JPH04230286A

JPH04230286A - ６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウムおよびその製造法

Info

Publication number: JPH04230286A
Application number: JP3103348A
Authority: JP
Inventors: Takao Abe; 隆夫阿部; Sei Tamai; 聖玉井; Yuunosuke Nagase; 長瀬　祐之助
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-04-09
Publication date: 1992-08-19
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: JPH0730079B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、メルカプト化合物ならびにその
製造法に関し、詳細には、次式（Ｉ）：

【０００２】

【化５】

【０００３】式中、Ｘ￣は塩形成性陰イオンを表わす、
で示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−
ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム
およびその製造法に関する。

【０００４】本発明で提供する前記式（Ｉ）で示される
メルカプト化合物は、次式（ＩＶ）：

【０００５】

【化６】

【０００６】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［
１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレ−トまたはその薬理学的に
許容される塩の製造に使用される重要な化合物であり、
これまで文献未記載の新規化合物である。

【０００７】チエナマイシン［アメリカ特許第３，９５
０，３５７号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１００
、３１３（１９８７）］などのカルバペネム化合物が優
れた抗菌活性を示すことが知られており、カルバペネム
系抗生物質として種々の化合物の合成検討が行なわれて
来ている。そのなかで実用的なカルバペネム系抗生物質
としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ；ＩＮＮ）が開発
・市販され、臨床的に広く使用されるまでに至つている
。

【０００８】本発明者らも抗菌剤として優れたカルバペ
ネム化合物の開発を目標に鋭意研究を重ねた結果、前記
式（ＩＶ）で示される化合物が強力な抗菌活性を有する
ことを見い出している（特開昭６４−２５７７９号公報
：アメリカ特許第４，８６６，１７１号、同第４，９２
５，８３６号および同第４，２９５，９３５号）。すな
わち、前記式（ＩＶ）で示される化合物はカルバ−２−
ペネム−３−カルボン酸誘導体に属し、その１位にβ配
位でメチル基を有し、３位に次式：

【０００９】

【化７】

【００１０】で示される特異的な６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリ
ウム−６−イル−チオ基を有する新規な化合物であり、
この化合物は広範囲にわたる強力な抗菌活性を有すると
ともに、化学的、物理的安定性も良く、生体内における
腎デヒドロペプチダ−ゼに対しても安定であり、臨床上
優れた医薬品となることが期待されている化合物である
。

【００１１】ところで、先に提案されている前記式（Ｉ
Ｖ）で示されるカルバペネム化合物の製造方法は、次式
（Ｖ）：

【００１２】

【化８】

【００１３】式中、Ｒ１はカルボキシ保護基を表わし、
Ｒａはアシル基を表わす、で示される化合物に、次式（
ＶＩ）：

【００１４】

【化９】

【００１５】式中、Ｒｂはアミノ基の保護基を表わす、
で示されるメルカプト試薬を反応させ、次式（ＶＩＩ）
：

【００１６】

【化１０】

【００１７】式中、Ｒ１およびＲｂは前記定義のとおり
である、で示される化合物となし、次いで該化合物から
保護基Ｒ１およびＲｂを脱離し、次式（ＶＩＩＩ）：

【
００１８】

【化１１】

【００１９】で示される化合物を得、そして得られる式
（ＶＩＩＩ）の化合物をホルムイミド酸エステル誘導体
と反応させることにより行なわれている。

【００２０】本発明者らは、前記式（ＩＶ）で示される
カルバペネム化合物のより効率的な製造法を開発すべく
検討した結果、今回次式（Ｉ）：

【００２１】

【化１２】

【００２２】式中、Ｘ￣は前記定義のとおりである、で
示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムを
収率良く合成することに成功し、この式（Ｉ）で示され
るメルカプト試薬を用いた式（ＩＶ）で示されるカルバ
ペネム化合物の簡易合成法を確立することに成功した。

【００２３】しかして、本発明は、次式（Ｉ）：

【００
２４】

【化１３】

【００２５】式中、Ｘ￣は前記定義のとおりである、で
示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム及
びその結晶形態の化合物を提供するものであり、更に本
発明は次式（ＩＩ）：

【００２６】

【化１４】

【００２７】で示されるピラゾリジン−４−イル−ジス
ルフイドまたはその酸付加塩に、ホルムイミド酸エステ
ル誘導体を反応させて次式（ＩＩＩ）：

【００２８】

【化１５】

【００２９】式中、Ｘ￣は前記定義のとおりである、で
示される６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジスル
フイドを得、次いで得られた式（ＩＩＩ）の化合物を還
元することを特徴とする、前記式（Ｉ）で示される６，
７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムの製造法を提供
するものである。

【００３０】本発明で提供される式（Ｉ）のメルカプト
化合物は、式（ＩＶ）で示されるカルバペネム化合物の
合成に使用される重要な化合物であり、従来方法に比較
し式（ＩＶ）で示されるカルバペネム化合物をより簡便
に製造し得る点で極めて有用性が高く、また他の生理活
性化合物の側鎖形成にも応用し得るものでもある。

【００３１】なお、本明細書において、「低級」なる語
は、この語が付された基または化合物の炭素原子数が１
〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００３２】「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖
状のいずれであつてもよく、好ましくは１〜６個の炭素
原子を有することができ、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含され
る。「カルボキシ保護基」としては、例えばエステル残基を
例示することができ、かかるエステル残基としてはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−，ｉｓ
ｏ−，ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低
級アルキルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のア
ラアルキルエステル残基；アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ｎ−，ｉｓｏ−，ブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオ
キシメチル残基等が挙げられる。

【００３３】また、「アシル基」は、単に有機カルボン
酸のカルボキシル基からＯＨを除いた残りの原子団のみ
ならず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導
されるアシル基をも包含され、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル等の低級アルカノイル基；メタンスル
ホニル、トリフルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）
低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−
ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニル、２，４，６−トリイソプロ
ピルベンゼンスルホニル等の置換もしくは未置換のアリ
−ルスルホニル基；ジフエニルホスホリル基等が挙げら
れる。

【００３４】また「塩形成性陰イオン」とは、四級アン
モニウムの陽イオンに対応する陰イオンをいい、具体的
にはヒドロキシアニオン；メトキシアニオン、エトキシ
アニオン等のアルコキシアニオン；クロルアニオン、ブ
ロモアニオン、ヨ−ドアニオン、フツ素アニオン等のハ
ロゲンアニオン；または次で述べる「酸アニオン」等を
挙げることができる。なお「酸アニオン」としては広義
にプロトン供与性分子から水素原子を除いた残りの原子
団を意味し、その代表例としては有機酸残基、例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸
等の置換または未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキ
ルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルホン酸等の置換または未置換のアリ−ルスルホン酸
；ジフエニルリン酸等の有機リン酸から水素原子を除い
た残りの原子団：無機酸残基、例えば亜硝酸、硝酸、硫
酸または過塩素酸、ホウフツ化水素酸等のハロゲン化水
素酸から水素原子を除いた残りの原子団を例示すること
ができる。

【００３５】しかして、本発明で提供される式（Ｉ）で
示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムの
具体的化合物としては、６，７−ジヒドロ−６−メルカ
プト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］ト
リアゾリウムクロライド、ブロマイド、アイオダイド、
アセテ−ト、プロピオネ−ト、トリフルオロアセテ−ト
、トリクロロアセテ−ト、ベンゾエ−ト、ｐ−ニトロベ
ンゾエ−ト、メタンスルホネ−ト、トリフルオロメタン
スルホネ−ト、ベンゼンスルホネ−ト、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホネ−ト、ｐ−ブロモベンゼンスルホネ−ト、
ｐ−トルエンスルホネ−ト等を挙げることができる。

【００３６】以下に本発明について詳細に説明する。

【００３７】本発明で提供される前記式（Ｉ）で示され
るメルカプト試薬、すなわち６，７−ジヒドロ−６−メ
ルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４
］トリアゾリウム塩は、具体的には以下の反応式に従つ
て製造される。

【００３８】

【化１６】

【００３９】式中、Ｒ２は低級アルキル基を表わし、Ｘ
￣は前記定義のとおりである。

【００４０】また、（ａ）、（ｂ）は工程を示す。

【００４１】上記反応式の各工程（ａ）および（ｂ）に
ついて更に詳細な説明を加える。

【００４２】工程（ａ）：工程（ａ）は式（ＩＩ）で示
される化合物に次式（ＩＸ）：

【００４３】

【化１７】Ｒ２ＯＣＨ＝ＮＨ　　　　　　（ＩＸ）式中
、Ｒ２は上記の意味を表わす、で示されるホルムイミド
酸エステル誘導体と反応させることにより、ジスルフイ
ド体である式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工程で
ある。

【００４４】反応は不活性溶媒中、例えば、水、アルコ
−ル、テトラヒドロフラン、アセトン等の中より選択さ
れる任意の溶媒中で行うことができる。

【００４５】ホルムイミド酸エステル誘導体および式（
ＩＩ）で示される化合物は、各々それ自体酸付加塩であ
つてもよく、式（ＩＩ）の化合物あるいは上記ホルムイ
ミド酸エステル誘導体（ＩＸ）が酸付加塩である場合に
は、反応溶媒としては特に水が好ましく、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム等の塩基を添加し、ｐＨが約６．０
〜約８．０に調整した中性付近で反応を行うことが好ま
しい。

【００４６】使用される式（ＩＸ）で示されるホルムイ
ミド酸エステル誘導体ならびにその酸付加塩としては、
具体的にはホルムイミド酸エチル、ホルムイミド酸メチ
ルあるいはホルムイミド酸ベンジルまたはこれらの塩酸
塩を挙げることができる。

【００４７】これらホルムイミド酸エステル誘導体また
はその酸付加塩の使用量は、式（ＩＩ）で示される化合
物１モルに対して約４〜約２０モル、好ましくは約４〜
約１２モルの割合で使用することができる。

【００４８】反応温度は一概に限定し得ないが、約−７
８℃〜ほぼ室温で行うことができ、より好ましくは約−
２０℃〜約１０℃の比較的低温で行うのが良く、一般に
は約５分ないし約１時間で反応を終了させることができ
る。目的とする式（ＩＩＩ）で示される化合物は多くの
場合結晶として反応液から単離される。

【００４９】工程（ｂ）：工程（ｂ）は上記工程（ａ）
で得られたジスルフイド体である化合物（ＩＩＩ）を還
元することによりメルカプト化合物である式（Ｉ）で示
される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラ
ゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムを得
る工程である。本工程（ｂ）における還元反応は、通常
の有機化学反応におけるジスルフイドの硫黄−硫黄結合
を開裂させるのに汎用されている還元条件が適用され、
具体的にはトリメチルホスフイン、トリエチルホスフイ
ン、トリブチルホスフイン等のトリアルキルホスフイン
、トルフエニルホスフイン等のトリアリ−ルホスフイン
を用いる方法あるいは金属による還元、または水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリエ
チル水素化ホウ素リチウム等の水素化金属化合物による
還元が好ましく、なかでもトリブチルホスフイン又はト
リフエニルホスフインを使用する方法が好ましい。反応
は通常溶媒中で行なわれ、その様な溶媒としては反応に
直接の影響を与えないものならば任意に選択することが
でき、用いる還元試薬により、水、メタノ−ル、エタノ
−ル、イソプロパノ−ル等のアルコ−ル、エ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル系溶媒を必
要に応じ適宜組合せ使用することができる。

【００５０】反応温度ならびに反応時間は、用いる還元
試薬により異なり、一概に限定し得ないが、−２０℃〜
１００℃、好ましくは室温〜約５０℃にて１０分〜１０
時間程度で終了させることができる。反応終了後式（Ｉ
）で示されるメルカプト化合物の単離はそれ自体公知の
方法、例えば溶媒留去、抽出、洗浄、凍結乾燥、結晶化
等の手段を適宜組合せることにより行なわれ、目的物を
固体粉末又は結晶形態として取り出すことができる。

【００５１】式（Ｉ）の化合物を結晶形態で取り出す場
合には、例えば、上記反応後、抽出、溶媒留去等の方法
で式（Ｉ）の化合物を油状物として単離し、得られる油
状物を水と混和しうる不活性有機溶媒、たとえば、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニ
トリル等のニトリル類等から選択される１又は２以上の
適当な溶媒に溶解させた後、溶媒を減圧下留去して再び
油状物を得、所望によりかかる溶解及び溶媒留去の操作
を数回繰り返し、得られる油状物を、更に真空下乾燥す
ることによつて、結晶形態の式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる（後記実施例３参照）。また、得られる結晶
形態の式（Ｉ）の化合物を種結晶として用いれば、種々
の溶媒中から式（Ｉ）の化合物を結晶形態で晶出させる
こともできる（後記実施例４参照）。

【００５２】以上の場合式（ＩＩＩ）あるいは（Ｉ）で
示される化合物は通常四級アンモニウムの塩として単離
される。かかる四級アンモニウムの塩を形成する陰イオ
ン部分は酸残基が該当し、酸残基を構成する酸としては
前記した如く脂肪酸、置換または未置換の安息香酸、置
換または未置換のアリ−ルスルホン酸、有機リン酸等に
代表される有機酸、硝酸、硫酸、ハロゲン化水素酸等に
代表される無機酸が挙げられるが中でもメタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸
、あるいは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフツ
化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等の無機酸が好ましく用い
られる。

【００５３】かくして塩の種類により具体的には以下に
例示する式（Ｉ）で示されるメルカプト化合物を好まし
く得ることができる。

【００５４】６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ
−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウ
ムクロライド、ブロマイド、アイオダイド、トリフルオ
ロアセテ−ト、メタンスルホネ−ト、ｐ−トルエンスル
ホネ−ト等。

【００５５】なお、式（Ｉ）で示されるメルカプト化合
物の製造に際し出発化合物となる式（ＩＩ）で示される
ピラゾリジン−４−イル−ジスルフイドまたはその酸付
加塩は、たとえば、本発明者らにより先に出願された以
下の方法で製造することができる（後記参考例１及び２
を参照）。

【００５６】

【化１８】

【００５７】式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水
素原子、又はアミノ保護基（但し、Ｒ３とＲ４が同時に
水素原子となることはない）を表わす。

【００５８】なお、ここで「アミノ保護基」とは、ペプ
チド化学の分野においてアミノ基の保護基としてそれ自
体既知の任意の保護基であることができ、例えば、■芳
香族アシル基：例えば、フタロイル；ベンゾイル、また
はクロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルベンゾイル、トルオイルなどのハロゲン、
ニトロもしくは低級アルキルで置換されたベンゾイル；
ナフトイル；フエニルアセチル；フエノキシアセチル；
ベンゼンスルホニル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンス
ルホニル、トルエンスルホニルなどの低級アルキル置換
ベンゼンスルホニル等、■脂肪族またはハロゲン化脂肪
族カルボン酸アシル基：例えば、カンフアスルホニル、
メタンスルホニル、ホルミル、アセチル、バレリル、カ
プリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル、ピバロイル
、ハロゲノアセチル（例、モノクロロアセチル、モノブ
ロモアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル
）等、■エステル化されたカルボキシ基：例えば、エト
キシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル等、■カルバモイルまたはチオカ
ルバモイル基：例えば、メチルカルバモイル、フエニル
カルバモイル、ナフチルカルバモイル等もしくはこれら
に対応するチオカルバモイル基等が挙げられる。

【００５９】上記反応式において、工程（ｃ）は、それ
自体既知（特開平２−６７２６８号公報）の式（Ｘ）で
示される４−メルカプトピラゾリジン誘導体を酸化して
、式（ＸＩ）で示されるピラゾリジン−４−イル−ジス
ルフイド誘導体を製造する工程である。反応は、クロロ
ホルム、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中で、適当
な酸化剤、例えば過酸化水素、過酸、塩化第二銅、臭素
、ヨウ素、ハロサクシンイミド、空気酸化（塩基存在下
）等を用いるそれ自体公知のチオールの酸化反応の方法
により行なうことができ、特に好ましい方法としては、
ヨウ素酸化、鉄を触媒として用いる空気酸化等が挙げら
れる（後記参考例１）。

【００６０】工程（ｄ）は、式（ＸＩ）で示される化合
物のアミノ保護基を脱離させて式（ＩＩ）で示される化
合物を製造する工程である。反応は、それ自体既知のア
ミノ保護基の脱保護基反応によつて行なうことができ、
具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウム等の水素化金属化合物を用いる還元反応、
酸化白金、パラジウム−活性炭等を触媒として用いる接
触水素添加、または酸性条件下で行なう加溶媒分解等を
例示することができる（後記参考例２）。ここで得られ
る式（ＩＩ）の化合物は、必要に応じて常法に従つて酸
で処理することにより、２酸付加塩、または４酸付加塩
とすることもできる。

【００６１】また、前記で製造される本発明の式（Ｉ）
で示されるメルカプト化合物を使用する式（ＩＶ）で示
されるカルバペネム化合物の製造法は具体的には以下の
反応式で表わすことができる。

【００６２】

【化１９】

【００６３】式中、Ｒ１、ＲａおよびＸ￣は前記定義の
とおりである。

【００６４】すなわち、式（Ｖ）で示される化合物と、
メルカプト化合物である式（Ｉ）で示される、６，７−
ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゾリウム塩を反応させ、式（
ＸＩＩ）で示される化合物となし、次いで得られた式（
ＸＩＩ）の化合物中のカルボキシ保護基Ｒ１を脱離する
ことにより、式（ＩＶ）で示される化合物、（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾ
ロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−
イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレ−トが
製造される。

【００６５】この場合において、式（Ｖ）で示される化
合物と式（Ｉ）で示されるメルカプト化合物との反応は
、例えば式（Ｖ）で示される化合物を、テトラヒドロフ
ラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサ
メチルホスホラミドなど等の適当な溶媒中で、ほぼ等モ
ル量乃至約５倍モル量、好ましくは約１．５〜約３倍モ
ル量の過剰量の式（Ｉ）で示されるメルカプト化合物と
、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基
の存在下に約−４０〜約２５℃で範囲内の温度で約３０
分〜約２４時間反応させることにより行なうことができ
る。

【００６６】以上の反応により、式（ＸＩＩ）で示され
る化合物が得られるが、この式（ＸＩＩ）の化合物は３
位のカルボン酸がカルボキシ保護基で保護されている。保護基の除去は、ソルボリシス、亜鉛処理による還元ま
たは水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護基反応
により行なうことができる。典型的に、式（ＸＩＩ）で
示される化合物を例えばｐＨ５．５の酢酸緩衝液、ｐＨ
５．５のモルホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリ
ウム緩衝液、ｐＨ５．５のリン酸塩緩衝液、リン酸二カ
リウム、重炭酸ナトリウムなどを含むテトラヒドロフラ
ン−水、テトラヒドロフラン−エタノ−ル−水、ジオキ
サン−水、ジオキサン−エタノ−ル−水、ｎ−ブタノ−
ル−水などのような混合溶媒中で、１〜４気圧の水素を
用い、酸化白金、パラジウム−活性炭、水酸化パラジウ
ム−活性炭などの水添触媒の存在下に、約０〜約５０℃
の範囲内の温度で約０．２５〜約５時間処理することに
より行なうことができる（後記製造例１及び２参照）。

【００６７】かくして、目的化合物である式（ＩＶ）で
示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］ト
リアゾリウム−６−イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボキシレ−トが製造される。この式（ＩＶ）で示さ
れるカルバペネム化合物は、既に述べた様にデヒドロペ
プチダ−ゼ（ＤＨＰ）として知られている腎酵素による
攻撃に対し極めて安定であり、かつその抗菌活性も優れ
ている。また、化学的、物理的安定性も高く、臨床上優れた医薬
品となり得るものであり、本発明はかかる化合物のより
好率的な製造方法を提供する点で実用的価値は高いもの
と判断される。

【００６８】以下参考例および実施例によつて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によつ
て何ら限定されるものでない。

【００６９】なお、各記載中の記号は以下の意味を有す
る。

【００７０】Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基ＰＮＢ：パラニトロベンジルオキシカルボニル基参考例
１

【００７１】

【化２０】

【００７２】化合物（１）を１．１４ｇ溶解したジクロ
ロメタン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．５６ｍｌ
、ヨウ素５０８ｍｇを加え、室温にて１０分間撹拌する
。反応終了後反応液をチオ硫酸ナトリウム水、飽和食塩
水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた後溶媒
を減圧留去する。得られた残渣をシルカゲルクロマトグ
ラフイ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精
製し、化合物（２）を淡黄色固体として９３９ｍｇ（８
５．２％）得た。

【００７３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、　３．
７０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、５．１６（
ｓ，８Ｈ）、７．３０（ｓ，２０Ｈ）参考例２

【００７４】

【化２１】

【００７５】参考例１で得られた化合物（２）７４２ｍ
ｇを臭化水素酸の２５％酢酸溶液３．１ｇに溶解し、室
温にて４時間撹拌を行う。反応終了後析出物として得ら
れる化合物（３）を濾取し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄
する。得られた析出物をメタノ−ルに溶解した後溶媒を
減圧留去して化合物（３）を褐色固体として４２０ｍｇ
（７９％）得た。

【００７６】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δｐｐｍ）：３．５０（ｍ，４
Ｈ）、３．５３〜３．８５（ｍ，６Ｈ）

【００７７】

【実施例】実施例１

【００７８】

【化２２】

【００７９】参考例２で得た化合物（３）５６８ｍｇを
水３０ｍｌに溶解し、氷冷下炭酸水素カリウム８５８．
２ｍｇを徐々に加え、水溶液のｐＨを７．１０に調整す
る。次いでホルムイミド酸エチル塩酸塩を２．１１２ｇ
加えて同条件下にて１０分間撹拌する。反応終了後１Ｎ
−塩酸にて水溶液のｐＨを５．５に調整し、次いで反応
液を酢酸エチル５０ｍｌにて洗浄する。水層を減圧濃縮
乾固し、メタノ−ル３０ｍｌを加えて析出物を濾別する
。メタノ−ルを減圧留去して得られる残渣をＳＰ−２０
７カラムクロマト（ＳＰ−２０７、１００ｍｌ、水）に
て精製し、化合物（４）を得る。得られた化合物（４）
を凍結乾燥し、メタノ−ル１０ｍｌ、トリフルオロ酢酸
１ｍｌを加え、反応終了後溶媒を減圧留去し化合物（５
）を白色結晶として３１７．２ｍｇ（５８．３％）得た
。

【００８０】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δｐｐｍ）：４．
８０〜５．００（ｍ，４Ｈ）、５．００〜５．１６（ｍ
，６Ｈ）、９．０５（ｓ，４Ｈ）実施例２

【００８１】

【化２３】

【００８２】化合物（５）１１２ｍｇを水３ｍｌ、テト
ラヒドロフラン３ｍｌの混液に溶解し、氷冷下トリｎ−
ブチルリン０．０８２ｍｌを加え同条件下で１時間撹拌
する。反応終了後水１０ｍｌを加え、ジクロロメタン１
０ｍｌで２回、次いで酢酸エチル１０ｍｌで１回反応液
を洗浄し、得られた水層を凍結乾燥し化合物（６）を１
０２．２ｍｇ（９０．９％）得た。

【００８３】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δｐｐｍ）：４．
５０〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、５．００〜５．２０（ｍ
，３Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）実施例３

【００８４】

【化２４】

【００８５】実施例１で得られた化合物（４）９ｇを水
４５ｍｌ、テトラヒドロフラン４５ｍｌの混液に溶解し
、氷冷下トリフエニルホスフイン８ｇを加えて同条件下
で１時間撹拌する。反応終了後、テトラヒドロフランを
減圧下留去して得られた水層を酢酸エチル４５ｍｌで３
回洗浄した後、水を減圧下留去して化合物（７）の油状
物を得る。得られた油状物をメタノール９ｍｌ、アセト
ニトリル９ｍｌの混合溶媒に溶解した後、溶媒を減圧下
留去して得られた残渣を更に真空乾燥することによつて
、結晶形態の化合物（７）を７．４ｇ（収率９０％）得
た。

【００８６】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δｐｐｍ）：４．
５８〜４．６９（ｍ，２Ｈ）、５．１２〜５．２１（ｍ
，３Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）元素分析値：Ｃ５Ｈ８
Ｎ３ＳＣｌ・１／２　Ｈ２Ｏ計算値　　Ｃ；３２．９７
、Ｈ；４．７０、Ｎ；２３．０７実測値　　Ｃ；３３．
２１、Ｈ；４．５６、Ｎ；２２．９５なお、本品は偏光
顕微鏡の観察で結晶であることが確認された。また、粉
末Ｘ線回折図において、面間隔（ｄ）７．１７、６．１
０、５．０９、５．０８、５．０５、４．９８、４．９
６、４．９３、４．２４、４．０６、３．６７、３．６
５、３．４６、３．４５、３．３３、３．２２、２．９
５、２．７４、２．６２、２．５３、２．２１、２．０
３９、２．０３８及び２．０３６Åに特徴的ピークを示
した。

【００８７】実施例４実施例１で得られた化合物（４）９０ｇの水４５０ｍｌ
溶液に、トリフエニルホスフイン６７ｇのテトラヒドロ
フラン４５０ｍｌ溶液を加えて、室温にて１５時間撹拌
する。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下留去し
、酢酸エチル４５０ｍｌで３回洗浄して、得られた水層
から水を減圧下留去する。得られた油状物にメタノール
９０ｍｌを加えて室温下１５分間撹拌し析出する不溶物
を濾去した後、溶媒を減圧下留去する。上記操作をさら
に２回繰り返して得られる油状物にイソプロピルアルコ
ール２７０ｍｌを加えて、溶媒を減圧下留去する。得ら
れる油状物にメタノール１８０ｍｌを加えて、溶媒を減
圧下留去する。得られる油状物にイソプロピルアルコー
ル４５ｍｌを加えて混和した後、実施例３で得られた結
晶形態の化合物（７）１００ｍｇを加える。この溶液に
、撹拌下イソプロピルアルコール１３５ｍｌを加えて室
温下４０分間撹拌する。得られた溶液にイソプロピルエ
ーテル５４０ｍｌを１時間かけて滴下し、析出固体を濾
取して真空下乾燥し、結晶形態の化合物（７）を６６ｇ
得た。

【００８８】本品は、実施例３で得られた化合物（７）
とそのＮＭＲスペクトルが完全に一致し、また、偏光顕
微鏡での観察から結晶形態を有することが確認された。

【００８９】製造例１

【００９０】

【化２５】

【００９１】実施例２で得られた化合物（６）８５．５
ｍｇ及び化合物（８）１９９．６ｍｇを無水アセトニト
リル３ｍｌに溶解し、氷冷する。ジイソプロピルエチル
アミン０．０６ｍｌを加え、氷冷下にて１時間撹拌する
。反応終了後反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル２０ｍｌ
を加え、遠沈（３０００ｒｐｍ、５分）後、デカントで
上清を除く。上記遠沈作業を３回繰り返し、デカントで除いた上清を
集めて濃縮し、クロロホルム２０ｍｌを加えた後遠沈し
て上清を除く。それぞれの処理で得られた遠沈物をメタ
ノ−ルに溶解して集め、メタノ−ルを減圧留去して化合
物（９）を淡黄色油状物として１３４．８ｍｇ（６７％
）得た。

【００９２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、δｐｐｍ）：
１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３５（ｍ
，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ
）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．９０（ｍ，
２Ｈ）、５．１〜５．３（ｍ，３Ｈ）、５．３６（ＡＢ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．６７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）製
造例２

【００９３】

【化２６】

【００９４】製造例１で得られた化合物（９）８４．９
ｍｇを０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）２．５ｍｌに
溶解し、ｎ−ブタノ−ル２．５ｍｌ、１０％パラジウム
−炭素２５ｍｇを加え、水素雰囲気下（４気圧）室温で
１時間撹拌を行つた。反応終了後、反応液をセライト濾
過し、水２０ｍｌでセライトを洗浄した後、１Ｎ−水酸
化ナトリウムで水層のｐＨを４．８−５．６に調整し、
ブタノ−ル２０ｍｌにて洗浄する。水層を５ｍｌになる
まで減圧濃縮し、得られた残渣をＳＰ−２０７カラムク
ロマトグラフイ−（ＳＰ−２０７、１０ｍｌ）にて精製
し、化合物（１０）の分画を１０ｍｌになるまで濃縮し
た後凍結乾燥する。得られた固体に水０．１ｍｌ、エタ
ノ−ル２ｍｌを加え、結晶化を行い、化合物（１０）と
して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリア
ゾリウム−６−イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルボキシレ−トを白色
結晶として３０ｍｇ（６０％）得た。

【００９５】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δｐｐｍ）：１．
２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．４４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７
．３，９．５Ｈｚ）、３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
９，６．２Ｈｚ）、４．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９
，９．５Ｈｚ）、４．７５〜４．８４（ｍ，２Ｈ）、５
．０８〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、４．９８〜５．０４（
ｍ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１
Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　次式（Ｉ）：【化１】式中、Ｘ￣は塩形成性陰イオンを表わす、で示される６
，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１
，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム。
【請求項２】　　結晶形態をは有する請求項１記載の式
（Ｉ）で示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−
５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾ
リウム。
【請求項３】　　次式（ＩＩ）：【化２】で示されるピラゾリジン−４−イル−ジスルフイドまた
はその酸付加塩に、ホルムイミド酸エステル誘導体を反
応させて次式（ＩＩＩ）：【化３】式中、Ｘ￣は塩形成性陰イオンを表わす、で示される６
，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，
２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジスルフイドを得
、次いで得られた式（ＩＩＩ）の化合物を還元すること
を特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で示される６，７
−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２
−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムの製造法。
【請求項４】　　次式（ＩＩＩ）：【化４】式中、Ｘ￣は塩形成性陰イオンを表わす、で示される化
合物を還元することを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ
）で示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ
−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウ
ムの製造法。