CN101747251B - 一种多尼培南的中间体的结晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多尼培南的中间体化合物(I)的结晶；其粉末X射线衍射图案中，在衍射角2θ＝10.27°、10.75°、12.28°、13.35°、17.33°、20.85°、21.24°、21.75°和22.31°处有主峰，2θ值误差范围为±0.2°；其中，BOC为叔丁氧羰基。本发明还公开了此结晶的两种制备方法：(1)将含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于一种可溶性溶剂中，向其中添加水，搅拌，即析出化合物(I)的结晶；(2)将含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于甲醇中，搅拌，即析出化合物(I)的结晶，其中甲醇与所述的混合物的体积质量比为0.5～2.0ml/g。本发明的结晶易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且其制备方法简单可靠，节约成本，分离简单，适宜工业上实施。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的结晶及其制备方法，具体的涉及一种多尼培南的中间体的结晶及其制备方法。
背景技术
吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物，通用名多尼培南(以下化合物(II))是一种已知的广谱抗生素。
化合物(I)是制备多尼培南的重要中间体，由其制备多尼培南的方法可见专利文献：CN1747954说明书的P6-P16。
化合物(I)的无定型化合物的精制、纯化、保存以及用于接下来的反应得到高纯度化合物II都存在诸多困难。众所周知，在化学合成工艺中，尤其在工业制造方法中，较好的是用某一种方法生产的化合物具有高纯度或者能够分离并精制成为一种容易操作的结晶形式。
在中国专利CN101119997A中报道了多尼培南中间体化合物(I)的结晶和制造方法，但采用的是柱色谱纯化的方法，成本过高，分离麻烦，不利于工业操作。其结晶的粉末X射线衍射图案中，在衍射角2θ＝10.24°、12.26°、13.34°、17.32°、20.84°、21.22°、21.72°和22.28°处有主峰。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的多尼培南中间体(I)需要通过柱色谱纯化后结晶，成本较高，不利于工业化的缺陷，而提供了一种多尼培南中间体的结晶及其制备方法，本发明的结晶易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且其制备方法简单可靠，节约成本，分离简单，适宜工业上实施。
本发明涉及一种多尼培南的中间体化合物(I)的结晶；
其粉末X射线衍射图案中，在衍射角2θ＝10.27°、10.75°、12.28°、13.35°、17.33°、20.85°、21.24°、21.75°和22.31°处有主峰，2θ值误差范围为±0.2°；其中，BOC为叔丁氧羰基。
本发明进一步涉及上述中间体化合物(I)的结晶的制备方法，其包括下列步骤：将含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于一种可溶性溶剂中，向其中添加水，搅拌，即析出化合物(I)的结晶。
其中，所述的可溶性溶剂可为能够溶解化合物(I)的有机溶剂，较佳的为乙酸乙酯、乙腈、甲醇、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；更佳的为甲醇；所述可溶性溶剂的用量随其对化合物(I)的溶解性不同而有所变化，以将化合物(I)溶解为准。
所述的水的用量随使用的可溶性溶剂的不同而有所变化，以使结晶析出为准，通常的用量为可溶性溶剂体积的0.5～3.0倍，较佳的为可溶性溶剂体积的0.5～2.0倍，最佳的为可溶性溶剂体积的1.0～1.5倍。
所述的搅拌的温度较佳的为10℃～40℃，更佳的为20℃～30℃；搅拌的时间较佳的为2小时～8小时，更佳的为4小时～5小时。
本发明还涉及一种中间体化合物(I)的晶体的制备方法，其包括下列步骤：将含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于甲醇中，搅拌，即析出化合物(I)的结晶，其中甲醇与所述的混合物的体积质量比为0.5～2.0ml/g。
其中，所述的搅拌的温度较佳的为10℃-30℃，更佳的为20℃-25℃；搅拌的时间较佳的为2-10小时；更佳的为6-8小时。
本发明中，所述的含化合物(I)和三苯氧膦的混合物较佳的由下列方法制得：
氮气保护下，有机溶剂中，在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的作用下，化合物(III)和化合物(II)进行反应，过滤除去反应液中的固体，除去溶剂，残留物即为含化合物(I)和三苯氧膦的混合物。其中各反应条件和后处理条件均可为本领域制备化合物(I)时的常规条件。
本发明涉及的原料和试剂除特殊说明外均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物的结晶易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且其制备方法成本较低、简单可靠，适宜工业上实施。
附图说明
图1为实施例1、2、9和10制得的化合物(I)结晶的粉末X-射线衍射图谱。
图2为对比实施例5制得的化合物(I)的结晶的粉末X-射线衍射图谱。
图3为本发明的实施例1、2、9和10所得的化合物(I)的结晶的粉末X-射线衍射图谱与对比实施例5制得的化合物(I)的结晶的粉末X-射线衍射图谱的对比，其中上图为本发明的实施例的图谱，下图为对比实施例5的图谱。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
参考实施例1 化合物(I)的制备
根据日本专利5-294970记载的方法，在氮气保护下，加入式(III)化合物(28.5g，0.11mol)，三苯基膦(33.2g，0.127mol)，式(II)化合物(25.9g，0.132mol)，加入200ml的干燥的乙酸乙酯溶解混合，冰浴冷却至0℃左右，缓慢滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(26.7g，0.132mol)，室温下搅拌约12小时，过滤除去析出的白色固体(三苯氧膦)，减压除去溶剂，约得黄色油状物80.0g。
实施例1～8 化合物(I)的结晶的制备
用可溶性溶剂和水进行化合物(I)结晶的制备，结果列于表1中。
各实施例具体操作如下：将参考实施例1得到的黄色油状物10g溶解于一种可溶性溶剂中，并在该溶液溶解后，向其中连续滴加水，该溶液在10℃～40℃搅拌若干小时。
表1
| 实施例 | 可溶性溶剂 | ml | 不可溶溶剂 | ml | 结果(g) | 粉末X-射线衍射分析结果 | 时间 | 温度 | 纯度 |
| 1 | 甲醇 | 5.0 | 水 | 5.0 | +3.1 | 附图1和表3 | 4h | 20℃ | 96.0％ |
| 2 | 甲醇 | 8.0 | 水 | 8.0 | +3.6 | 附图1和表3 | 6h | 30℃ | 96.0％ |
| 3 | 二氯甲烷 | 8.0 | 水 | 4.0 | +1.0 | 同附图1和表3 | 8h | 40℃ | 96.0％ |
| 4 | N，N-二甲基甲酰胺 | 5.0 | 水 | 15 | +1.1 | 同附图1和表3 | 8h | 10℃ | 96.0％ |
| 5 | 甲醇 | 5.0 | 水 | 10 | +3.1 | 同附图1和表3 | 5h | 20℃ | 96.0％ |
| 6 | 甲醇 | 5.0 | 水 | 7.5 | +3.5 | 同附图1和表3 | 8h | 20℃ | 96.0％ |
| 7 | 乙酸乙酯 | 5.0 | 水 | 8.0 | +2.0 | 同附图1和表3 | 2h | 20℃ | 96.0％ |
| 8 | 乙腈 | 5.0 | 水 | 4.0 | +2.0 | 同附图1和表3 | 5h | 30℃ | 96.0％ |
其中，结果中的符号含义：+：有结晶析出，纯度为HPLC纯度；
各实施例所得晶体均经过粉末X-射线衍射测试分析，测试条件如下：采用Bruker D8 ADVANCE仪测定，以CuKa 40Kv 40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°～80°，室温。所得结果见表3和附图1。
实施例9～14 化合物(I)的结晶的制备
用甲醇进行化合物(I)结晶的制备，结果列于表2中。
各实施例具体操作如下：将参考实施例1得到的黄色油状物10g溶解于甲醇中，其中甲醇与所述的混合物的体积质量比为0.5～2.0ml/g，该溶液在10℃～30℃搅拌若干小时。
表2
| 实施例 | 可溶性溶剂 | ml | 结果(g) | 粉末X-射线衍射分析结果 | 时间 | 温度 | 纯度 |
| 9 | 甲醇 | 5.0 | +2.5 | 附图1和表3 | 4h | 20℃ | 95.0％ |
| 10 | 甲醇 | 8.0 | +2.8 | 附图1和表3 | 6h | 30℃ | 96.5％ |
| 11 | 甲醇 | 12 | +1.5 | 同附图1和表3 | 2h | 10℃ | 96.1％ |
| 12 | 甲醇 | 20 | +1.0 | 同附图1和表3 | 10h | 20℃ | 96.2％ |
| 13 | 甲醇 | 5 | +2.4 | 同附图1和表3 | 6h | 30℃ | 96.0％ |
| 14 | 甲醇 | 5 | +2.6 | 同附图1和表3 | 8h | 25℃ | 96.3％ |
其中，结果中的符号含义：+：有结晶析出，纯度为HPLC纯度；
各实施例所得晶体均经过粉末X-射线衍射测试分析，测试条件如下：采用Bruker D8 ADVANCE仪测定，以CuKa 40Kv 40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°～80°，室温。所得结果见表3和附图1。
表3实施例1、2、9和10所得晶体的粉末X-射线衍射数据
| # | 2θ(°) | d(A) | 高度 | 相对强度(％) | 面积 |
| 1 | 6.960 | 12.68 | 300 | 2.4 | 1832 |
| 2 | 7.809 | 11.31 | 459 | 3.7 | 3043 |
| 3 | 9.398 | 9.40 | 260 | 2.1 | 2339 |
| 4 | 10.268 | 8.61 | 12662 | 100 | 83095 |
| 5 | 10.747 | 8.23 | 11424 | 90.2 | 62232 |
| 6 | 11.57 | 7.64 | 3658 | 28.9 | 25021 |
| 7 | 12.29 | 7.20 | 5394 | 42.6 | 30756 |
| 8 | 13.35 | 6.62 | 9490 | 74.9 | 56729 |
| 9 | 17.33 | 5.11 | 5097 | 40.3 | 38882 |
| 10 | 20.88 | 4.25 | 6681 | 52.8 | 72302 |
| 11 | 21.23 | 4.18 | 8518 | 67.3 | 72355 |
| 12 | 21.75 | 4.08 | 6788 | 53.6 | 41555 |
| 13 | 22.32 | 3.98 | 8009 | 63.3 | 66277 |
| 14 | 26.14 | 3.40 | 1692 | 13.4 | 17385 |
| 15 | 30.38 | 2.94 | 2508 | 19.8 | 27839 |
对比实施例1～4
用可溶性溶剂和不可溶性溶剂进行化合物(I)结晶的制备，结果列于表4中。
各实施例具体操作如下：将参考实施例1得到的黄色油状物10g溶解于一种可溶性溶剂中，并在该溶液溶解后，向其中连续滴加不可溶性溶剂，该溶液在10～30℃搅拌若干小时。
表4
| 实施例 | 可溶性溶剂 | ml | 不可溶溶剂 | ml | 结果(g) | 粉末X-射线衍射分析结果 | 时间 | 温度 |
| 1 | 乙酸乙酯 | 5.0 | 石油醚 | 5.0 | - | - | 2h | 10℃ |
| 2 | 乙腈 | 5.0 | - | - | - | - | 3h | 10℃ |
| 3 | 乙酸乙酯 | 8.0 | 石油醚 | 8.0 | - | - | 5h | 20℃ |
| 4 | 乙腈 | 8.0 | - | - | - | - | 6h | 30℃ |
其中，结果中的符号含义：-：结晶未析出。
对比实施例5：(参考文献：专利CN101119997A)
在氮气保护下，加入式(III)化合物(26.7g，0.1mol)，三苯基膦(32.0g，1.22eq)，式(II)化合物(26.49g，1.35eq)，加入400ml的干燥的乙酸乙酯溶解混合，冰浴冷却至0℃左右，缓慢滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(23.63g，1.2eq)，室温下搅拌约16小时，减压蒸去溶剂，换成甲苯100ml。过滤除去析出的白色固体(三苯氧膦)，减压除去溶剂。通过硅胶色谱对残渣进行处理，浓缩正己烷-乙酸乙酯2:1的溶出部分，得到目的物48.5g，通过乙醚结晶，得到27.12g(62％)的结晶。所得晶体经过粉末X-射线衍射测试分析，测试条件如下：采用Bruker D8 ADVANCE仪测定，以CuKa 40Kv40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°～80°，室温。粉末X-射线衍射分析结果见表5和附图2。
表5 对比实施例5所得晶体的粉末X-射线衍射数据
| # | 2θ(°) | d(A) | 高度 | 相对强度(％) | 面积 |
| 2 | 7.791 | 11.31 | 459 | 3.7 | 3043 |
| 3 | 9.386 | 9.40 | 260 | 2.1 | 2339 |
| 4 | 10.256 | 8.61 | 12662 | 100 | 83095 |
| 6 | 11.56 | 7.64 | 3658 | 28.9 | 25021 |
| 7 | 12.28 | 7.20 | 5394 | 42.6 | 30756 |
| 8 | 13.34 | 6.62 | 9490 | 74.9 | 56729 |
| 9 | 17.35 | 5.11 | 5097 | 40.3 | 38882 |
| 10 | 20.86 | 4.25 | 6681 | 52.8 | 72302 |
| 11 | 21.24 | 4.18 | 8518 | 67.3 | 72355 |
| 12 | 21.73 | 4.08 | 6788 | 53.6 | 41555 |
| 13 | 22.30 | 3.98 | 8009 | 63.3 | 66277 |
| 14 | 26.15 | 3.40 | 1692 | 13.4 | 17385 |
| 15 | 30.36 | 2.94 | 2508 | 19.8 | 27839 |
Claims (9)
1.一种多尼培南的中间体化合物(I)的结晶；
其粉末X射线衍射图案中，在衍射角2θ＝6.960°、7.809°、9.398°、10.268°、10.747°、11.57°、12.29°、13.35°、17.33°、20.88°、21.23°、21.75°、22.32°、26.14°和30.38°处有峰，2θ值误差范围为±0.2°；其中，BOC为叔丁氧羰基。
2.如权利要求1所述的中间体化合物(I)的结晶的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于一种可溶性溶剂中，向其中添加水，搅拌，即析出化合物(I)的结晶；所述的可溶性溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲醇、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要2所述的制备方法，其特征在于：所述的水的用量为可溶性溶剂体积的0.5～3.0倍；所述的搅拌的温度为10℃～40℃；所述的搅拌的时间为2小时～8小时。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的水的用量为可溶性溶剂体积的0.5～2.0倍；所述的搅拌的温度为20℃～30℃；所述的搅拌的时间为4小时～5小时。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的水的用量为可溶性溶剂体积的1.0～1.5倍。
6.如权利要求1所述的中间体化合物(I)的晶体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于甲醇中，搅拌，即析出化合物(I)的结晶，其中甲醇与所述的混合物的体积质量比为0.5～2.0ml/g。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的搅拌的温度为10-30℃；所述的搅拌的时间为2-10小时。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的搅拌的温度为20℃-25℃；所述的搅拌的时间为6-8小时。
9.如权利要求2或6所述的制备方法，其特征在于：所述的含化合物(I)和三苯氧膦的混合物由下列方法制得：
氮气保护下，有机溶剂中，在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，化合物(III)和化合物(II)进行反应，过滤除去反应液中的固体，除去溶剂，残留物即为含化合物(I)和三苯氧膦的混合物。
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