톨루엔계) 로 결정화할 수 있다. 다르게는, 화합물 (VI-a) 을 H2NSO2NHBoc 과 반응시켜 화합물 (V-a) 을 제조한 후, 이를 이어서 상기와 같이 단리하지 않고 탈보호 반응에 적용할 수 있다. 탈보호 반응시에 아미노-보호기에서 유래한 부산물이 생성될 가능성이 있는 경우, 바람직하게는, 라디칼 포획제를 함께 사용할 수 있다. 라디칼 포획제의 예로서는 디부틸히드록시톨루엔을 들 수 있다.
본 방법에서, 상기 수득된 고순도의 화합물 (I), 약학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 결정을 사용함으로써, 탈보호 반응 후의 물 및 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하는 불순물 추출 절차에 있어서, 목적 화합물 (II) 이 고농도로 용해된 수용액을 제조하는 것이 가능해진다. 그 결과, 종래, 후처리 단계에 있어서 필수적이었던 농축 및 컬럼 크로마토그래피 처리가 필수 절차가 되지 않으며, 목적의 피롤리딜티오카르바페넴 유도체 (II), 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물 또는 결정을 용이하게 단리하는 것이 가능해졌다. 따라서, 본 방법은 공업적 방법으로서도 유용하다.
이하에 실시예를 나타낸다.
실시예 1
[화학식 11]
Figure 112007058199553-PCT00016
WO 2004/72073 에 기재된 화합물 (I-a) 의 2-프로판올화 결정 (3.340 g, 무용매로 환산시 3.137 g 에 해당함) 을 에틸 아세테이트 (67 ml) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 및 이소프로판올을 증류 제거하여, 에틸 아세테이트 농축액 (4.551g) 을 수득하였다. 여기에 에틸 아세테이트 (3.14 ml), 벤질 알콜 (3.14 ml) 및 톨루엔 (12.55 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 및 5℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 톨루엔 (6.26 ml) 으로 세정하고, 공기-건조하여, 화합물 (I-a) 의 벤질 알콜화 결정 (3.668 g, 무용매로 환산시 3.037 g 에 해당함, 벤질 알콜 (1.0 몰) 함유) 을 수득하였다. 수율: 96.8%
Mp.74.9℃
C22H31N4O8S2ㆍ1.0C7H8Oㆍ0.2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C: 53.15, H: 6.06, N: 8.55, S: 9.79
실측치: C: 53.19, H: 6.12, N: 8.65, S: 9.85
분말 X-선 회절: 도표가 도 1 에 나타나 있고, 피크 값은 도 2 에 나타나 있다.
화합물 (I-a) 의 기타 알콜 용매화물 결정 (용매예: 2-프로판올, 2-펜탄올, 1-펜탄올, t-아밀 알콜, 1-프로판올) 에 관해서는, 25℃ 및 1 atm 의 일반적 환경하에 보관시에, 시간에 따라 결정이 풍화하여 함유된 용매의 양이 감소되는 현상이 인지되었다. 그러나, 벤질 알콜화 결정에 관해서는, 수일간의 취급시에도 상기와 같은 현상은 인지되지 않았으며, 상기 결정의 안정성이 높은 것으로 관찰되었다.
실시예 2
비결정질 분말성 화합물 (I-a) (100 mg) 을 에틸 아세테이트 (0.1 ml) 에 용해시키고, 벤질 알콜 (0.3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 5℃ 에서 2 일간 방치하였다. 석출된 결정을 여과하고, 공기-건조하여, 실시예 1 의 것과 실질적으로 동일한 분말 X-선 패턴을 나타내는 화합물 (I-a) 의 벤질 알콜화 결정 (79 mg) 을 수득하였다.
실시예 3
[화학식 12]
Figure 112007058199553-PCT00017
(식 중, Me= 메틸; Ph= 페닐이다)
6-위치 측쇄 상의 히드록시를 보호한 에놀포스페이트 (III-a) 595 mg (1 밀리몰) 및 티올 (IV-a) 345 mg (1.1 밀리몰) 의 N-디메틸아세트아미드 2 ml 의 용액에 디이소프로필아민 (0.168 ml; 1.2 밀리몰) 을 -12 내지 -8℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 이 시점에서, HPLC 로 축합 반응이 92% 진행한 것을 확인하였다. 상기 반응 용액을 묽은 염산에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 2 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.5 ml 의 벤질 알콜 및 실시예 2 에서 수득한 결정을 종자 결정으로서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 ml) 을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반하고, 5℃ 로 냉각시켰다. 여과 및 건조 후, 실시예 1 의 것과 실질적으로 동일한 분말 X-선 패턴을 나타내는 화합물 (I-a) 의 벤질 알콜화 결정 554 mg (85%) 을 수득하였다.
실시예 4
[화학식 13]
Figure 112007058199553-PCT00018
에놀포스페이트 (III-b) 500 mg (1 밀리몰) 및 티올 (IV-a) 345 mg (1.1 밀리몰) 의 2 ml 의 N-디메틸아세트아미드의 용액에 디이소프로필아민 (0.168 ml; 1.2 밀리몰) 을 -15℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 화합물 (I-a) 의 생성을 확인하였다(HPLC 정량: 92%). 반응 용액을 묽은 염산에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 순차적으로 물, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 2 ml 의 에틸 아세테이트에 희석시키고, 0.5 ml 의 벤질 알콜 및 종자 결정으로서의 실시예 2 에서 수득된 결정을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 ml) 을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반하고, 5℃ 로 냉각시켰다. 여과 및 건조 후, 실시예 1 의 것과 실질적으로 동일한 분말 X-선 패턴을 나타내는 화합물 (I-a) 의 벤질 알콜화 결정 548 mg (84%) 을 수득하였다.
실시예 5
[화학식 14]
Figure 112007058199553-PCT00019
화합물 (I-a) 의 벤질 알콜화 결정 (2.0 g; 3.06 밀리몰) 을 12 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이소프로판올 1 ml, N-에틸아닐린 3.71 ml (30.62 밀리몰), 물 4 ml, 및 Pd (PPh3)4 (Ph= 페닐) 7.1 mg (0.2 당량) 을 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 스트림하에서 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 동일 온도에서 1.5 시간 동안 및 5℃ 에서 16 시간 동안 방치한 후, 석출물을 여과 및 건조하여 목적 물질 (11) 1.26 g (94%) 을 수득하였다.
실시예 6
[화학식 20]
Figure 112007058199553-PCT00020
Pd 촉매의 사용량을 감소시켜 실시예 5 에서와 유사한 반응을 수행하였다.
화합물 (I-a) (단, 이소프로필 알콜화 결정을 사용함) (500 mg) 를 2 ml 의 테트라히드로푸란 (THF) 에 용해시키고, 10 당량의 N-에틸아닐린, 2 ml 의 THF, 및 1ml 의 H2O 를 순차적으로 첨가하고, 충전 용액의 감압하에서의 탈기 및 질소 치환을 3 회 반복하였다. 나아가, 0.002 당량의 Pd(PPh3)4 및 2 ml 의 THF 를 순차적으로 첨가하고, 충전 용액의 감압하에서의 탈기 및 질소 치환을 추가로 3 회 반복하였다. 실온, 질소 대기 및 교반기로의 교반 조건하에서, 반응을 약 1.5 시간 동안 수행하였는데, 화합물 (II) 이 결정화하기 시작하였다. 원료 및 반응 중간체의 소실을 HPLC 로 확인하고, 그 후 반응 개시 3 시간 후, 디메틸포름아미드 (DMF) 를 가하여 반응 용액을 균일화하였다. 이 반응 용액으로부터 산출한 화합물 (II) 의 생성률은 92% 였다.
비교예 1
실시예 6 의 반응을, N-에틸아닐린 대신 N-메틸아닐린을 사용하여 수행하였는데, 화합물 (II) 의 생성률은 89% 인 것으로 나타났다. 또한, 석출된 화합물 (II) 의 성질은 N-에틸아닐린을 사용한 경우에 비해 점성이었고, 부분적으로 덩어리진 상태였고, 상기 화합물의 일부는 반응 용기의 벽에 부착되어 있었다.
또한, N-에틸아닐린 대신 다른 전자 공여기-치환된 아닐린 (예: N,N-디메틸아닐린, 톨루이딘, 아니시딘) 을 사용하여 유사한 반응을 수행하였는데, 어느 경우에도 화합물 (II) 의 생성률은 N-에틸아닐린을 사용한 경우에 비해 낮았다(수율 0 내지 86%).
비교예 2
N-에틸아닐린 대신 아닐린을 사용하여 실시예 6 의 반응을 유사하게 수행하 였다(단, 용매로서, THF (12V)-물 (2V) 을 사용함). 하기 나타낸 바와 같이, Pd 촉매의 사용량을 감소시켰을 때, 다량의 부산물이 발생하였고, 화합물 (II) 의 생성률은 현저히 감소하였다.
Figure 112007058199553-PCT00021
실시예 7
[화학식 21]
Figure 112007058199553-PCT00022
(1) 7 의 합성 (화합물 (V-a) 의 결정)
JPA (Kokai) 제 5-294970 호에 기재된 방법 또는 상기 경로에 의해 합성된 화합물 6 26.7g (0.1 몰, 97.1% 순도), H2NSO2NHBoc (Boc= t-부톡시카르보닐) 26.49 g (1.35 당량), PPh3 (트리페닐포스핀) 32 g (1.22 당량) 이 함유된 400 ml 의 에틸 아세테이트의 용액에 DIAD (디에틸 아조디카르복실레이트) (23.63 g; 1.2 당량) 를 실온에서 30 분간 적가하였다. 동일 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 감압하에서 증류 제거하고, 용매를 100 ml 의 톨루엔으로 대체하였다. 석출된 DIAD 의 환원체를 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하고, n-헥산-에틸 아세테이트 = 2:1 의 용출 부분을 농축하여, 48.5 g 의 목적 물질 7 을 수득하였다. 에틸 에테르로부터 결정화하여 27.12 g (62%) 의 결정을 수득하였다.
Mp.115℃
C16H27N3O7S2 (FW 437.53) 에 대한 분석, 계산치; C, 43.92, H, 6.22, N, 9.60, S, 14.66,
실측치; C, 43.87, H, 6.20, N, 9.67, S, 14.37
1H NMR (CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 3H), 4.52-4.54 (m, 3H), 5.21-5.32 (m, 3H), 5.82-5.96 (m, 4H)
λmax MeOH ε(nm); 4,310 (231)
νmax 누졸 3374,3195,1721,1678cm-1
[α]365 22°+4.6±0.5°, [α]436 22°+1.2±0.4° (MeOH, C= 1.001%)
분말 X-선 회절 데이터는 도 4 에 나타나 있다. 피크 번호 23 의 피크는 측정시에 사용한 알루미늄에서 유래한 피크이다.
(2) 6 으로부터 8 의 합성 (화합물 (VI-a) 의 결정)
화합물 6 26.48 g (0.1 몰, 94% 순도), H2NSO2NHBoc 24.89 g (1.35 당량), 및 PPh3 29.57 g (1.2 당량) 의 244 ml 의 에틸 아세테이트 중의 용액에 DIAD (22.80 g; 1.2 당량) 를 실온에서 30 분간 적가하였다. 동일 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 260 ml 의 메탄올에 용해시켰다. 메탄술폰산 (3.8 ml; 1.0 당량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 65 내지 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 260 ml (2.2 당량) 의 0.5N NaOH 용액에 첨가하고, 260 ml 의 에틸 아세테이트로 2 회 세정하였다. 각 에틸 아세테이트 층을 234 ml (2 당량) 의 0.5N NaOH 용액으로 역-추출하였다. 수성 층을 수합하고, 염산을 이용하여 이를 산성으로 하고, 260 ml 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물들을 130 ml 의 물로 세정하고, 수합한 후, Na2SO4 로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 농축하여 8 의 결정 6.61g (66.1%) 을 수득하였다.
메탄술폰산 대신 염산 또는 염산/메탄올 용액을 사용하여, 유사한 결과를 수득하였다.
Mp.107-109℃
C9H17N3O4S2 (FW 295.38) 에 대한 분석, 계산치; C,36.60, H, 5.80, N, 14.23, S, 21.71,
실측치; C, 36.58, H, 5.75, N, 14.14, S, 21.82
1H NMR (CDCl3): δ 1.72-1.74 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.58-4.60 (m, 2H), 4.71 (3, 2H), 5.24-5.35 (m, 2H), 5.87-6.00 (m, 2H)
[α]D 23 °-49.7±0.9° (MeOH, C= 1.004%)
분말 X-선 회절 데이터는 도 3 에 나타나 있다. 피크 번호 20 의 피크는 측정시에 사용한 알루미늄에서 유래한 피크이다.
(3) 7 로부터 8 의 합성
7.5 g (17.14 몰) 의 결정 7 의 15 ml 의 메탄올 중의 용액에 2.26N HCl/메탄올 용액 (30.34 ml; 4 당량) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃ 에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 10% NaOH 수용액을 이용하여 pH 를 2.5 로 조정하여 염석을 수행한 후, 50 ml 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 각 에틸 아세테이트 층을 38 ml 의 6% 염화나트륨 수용액으로 3 회 세정하였다. 에틸 아세테이트 층들을 수합하고, 이를 Na2SO4 로 건조시킨 후, 용매를 농축하고, 이를 에틸 아세테이트-톨루엔계로부터 결정화하여, 8 을 4.77g (94.2%) 수득하였다.
도 1 은 실시예 1 에서 수득한 화합물 (I-a) 의 벤질 알콜화 결정의 분말 X-선 회절 패턴의 도표이다.
도 2 는 실시예 1 에서 수득한 화합물 (I-a) 의 벤질 알콜화 결정의 분말 X-선 회절 패턴의 피크 값을 나타낸다.
도 3 은 실시예 7 에서 수득한 화합물 (IV-a) 의 결정의 분말 X-선 회절 패턴의 도표이다.
도 4 는 실시예 7 에서 수득한 화합물 (V-a) 의 결정의 분말 X-선 회절 패턴의 도표이다.

Claims (18)

  1. 하기 식으로 표시되는 화합물 (III):
    [화학식 1]
    Figure 112007058199553-PCT00023
    (식 중, R 은 수소 또는 히드록실 보호기이고; R1 은 카르복시 보호기이고; Ph 는 페닐임)
    을 2차 아민의 존재하에서 하기 식으로 표시되는 화합물 (IV) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    (식 중, R2 는 아미노 보호기임),
    과 반응시키고, 임의로는, 상기 히드록실 보호기를 탈보호하는 것을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물 또는 결정의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112007058199553-PCT00025
    (식 중, R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같음).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 2차 아민이 디이소프로필아민인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 CH2CH=CH2 이고; R2 는 COOCH2CH=CH2 인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 의해 화합물 (I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물 또는 결정을 수득하고, 이를 탈보호 반응에 적용하는 것을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 화합물 (II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112007058199553-PCT00026
    .
  5. 하기 식으로 표시되는 화합물 (I-a) 의 용매화 결정 (단, 용매는 임의 치환된 벤질 알콜임):
    [화학식 5]
    Figure 112007058199553-PCT00027
    .
  6. 제 5 항에 있어서, 벤질 알콜화 결정인 결정.
  7. 제 3 항에 있어서, 벤질 알콜의 함량이 화합물 (I) 에 대해서 1 내지 10 몰당량인 결정.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서, 주요한 피크가 회절각 2θ= 7.6, 17.7, 18.5, 19.5, 19.9, 21.3, 23.8 (단위: °) 부근에 존재하는 결정.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정을 탈보호하는 것을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 화합물 (II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법:
    [화학식 6]
    Figure 112007058199553-PCT00028
    .
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 의해 화합물 (I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 수득하고, 이를 임의 치환된 벤질 알콜 중에서 결정화하여 화합물 (I) 의 임의 치환된 벤질 알콜화 결정을 수득하고, 이를 탈보호하는 것을 포함하는, 제 9 항에 따른 화합물 (II), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법.
  11. 하기 식으로 표시되는 화합물 :
    [화학식 7]
    Figure 112007058199553-PCT00029
    (식 중, R1 은 카르복시 보호기이고; R2 는 아미노 보호기임), 또는 이의 용매화물 또는 이의 결정을 Pd 촉매 및 N-에틸아닐린의 존재하에서 탈보호하는 것을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 화합물 (II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법:
    [화학식 8]
    Figure 112007058199553-PCT00030
    .
  12. 제 11 항에 있어서, R1 이 CH2CH=CH2 이고; R2 는 COOCH2CH=CH2 인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, Pd 촉매의 사용량이 화합물 (I) 에 대해 0.01 몰당량 이하인 방법.
  14. 제 11 항에 있어서, Pd 촉매의 사용량이 화합물 (I) 에 대해 0.005 몰당량 이하인 방법.
  15. 하기 식으로 표시되는 화합물의 결정:
    [화학식 9]
    Figure 112007058199553-PCT00031
    .
  16. 제 15 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 주요한 피크가 회절각 2θ= 6.26, 12.50, 18.24, 18.80, 23.90 및 26.86 (단위: °) 부근에 존재하는 결정.
  17. 하기 식으로 표시되는 화합물의 결정:
    [화학식 10]
    Figure 112007058199553-PCT00032
    (식 중, Ac 는 아세틸이고; Boc 는 t-부톡시카르보닐이다).
  18. 제 17 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 주요한 피크가 회절각 2θ= 10.24, 12.26, 13.34, 17.32, 20.84, 21.22, 21.72 및 22.28 (단위: °) 부근에 존재하는 결정.
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