CN101119997A - 碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供对工业制备方法有利的碳青霉烯合成中间体。提供以使化合物(III)和化合物(IV)在仲胺的存在下反应为特征的化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶的制备方法以及化合物(I)的苯甲醇合物结晶等。提供化合物(I)的通过Pd催化剂进行的脱保护法以及化合物(IV)等的结晶。

Description

碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体结晶
技术领域
本发明涉及碳青霉烯(carbapenem)衍生物的制备方法及其中间体结晶。
背景技术
具有广范围抗菌谱的吡咯烷基硫基碳青霉烯衍生物(化合物(II))，作为有用的抗生素是已知的(参照：专利文献1)。本发明的化合物(I)是其合成中间体。
[化1]
Figure A20068000489000061
(式中，R1为羧基保护基团，R2为氨基保护基团)。
作为化合物(I)的制备方法的例子，虽然专利文献1(实施例13、步骤3)中记载了下述方法，但是导入2位侧链的缩合反应中所使用的碱为二异丙基乙基胺(收率71％)。
[化2]
Figure A20068000489000062
此外，虽然专利文献2(参考例1)中也记载了下述同样的反应，但是缩合反应中所使用的碱同样地为二异丙基乙基胺(收率54％)。
[化3]
Figure A20068000489000071
进一步地，虽然公知在2位上具有其它结构的吡咯烷基硫基的碳青霉烯衍生物的合成方法，但是作为2位的缩合反应中的碱，仍然使用二异丙基乙基胺(参照：专利文献3，实施例1、7等)。
如上所述，作为碳青霉烯的2位缩合反应中的碱，一般使用二异丙基乙基胺等叔胺。这可能是因为，叔胺一般为强碱性，并且N原子上无氢原子，因此不易发生副反应。
此外，关于上述化合物(I-a)的结晶，公知各种醇合物结晶(实施例如：2-丙醇、2-戊醇、1-戊醇、叔戊醇、1-丙醇)(参照：专利文献2)。
此外，作为化合物(I-a)的合成中间体的上述化合物(IV-a)，虽然在专利文献1中有记载(参照：制备例8)，但是未分离出其结晶。
进一步地，作为化合物(I-a)的脱保护方法，虽然使用Sn试剂(参照：专利文献1)或梅仲酸(Meldrum’s acid)(参照：专利文献2)，但是从对环境的负荷或试剂本身的稳定性方面考虑，不优选在工业上实施。另一方面，作为其它的碳青霉烯衍生物的脱保护试剂，公知胺和Pd催化剂的组合(参照：专利文献4)。专利文献4中，胺用作低级烯基的受体，作为优选的胺，可以举出苯胺、N-甲基苯胺等芳香族胺类。
[专利文献1]
日本特开平05-294970号公报
[专利文献2]
WO2004/72073号公报
[专利文献3]
日本特开平2-15080号公报
[专利文献4]
日本特开昭64-79180号公报
发明内容
要求开发作为碳青霉烯衍生物中间体的化合物(I)的更优选的工业制备方法。此外要求开发化合物(I)的更优选的结晶。进一步要求开发化合物(I)的工业上优选的脱保护法以及作为化合物(I)的中间体的化合物(IV-a)等的结晶。
本发明人鉴于上述问题进行精心研究，结果发现，若在碳青霉烯的2位缩合反应时使用特定的碱、优选为仲胺，则反应收率提高，反应时间缩短，可以高效地制备化合物(I)。此外，若将化合物(I)从苯甲醇等中结晶，则得到作为中间体操作性优异的结晶。进一步发现在Pd催化剂和特定的胺存在下将化合物(I)脱保护的方法以及化合物(IV-a)等的结晶，从而完成下述本发明。
(1)式：
[化6]
Figure A20068000489000081
(式中，R1为羧基保护基团；R2为氨基保护基团)
所示的化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶的制备方法，其特征在于，使式：
[化4]
Figure A20068000489000082
(式中，R为氢原子或羟基保护基团；R1为羧基保护基团；Ph为苯基)所示的化合物(III)与式：
[化5]
Figure A20068000489000091
(式中，R2为氨基保护基团)
所示的化合物(IV)或其可药用盐在仲胺的存在下反应，然后根据需要将羟基保护基团脱保护。
(2)上述1记载的制备方法，其中，所述仲胺为二异丙基胺。
(3)上述1或2记载的制备方法，其中，R1为CH2CH＝CH2；R2为COOCH2CH＝CH2。
(4)式：
[化7]
Figure A20068000489000092
所示的化合物(II)、其可药用盐或它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，通过上述1～3任意一项所述的方法得到化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶后，进行脱保护反应。
(5)下式所示化合物(I-a)的溶剂化物结晶(其中，该溶剂为可被取代的苯甲醇)。
[化8]
Figure A20068000489000093
(6)上述5记载的结晶，其中，其为苯甲醇合物结晶。
(7)上述3记载的结晶，其中，相对于化合物(I)，苯甲醇的含量为1～10摩尔当量。
(8)上述6或7记载的结晶，其中，在粉末X射线衍射图案中，主峰存在于衍射角度2θ＝7.6、17.7、18.5、19.5、19.9、21.3、23.8(单位：度)附近。
(9)式：
[化9]
Figure A20068000489000101
所示的化合物(II)、其可药用盐或它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，将上述5～8任意一项所述的结晶脱保护。
(10)上述9记载的化合物(II)、其可药用盐或它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，通过上述1～3任意一项所述的方法得到化合物(I)、其可药用盐或它们的溶剂化物后，然后使其在可被取代的苯甲醇中结晶，得到化合物(I)的可被取代的苯甲醇合物结晶，将该结晶脱保护。
(11)式：
[化16]
Figure A20068000489000102
所示的化合物(II)、其可药用盐或它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，在Pd催化剂和N-乙基苯胺存在下，将式：
[化15]
Figure A20068000489000111
(式中，R1为羧基保护基团；R2为氨基保护基团)
所示的化合物、其溶剂化物或它们的结晶脱保护。
(12)上述(11)记载的制备方法，其中，R1为CH2CH＝CH2；R2为COOCH2CH＝CH2。
(13)上述(11)记载的制备方法，其中，相对于化合物(I)，Pd催化剂的用量为0.01摩尔当量以下。
(14)上述(11)记载的制备方法，其中，相对于化合物(I)，Pd催化剂的用量为0.005摩尔当量以下。
(15)式(IV-a)所示化合物的结晶。
[化17]
Figure A20068000489000112
(16)上述(15)记载的结晶，其中，在粉末X射线衍射图案中，主峰存在于衍射角度2θ＝6.26、12.50、18.24、18.80、23.90和26.86(单位：度)附近。
(17)式(V-a)所示化合物的结晶。
[化18]
Figure A20068000489000113
(式中，Ac为乙酰基；Boc为叔丁氧基羰基)。
(18)上述(17)记载的结晶，其中，在粉末X射线衍射图案中，主峰存在于衍射角度2θ＝10.24、12.26、13.34、17.32、20.84、21.22、21.72和22.28(单位：度)附近。
通过本制备方法可以在短时间内以良好的收率制备化合物(I)。此外，得到操作性优异的化合物(I)的溶剂化物结晶。此外提供化合物(I)在Pd催化剂存在下脱保护的方法以及中间体的结晶。通过利用这些制备方法、结晶，可以高效地制备作为碳青霉烯类抗菌剂的化合物(II)、其溶剂化物或它们的结晶。
附图说明
[图1]是由实施例1得到的化合物(I-a)的苯甲醇合物结晶的粉末X射线衍射图案的图。
图[2]说明由实施例1得到的化合物(I-a)的苯甲醇合物结晶的粉末X射线衍射图案的峰值。
[图3]是由实施例7得到的化合物(IV-a)的结晶的粉末X射线衍射图案的图。
[图4]是由实施例7得到的化合物(V-a)的结晶的粉末X射线衍射图案的图。
具体实施方式
(1)化合物(I)的制备方法
[化10]
Figure A20068000489000121
(式中，R为氢原子或羟基保护基团；R1为羧基保护基团；R2为氨基保护基团、Ph为苯基)。
使化合物(III)和化合物(IV)或其可药用盐在碱存在下反应后，根据需要将羟基保护基团脱保护，由此得到化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶。
作为碱，使用仲胺，更优选为立体障碍较大的仲胺。具体地说，以NHRaRb表示，其中Ra和Rb各自独立地为烷基或苯基等，优选Ra和Rb相同。烷基为直链或支链的C1～C10、优选为C3～C7烷基，更优选为支链状。作为Ra和Rb，进一步优选为异丙基、叔丁基、异丁基、戊基和苯基。作为仲胺，更优选为二异丙基胺、二叔丁基胺、二异丁基胺、二戊基胺和二苯基胺，特别优选为二烷基胺(例如，二异丙基胺)。
作为反应溶剂，可以举出乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、N-二甲基乙酰胺等，优选为N-二甲基乙酰胺。
反应温度通常为-40℃～室温，优选为约-20～0℃。
反应时间通常为数十分钟～数十小时，优选为1～5小时。
化合物(III)和化合物(IV)的用量为10∶1～1∶10，优选为1∶1～1∶5。
作为可药用的盐，可以举出无机碱盐(例如，钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐)；有机碱盐(例如，三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐)；盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸加成盐；甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐等有机酸加成盐；与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐。
作为R所示的羟基保护基团，可以使用能够在β-内酰胺类抗菌剂的领域中一般使用的各种羟基保护基团。作为其具体的例子，可以举出，三烷基甲硅烷基(该烷基优选为C1～C6，例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)、可被取代的苄基(取代基的例子：硝基、低级烷氧基)、低级烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)、卤代低级烷氧基羰基、可被取代的苄基氧基羰基(取代基的例子：硝基、低级烷氧基)、酰基(例如，乙酰基、苯甲酰基)、芳烷基(例如，三苯基甲基)、四氢吡喃基等。优选为三烷基甲硅烷基，特别是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
这些羟基保护基团，反应后，根据需要，可以通过本领域技术人员公知的方法进行脱保护。此外，也可以是在偶合反应中或后处理(例如：提取、洗涤)阶段中自动脱离的保护基团。例如，三甲基甲硅烷基等在反应后的提取操作中通过酸脱离。
作为R1所示的羧基保护基团，可以举出低级烷基(例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)、低级烷酰氧基(低级)烷基(例如：乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基)、低级烷烃磺酰氧基(低级)烷基(例如：2-甲磺酰基乙基)、单(或二、三)卤代(低级)烷基(例如，2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基)、低级烷氧基羰基氧基(低级)烷基(例如：甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-(或2-)甲氧基羰基氧基乙基、1-(或2-)乙氧基羰基氧基乙基、1-(或2-)异丙氧基羰基氧基乙基)、低级烯基(例如：乙烯基、烯丙基)、低级炔基(例如，乙炔基、丙炔基)、(取代)芳基(低级)烷基(例如：苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、三苯甲基、二苯甲基、二(甲氧基苯基)甲基、3，4-二甲氧基苄基、4-羟基-3，5-二叔丁基苄基)、取代(芳基)(例如：苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、二甲苯基)等。其中，作为R1，在偏于供电型的保护基团的情况下，利用本制备方法的优点较大，优选为低级烷基、低级烯基(例如：乙烯基、烯丙基)、低级炔基、(取代)芳基(低级)烷基或(取代)芳基。进一步优选为在偶合反应中不易脱离的保护基团，特别优选为烯丙基(-CH2CH＝CH)。
作为R2所示的氨基保护基团，可以举出由羧酸、碳酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂肪族酰基；被芳基取代的脂肪族酰基等。
作为脂肪族酰基，为饱和或不饱和的非环或环酰基，作为其例子，可以举出例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等低级烷酰基等烷酰基；甲磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等低级烷基磺酰基等烷基磺酰基；甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等N-烷基氨基甲酰基等氨基甲酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基等烷氧基羰基；乙烯基氧基羰基、芳基氧基羰基等低级烯基氧基羰基等烯基氧基羰基；丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基等低级烯酰基等烯酰基；环丙烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基等环(低级)烷烃羰基等环烷烃羰基等。
作为被芳基取代的脂肪族酰基，可以举出例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基等苯基(低级)烷氧基羰基等芳烷氧基羰基。
这些酰基可以进一步被1个以上硝基等适当的取代基取代，作为该具有取代基的优选的酰基，可以举出例如，硝基苄氧基羰基等硝基芳烷氧基羰基等。
作为氨基保护基团，优选为在偶合反应中不易脱离的保护基团，特别优选为烯氧基羰基(例如，-COOCH2CH＝CH2)。
(2)化合物(I-a)的结晶
化合物(I-a)可以从醇溶剂中结晶。该醇优选为可被取代的苯甲醇，得到该醇合物结晶。作为可被取代的苯甲醇的取代基，可以举出低级烷基、优选为C1～C4烷基(例如：甲基、乙基、丙基)；低级烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基)；卤原子(例如：F、Cl、Br)；可被取代的氨基(取代基的例子：低级烷基)；硝基；氰基；OH等，取代位置可以为邻、间、对的任意一种。
作为可被取代的苯甲醇合物结晶，优选得到苯甲醇合物结晶。苯甲醇合物结晶中的苯甲醇的含量，相对于化合物(I-a)，为0.1～5摩尔当量，优选为0.5～2摩尔当量，更优选为1摩尔当量。苯甲醇合物结晶优选在粉末X射线衍射中，表现出图1的图案。
对于苯甲醇合物结晶，在粉末X射线衍射图案中，优选至少在以下所示的附近具有主峰。
2θ＝7.6、17.7、18.5、19.5、19.9、21.3、23.8(单位：度)
(X射线衍射测定条件：管球CuKα线、管电压30Kv、管电流15mA、dsinθ＝nλ(n为整数，θ为衍射角度))
上述面间隔d值是在X射线峰中选择相对强度强的主峰而得到的，结晶结构未必仅被这些值所限定。即，可以含有除此之外的峰。此外，一般通过X射线分析测定结晶时，其峰由于测定仪器、测定条件、附着溶剂的存在等有可能产生一些测定的误差。例如，作为面间隔d的值有可能产生±0.2左右的测定误差，即使使用非常精密的设备，也有可能产生±0.01～±0.1左右的测定误差。因此，鉴定结晶结构时，应该考虑到一些误差，通过实质上与上述同样的X射线图案赋予特征的结晶都在本发明的范围内。
由化合物(I-a)制备上述苯甲醇合物结晶时，优选如下得到：将化合物(I-a)或其溶剂化物溶解在可溶性溶剂中后，加入苯甲醇，室温下搅拌数小时，根据需要在0℃～室温下静置数小时～数天后，通过常规方法滤取，进行干燥来得到。此外，也可以将化合物(I-a)或其溶剂化物溶解于大量的溶剂中后，一旦蒸馏除去溶剂得到浓缩液，往其中加入苯甲醇以及根据需要的其它有机溶剂，与上述同样地进行搅拌、滤取、干燥等。
作为上述溶剂，可以举出下述可溶性溶剂、不溶性溶剂及其混合液。
作为可溶性溶剂，可以使用甲醇、乙醇、乙二醇、甲氧基乙醇、甘油、丙二醇等醇类；二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮类；甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯、二氯苯等有机卤代烃类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、喹啉、吡啶类、三乙基胺等。这些溶剂可以单独使用或至少2种混合使用。此外也可以混合水使用。优选为乙酸乙酯。
作为不溶性溶剂，可以使用2-丙醇、2-戊醇、1-戊醇、叔戊醇、1-丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、环己醇、苯甲醇等醇类；二乙基醚、异丙基醚、二丁基醚、乙基异戊基醚、乙基苯基醚等醚类；正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正癸烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、苯、乙基苯、异丙苯、异丙基甲苯、二甲苯等烃类等，这些溶剂可以单独使用或至少2种混合使用。
对于可溶性溶剂和不溶性溶剂的使用比率，重量比通常为1∶0～1∶1000、优选为1∶0.1～1∶100、特别优选为1∶1～1∶50或通常为0∶1～1000∶1、优选为0.1∶1～100∶1、特别优选为1∶1～50∶1。优选以1∶1～5的比率使用乙酸乙酯和苯甲醇。
化合物(I-a)的苯甲醇合物结晶，由其X射线峰的清楚度可知，结晶性非常优异。因此，通过2位缩合反应合成化合物(I-a)，以苯甲醇合物结晶的形式分离时，收率高，得到高纯度的目的物。此外，操作性良好，保存稳定性也高。因此，作为碳青霉烯类抗菌剂的化合物(II)的合成中间体是非常有用的。此外，从2位缩合反应后的反应溶液以苯甲醇合物结晶形式分离化合物(I-a)时，优选洗涤反应提取液、蒸馏除去溶剂并进行干燥后，如上所述溶解在可溶性溶剂中，加入苯甲醇和根据需要的其它不溶性溶剂，由此进行结晶为宜。此外，添加苯甲醇时，根据需要可以添加另外制备的化合物(I-a)的苯甲醇合物结晶作为晶种。
(3)将化合物(I)、其溶剂化物或它们的结晶脱保护的步骤
通过使化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶，优选使化合物(I-a)的苯甲醇合物结晶进行脱保护反应，得到日本特开平05-294970号公报中公开的抗菌剂化合物(II)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶。
脱保护反应根据本领域技术人员公知的方法进行。本反应使用镍催化剂、钴催化剂、铁催化剂、铜催化剂、铂催化剂和钯催化剂等贵金属类催化剂等。优选使用钯催化剂和镍催化剂等，更优选为四(三苯基膦)钯、乙酸(三苯基膦)钯和乙酸(三乙基亚磷酸酯)钯等。可以在加有钯的混合溶液中添加添加物(优选为三苯基膦等)。进一步优选在钯催化剂中添加还原除去保护基团的还原剂或亲核试剂(烯丙基的捕捉剂)。作为还原剂，为氢、金属氢化物等，优选为三正丁基氢化锡等。作为亲核试剂，可以举出羧酸盐(例如，2-乙基己酸钠等)、1，3-二羰基化合物(例如，梅仲酸、双甲酮和丙二酸酯等)、仲胺(例如，二乙基胺等)和芳香族胺等。
考虑到环境方面或反应收率等时，作为脱保护试剂，更优选为钯催化剂(例如：四(三苯基膦)钯)和芳香族胺(例如：苯胺衍生物)的组合。作为苯胺衍生物，可以举出苯胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N，N-二甲基苯胺、邻甲苯胺、间甲苯胺、对甲苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺或对甲氧基苯胺等供电性基团取代苯胺类，但是特别优选为N-乙基苯胺。通过使用N-乙基苯胺，即使大幅减少Pd试剂的用量时(例如：相对于化合物(I)，为0.01摩尔当量以下，优选为0.005摩尔当量以下，更优选为0.003～0.001摩尔当量)，也以高收率进行脱保护反应。此外，来源于保护基团或苯胺试剂的副产物的产率低，并且脱保护后所析出的化合物(II)的操作性也良好，作为大量生产的方法是合适的。
芳香族胺(例如：苯胺衍生物)的用量，相对于化合物(I)，为1～20摩尔当量，优选为5～15当量。
脱保护反应中所使用的溶剂，可以为任意的通常反应中所使用的溶剂。优选为丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇和水等。这些溶剂可以单独使用或至少2种混合使用。特别优选为四氢呋喃和水的组合，优选以四氢呋喃∶水＝1∶1～10∶1的比率使用。
将化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶以及亲核试剂加入溶剂中，反应体系(例如，反应混合液和容器)优选用氮气充满。
反应温度为约-20～50℃，优选在0～30℃的范围内。
反应时间通常为数分钟～数十小时，优选在1～3小时的范围内。
本发明进一步提供化合物(I-a)的合成中间体化合物(IV-a)、(V-a)的各种结晶。
[化19]
Figure A20068000489000181
(Ac＝乙酰基；Boc＝叔丁氧基羰基)。
(1)化合物(IV-a)的结晶
对于本结晶，在粉末X射线衍射图案中，主峰至少存在于衍射角度2θ＝6.26、12.50、18.24、18.80、23.90和26.86(单位：度)附近。更详细地说，显示出图3所示的图案。化合物(IV-a)的结晶可以为溶剂化物(例如：水合物、醇合物)。
(2)化合物(V-a)的结晶
对于本结晶，在粉末X射线衍射图案中，主峰至少存在于衍射角度2θ＝10.24、12.26、13.34、17.32、20.84、21.22、21.72和22.28(单位：度)附近。更详细地说，显示出图4所示的图案。化合物(V-a)的结晶可以为溶剂化物(例如：水合物、醇合物)。
对于化合物(IV-a)的结晶，可以如后述实施例所述，优选用酸、更优选用无机酸(例如：盐酸)将化合物(V-a)的结晶脱保护后，用碱调整反应液的pH(优选为2～3)使其析出后，通过常规方法进行干燥、浓缩，通过有机溶剂(优选为乙酸乙酯-甲苯系统)结晶。此外，也可以使化合物(IV-a)与H2NSO2NHBoc反应生成化合物(V-a)后，不进行分离而接着与上述同样地进行脱保护反应。进行脱保护反应时，在有可能产生来源于氨基保护基团的副产物的情况下，优选并用自由基捕捉剂。作为该自由基捕捉剂，可以举出二丁基羟基甲苯。
本制备方法中，通过使用由上述得到的高纯度的化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶，可以在脱保护反应后的使用水和有机溶剂、优选二氯甲烷进行的杂质提取操作中，制备以高浓度溶解有目的化合物(II)的水溶液。从而，以往在后处理步骤中不可欠缺的浓缩或色谱处理等成为不必要操作，可以容易地分离目的吡咯烷基硫基碳青霉烯衍生物(II)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶。因此作为工业上的制备方法是有用的。
以下说明实施例。
实施例1
[化11]
Figure A20068000489000191
用乙酸乙酯(67ml)将WO2004/72073号中记载的化合物(I-a)的2-丙醇合物结晶(3.340g，无溶剂换算相当于3.137g)溶解后，蒸馏除去乙酸乙酯和异丙醇得到乙酸乙酯浓缩液(4.551g)。往其中加入乙酸乙酯(3.14ml)、苯甲醇(3.14ml)、甲苯(12.55ml)，室温下搅拌2小时后，5℃下搅拌1小时。过滤所析出的结晶，用甲苯(6.26ml)洗涤，空气干燥得到化合物(I-a)的苯甲醇合物结晶(3.668g，无溶剂换算相当于3.037g，含有苯甲醇(1.0mol))。收率：96.8％。
Mp.74.9℃
C22H31N4O8S2·1.0C 7H8O·0.2H20元素分析
理论值：C：53.15，H：6.06，N：8.55，S：9.79
实测值：C：53.19，H：6.12，N：8.65，S：9.85
粉末X射线衍射：图如图1所示、峰值如图2所示。
对于化合物(I-a)的其它醇溶剂化物结晶(溶剂例子：2-丙醇、2-戊醇、1-戊醇、叔戊醇、1-丙醇)，在25℃、1个大气压的一般环境下保存时，发现随着时间推移而风化、溶剂含量减少的现象。但是，对于苯甲醇合物结晶，即使在数天的操作中，也未发现该现象，可知其稳定性较高。
实施例2
将无定形、粉末状的化合物(I-a)(100mg)溶解于乙酸乙酯(0.1ml)中，加入苯甲醇(0.3ml)，室温下搅拌1小时后，5℃下放置2天。过滤所析出的结晶，空气干燥得到显示与实施例1的情况实质上相同的粉末X射线图案的化合物(I-a)的苯甲醇合物结晶(79mg)。
实施例3
[化12]
Figure A20068000489000201
(式中，Me＝甲基；Ph＝苯基)。
在-12～-8℃下向6位侧链上的羟基得到保护的烯醇磷酸酯(III-a)595mg(1mmol)和硫醇物(IV-a)345mg(1.1mmol)的N-二甲基乙酰胺2ml溶液中，滴加二异丙基胺0.168ml(1.2mmol)后，在相同温度下搅拌1小时30分钟。此时用HPLC确认缩合反应进行了92％。将反应溶液注入稀盐酸中，用乙酸乙酯提取。有机层依次用水、5％碳酸氢钠水、水洗涤后，用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在乙酸乙酯2ml中，加入苯甲醇0.5ml和作为晶种的由实施例2得到的结晶，室温下搅拌2小时。缓慢加入甲苯5ml，进一步在室温下搅拌2小时后，冷却至5℃。过滤、干燥后，得到显示出与实施例1的情况实质上相同的粉末X射线图案的化合物(I-a)的苯甲醇合物结晶554mg(85％)。
实施例4
[化13]
Figure A20068000489000211
在-15℃下向烯醇磷酸酯(III-b)500mg(1mmol)和硫醇物(IV-a)345mg(1.1mmol)的N-二甲基乙酰胺2ml溶液中，滴加二异丙基胺0.168ml(1.2mmol)，在相同温度下搅拌3小时。此时确认化合物(I-a)的生成(HPLC定量：92％)。将反应溶液注入稀盐酸中，用乙酸乙酯提取。有机层依次用水、5％碳酸氢钠水、水洗涤后，用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于乙酸乙酯2ml中，加入苯甲醇0.5ml和作为晶种的由实施例2得到的结晶，室温下搅拌2小时。缓慢加入甲苯5ml，进一步在室温下搅拌2小时后，冷却至5℃。过滤、干燥后，得到显示出与实施例1的情况实质上相同的粉末X射线图案的化合物(I-a)的苯甲醇合物结晶548mg(84％)。
实施例5
[化14]
Figure A20068000489000221
将化合物(I-a)的苯甲醇合物结晶2.0g(3.06mmol)溶解在四氢呋喃12ml中，依次加入异丙醇1ml、N-乙基苯胺3.71ml(30.62mmol)、水4ml、Pd(PPh3)4(Ph＝苯基)7.1mg(0.2eq)，在氮气气流下于25℃搅拌3小时。然后，在相同温度下静置1.5小时、在5℃下静置16小时后，过滤析出物，进行干燥得到目的物(II)1.26g(94％)。
实施例6
[化20]
Figure A20068000489000222
减少Pd催化剂的用量进行与实施例5相同的反应。
将化合物(I-a)(其中使用异丙醇合物结晶)500mg溶解在四氢呋喃(THF)2ml中，依次加入N-乙基苯胺10当量、THF 2ml、H2O 1ml，重复进行添加液(仕达液)的减压脱气和氮气置换3次。进一步依次加入Pd(PPh3)40.002当量、THF 2ml，进一步重复进行添加液的减压脱气和氮气置换3次。在室温、氮气氛围、旋转子搅拌条件下反应约1.5小时，化合物(II)开始析晶。用HPLC确认原料、反应中间体的消失，而且从反应开始3小时后加入二甲基甲酰胺(DMF)使反应液均一化。由该反应液算出的化合物(II)的产率为92％。
比较例1
使用N-甲基苯胺来替代N-乙基苯胺进行实施例6的反应，结果化合物(II)的产率为89％。此外，所析出的化合物(II)的性状与使用N-乙基苯胺时相比为粘稠质，部分形成块状，其一部分附着在反应容器壁上。
进一步使用其它的供电性基团取代苯胺类(例如：N，N-二甲基苯胺、甲苯胺、甲氧基苯胺)来替代N-乙基苯胺进行同样的反应，这些情况与使用N-乙基苯胺时相比化合物(II)的产率均很低(收率0～86％)。
比较例2
使用苯胺来替代N-乙基苯胺同样地进行实施例6的反应(但是溶剂使用THF(12V)-水(2V))。如下所示，若减少Pd催化剂的用量，则产生大量的副产物，化合物(II)的产率显著降低。
表1
  Pd(PPh3)4(eq)   反应时间(h)   化合物  (II)的产率(％)
  0.02000.01000.00500.0025   0.50.51.55.0  86848370
实施例7
[化21]
Figure A20068000489000241
(1)7的合成(化合物(V-a)的结晶)
室温下用30分钟向含有利用日本特开平5-294970号中记载的方法或上述路线合成的化合物626.7g(0.1mol、97.1％纯度)、H2NSO2NHBoc(Boc＝叔丁氧基羰基)26.49g(1.35eq)和PPh3(三苯基膦)32g(1.22eq)的乙酸乙酯400ml溶液中，滴加DIAD(二乙基偶氮二羧酸酯)23.63g(1.2eq)。在相同温度下搅拌16小时后，减压下蒸馏除去乙酸乙酯，换成甲苯100ml。过滤所析出的DIAD的还原物，进行减压浓缩。通过硅胶色谱对残渣进行处理，浓缩正己烷-乙酸乙酯2∶1的溶出部分，得到目的物748.5g。通过乙醚结晶，得到27.12g(62％)的结晶。
Mp.115°
C16H27N3O7S2(FW 437.53)分析，理论值：C，43.92，H，6.22，N，9.60，S，14.66
实测值：C，43.87，H，6.20，N，9.67，S，14.37
1H NMR(CDCl3)：δ1.51(s，9H)，2.34(s，3H)，2.53-2.63(m，1H)，3.19-3.25(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.90-4.04(m，2H)，4.20-4.27(m，3H)，4.52-4.54(m，3H)，5.21-5.32(m，3H)，5.82-5.96(m，4H)
λmax MeOHε(nm)；4,310(231)
vmax Nujol 3374，3195，1721，1678cm-1
[α]365 22°+4.6+_0.5°，[α]436 22°+1.2+_0.4°(MeOH，C＝1.001％)
粉末X射线衍射数据如图4所示。峰序号23的峰是来源于测定时所使用的铝的峰。
(2)6～8的合成(化合物(VI-a)的结晶)
室温下用30分钟向化合物626.48g(0.1mol，94％纯度)、H2NSO2NHBoc 24.89g(1.35eq)、PPh329.57g(1.2eq)的乙酸乙酯244ml溶液中，滴加DIAD 22.80g(1.2eq)。在同温度下搅拌16小时后，减压下蒸馏除去乙酸乙酯，溶解于甲醇260ml中。加入甲磺酸3.8ml(1.0eq)，65～70℃下搅拌4小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，添加于0.5N NaOH溶液260ml(2.2eq)，用乙酸乙酯260ml洗涤2次。从各乙酸乙酯层用0.5NNaOH溶液234ml(2eq)反提取。合并水层，用盐酸调整为酸性，用乙酸乙酯260ml提取2次。用水130ml洗涤后，合并，用Na2SO4干燥后减压下浓缩溶剂，得到8的结晶6.61g(66.1％)。
另外，即使使用盐酸水、盐酸/甲醇溶液来替代甲磺酸也得到同样的结果。
Mp.107-109℃
C9H17N3O4S2(FW 295.38)分析，理论值：C，36.60，H，5.80，N，14.23，S，21.71
实测值：C，36.58，H，5.75，N，14.14，S，21.82
1H NMR(CDCl3)：δ1.72-1.74(m，2H)，2.55-2.64(m，1H)，3.11-3.22(m，1H)，3.24-3.35(m，2H)，3.41-3.49(m，1H)，4.02-4.09(m，2H)，4.58-4.60(m，2H)，4.71(3，2H)，5.24-5.35(m，2H)，5.87-6.00(m，2H)
[α]D 23°-49.7+_0.9°(MeOH，C＝1.004％)
粉末X射线衍射数据如图3所示。峰序号20的峰是来源于测定时所使用铝的峰。
(3)7～8的合成
室温下往7.5g( 17.14mol)晶体7的甲醇15ml溶液中加入2.26NHCl/甲醇溶液30.34ml(4eq)，40℃下搅拌4.5小时。冷却后，用10％NaOH水溶液调成pH＝2.5进行盐析，用乙酸乙酯50ml提取3次。各乙酸乙酯层用6％食盐水38ml洗涤3次。合并乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥后，浓缩溶剂，通过乙酸乙酯-甲苯体系统进行结晶，得到84.77g(94.2％)。

Claims (18)

1.下式所示的化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶的制备方法，
[化3]
式中，R1为羧基保护基团；R2为氨基保护基团；
其特征在于，使式(III)所示的化合物(III)与式(IV)所示的化合物(IV)或其可药用盐在仲胺的存在下反应，然后根据需要将羟基保护基团脱保护，
[化1]
Figure A2006800048900002C2
式中，R为氢原子或羟基保护基团；R1为羧基保护基团；Ph为苯基；
[化2]
Figure A2006800048900002C3
式中，R2为氨基保护基团。
2.权利要求1所述的制备方法，其中，所述仲胺为二异丙基胺。
3.权利要求1或2所述的制备方法，其中，R1为CH2CH＝CH2；R2为COOCH2CH＝CH2。
4.式(II)所示的化合物(II)、其可药用盐或它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，通过权利要求1～3任意一项所述的方法得到化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶后，进行脱保护反应，
[化4]
Figure A2006800048900003C1
5.式(I-a)所示的化合物(I-a)的溶剂化物结晶，其中，该溶剂为可被取代的苯甲醇，
[化5]
6.权利要求5所述的结晶，其为苯甲醇合物结晶。
7.权利要求3所述的结晶，其中，相对于化合物(I)，苯甲醇的含量为1～10摩尔当量。
8.权利要求6或7所述的结晶，在粉末X射线衍射图案中，其主峰存在于衍射角度2θ＝7.6、17.7、18.5、19.5、19.9、21.3、23.8(单位：度)附近。
9.下式(II)所示的化合物(II)、其可药用盐或它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，将权利要求5～8任意一项所述的结晶脱保护，
[化6]
Figure A2006800048900004C1
10.权利要求9所述的化合物(II)、其可药用盐或它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，通过权利要求1～3任意一项所述的方法得到化合物(I)、其可药用盐或其溶剂化物后，使其在可被取代的苯甲醇中结晶，得到化合物(I)的可被取代的苯甲醇合物结晶，将该结晶脱保护。
11.式(II)所示的化合物(II)、其可药用盐或它们的溶剂化物的制备方法，
[化8]
Figure A2006800048900004C2
其特征在于，在Pd催化剂和N-乙基苯胺存在下，将式(I)所示的化合物、其溶剂化物或它们的结晶脱保护，
[化7]
Figure A2006800048900004C3
式中，R1为羧基保护基团；R2为氨基保护基团。
12.权利要求11所述的制备方法，其中，R1为CH2CH＝CH2；R2为COOCH2CH＝CH2。
13.权利要求11所述的制备方法，其中，相对于化合物(I)，Pd催化剂的用量为0.01摩尔当量以下。
14.权利要求11所述的制备方法，其中，相对于化合物(I)，Pd催化剂的用量为0.005摩尔当量以下。
15.式(IV-a)所示化合物的结晶，
[化9]
Figure A2006800048900005C1
16.权利要求15所述的结晶，在粉末X射线衍射图案中，其主峰存在于衍射角度2θ＝6.26、12.50、18.24、18.80、23.90和26.86(单位：度)附近。
17.式(V-a)所示化合物的结晶，
[化10]
Figure A2006800048900005C2
式中，Ac为乙酰基；Boc为叔丁氧基羰基。
18.权利要求17所述的结晶，在粉末X射线衍射图案中，其主峰存在于衍射角度2θ＝10.24、12.26、13.34、17.32、20.84、21.22、21.72和22.28(单位：度)附近。
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