WO2006087996A1 - カルバペネム誘導体の製法およびその中間体結晶 - Google Patents

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crystal
solvate
chemical
acceptable salt
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Masaaki Uenaka
Yasuyuki Hozumi
Kouichi Noguchi
Tadafumi Komurasaki
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a powerful rubapenem derivative and an intermediate crystal thereof.
  • a pyrrolidylthio-powered rubapenem derivative (compound (II)) having a broad antibacterial spectrum is known as a useful antibiotic (Reference: Patent Document 1).
  • the compound (I) of the present invention is a synthetic intermediate.
  • R 1 is a carboxy protecting group: R 2 is an amino protecting group
  • Patent Document 2 (Reference Example 1) describes the same reaction shown below, but the base used in the condensation reaction is also diisopropylethylamine (yield 54%).
  • tertiary amines such as diisopropylpropylamine are generally used as bases for the second-position condensation reaction of force rubapenem. This is probably because tertiary amines are generally strongly basic and there is no hydrogen on the N atom, so side reactions are unlikely to occur! /.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 05-294970
  • Patent Document 2 WO2004Z72073 Publication
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 02-15080
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 64-79180
  • R is hydrogen or a hydroxy protecting group
  • R 1 is a carboxy protecting group
  • Ph is
  • a compound (I), a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or a crystal thereof is obtained by the method described in any one of 1 to 3 above, and then subjected to a deprotection reaction. And the formula:
  • R 1 is a carboxy protecting group
  • R 2 is an amino protecting group
  • compound (I) can be produced in a short period of time based on yield. Also, a solvate crystal of compound (I) excellent in handling can be obtained.
  • the present invention also provides a method for deprotection of Compound (I) in the presence of a Pd catalyst and an intermediate crystal. By using these production methods and crystals, a compound ( ⁇ ), a solvate thereof, or a crystal thereof, which is a carbapenem antibacterial agent, can be efficiently produced.
  • FIG. 1 is a chart of a powder X-ray diffraction pattern of a benzyl alcohol solvate crystal of compound (I a) obtained in Example 1.
  • FIG. 2 shows a peak value of a powder X-ray diffraction pattern of a benzyl alcohol solvate crystal of compound (Ia) obtained in Example 1.
  • FIG. 3 is a chart of a powder X-ray diffraction pattern of a crystal of the compound (IV-a) obtained in Example 7.
  • FIG. 4 is a chart of a powder X-ray diffraction pattern of a crystal of the compound (Va) obtained in Example 7.
  • R is hydrogen or a hydroxy protecting group; R 1 is a carboxy protecting group; R 2 is an amino protecting group, Ph is a phenol
  • R is hydrogen or a hydroxy protecting group
  • R 1 is a carboxy protecting group
  • R 2 is an amino protecting group
  • Ph is a phenol
  • the hydroxy protecting group is optionally deprotected to give compound (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a crystal thereof.
  • a secondary amine is used, more preferably a secondary amine having a relatively large steric hindrance.
  • it is represented by NHR a R b , and R a and R b are each independently alkyl or phenol, and preferably R a and R b are the same.
  • Alkyl is straight-chain or branched C1-C10, preferably C3-C7 alkyl, more preferably branched. More preferable examples of R a and R b include isopropyl, t-butyl, isobutyl, amyl, and file.
  • diisopropylamine di-t-butylamine, diisobutylamine, diamylamine, and diphenylamine are more preferable, and dialkylamine (eg, diisopropylamine) is particularly preferable.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, dimethylformamide, methylene chloride, dimethyl sulfoxide, N dimethylacetamide and the like, and N dimethylacetamide is preferable.
  • the reaction temperature is generally 40 ° C to room temperature, preferably about 20 to 0 ° C.
  • the reaction time is usually several tens of minutes to several tens of hours, preferably 1 to 5 hours.
  • an inorganic base salt eg, sodium
  • Al metal salts such as salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts; organic base salts (eg, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanol salt) Amine salts, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine salts); inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate; formate, acetate, trifluoro Organic acid addition salts such as acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate; basic amino such as arginine, aspartic acid, glutamic acid And salts with acid or acidic
  • hydroxy protecting group represented by R various hydroxy protecting groups that can be generally used in the field of ⁇ -ratata antibacterial agents can be used. Specific examples thereof include trialkylsilyl (the alkyl is preferably C1-C6, eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylpropylsilyl, dimethylhexylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl), substituted.
  • trialkylsilyl the alkyl is preferably C1-C6, eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylpropylsilyl, dimethylhexylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl
  • hydroxy protecting groups can be deprotected after the reaction, if desired, by methods well known to those skilled in the art. Further, it may be a protecting group that is automatically removed during the coupling reaction or in the post-treatment (eg, extraction, washing) stage. For example, trimethylsilyl and the like are eliminated by acid in the extraction operation after the reaction.
  • the carboxy protecting group represented by R 1 includes lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl), lower alkanoyloxy (lower) alkyl (eg, Acetoxymethyl, propio-loxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, bivalyloxymethyl, hexanoloxymethyl), lower alkanesulfo-loxy (lower) alkyl (eg 2-mesylethyl), mono (or di or Tri) halo (lower) alkyl (eg, 2-iodoethyl, 2,2,2-trichloroethyl), lower alkoxycarboxoxy (lower) alkyl (eg, methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxyme) Chill, tertiary butoxy Rub
  • R 1 the advantage of using this production method in the case of a protective group of a relatively electrophilic type is great.
  • lower alkyl eg, bur, aryl
  • Lower alkyl eg, (substituted) aryl, (lower) alkyl, or (substituted) aryl.
  • it is a protecting group that is difficult to be removed during the coupling reaction, and particularly preferred is aryl (one CH 2 CH ⁇ CH 2).
  • Examples of the amino protecting group represented by R 2 include an aliphatic acyl group derived from carboxylic acid, carbonic acid, sulfonic acid and carbamic acid, and an aliphatic acyl group substituted with an aromatic group.
  • Aliphatic acyl groups are saturated or unsaturated acyclic or cyclic acyl groups, such as, for example, lower alkanol groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl and the like.
  • Alkanoyl groups such as mesyl, ethylsulfol, propylsulfol, isopropylsulfol, butinolesnorehoninore, isobutinoresnorehoninore, pentinoresnorehoninore, hexinoresnorephonyl, etc.
  • Alkylsulfol groups such as lower alkylsulfol groups, rubamoyl groups such as N-alkyl rubamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc., such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl , Tertiary butoxy Alkoxycarbon groups such as lower alkoxy carbo groups such as rubols, for example, alkke groups such as lower alkoxy carboxy groups such as buroxy carboxy and aralkyl carboxylic groups.
  • Alkoxyl groups such as alkoxyl groups such as lower alkenyl groups such as acryloyl, methacryloyl, crotonol, etc.
  • Cyclo (lower) alkanecarbox such as cyclopropanecarbol, cyclopentanecarbol, cyclohexanecarbol etc.
  • cycloalkane carbo yl group such as -l group.
  • aliphatic acyl group substituted with an aromatic group examples include aralkoxycarbons such as vinyl (lower) alkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbol and phenoxycarboxyl. Group. These acyl groups may be further substituted with one or more suitable substituents such as -tro group. Preferred acyl groups having such a substituent include, for example, -troayloxycarbol and the like. Examples include a larcocarboxyl group.
  • the amino protecting group is preferably a protecting group which is not easily eliminated during the coupling reaction, and particularly preferably an alkoxycarboxyl group (eg, COOCH CH ⁇ CH 3).
  • Compound (Ia) can be crystallized from an alcohol solvent.
  • the alcohol is preferably substituted and is benzyl alcohol, and the alcohol solvate crystals are obtained.
  • substituent of the benzyl alcohol which may be substituted, lower alkyl, preferably C1-C4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl), lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy), Halogen (eg: F, Cl, Br), optionally substituted amino (example of substituent: lower alkyl), nitro, silane-containing OH, etc. are exemplified, and the substitution position is either ortho, meta or para. Good.
  • a benzyl alcohol solvate crystal is preferably obtained.
  • the content of benzyl alcohol in the benzyl alcohol solvate crystal is 0.1 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 2 molar equivalents, more preferably 1 molar equivalent, relative to compound (Ia). .
  • the benzyl alcohol solvate crystal preferably exhibits the pattern of FIG. 1 in powder X-ray diffraction.
  • the benzyl alcohol solvate crystal preferably has a main peak at least in the vicinity shown below in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the interplanar spacing d value is selected from the main peaks having a high relative intensity among the X-ray peaks, and the crystal structure is not necessarily limited only by these values. That is, peaks other than these may be included. In general, when a crystal is measured by X-ray analysis, the peak may cause some measurement error due to the measuring instrument, measurement conditions, presence of attached solvent, and the like. For example, a measurement error of about ⁇ 0.2 occurs as the value of surface separation d In some cases, even if very precise equipment is used, a measurement error of about ⁇ 0.01 to 0.1 may occur. Therefore, some errors should be taken into account in identifying the crystal structure, and all crystals characterized by X-ray patterns substantially similar to those described above are within the scope of the present invention.
  • the benzyl alcohol solvate crystal is prepared from the compound (I a)
  • it is preferable to dissolve the compound (I a) or a solvate thereof in a soluble solvent It can be obtained by stirring for several hours at room temperature, allowing to stand at 0 ° C to room temperature for several hours to several days, and then filtering and drying by a conventional method. Also. After dissolving the compound (Ia) or its solvate in a large amount of solvent, the solvent is once distilled off to obtain a concentrated solution. To this, benzyl alcohol and other organic solvent as required are added, As described above, stirring, filtration, drying and the like may be performed.
  • Examples of the solvent include the following soluble solvents, insoluble solvents and mixed solutions thereof.
  • Soluble solvents include methanol, ethanol, ethylene glycol, methoxyethanol, glycerol, propylene glycol and other alcohols, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and other ethers, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, and other ketones.
  • Esters such as methyl formate, ethyl acetate, propyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, dichloromethane, chloroform, Organic halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, black benzene and dichlorobenzene, -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl, dimethyl Fuorumuamido, dimethyl sulfoxide, N- methylpyrrolidone, quinoline, pyridine, and the like can be used Toryechiruamin. These solvents may be used alone or in combination of two or more. It can also be used by mixing water. Preferred is ethyl acetate.
  • insoluble solvents examples include alcohols such as 2-propanol, 2-pentanol, 1 pentanol, tamyl alcohol, 1 propanol, n propanol, t-butanol, isobutanol, n-butanol, cyclohexanol, and benzyl alcohol.
  • Ethers such as ethinoreethenole, isopropinoleetenore, dibutinoleethenole, ethinoreisoaminolethele, ethylphenol ether, n pentane, n-hexane, n-heptane, n octane, n Hydrocarbons such as decane, cyclohexane, methylcyclohexane, toluene, benzene, ethylbenzene, tamen, cymene, and xylene can be used. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the use ratio of the soluble solvent and the insoluble solvent is usually 1: 0 to 1: 1000, preferably 1: 0.1 to 1: 100, particularly preferably 1: 1 to 1:50 in weight ratio, or Usually, 0: 1 to 1000: 1, preferably 0.1: 1 to 100: 1, particularly preferably 1: 1 to 50: 1.
  • ethyl acetate and benzyl alcohol are used in a ratio of 1: 1 to 5.
  • the benzyl alcohol solvate crystal of compound (Ia) has very good crystallinity, as is clear from the clarity of its X-ray peak. Therefore, when compound (Ia) is synthesized by a 2-position condensation reaction and isolated as a benzyl alcohol hydrate crystal, the desired product is obtained with high yield and high purity. Moreover, the handleability is good and the storage stability is high. Therefore, it is very useful as an intermediate for the synthesis of compound (ii), a carbapenem antibacterial agent.
  • the reaction extract is preferably washed, evaporated, and dried, as described above.
  • Crystallization may be achieved by dissolving in a soluble solvent and calorifying benzyl alcohol and optionally other insoluble solvents.
  • benzyl alcohol solvate crystals of the compound (Ia) separately prepared as required may be added as seed crystals.
  • compound (1) a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a crystal thereof, preferably a benzyl alcohol solvate crystal of compound (Ia), to a deprotection reaction,
  • the compound (ii), its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, or crystal thereof, which is the antibacterial agent disclosed in Japanese Patent No. 294970, is obtained.
  • the deprotection reaction is performed according to methods well known to those skilled in the art.
  • a noble metal catalyst such as a nickel catalyst, a cobalt catalyst, an iron catalyst, a copper catalyst, a platinum catalyst and a palladium catalyst is used.
  • Palladium catalyst and nickel catalyst are preferably used. More preferable are tetrakis (triphenylphosphine) palladium, acetic acid (triphenylphosphine) palladium, and acetic acid (triethylphosphite) palladium.
  • An additive preferably triphenylphosphine or the like
  • a reducing agent for reducing and removing the protecting group and a nucleophilic reagent are added to the palladium catalyst.
  • the reducing agent include hydrogen, metal hydride, and the like, and preferably hydrogenated tri-n-butyltin.
  • nucleophiles include carboxylates (eg, sodium 2-ethylhexanoate), 1,3-dicarboxyl compounds (eg, Meldrum's acid, dimedone and malonic acid esters), secondary amines (eg, Jetylamine, etc.) and aromatic amines.
  • a combination of a palladium catalyst (eg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium) and an aromatic amine (eg, Ryoji phosphorus derivative) is more preferable as a deprotection reagent.
  • the ar phosphorus derivatives include: arline, N-methylarine, N-ethylaniline, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, 0—, m—or ⁇ —toluidine, 0—, m— or p-amino-idine.
  • N-ethylaline is particularly preferable.
  • N-ethylaline e.g., less than 0.01 molar equivalent to the compound (I), preferably 0.
  • the deprotection reaction proceeds at a high yield even at 005 monorequivalents or less, more preferably from 003 to 0.001 monoequivalents.
  • the generation rate of by-products derived from the protecting group and the aniline reagent is low, and the handling operation of the compound (II) deposited after deprotection is also good, which is suitable as a mass production method.
  • the amount of the aromatic amine (eg, a phosphorus derivative) to be used is 1 to 20 mole equivalents, preferably 5 to 15 equivalents, relative to Compound (I).
  • Compound (1) a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a crystal thereof
  • a nuclear reagent is added to the solvent and the reaction system (eg, reaction mixture and vessel) is preferably filled with nitrogen.
  • the reaction temperature is about 20-50 ° C, preferably in the range of 0-30 ° C.
  • the reaction time is usually several minutes and several tens of hours, preferably in the range of 1 to 3 hours.
  • the present invention further provides the crystals of compounds (IV-a) and (V-a), which are synthetic intermediates of compound (Ia).
  • the crystals of compound (IV-a) may be solvates (eg, hydrates, alcohol solvates)!
  • the crystals of compound (Va) may be solvates (eg hydrates, alcohol solvates).
  • the crystals of compound (IV-a) are preferred as shown in Examples below.
  • an acid more preferably with an inorganic acid (e.g. hydrochloric acid)
  • the reaction solution is adjusted to pH with an alkali (preferably 2 to 3) and precipitated, then dried and concentrated by a conventional method, and organic It can be crystallized from a solvent (preferably an ethyl acetate-toluene system).
  • H NSO NHBoc is added to the compound (VI-a).
  • a radical trapping agent may be preferably used in combination.
  • An example of the radical trapping agent is dibutylhydroxytoluene.
  • a 2-propanol hydrate crystal (3.340 g, equivalent to 3.137 g in solvent-free equivalent) of the compound (Ia) described in WO2004Z72073 is dissolved in ethyl acetate (67 ml), and then ethyl acetate and isopropanol are dissolved.
  • Ethyl acetate (3.14 ml), benzyl alcohol (3.14 ml), and toluene (12.55 ml) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then at 5 ° C for 1 hour.
  • Powder X-ray diffraction The chart is shown in Fig. 1 and the peak value is shown in Fig. 2.
  • Amorphous and powdery compound (I a) (100 mg) was dissolved in ethyl acetate (0.1 ml), benzyl alcohol (0.3 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour, then 5 ° C was left for 2 days. The precipitated crystals were separated by filtration and air-dried to obtain a benzyl alcohol solvate crystal (79 mg) of compound (Ia) showing substantially the same powder X-ray pattern as in Example 1.
  • Compound (I a) (however, using isopropyl alcohol hydrate crystals) 500 mg is dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran (THF), 10 equivalents of N-ethylaline, 2 ml of THF and 1 ml of H 0 in this order.
  • THF tetrahydrofuran
  • Example 6 The reaction of Example 6 was carried out in the same manner using aline instead of N-ethylaline (provided that the solvent used was THF (12V) monohydrate (2V)). As shown below, when the amount of Pd catalyst used was reduced, a large amount of by-products were generated and the production rate of compound (II) was significantly reduced.
  • Fig. 4 shows the powder X-ray diffraction data.
  • the peak with peak number 23 is the peak derived from the aluminum used in the measurement.
  • Figure 3 shows the powder X-ray diffraction data.
  • the peak with peak number 20 is the peak derived from the aluminum used in the measurement.

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Description

力ルバぺネム誘導体の製法およびその中間体結晶
技術分野
[0001] 本発明は、力ルバぺネム誘導体の製法およびその中間体結晶に関する。
背景技術
[0002] 広範囲の抗菌スペクトルを有するピロリジルチオ力ルバぺネム誘導体 (化合物（II) ) は、有用な抗生物質として知られている (参照:特許文献 1)。本発明の化合物 (I)は その合成中間体である。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1はカルボキシ保護基: R2はァミノ保護基）
化合物 (I)の製法例として、特許文献 1 (実施例 13、工程 3)に以下の方法が記載さ れて ヽるが、 2位側鎖を導入する縮合反応時に使用して ヽる塩基は、
ェチルァミンである（収率 71%)。
[化 2]
Figure imgf000003_0002
(l l l-a) (IV - a) (I -a)
また特許文献 2 (参考例 1)にも以下に示す同様の反応が記載されているが、縮合反 応時に使用している塩基は同じくジイソプロピルェチルァミンである（収率 54%)。
Figure imgf000004_0001
さらに 2位に別構造のピロリジニルチオ基を有する力ルバぺネム誘導体の合成法が 公知である力 2位の縮合反応時の塩基としてはやはりジイソプロピルェチルァミンが 使用されている (参照:特許文献 3,実施例 7等）
このように力ルバぺネムの 2位縮合反応時の塩基としては、一般的にはジイソプロピ ルェチルァミン等の 3級ァミンが使用されている。これは、一般に 3級ァミンが強塩基 性であり、また N原子上に水素がな 、ので副反応が起こりにく!/、と考えられて 、るた めと推測される。
また、上記化合物（I a)の結晶化に関しては、種々のアルコール和物結晶（実施 例： 2—プロパノール、 2—ペンタノール、 1 ペンタノール、 tーァミルアルコール、 1 プロパノール）が公知である（参照：特許文献 2)。
また化合物（I a)の合成中間体である上記化合物（IV— a)は、特許文献 1に記載 されて 、るが (参照：製造例 8)、その結晶は単離されて!/、な!/、。
さらに化合物 (I a)の脱保護法としては、 Sn試薬 (参照：特許文献 1)やメルドラム 酸 (参照：特許文献 2)が使用されて!ヽたが、環境への負荷や試薬自体の安定性の 面で工業的実施には好ましくな力つた。一方、その他の力ルバぺネム誘導体の脱保 護試薬として、ァミンと Pd触媒の組合せが公知である (参照:特許文献 4)。特許文献 4中、アミンは低級ァルケ-ル基に対する受容体として使用されている力 好ましいァ ミンとしては、ァ-リン、 N—メチルァ-リン等の芳香族ァミン類が例示されている。 特許文献 1：特開平 05— 294970号公報
特許文献 2： WO2004Z72073号公報
特許文献 3 :特開平 02— 15080号公報
特許文献 4：特開昭 64 - 79180号公報
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0003] 力ルバぺネム誘導体の中間体である化合物（I)のさらに好ましい工業的製法の開 発が要望されている。またィ匕合物 (I)のさらに好ましい結晶の開発が要望されている。 さらに化合物 (I)の工業的に好ましい脱保護法、および化合物 (I)の中間体であるィ匕 合物（IV— a)等の結晶の開発が要望されている。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者は、上記課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、力ルバぺネムの 2位縮合反 応時に特定の塩基、好ましくは 2級ァミンを使用すれば反応収率が向上し、反応時 間が短縮されて、化合物 (I)を効率よく製造できることを見出した。また化合物 (I)をべ ンジルアルコール等力 結晶化すれば、中間体として取り扱いに優れた結晶が得ら れることも見出した。さらに化合物 (I)を Pd触媒および特定のァミン存在下で脱保護 する方法、およびィ匕合物 (IV— a)等の結晶を見出し、以下に示す本発明を完成した
(1)式:
[化 4]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rは水素またはヒドロキシ保護基； R1はカルボキシ保護基； Phはフ
で示される化合物（III)と式：
[化 5]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R2はァミノ保護基）
で示される化合物 (IV)またはその製薬上許容される塩とを 2級ァミン存在下で反応さ せた後、所望によりヒドロキシ保護基を脱保護することを特徴とする、式:
[化
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1および R2は前記と同意義）
で示される化合物 (1)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶 の製造方法。
(2) 2級ァミンがジイソプロピルァミンである、上記 1記載の製造方法。
(3) !?1が CH CH=CH； R2が COOCH CH=CHである、上記 1または 2記載の製造方法
2 2 2 2
(4)上記 1〜3の 、ずれかに記載の方法により化合物 (I)、その製薬上許容される塩 、その溶媒和物またはそれらの結晶を得た後、脱保護反応に付すことを特徴とする、 式：
[化 7]
Figure imgf000006_0002
で示される化合物 (11)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造 方法。
(5)式:
Figure imgf000006_0003
で示される化合物 (I a)の溶媒和物結晶（但し、該溶媒は、置換されていてもよいべ ンジルアルコールである）。
(6)ベンジルアルコール和物結晶である、上記 5記載の結晶。
(7)ベンジルアルコールの含量力 化合物（I)に対して 1〜 10モル当量である、上記 3記載の結晶。
(8)粉末 X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度 2 0 = 7.6、 17.7、 18.5 、 19.5、 19.9、 21.3、 23.8 (単位：度）付近に存在する、上記 6または 7記載の結晶。
(9)上記 5〜8のいずれかに記載の結晶を脱保護することを特徴とする、式：
[化 9]
Figure imgf000007_0001
で示される化合物 (11)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造 方法。
(10)上記 1〜3の ヽずれかに記載の方法により化合物 (I)、その製薬上許容される塩 またはその溶媒和物を得た後、これを置換されて 、てもよ 、ベンジルアルコール中で 結晶化させて化合物（I)の置換されて 、てもよ 、ベンジルアルコール和物結晶を得、 これを脱保護することを特徴とする、上記 9記載の化合物 (Π)、その製薬上許容され る塩、またはその溶媒和物の製造方法。
(11)式:
[化 15]
Figure imgf000007_0002
(式中、 R1はカルボキシ保護基; R2はァミノ保護基）
で示される化合物、その溶媒和物またはそれらの結晶を、 Pd触媒および N ァニリン存在下で脱保護することを特徴とする、式:
[化 16]
Figure imgf000008_0001
で示される化合物 (11)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造 方法。
(12) 1^が CH CH=CH； R2が COOCH CH=CHである、上記（11)記載の製造方法。
2 2 2 2
( 13) Pd触媒の使用量力 化合物（I)に対して 0. 01モル当量以下である、上記（11) 記載の製造方法。
( 14) Pd触媒の使用量力 化合物（I)に対して 0. 005モル当量以下である、上記（11 )記載の製造方法。
(15)式:
[化 17]
Figure imgf000008_0002
で示される化合物の結晶。
(16)粉末 X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度 2 0 =6. 26、 12. 50 、 18. 24、 18. 80、 23. 90、および 26. 86 (単位：度）付近に存在する、上記（15) 記載の結晶。
(17)式:
Figure imgf000008_0003
(式中、 Acはァセチル； Bocは t ブトキシカルボ-ル）
で示される化合物の結晶。
(18)粉末 X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度 2 0 = 10. 24、 12. 2 6、 13. 34、 17. 32、 20. 84、 21. 22、 21. 72、および 22. 28 (単位：度）付近に存 在する、上記（17)記載の結晶。
発明の効果
[0005] 本製法によって化合物（I)を収率よぐ短時間で製造できる。また取り扱いに優れた 化合物 (I)の溶媒和物結晶が得られる。また化合物 (I)の Pd触媒存在下での脱保護 法および中間体の結晶を提供する。これらの製法、結晶を利用することにより、カル バぺネム系抗菌剤である化合物 (Π)、その溶媒和物またはそれらの結晶が効率よく 製造できる。
図面の簡単な説明
[0006] [図 1]実施例 1で得られた化合物（I a)のべンジルアルコール和物結晶の粉末 X線 回折パターンのチャートである。
[図 2]実施例 1で得られた化合物（I a)のべンジルアルコール和物結晶の粉末 X線 回折パターンのピーク値を示す。
[図 3]実施例 7で得られた化合物（IV— a)の結晶の粉末 X線回折パターンのチャート である。
[図 4]実施例 7で得られた化合物 (V—a)の結晶の粉末 X線回折パターンのチャート である。
発明を実施するための最良の形態
[0007] (1)化合物 (I)の製法
[化 10]
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rは水素またはヒドロキシ保護基； R1はカルボキシ保護基； R2はァミノ保護基 、 Phはフエ-ル） 化合物 (ΠΙ)と化合物 (IV)またはその製薬上許容される塩を塩基存在下に反応させ た後、所望によりヒドロキシ保護基を脱保護することにより、化合物 (1)、その製薬上許 容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶が得られる。
塩基としては、 2級ァミンが使用され、より好ましくは比較的立体障害の大きな 2級ァ ミンである。具体的には、 NHRaRbで示され、 Raおよび Rbはそれぞれ独立してアルキ ルまたはフエ-ル等であり、好ましくは Raおよび Rbは同一である。アルキルは直鎖ま たは分枝状の C1〜C10、好ましくは C3〜C7アルキルであり、より好ましくは分枝状 である。 Raおよび Rbとしてさらに好ましくは、イソプロピル、 t-ブチル、イソブチル、アミ ル、およびフエ-ルが例示される。 2級ァミンとしてより好ましくは、ジイソプロピルアミ ン、ジ t-ブチルァミン、ジイソブチルァミン、ジアミルァミン、およびジフエニルァミンで あり、特に好ましくはジアルキルアミン（例：ジイソプロピルァミン）である。
反応溶媒としては、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、ジメチル スルホキサイド、 N ジメチルァセトアミド等が例示される力 好ましくは N ジメチル ァセトアミドである。
反応温度は、通常 40°C〜室温、好ましくは 約 20〜0°Cである。
反応時間は、通常、数十分〜数十時間、好ましくは 1〜5時間である。
化合物 (III)と化合物 (IV)の使用量は、 10 : 1〜1： 10、好ましくは 1： 1〜： L： 5である 製薬上許容される塩としては、無機塩基塩 (例:ナトリウム塩、カリウム塩等のアル力 リ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩）； 有機塩基塩 (例：トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリ エタノールアミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 Ν,Ν' —ジベンジルエチレンジァミン 塩）；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩;ギ酸塩、酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン 酸塩等の有機酸付加塩;アルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性ァミノ 酸または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
Rで示されるヒドロキシ保護基としては、 β—ラタタム系抗菌剤の分野で一般に使用 され得る種々のヒドロキシ保護基が使用できる。その具体例としては、トリアルキルシリ ル（該アルキルは好ましくは C1〜C6、例：トリメチルシリル、トリェチルシリル、 tーブチ ルジメチルシリル、トリイソプロビルシリル、ジメチルへキシルシリル、 t ブチルジフヱ -ルシリル）、置換されて!、てもよ 、ベンジル（置換基の例：ニトロ、低級アルコキシ）、 低級アルコキシカルボ-ル基（例：メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル）、ハロゲ ノ低級アルコキシカルボ-ル基、置換されて 、てもよ 、ベンジルォキシカルボ-ル（ 置換基の例：ニトロ、低級アルコキシ）、ァシル（例：ァセチル、ベンゾィル）、ァラルキ ル (例：トリフエ-ルメチル）、テトラヒドロビラ-ル等が挙げられる。好ましくは、トリアル キルシリル、特にトリメチルシリルや tーブチルジメチルシリルである。
これらのヒドロキシ保護基は、反応後、所望により、当業者に周知の方法により脱保 護し得る。またカップリング反応中や後処理 (例:抽出、洗浄)段階で自動的にはずれ る保護基であってもよい。例えば、トリメチルシリル等は、反応後の抽出操作において 酸によって脱離する。
R1で示されるカルボキシ保護基としては、低級アルキル（例：メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、へキシル）、低級ァ ルカノィルォキシ（低級）アルキル（例：ァセトキシメチル、プロピオ-ルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、バレリルォキシメチル、ビバロイルォキシメチル、へキサノィル ォキシメチル）、低級アルカンスルホ-ルォキシ（低級）アルキル（例： 2—メシルェチ ル）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル (例： 2—ョードエチル、 2,2,2—トリ クロロェチル）、低級アルコキシカルボ-ルォキシ（低級）アルキル（例：メトキシカルボ ニルォキシメチル、エトキシカルボニルォキシメチル、プロポキシカルボニルォキシメ チル、第三級ブトキシカルボ-ルォキシメチル、 1 （または 2—）メトキシカルボ-ル ォキシェチル、 1 （または 2—）エトキシカルボ-ルォキシェチル、 1 （または 2—） イソプロポキシカルボ-ルォキシェチル）、低級アルケニル（例：ビュル、ァリル）、低 級アルキ-ル（例：ェチュル、プロビュル）、（置換)ァリール (低級）アルキル（例：ベン ジル、 4—メトキシベンジル、 4— -トロベンジル、フエネチル、トリチル、ベンズヒドリル 、ビス（メトキシフエ-ル)メチル、 3,4—ジメトキシベンジル、 4ーヒドロキシ 3,5—ジ第 三級ブチルベンジル）、（置換）ァリール（例：フエ-ル、 4 クロ口フエ-ル、トリル、第 三級ブチルフエ-ル、キシリル)などが例示される。この内、 R1としては、比較的に電 子供与性型の保護基の場合に本製法を利用する利点が大きぐ好ましくは、低級ァ ルキル、低級ァルケ-ル (例：ビュル、ァリル）、低級アルキ-ル、（置換)ァリール (低 級)アルキル、または（置換)ァリールである。さらに好ましくは、カップリング反応中に 脱離しにくい保護基であり、特に好ましくはァリル（一 CH CH=CH )である。
2 2
R2で示されるァミノ保護基としては、カルボン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミ ン酸から誘導された脂肪族ァシル基や、芳香族基で置換された脂肪族ァシル基等が 挙げられる。
脂肪族ァシル基としては飽和または不飽和の非環式または環式ァシル基、その例 として、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、 イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル等の低級アルカノィル基のようなアルカノィル 基、例えばメシル、ェチルスルホ -ル、プロピルスルホ -ル、イソプロピルスルホ-ル 、ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホニ ル等の低級アルキルスルホ-ル基のようなアルキルスルホ-ル基、力ルバモイル基、 例えばメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等の N—アルキル力ルバモイル基、 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル ボ -ル、第三級ブトキシカルボ-ル等の低級アルコキシカルボ-ル基のようなアルコ キシカルボ-ル基、例えばビュルォキシカルボ-ル、ァリルォキシカルボ-ル等の低 級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基のようなァルケ-ルォキシカルボ-ル基、例えばァ クリロイル、メタクリロイル、クロトノィル等の低級アルケノィル基のようなアルケノィル基 、例えばシクロプロパンカルボ-ル、シクロペンタンカルボ-ル、シクロへキサンカル ボ-ル等のシクロ（低級）アルカンカルボ-ル基のようなシクロアルカンカルボ-ル基 等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族ァシル基としては、例えばべンジルォキシカルボ- ル、フエネチルォキシカルボ-ル等のフエ-ル（低級）アルコキシカルボ-ル基のよう なァラルコキシカルボ-ル基が挙げられる。 これらのァシル基はさらに-トロ基のような適当な置換基 1個以上で置換されていて もよぐそのような置換基を有する好ましいァシル基としては、例えば-トロベンジルォ キシカルボ-ル等の-トロアラルコキシカルボ-ル基等が挙げられる。
ァミノ保護基として好ましくは、カップリング反応中に脱離しにくい保護基であり、特 に好ましくはァルケ-ルォキシカルボ-ル基（例： COOCH CH=CH )である。
2 2
(2)化合物 (I a)の結晶
化合物（I— a)はアルコール溶媒中から結晶化され得る。該アルコールは、好ましく は置換されて 、てもよ 、ベンジルアルコールであり、該アルコール和物結晶が得られ る。置換されていてもよいべンジルアルコールの置換基としては、低級アルキル、好 ましくは C1〜C4アルキル（例：メチル、ェチル、プロピル）、低級アルコキシ（例：メトキ シ、エトキシ、プロポキシ）、ハロゲン（例： F、 Cl、 Br)、置換されていてもよいアミノ（置 換基の例：低級アルキル）、ニトロ、シァ入 OH等が例示され、置換位置はオルト、メタ 、パラのいずれでもよい。
置換されていてもよいべンジルアルコール和物結晶としては、好ましくは、ベンジル アルコール和物結晶が得られる。ベンジルアルコール和物結晶中のベンジルアルコ ールの含量は、化合物（I a)に対して 0. 1〜5モル当量、好ましくは 0. 5〜2モル当 量、より好ましくは 1モル当量である。ベンジルアルコール和物結晶は好ましくは、粉 末 X線回折において、図 1のパターンを示す。
ベンジルアルコール和物結晶は、粉末 X線回折パターンにおいて好ましくは、少な くとも以下に示す付近に主ピークを有する。
2 Θ = 7.6、 17.7、 18.5、 19.5、 19.9、 21.3、 23.8 (単位：度）
(X線回折測定条件：管球 CuK o;線、管電圧 30Kv、管電流 15mA、 dsin θ =η λ ( ηは整数、 θは回折角））
上記面間隔 d値は、 X線ピークのうち、相対強度の強い主なピークを選択したもので あり、結晶構造は必ずしもこれらの値だけによつて限定されるものではない。即ち、こ れら以外のピークが含まれていてもよい。また一般に結晶を X線解析により測定した 場合、そのピークは、測定機器、測定条件、付着溶媒の存在等により、多少の測定 誤差を生じることもある。例えば、面間隔 dの値として ± 0.2程度の測定誤差が生じる 場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、 ±0.01〜士 0.1程度の測定誤 差が生じる場合がある。よって、結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮さ れるべきであり、実質的に上記と同様の X線パターンによって特徴付けられる結晶は すべて本発明の範囲内である。
上記べンジルアルコール和物結晶をィ匕合物（I a)から調製する場合は、好ましく は、化合物（I a)またはその溶媒和物を可溶性溶媒に溶解させた後、ベンジルアル コールをカ卩えて、室温で数時間攪拌し、所望により 0°C〜室温で数時間〜数日、静 置させた後、常法により濾取、乾燥することにより得られる。また。化合物（I— a)また はその溶媒和物を大量の溶媒に溶解させた後、一旦、溶媒を留去して濃縮液を得、 これに、ベンジルアルコールおよび所望によりその他の有機溶媒を加え、前記同様、 攪拌、濾取、乾燥等を行ってもよい。
上記溶媒としては、以下の可溶性溶媒、不溶性溶媒およびその混合液が例示され る。
可溶性溶媒としては、メタノール、エタノール、エチレングリコール、メトキシエタノー ル、グリセリン、プロピレングリコールなどのアルコール類、ジォキサン、テトラヒドロフラ ン、ジメトキシェタンなどのエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチ ルケトンなどのケトン類、メチルフオルメート、ェチルフオルメート、プロピルフォルメー ト、メチルアセテート、酢酸ェチル、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプ 口ピオネート、ェチルプロピオネートなどのエステル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エタン、トリクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロべンゼ ンなどの有機ハロゲンィ匕炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル 類、ジメチルフオルムアミド、ジメチルスルホキサイド、 N—メチルピロリドン、キノリン、 ピリジン類、トリェチルァミンなどを用いることができる。これらの溶媒は単独で使用し ても、 2種以上を混合して使用してもよい。また水を混合しても使用できる。好ましくは 、酢酸ェチルである。
不溶性溶媒としては、 2—プロパノール、 2—ペンタノール、 1 ペンタノール、 tーァ ミルアルコール、 1 プロパノール、 n プロパノール、 tーブタノール、イソブタノール 、 n—ブタノール、シクロへキサノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、ジ ェチノレエーテノレ、イソプロピノレエーテノレ、ジブチノレエーテノレ、ェチノレイソアミノレエーテ ル、ェチルフエ-ルエーテルなどのエーテル類、 n ペンタン、 n—へキサン、 n—へ プタン、 n オクタン、 n デカン、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、トルエン、 ベンゼン、ェチルベンゼン、タメン、シメン、キシレンなどの炭化水素類などを用いるこ とができる。これらの溶媒は単独で使用しても、 2種以上を混合して使用してもよい。 可溶性溶媒と不溶性溶媒との使用割合は、重量比で通常 1 : 0〜1： 1000、好ましく は 1 : 0. 1〜1 : 100、特に好ましくは 1 : 1〜1： 50であるかまたは、通常 0 : 1〜1000： 1、好ましくは 0. 1 : 1〜100 : 1、特に好ましくは 1 : 1〜50 : 1である。好ましくは、酢酸 ェチルとべンジルアルコールを 1： 1〜5の比率で用いる。
化合物（I a)のべンジルアルコール和物結晶は、その X線ピークの明瞭さからも明 らかなように、非常に結晶性がよい。よって 2位縮合反応によって化合物（I a)を合 成し、ベンジルアルコール和物結晶として単離した場合に、収率が良ぐ高純度で目 的物が得られる。また取り扱い性が良好であり、保存安定性も高い。よってカルバぺ ネム系抗菌剤である化合物 (Π)の合成中間体として非常に有用である。また 2位縮 合反応後の反応溶液から化合物（I a)をべンジルアルコール和物結晶として単離 する場合、好ましくは、反応抽出液を洗浄、溶媒留去、および乾燥後、前記のよう〖こ 可溶性溶媒に溶解させ、ベンジルアルコールおよび所望によりその他の不溶性溶媒 をカロえることにより、晶析させればよい。またべンジルアルコールを加える際に、所望 により別途調製したィ匕合物（I a)のべンジルアルコール和物結晶を種晶として添カロ してちよい。
(3)化合物 (1)、その溶媒和物またはそれらの結晶を脱保護する工程
化合物 (1)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶、好ましく は化合物 (I a)のべンジルアルコール和物結晶を脱保護反応に付すことによって、 特開平 05— 294970号公報に開示された抗菌剤である化合物 (Π)、その製薬上許 容される塩、その溶媒和物、またはそれらの結晶が得られる。
脱保護反応は、当事者に周知の方法に従って行われる。本反応は、ニッケル触媒 、コバルト触媒、鉄触媒、銅触媒、白金触媒およびパラジウム触媒等の貴金属系触 媒等が用いられる。好ましくは、パラジウム触媒およびニッケル触媒等が用いられ、よ り好ましくは、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、酢酸（トリフエ-ルホスフィ ン)パラジウムおよび酢酸（トリェチルホスファイト)パラジウム等である。ノ《ラジウムを加 えた混合溶液に添加物 (好ましくはトリフエ-ルホスフィン等）を加えても良い。さらに 好ましくは、パラジウム触媒に保護基を還元除去する還元剤や求核試薬 (ァリル基の トラップ剤）が添加される。還元剤として、水素、金属水素化物等であり、好ましくは水 素化トリ— n—プチルスズ等である。求核試薬として、カルボキシレート（例えば、ナト リウム 2—ェチルへキサノエート等）、 1, 3—ジカルボ-ルイ匕合物（例えば、メルドラム 酸、ジメドンおよびマロン酸エステル等）、 2級ァミン (例えば、ジェチルァミン等）、お よび芳香族ァミン等が例示される。
環境面や反応収率等を考慮した場合、脱保護試薬としてより好ましくは、パラジウム 触媒 (例：テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム）および芳香族ァミン (例：了二 リン誘導体)の組合せである。ァ-リン誘導体としては、ァ-リン、 N—メチルァ-リン、 N—ェチルァニリン、 Ν,Ν—ジメチルァニリン、 0—、 m—または ρ—トルイジン、 0—、 m—または p—ァ-シジン等の電子供与性基置換ァ-リン類が例示される力 特に好 ましくは、 N—ェチルァ-リンである。 N—ェチルァ-リンを使用することにより、 Pd試 薬の使用量をかなり削減した場合 (例:ィ匕合物 (I)に対して、 0. 01モル当量以下、好 ましく ίま 0. 005モノレ当量以下、より好ましく ίま 0. 003〜0. 001モノレ当量）でも、高収 率で脱保護反応が進行する。また保護基ゃァニリン試薬由来の副生成物の発生率 が低ぐさらに脱保護後に析出する化合物 (II)のハンドリング操作も良好であり、大量 生産法として好適である。
芳香族ァミン (例：ァ-リン誘導体)の使用量は、化合物 (I)に対して 1〜20モル当 量、好ましくは 5〜15当量である。
脱保護反応に用いられる溶媒は、通常の反応に使用される溶媒なら何でも良い。 好ましくは、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メ タノール、エタノール及び水等である。これらの溶媒は単独で使用しても、 2種以上を 混合して使用してもよい。特に好ましくはテトラヒドロフランと水の組合せであり、好まし くはテトラヒドロフラン：水 = 1： 1〜 10： 1の割合で使用される。
化合物 (1)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶および求 核試薬を溶媒に加え、反応系（例えば、反応混液および容器)を好ましくは窒素で満 たす。
反応温度は約一 20〜50°Cであり、好ましくは 0〜30°Cの範囲である。
反応時間は通常数分力 数十時間であり、好ましくは 1〜3時間の範囲である。 本発明はさらに化合物 (I a)の合成中間体である化合物（IV— a)、 (V-a)の各結 晶を提供する。
[化 19]
Figure imgf000017_0001
(IV- a)
(Ac =ァセチル； Boc = t ブトキシカルボ-ル）
(1)化合物 (IV— a)の結晶
本結晶は、粉末 X線回折パターンにおいて、主なピークが少なくとも回折角度 2 Θ =6. 26、 12. 50、 18. 24、 18. 80、 23. 90、および 26. 86 (単位：度）付近に存在 する。より詳細には、図 3に示すパターンを示す。化合物（IV— a)の結晶は、溶媒和 物（例：水和物、アルコール和物）であっても良!ヽ。
(2)化合物 (V— a)の結晶
本結晶は、粉末 X線回折パターンにおいて、主なピークが少なくとも 2 Θ = 10. 24 、 12. 26、 13. 34、 17. 32、 20. 84、 21. 22、 21. 72、および 22. 28 (単位：度） 付近に存在する。より詳細には、図 4に示すパターンを示す。化合物 (V— a)の結晶 は、溶媒和物（例：水和物、アルコール和物）であっても良い。
化合物（IV— a)の結晶は、後記実施例に示す通り、化合物 (V— a)の結晶を好まし くは酸、より好ましくは無機酸 (例:塩酸)で脱保護した後、反応液をアルカリで pH調 整 (好ましくは 2〜3)し析出させた後、常法により乾燥、濃縮し、有機溶媒 (好ましくは 酢酸ェチル—トルエン系）より結晶化できる。また化合物（VI— a)に H NSO NHBocを
2 2 反応させて化合物 (V— a)を生成させた後、これを単離せずに引き続き上記同様に 脱保護反応に付してもよい。なお、脱保護反応時にアミノ保護基由来の副生物が発 生する恐れがある場合には、好ましくはラジカルトラップ剤を併用してもよい。該ラジ カルトラップ剤としては、ジブチルヒドロキシトルエンが例示される。
本製法においては、上記で得られる高純度の化合物 (1)、その製薬上許容される塩 、その溶媒和物またはそれらの結晶を用いることにより、脱保護反応後の水と有機溶 媒、好ましくはジクロロメタンを用いた不純物抽出操作において、 目的化合物 (Π)を 高濃度に溶解させた水溶液の調製が可能となった。その結果、従来、後処理工程に おいて不可欠であった濃縮やカラムクロマトグラフィー処理等が必須操作でなくなり、 目的のピロリジルチオ力ルバぺネム誘導体 (II)、その製薬上許容される塩、その溶媒 和物またはそれらの結晶を容易に単離することが可能となった。よって工業的製法と しても有用である。
以下に実施例を示す。
実施例 1
[化 11]
Figure imgf000018_0001
WO2004Z72073号に記載のィ匕合物（I— a)の 2 プロパノール和物結晶（3.340g 、無溶媒換算 3.137g相当）を酢酸ェチル (67ml)にて溶解させた後、酢酸ェチルおよ びイソプロパノールを留去して酢酸ェチル濃縮液 (4.551g)を得た。これに酢酸ェチ ル (3.14ml)、ベンジルアルコール（3.14ml)、トルエン（12.55ml)をカ卩え、室温にて 2時 間攪拌後、 5°Cで 1時間攪拌した。析出した結晶を濾別しトルエン (6.26ml)で洗浄、 風乾して化合物（I a)のべンジルアルコール和物結晶（3.668 g,無溶媒換算 3.037g 相当，ベンジルアルコール (l.Omol)を含有）を得た。収率： 96.8%
Mp. 74.9°C
元素分析 for C H N 0 S - 1.0C H O -0.2 H 0
22 31 4 8 2 7 8 2
Calcd: C:53.15, H:6.06, N:8.55, S:9.79
Found : C: 53.19, H: 6.12, N: 8.65, S: 9.85
粉末 X線回折:チャートを図 1、ピーク値を図 2に示す。
なお化合物（I a)の他のアルコール溶媒和物結晶（溶媒例： 2—プロパノール、 2 —ペンタノール、 1—ペンタノール、 t—ァミルアルコール、 1—プロパノール）に関して は、 25°C、 1気圧の一般環境下で保管した場合、経時に伴ない風解し、含有溶媒量 が減少する現象が認められた。しかし、ベンジルアルコール和物結晶については数 日間の取扱いにおいてもそのような現象は認められず、安定性が高いことが分かつ た。
実施例 2
非晶質で粉末状の化合物（I a) (100 mg)を酢酸ェチル (0.1 ml)に溶解さし、ベン ジルアルコール（0.3 ml)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌後、 5°Cで 2日間放置した。析出 した結晶を濾別し、風乾して、実施例 1の場合と実質的に同一の粉末 X線パターンを 示す化合物（I a)のべンジルアルコール和物結晶（79mg)を得た。
実施例 3
[化 12] e3Si Q H H Hs
° 删 2關2
Figure imgf000019_0001
( I I卜 a) ( IV-a) (I -a)
(式中、 \16=メチル； Ph =フエ-ル）
6位側鎖上のヒドロキシを保護したェノールフォスフエ -ト（III— a) 595 mg (1 mmol)と チオール体（IV— a) 345 mg (1.1 mmol)の N-ジメチルァセトアミド 2 ml溶液に、ジイソ プロピルアミン 0.168 ml (1.2 mmol)を 12から 8°Cにて滴下した後、同温度にて 1時 間 30分攪拌した。この時点で縮合反応が 92%進行したことを HPLCで確認。反応溶 液を希塩酸中に注ぎこみ、酢酸ェチルで抽出した。有機層は水、 5%重そう水、水で 順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル 2 ml に溶解させ、ベンジルアルコール 0.5 mlと実施例 2で得られた結晶を種晶としてカロえ 、室温下 2時間攪拌した。トルエン 5 mlをゆっくり加え、更に室温下 2時間攪拌した後、 5°Cに冷却した。濾過、乾燥後、実施例 1の場合と実質的に同一の粉末 X線パターン を示す化合物（I a)のべンジルアルコール和物結晶 554 mg (85%)を得た。
実施例 4
[化 13]
Figure imgf000020_0001
(l l l -b) ( I V-a) (I -a) ェノールフォスフエ -Hill b) 500 mg (1 mmol)とチオール体（IV— a) 345 mg(l.l m mol)の N-ジメチルァセトアミド 2 ml溶液にジイソプロピルアミン 0.168 ml (1.2 mmol)を — 15°Cにて滴下し、同温度にて 3時間攪拌した。この時点でィ匕合物（I— a)の生成を 確認 (HP LC定量: 92%)。反応溶液を希塩酸中に注ぎこみ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水、 5%重そう水、水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留 去した。残渣を酢酸ェチル 2 mlに溶解させ、ベンジルアルコール 0.5 mlと実施例 2で 得られた結晶を種晶として加え、室温下 2時間攪拌した。トルエン 5 mlをゆっくり加え、 更に室温下 2時間攪拌した後、 5°Cに冷却した。濾過、乾燥後、実施例 1の場合と実 質的に同一の粉末 X線パターンを示すィ匕合物（I a)のべンジルアルコール和物結 晶 548 mg (84%)を得た。
実施例 5
[化 14]
Figure imgf000020_0002
化合物（I a)のべンジルアルコール和物結晶 2.0 g (3.06 mmol)をテトラヒドロフラ ン 12 mlに溶解させ、イソプロパノール 1 ml, N—ェチルァ-リン 3.71 ml (30.62 mmol ；),水 4 ml, Pd(PPh ) (Ph =フエ-ル） 7.1 mg (0.2 eq)を順次加え、窒素気流下 25°C
3 4
にて 3時間攪拌した。次いで同温度にて 1.5時間、 5°Cにて 16時間静置後、析出物を 濾過、乾燥して目的物 (11)を 1.26 g (94%)得た。
実施例 6
[化 20]
Figure imgf000021_0001
(卜 a) (I I ) 実施例 5と同様の反応を Pd触媒の使用量を削減して行った。
化合物（I a) (但し、イソプロピルアルコール和物結晶を使用） 500mgをテトラヒドロ フラン（THF) 2 mlに溶解させ、 N-ェチルァ-リン 10当量、 THF 2ml, H 0 1mlを順に
2
加え、仕込液の減圧脱気と窒素置換を 3回繰返した。さらに Pd(PPh ) 0.002当量、 T
3 4
HF 2mlを順にカ卩え、仕込液の減圧脱気と窒素置換を更に 3回繰返した。室温、窒素 雰囲気、回転子攪拌条件下にて約 1.5時間、反応させたところ、化合物 (II)が晶析し 始めた。 HPLCにて原料、反応中間体の消失を確認し、その上で反応開始から 3時間 後にジメチルホルムアミド (DMF)を加えて反応液を均一化した。この反応液から算出 した化合物（II)の生成率は、 92%であった。
比較例 1
実施例 6の反応を、 N-ェチルァ-リンの代わりに N-メチルァ-リンを使用して行った ところ、化合物（II)の生成率は 89%であった。また析出した化合物（II)の性状は、 N- ェチルァ-リンを使用した場合に比べて粘ちよう質で、部分的には塊状となり、その 一部は反応容器壁にも付着した。
さらに、 N-ェチルァ-リンの代わりに、他の電子供与性基置換ァ-リン類 (例: Ν,Ν —ジメチルァ-リン、トルイジン、ァ-シジン）を使用して同様の反応を行った力 いず れの場合も Ν-ェチルァ-リンを使用した場合に比べて化合物（II)の生成率は低かつ た（収率 0〜86%)。
比較例 2
実施例 6の反応を、 N-ェチルァ-リンの代わりにァ-リンを使用して同様に行った ( 但し、溶媒は、 THF(12V)一水（2V)を使用）。以下に示す通り、 Pd触媒の使用量を 削減すると、副生成物が多量に発生し化合物 (II)の生成率が著しく低下した。
[表 1]
Pd(PPh3)4 反応時間 化合物 (11)の生成率
(eq) (h) (%)
0.0200 0.5 86
0.0100 0.5 84
0.0050 1.5 83
0.0025 5.0 70 実施例 7
[化 21]
Figure imgf000022_0001
NH2S02NHBoc (1.35 eq)
Figure imgf000022_0002
1J∞" U HCI u ^NHS02NH2
2) NaOH aq ^ (8 eq) HS d
3) conc.HCI (6 eq) Alloc
^ · 8 Alloc= -COOCH2CH=CH2
(1) 7の合成 (化合物 (V— a)の結晶）
特開平 5— 294970号に記載の方法または上記ルートで合成した化合物 6 26.7 g (0.1 mol, 97.1%純度)、 H NSO NHBoc (Boc= t—ブトキシカルボ-ル） 26.49 g (1.35
2 2
eq)、および PPh (トリフエ-ルホスフィン） 32 g (1.22 eq)を含有する酢酸ェチル 400 ml
3
溶液に、 DIAD (ジェチルァゾジカルボキシレート） 23.63 g (1.2 eq)を室温下、 30分 間で滴下した。同温度にて 16時間攪拌後、酢酸ェチルを減圧下留去し、トルエン 10 0 mlに置換する。析出した DIADの還元体を濾別して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ ルクロマトに付し、 n—へキサン―酢酸ェチル 2:1の溶出部を濃縮して目的物 7 48.. 5 gを得た。ェチルエーテルより結晶化して、 27.12 g (62%)の結晶を得た。
Mp. 115。
Anal for C H N O S (FW 437.53), Calcd.； C, 43.92, H, 6.22, N, 9.60, S, 14.66
16 27 3 7 2
Found； C, 43.87, H, 6.20, N, 9.67, S, 14.37
JH NMR(CDC1 ): δ 1.51 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1
3
H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.90—4.04 (m, 2H), 4.20-4.27 (m,3H), 4.52-4.54 (m, 3H), 5. 21-5.32 (m, 3H), 5.82—5.96 (m, 4H)
λ MeOH ε (nm); 4,310 (231)
max
v Nuio1 3374, 3195, 1721, 1678 cm—1
max
[ a ] 22° +4.6 + 0.5。 ， [ a ] 22° +1.2 + 0.4。 （Me〇H， C = 1.001%)
365 436
粉末 X線回折データを図 4に示す。ピーク番号 23のピークは測定時に使用したアル ミ由来のピークである。
(2) 6から 8の合成 (化合物 (VI— a)の結晶）
化合物 6 26.48 g (0.1 mol, 94%純度)， H NSO NHBoc 24.89 g (1.35 eq), PPh 29.
2 2 3
57g (1.2 eq)との酢酸ェチル 244 ml溶液に、 DIAD 22.80 g (1.2 eq)を室温下、 30分 間で滴下した。同温度にて 16時間攪拌後、酢酸ェチルを減圧下留去し、メタノール 2 60 mlに溶解した。メタンスルホン酸 3.8 ml (1.0 eq)を加え、 65-70°Cで 4時間攪拌した 。冷却後、溶媒を留去して 0.5N NaOH溶液 260 ml (2.2 eq)に加え、酢酸ェチル 260 mlにて 2回洗浄する。各々の酢酸ェチル層より 0.5N NaOH溶液 234 ml (2 eq)にて逆 抽出した。水層を合併、塩酸で酸性として、酢酸ェチル 260 mlで 2回抽出した。水 13 0 mlで洗浄後、合併、 Na SOで乾燥後減圧下溶媒を濃縮し 8の結晶 6.61 g (66.1%)を なおメタンスルホン酸の代わりに塩酸水、塩酸/メタノール溶液を用いても同様の結 果が得られた。
Mp. 107-109°C
Anal for C H N O S (FW 295.38), Calcd.； C, 36.60, H, 5.80, N, 14.23, S, 21.71
9 17 3 4 2
Found； C, 36.58, H, 5.75, N, 14.14, S, 21.82
1H NMR(CDC1 ): δ 1.72-1.74 (m, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.2
3
4-3.35 (m, 2H), 3.41—3.49 (m, 1H), 4.02—4.09 (m,2H), 4.58—4.60 (m, 2H), 4.71 (3, 2H), 5.24-5.35 (m, 2H), 5.87—6.00 (m, 2H)
[ a ] 23° -49.7 + 0.9。 （MeOH, C = 1.004%)
D
粉末 X線回折データを図 3に示す。ピーク番号 20のピークは測定時に使用したアル ミ由来のピークである。
(3) 7から 8の合成
結晶体 7 7.5 g (17.14 mol)のメタノール 15 ml溶液に室温下、 2.26 N HC1 /メタノ ール溶液 30.34 ml (4 eq)を加え、 40°Cにて 4.5時間攪拌した。冷却後、 10% NaOH水 溶液で pH 2.5として塩祈し、酢酸ェチル 50 mlで 3回抽出した。各酢酸ェチル層は、 6 %食塩水 38 mlで 3回洗浄した。酢酸ェチル層を合併し、 NaSO乾燥後、溶媒を濃縮、
4
酢酸ェチル -トルエン系より結晶化し、 8 4.77 g (94.2%)を得た。

Claims

請求の範囲
[1] 式：
[化 1]
Figure imgf000025_0001
(式中、 Rは水素またはヒドロキシ保護基； R1はカルボキシ保護基； Phはフ
で示される化合物（III)と式：
[化 2]
Figure imgf000025_0002
(式中、 R2はァミノ保護基）
で示される化合物 (IV)またはその製薬上許容される塩とを、 2級ァミン存在下で反応 させた後、所望によりヒドロキシ保護基を脱保護することを特徴とする、式：
[化 3]
Figure imgf000025_0003
(式中、 R1および R2は前記と同意義）
で示される化合物 (1)、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶 の製造方法。
[2] 2級ァミンがジイソプロピルァミンである、請求項 1記載の製造方法。
[3] R1が CH CH=CH； R2が COOCH CH=CHである、請求項 1または 2記載の製造方法。
2 2 2 2
[4] 請求項 1〜3のいずれかに記載の方法によりィ匕合物 (I)、その製薬上許容される塩、 その溶媒和物またはそれらの結晶を得た後、脱保護反応に付すことを特徴とする、 式：
[化 4]
Figure imgf000026_0001
で示される化合物 (11)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造 方法。
式：
[化 5]
Figure imgf000026_0002
で示される化合物 (I a)の溶媒和物結晶（但し、該溶媒は、置換されていてもよいべ ンジルアルコールである）。
ベンジルアルコール和物結晶である、請求項 5記載の結晶。
ベンジルアルコールの含量力 化合物（I)に対して 1〜 10モル当量である、請求項 3 記載の結晶。
粉末 X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度 2 0 = 7.6、 17.7、 18.5、 1 9.5、 19.9、 21.3、 23.8 (単位:度)付近に存在する、請求項 6または 7記載の結晶。 請求項 5〜8のいずれかに記載の結晶を脱保護することを特徴とする、式：
[化 6]
Figure imgf000026_0003
で示される化合物 (11)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造 方法。
[10] 請求項 1〜3のいずれかに記載の方法によりィ匕合物 (I)、その製薬上許容される塩ま たはその溶媒和物を得た後、これを置換されて 、てもよ 、ベンジルアルコール中で 結晶化させて化合物（I)の置換されて 、てもよ 、ベンジルアルコール和物結晶を得、 これを脱保護することを特徴とする、請求項 9記載の化合物 (Π)、その製薬上許容さ れる塩、またはその溶媒和物の製造方法。
[11] 式：
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1はカルボキシ保護基; R2はァミノ保護基）
で示される化合物、その溶媒和物またはそれらの結晶を、 Pd触媒および N—ェチル ァ-リン存在下で脱保護することを特徴とする、式：
[化 8]
Figure imgf000027_0002
で示される化合物 (11)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造 方法。
[12] R1が CH CH=CH； R2が COOCH CH=CHである、請求項 11記載の製造方法。
2 2 2 2
[13] Pd触媒の使用量が、化合物（I)に対して 0. 01モル当量以下である、請求項 11記載 の製造方法。
[14] Pd触媒の使用量が、化合物（I)に対して 0. 005モル当量以下である、請求項 11記 載の製造方法。
[15] 式：
[化 9]
Figure imgf000028_0001
で示される化合物の結晶。
粉末 X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度 2 0 =6.
24、 18. 80、 23. 90、および 26. 86 (単位：度）付近に存在する、
結曰曰 o
式：
[化 10]
Figure imgf000028_0002
(式中、 Acはァセチル； Bocは t—ブトキシカルボ-ル）
で示される化合物の結晶。
粉末 X線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度 2 0 = 10. 24、 12. 26、 13 . 34、 17. 32、 20. 84、 21. 22、 21. 72、および 22. 28 (単位：度）付近に存在す る、請求項 17記載の結晶。
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