JPWO2006087996A1 - カルバペネム誘導体の製法およびその中間体結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、R1はカルボキシ保護基:R2はアミノ保護基)
化合物(I)の製法例として、特許文献1(実施例13、工程3)に以下の方法が記載されているが、2位側鎖を導入する縮合反応時に使用している塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである(収率71%)。
また特許文献2(参考例1)にも以下に示す同様の反応が記載されているが、縮合反応時に使用している塩基は同じくジイソプロピルエチルアミンである(収率54%)。
さらに2位に別構造のピロリジニルチオ基を有するカルバペネム誘導体の合成法が公知であるが、2位の縮合反応時の塩基としてはやはりジイソプロピルエチルアミンが使用されている(参照:特許文献3,実施例1、7等)
このようにカルバペネムの2位縮合反応時の塩基としては、一般的にはジイソプロピルエチルアミン等の3級アミンが使用されている。これは、一般に3級アミンが強塩基性であり、またN原子上に水素がないので副反応が起こりにくいと考えられているためと推測される。
また、上記化合物(I−a)の結晶化に関しては、種々のアルコール和物結晶(実施例:2―プロパノール、2−ペンタノール、1−ペンタノール、t−アミルアルコール、1−プロパノール)が公知である(参照:特許文献2)。
また化合物(I−a)の合成中間体である上記化合物(IV−a)は、特許文献1に記載されているが(参照:製造例8)、その結晶は単離されていない。
さらに化合物(I−a)の脱保護法としては、Sn試薬(参照:特許文献1)やメルドラム酸(参照:特許文献2)が使用されていたが、環境への負荷や試薬自体の安定性の面で工業的実施には好ましくなかった。一方、その他のカルバペネム誘導体の脱保護試薬として、アミンとPd触媒の組合せが公知である(参照:特許文献4)。特許文献4中、アミンは低級アルケニル基に対する受容体として使用されているが、好ましいアミンとしては、アニリン、N−メチルアニリン等の芳香族アミン類が例示されている。
(1)式:
で示される化合物(III)と式:
で示される化合物(IV)またはその製薬上許容される塩とを2級アミン存在下で反応させた後、所望によりヒドロキシ保護基を脱保護することを特徴とする、式:
で示される化合物(I)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶の製造方法。
(2)2級アミンがジイソプロピルアミンである、上記1記載の製造方法。
(3)R1がCH2CH=CH2;R2がCOOCH2CH=CH2である、上記1または2記載の製造方法。
(4)上記1〜3のいずれかに記載の方法により化合物(I)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶を得た後、脱保護反応に付すことを特徴とする、式:
(5)式:
(6)ベンジルアルコール和物結晶である、上記5記載の結晶。
(7)ベンジルアルコールの含量が、化合物(I)に対して1〜10モル当量である、上記3記載の結晶。
(8)粉末X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度2θ=7.6、17.7、18.5、19.5、19.9、21.3、23.8(単位:度)付近に存在する、上記6または7記載の結晶。
(9)上記5〜8のいずれかに記載の結晶を脱保護することを特徴とする、式:
(10)上記1〜3のいずれかに記載の方法により化合物(I)、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を得た後、これを置換されていてもよいベンジルアルコール中で結晶化させて化合物(I)の置換されていてもよいベンジルアルコール和物結晶を得、これを脱保護することを特徴とする、上記9記載の化合物(II)、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物の製造方法。
(11)式:
で示される化合物、その溶媒和物またはそれらの結晶を、Pd触媒およびN−エチルアニリン存在下で脱保護することを特徴とする、式:
(12)R1がCH2CH=CH2;R2がCOOCH2CH=CH2である、上記(11)記載の製造方法。
(13)Pd触媒の使用量が、化合物(I)に対して0.01モル当量以下である、上記(11)記載の製造方法。
(14)Pd触媒の使用量が、化合物(I)に対して0.005モル当量以下である、上記(11)記載の製造方法。
(15)式:
(16)粉末X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度2θ=6.26、12.50、18.24、18.80、23.90、および26.86(単位:度)付近に存在する、上記(15)記載の結晶。
(17)式:
で示される化合物の結晶。
(18)粉末X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度2θ=10.24、12.26、13.34、17.32、20.84、21.22、21.72、および22.28(単位:度)付近に存在する、上記(17)記載の結晶。
化合物(III)と化合物(IV)またはその製薬上許容される塩を塩基存在下に反応させた後、所望によりヒドロキシ保護基を脱保護することにより、化合物(I)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶が得られる。
塩基としては、2級アミンが使用され、より好ましくは比較的立体障害の大きな2級アミンである。具体的には、NHRaRbで示され、RaおよびRbはそれぞれ独立してアルキルまたはフェニル等であり、好ましくはRaおよびRbは同一である。アルキルは直鎖または分枝状のC1〜C10、好ましくはC3〜C7アルキルであり、より好ましくは分枝状である。RaおよびRbとしてさらに好ましくは、イソプロピル、t-ブチル、イソブチル、アミル、およびフェニルが例示される。2級アミンとしてより好ましくは、ジイソプロピルアミン、ジt-ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジアミルアミン、およびジフェニルアミンであり、特に好ましくはジアルキルアミン(例:ジイソプロピルアミン)である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、ジメチルスルホキサイド、N−ジメチルアセトアミド等が例示されるが、好ましくはN−ジメチルアセトアミドである。
反応温度は、通常−40℃〜室温、好ましくは 約−20〜0℃である。
反応時間は、通常、数十分〜数十時間、好ましくは1〜5時間である。
化合物(III)と化合物(IV)の使用量は、10:1〜1:10、好ましくは1:1〜1:5である。
製薬上許容される塩としては、無機塩基塩(例:ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩);有機塩基塩(例:トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩);塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩;ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩;アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
これらのヒドロキシ保護基は、反応後、所望により、当業者に周知の方法により脱保護し得る。またカップリング反応中や後処理(例:抽出、洗浄)段階で自動的にはずれる保護基であってもよい。例えば、トリメチルシリル等は、反応後の抽出操作において酸によって脱離する。
R1で示されるカルボキシ保護基としては、低級アルキル(例:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル)、低級アルカノイルオキシ(低級)アルキル(例:アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル)、低級アルカンスルホニルオキシ(低級)アルキル(例:2−メシルエチル)、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル(例:2−ヨードエチル、2,2,2−トリクロロエチル)、低級アルコキシカルボニルオキシ(低級)アルキル(例:メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル、1−(または2−)メトキシカルボニルオキシエチル、1−(または2−)エトキシカルボニルオキシエチル、1−(または2−)イソプロポキシカルボニルオキシエチル)、低級アルケニル(例:ビニル、アリル)、低級アルキニル(例:エチニル、プロピニル)、(置換)アリール(低級)アルキル(例:ベンジル、4−メトキシベンジル、4−ニトロベンジル、フェネチル、トリチル、ベンズヒドリル、ビス(メトキシフェニル)メチル、3,4−ジメトキシベンジル、4−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジル)、(置換)アリール(例:フェニル、4−クロロフェニル、トリル、第三級ブチルフェニル、キシリル)などが例示される。この内、R1としては、比較的に電子供与性型の保護基の場合に本製法を利用する利点が大きく、好ましくは、低級アルキル、低級アルケニル(例:ビニル、アリル)、低級アルキニル、(置換)アリール(低級)アルキル、または(置換)アリールである。さらに好ましくは、カップリング反応中に脱離しにくい保護基であり、特に好ましくはアリル(−CH2CH=CH2)である。
R2で示されるアミノ保護基としては、カルボン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導された脂肪族アシル基や、芳香族基で置換された脂肪族アシル基等が挙げられる。
脂肪族アシル基としては飽和または不飽和の非環式または環式アシル基、その例として、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のN−アルキルカルバモイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等の低級アルケニルオキシカルボニル基のようなアルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイル基のようなアルケノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のシクロ(低級)アルカンカルボニル基のようなシクロアルカンカルボニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル(低級)アルコキシカルボニル基のようなアラルコキシカルボニル基が挙げられる。
これらのアシル基はさらにニトロ基のような適当な置換基1個以上で置換されていてもよく、そのような置換基を有する好ましいアシル基としては、例えばニトロベンジルオキシカルボニル等のニトロアラルコキシカルボニル基等が挙げられる。
アミノ保護基として好ましくは、カップリング反応中に脱離しにくい保護基であり、特に好ましくはアルケニルオキシカルボニル基(例:−COOCH2CH=CH2)である。
化合物(I−a)はアルコール溶媒中から結晶化され得る。該アルコールは、好ましくは置換されていてもよいベンジルアルコールであり、該アルコール和物結晶が得られる。置換されていてもよいベンジルアルコールの置換基としては、低級アルキル、好ましくはC1〜C4アルキル(例:メチル、エチル、プロピル)、低級アルコキシ(例:メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ハロゲン(例:F、Cl、Br)、置換されていてもよいアミノ(置換基の例:低級アルキル)、ニトロ、シアノ、OH等が例示され、置換位置はオルト、メタ、パラのいずれでもよい。
置換されていてもよいベンジルアルコール和物結晶としては、好ましくは、ベンジルアルコール和物結晶が得られる。ベンジルアルコール和物結晶中のベンジルアルコールの含量は、化合物(I−a)に対して0.1〜5モル当量、好ましくは0.5〜2モル当量、より好ましくは1モル当量である。ベンジルアルコール和物結晶は好ましくは、粉末X線回折において、図1のパターンを示す。
ベンジルアルコール和物結晶は、粉末X線回折パターンにおいて好ましくは、少なくとも以下に示す付近に主ピークを有する。
2θ=7.6、17.7、18.5、19.5、19.9、21.3、23.8(単位:度)
(X線回折測定条件:管球CuKα線、管電圧30Kv、管電流15mA、dsinθ=nλ(nは整数、θは回折角))
上記面間隔d値は、X線ピークのうち、相対強度の強い主なピークを選択したものであり、結晶構造は必ずしもこれらの値だけによって限定されるものではない。即ち、これら以外のピークが含まれていてもよい。また一般に結晶をX線解析により測定した場合、そのピークは、測定機器、測定条件、付着溶媒の存在等により、多少の測定誤差を生じることもある。例えば、面間隔 dの値として±0.2程度の測定誤差が生じる場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、±0.01〜±0.1程度の測定誤差が生じる場合がある。よって、結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、実質的に上記と同様のX線パターンによって特徴付けられる結晶はすべて本発明の範囲内である。
上記ベンジルアルコール和物結晶を化合物(I−a)から調製する場合は、好ましくは、化合物(I−a)またはその溶媒和物を可溶性溶媒に溶解させた後、ベンジルアルコールを加えて、室温で数時間攪拌し、所望により0℃〜室温で数時間〜数日、静置させた後、常法により濾取、乾燥することにより得られる。また。化合物(I−a)またはその溶媒和物を大量の溶媒に溶解させた後、一旦、溶媒を留去して濃縮液を得、これに、ベンジルアルコールおよび所望によりその他の有機溶媒を加え、前記同様、攪拌、濾取、乾燥等を行ってもよい。
可溶性溶媒としては、メタノール、エタノール、エチレングリコール、メトキシエタノール、グリセリン、プロピレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、メチルフォルメート、エチルフォルメート、プロピルフォルメート、メチルアセテート、酢酸エチル、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピオネート、エチルプロピオネートなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2―ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの有機ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルホキサイド、N−メチルピロリドン、キノリン、ピリジン類、トリエチルアミンなどを用いることができる。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。また水を混合しても使用できる。好ましくは、酢酸エチルである。
不溶性溶媒としては、2−プロパノール、2−ペンタノール、1−ペンタノール、t−アミルアルコール、1−プロパノール、n―プロパノール、t―ブタノール、イソブタノール、n―ブタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチルイソアミルエーテル、エチルフェニルエーテルなどのエーテル類、n―ペンタン、n―ヘキサン、n―ヘプタン、n―オクタン、n―デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、ベンゼン、エチルベンゼン、クメン、シメン、キシレンなどの炭化水素類などを用いることができる。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。
可溶性溶媒と不溶性溶媒との使用割合は、重量比で通常1:0〜1:1000、好ましくは1:0.1〜1:100、特に好ましくは1:1〜1:50であるかまたは、通常0:1〜1000:1、好ましくは0.1:1〜100:1、特に好ましくは1:1〜50:1である。好ましくは、酢酸エチルとベンジルアルコールを1:1〜5の比率で用いる。
化合物(I−a)のベンジルアルコール和物結晶は、そのX線ピークの明瞭さからも明らかなように、非常に結晶性がよい。よって2位縮合反応によって化合物(I−a)を合成し、ベンジルアルコール和物結晶として単離した場合に、収率が良く、高純度で目的物が得られる。また取り扱い性が良好であり、保存安定性も高い。よってカルバペネム系抗菌剤である化合物(II)の合成中間体として非常に有用である。また2位縮合反応後の反応溶液から化合物(I−a)をベンジルアルコール和物結晶として単離する場合、好ましくは、反応抽出液を洗浄、溶媒留去、および乾燥後、前記のように可溶性溶媒に溶解させ、ベンジルアルコールおよび所望によりその他の不溶性溶媒を加えることにより、晶析させればよい。またベンジルアルコールを加える際に、所望により別途調製した化合物(I−a)のベンジルアルコール和物結晶を種晶として添加してもよい。
化合物(I)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶、好ましくは化合物(I−a)のベンジルアルコール和物結晶を脱保護反応に付すことによって、特開平05―294970号公報に開示された抗菌剤である化合物(II)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物、またはそれらの結晶が得られる。
脱保護反応は、当事者に周知の方法に従って行われる。本反応は、ニッケル触媒、コバルト触媒、鉄触媒、銅触媒、白金触媒およびパラジウム触媒等の貴金属系触媒等が用いられる。好ましくは、パラジウム触媒およびニッケル触媒等が用いられ、より好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび酢酸(トリエチルホスファイト)パラジウム等である。パラジウムを加えた混合溶液に添加物(好ましくはトリフェニルホスフィン等)を加えても良い。さらに好ましくは、パラジウム触媒に保護基を還元除去する還元剤や求核試薬(アリル基のトラップ剤)が添加される。還元剤として、水素、金属水素化物等であり、好ましくは水素化トリ−n−ブチルスズ等である。求核試薬として、カルボキシレート(例えば、ナトリウム2―エチルヘキサノエート等)、1,3―ジカルボニル化合物(例えば、メルドラム酸、ジメドンおよびマロン酸エステル等)、2級アミン(例えば、ジエチルアミン等)、および芳香族アミン等が例示される。
環境面や反応収率等を考慮した場合、脱保護試薬としてより好ましくは、パラジウム触媒(例:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)および芳香族アミン(例:アニリン誘導体)の組合せである。アニリン誘導体としては、アニリン、N−メチルアニリン、N−エチルアニリン、N,N−ジメチルアニリン、0−、m−またはp−トルイジン、0−、m−またはp−アニシジン等の電子供与性基置換アニリン類が例示されるが、特に好ましくは、N−エチルアニリンである。N−エチルアニリンを使用することにより、Pd試薬の使用量をかなり削減した場合(例:化合物(I)に対して、0.01モル当量以下、好ましくは0.005モル当量以下、より好ましくは0.003〜0.001モル当量)でも、高収率で脱保護反応が進行する。また保護基やアニリン試薬由来の副生成物の発生率が低く、さらに脱保護後に析出する化合物(II)のハンドリング操作も良好であり、大量生産法として好適である。
芳香族アミン(例:アニリン誘導体)の使用量は、化合物(I)に対して1〜20モル当量、好ましくは5〜15当量である。
脱保護反応に用いられる溶媒は、通常の反応に使用される溶媒なら何でも良い。好ましくは、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及び水等である。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。特に好ましくはテトラヒドロフランと水の組合せであり、好ましくはテトラヒドロフラン:水=1:1〜10:1の割合で使用される。
化合物(I)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶および求核試薬を溶媒に加え、反応系(例えば、反応混液および容器)を好ましくは窒素で満たす。
反応温度は約―20〜50℃であり、好ましくは0〜30℃の範囲である。
反応時間は通常数分から数十時間であり、好ましくは1〜3時間の範囲である。
(1)化合物(IV−a)の結晶
本結晶は、粉末X線回折パターンにおいて、主なピークが少なくとも回折角度2θ=6.26、12.50、18.24、18.80、23.90、および26.86(単位:度)付近に存在する。より詳細には、図3に示すパターンを示す。化合物(IV−a)の結晶は、溶媒和物(例:水和物、アルコール和物)であっても良い。
(2)化合物(V−a)の結晶
本結晶は、粉末X線回折パターンにおいて、主なピークが少なくとも2θ=10.24、12.26、13.34、17.32、20.84、21.22、21.72、および22.28(単位:度)付近に存在する。より詳細には、図4に示すパターンを示す。化合物(V−a)の結晶は、溶媒和物(例:水和物、アルコール和物)であっても良い。
化合物(IV−a)の結晶は、後記実施例に示す通り、化合物(V−a)の結晶を好ましくは酸、より好ましくは無機酸(例:塩酸)で脱保護した後、反応液をアルカリでpH調整(好ましくは2〜3)し析出させた後、常法により乾燥、濃縮し、有機溶媒(好ましくは酢酸エチル−トルエン系)より結晶化できる。また化合物(VI−a)にH2NSO2NHBocを反応させて化合物(V−a)を生成させた後、これを単離せずに引き続き上記同様に脱保護反応に付してもよい。なお、脱保護反応時にアミノ保護基由来の副生物が発生する恐れがある場合には、好ましくはラジカルトラップ剤を併用してもよい。該ラジカルトラップ剤としては、ジブチルヒドロキシトルエンが例示される。
本製法においては、上記で得られる高純度の化合物(I)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶を用いることにより、脱保護反応後の水と有機溶媒、好ましくはジクロロメタンを用いた不純物抽出操作において、目的化合物(II)を高濃度に溶解させた水溶液の調製が可能となった。その結果、従来、後処理工程において不可欠であった濃縮やカラムクロマトグラフィー処理等が必須操作でなくなり、目的のピロリジルチオカルバペネム誘導体(II)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶を容易に単離することが可能となった。よって工業的製法としても有用である。
以下に実施例を示す。
Mp. 74.9℃
元素分析for C22H31N4O8S2・1.0C7H8O・0.2 H2O
Calcd: C:53.15, H:6.06, N:8.55, S:9.79
Found:C: 53.19, H: 6.12, N: 8.65, S: 9.85
粉末X線回折:チャートを図1、ピーク値を図2に示す。
なお化合物(I−a)の他のアルコール溶媒和物結晶(溶媒例:2―プロパノール、2−ペンタノール、1−ペンタノール、t−アミルアルコール、1−プロパノール)に関しては、25℃、1気圧の一般環境下で保管した場合、経時に伴ない風解し、含有溶媒量が減少する現象が認められた。しかし、ベンジルアルコール和物結晶については数日間の取扱いにおいてもそのような現象は認められず、安定性が高いことが分かった。
非晶質で粉末状の化合物(I−a)(100 mg)を酢酸エチル(0.1 ml)に溶解さし、ベンジルアルコール (0.3 ml)を加え、室温にて1時間攪拌後、5℃で2日間放置した。析出した結晶を濾別し、風乾して、実施例1の場合と実質的に同一の粉末X線パターンを示す化合物(I−a)のベンジルアルコール和物結晶(79mg)を得た。
実施例3
6位側鎖上のヒドロキシを保護したエノールフォスフェ-ト(III−a)595 mg (1 mmol)とチオール体(IV−a)345 mg (1.1 mmol)のN-ジメチルアセトアミド2 ml 溶液に、ジイソプロピルアミン0.168 ml (1.2 mmol)を−12から−8℃にて滴下した後、同温度にて1時間30分攪拌した。この時点で縮合反応が92%進行したことをHPLCで確認。反応溶液を希塩酸中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、5%重そう水、水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル2 mlに溶解させ、ベンジルアルコール0.5 mlと実施例2で得られた結晶を種晶として加え、室温下2時間攪拌した。トルエン5 mlをゆっくり加え、更に室温下2時間攪拌した後、5℃に冷却した。濾過、乾燥後、実施例1の場合と実質的に同一の粉末X線パターンを示す化合物(I−a)のベンジルアルコール和物結晶 554 mg (85%)を得た。
実施例5
化合物(I−a)(但し、イソプロピルアルコール和物結晶を使用)500mgをテトラヒドロフラン(THF)2 ml に溶解させ、N-エチルアニリン10当量、THF 2ml、H2O 1mlを順に加え、仕込液の減圧脱気と窒素置換を3回繰返した。さらにPd(PPh3) 4 0.002当量、THF 2mlを順に加え、仕込液の減圧脱気と窒素置換を更に3回繰返した。室温、窒素雰囲気、回転子攪拌条件下にて約1.5時間、反応させたところ、化合物(II)が晶析し始めた。HPLCにて原料、反応中間体の消失を確認し、その上で反応開始から3時間後にジメチルホルムアミド(DMF)を加えて反応液を均一化した。この反応液から算出した化合物(II)の生成率は、92%であった。
比較例1
実施例6の反応を、N-エチルアニリンの代わりにN-メチルアニリンを使用して行ったところ、化合物(II)の生成率は89%であった。また析出した化合物(II)の性状は、N-エチルアニリンを使用した場合に比べて粘ちょう質で、部分的には塊状となり、その一部は反応容器壁にも付着した。
さらに、N-エチルアニリンの代わりに、他の電子供与性基置換アニリン類(例:N,N−ジメチルアニリン、トルイジン、アニシジン)を使用して同様の反応を行ったが、いずれの場合もN-エチルアニリンを使用した場合に比べて化合物(II)の生成率は低かった(収率0〜86%)。
比較例2
実施例6の反応を、N-エチルアニリンの代わりにアニリンを使用して同様に行った(但し、溶媒は、THF(12V)−水(2V)を使用)。以下に示す通り、Pd触媒の使用量を削減すると、副生成物が多量に発生し化合物(II)の生成率が著しく低下した。
特開平5−294970号に記載の方法または上記ルートで合成した化合物6 26.7 g (0.1 mol, 97.1% 純度)、H2NSO2NHBoc (Boc= t−ブトキシカルボニル)26.49 g (1.35 eq)、およびPPh3(トリフェニルホスフィン)32 g (1.22 eq)を含有する酢酸エチル 400 ml 溶液に、DIAD (ジエチルアゾジカルボキシレート)23.63 g (1.2 eq)を室温下、30分間で滴下した。同温度にて16時間攪拌後、酢酸エチルを減圧下留去し、トルエン 100 mlに置換する。析出したDIADの還元体を濾別して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、n−ヘキサン − 酢酸エチル2:1の溶出部を濃縮して目的物7 48..5 g を得た。エチルエーテルより結晶化して、27.12 g (62%)の結晶を得た。
Mp. 115°
Anal for C16H27N3O7S2 (FW 437.53), Calcd. ; C, 43.92, H, 6.22, N, 9.60, S, 14.66
Found ; C, 43.87, H, 6.20, N, 9.67, S, 14.37
1H NMR(CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 2H), 4.20-4.27 (m,3H), 4.52-4.54 (m, 3H), 5.21-5.32 (m, 3H), 5.82-5.96 (m, 4H)
λmax MeOH ε(nm); 4,310 (231)
νmax Nujol 3374, 3195, 1721, 1678 cm-1
[α]365 22°+4.6 +_ 0.5 °, [α]436 22°+1.2 +_ 0.4 °(MeOH, C = 1.001%)
粉末X線回折データを図4に示す。ピーク番号23のピークは測定時に使用したアルミ由来のピークである。
(2)6から8の合成(化合物(VI−a)の結晶)
化合物6 26.48 g (0.1 mol, 94% 純度), H2NSO2NHBoc 24.89 g (1.35 eq), PPh3 29.57g (1.2 eq)との酢酸エチル 244 ml 溶液に、DIAD 22.80 g (1.2 eq)を室温下、30分間で滴下した。同温度にて16時間攪拌後、酢酸エチルを減圧下留去し、メタノール 260 mlに溶解した。メタンスルホン酸 3.8 ml (1.0 eq)を加え、65-70℃で4時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去して0.5N NaOH溶液 260 ml (2.2 eq)に加え、酢酸エチル 260 ml にて2回洗浄する。各々の酢酸エチル層より0.5N NaOH溶液 234 ml (2 eq)にて逆抽出した。水層を合併、塩酸で酸性として、酢酸エチル260 ml で2回抽出した。水 130 mlで洗浄後、合併、Na2SO4で乾燥後減圧下溶媒を濃縮し8の結晶6.61 g (66.1%)を得た。
なおメタンスルホン酸の代わりに塩酸水、塩酸/メタノール溶液を用いても同様の結果が得られた。
Mp. 107-109℃
Anal for C9H17N3O4S2 (FW 295.38), Calcd. ; C, 36.60, H, 5.80, N, 14.23, S, 21.71
Found ; C, 36.58, H, 5.75, N, 14.14, S, 21.82
1H NMR(CDCl3): δ 1.72-1.74 (m, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H), 4.02-4.09 (m,2H), 4.58-4.60 (m, 2H), 4.71 (3, 2H), 5.24-5.35 (m, 2H), 5.87-6.00 (m, 2H)
[α]D 23°-49.7 +_ 0.9 °(MeOH, C = 1.004%)
粉末X線回折データを図3に示す。ピーク番号20のピークは測定時に使用したアルミ由来のピークである。
(3)7から8の合成
結晶体7 7.5 g (17.14 mol)のメタノール15 ml 溶液に室温下、2.26 N HCl / メタノール溶液 30.34 ml (4 eq)を加え、40℃にて4.5時間攪拌した。冷却後、10% NaOH水溶液でpH 2.5として塩析し、酢酸エチル50 mlで3回抽出した。各酢酸エチル層は、6%食塩水38 mlで3回洗浄した。酢酸エチル層を合併し、NaSO4乾燥後、溶媒を濃縮、酢酸エチル-トルエン系より結晶化し、8 4.77 g (94.2%) を得た。
Claims (18)
- 2級アミンがジイソプロピルアミンである、請求項1記載の製造方法。
- R1がCH2CH=CH2;R2がCOOCH2CH=CH2である、請求項1または2記載の製造方法。
- ベンジルアルコール和物結晶である、請求項5記載の結晶。
- ベンジルアルコールの含量が、化合物(I)に対して1〜10モル当量である、請求項3記載の結晶。
- 粉末X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度2θ=7.6、17.7、18.5、19.5、19.9、21.3、23.8(単位:度)付近に存在する、請求項6または7記載の結晶。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の方法により化合物(I)、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を得た後、これを置換されていてもよいベンジルアルコール中で結晶化させて化合物(I)の置換されていてもよいベンジルアルコール和物結晶を得、これを脱保護することを特徴とする、請求項9記載の化合物(II)、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物の製造方法。
- R1がCH2CH=CH2;R2がCOOCH2CH=CH2である、請求項11記載の製造方法。
- Pd触媒の使用量が、化合物(I)に対して0.01モル当量以下である、請求項11記載の製造方法。
- Pd触媒の使用量が、化合物(I)に対して0.005モル当量以下である、請求項11記載の製造方法。
- 粉末X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度2θ=6.26、12.50、18.24、18.80、23.90、および26.86(単位:度)付近に存在する、請求項15記載の結晶。
- 粉末X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度2θ=10.24、12.26、13.34、17.32、20.84、21.22、21.72、および22.28(単位:度)付近に存在する、請求項17記載の結晶。
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